ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TOPEPIL 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 25, 50, 100, 200, mg topiramate. 3. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις ΕΠΙΛΗΨΙΑ Το Topepil ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά 6 ετών και άνω -ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία -για την αλλαγή της ήδη χορηγούμενης θεραπείας σε μονοθεραπεία σε ασθενείς με επιληψία. Το Topepil ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά 2 ετών και άνω ως συμπληρωματική θεραπεία της εστιακής επιληψίας, των επιληπτικών κρίσεων του συνδρόμου Lennox- Gastault και των γενικευμένων τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ Το Topepil ενδείκνυται για την προφύλαξη της ημικρανίας σε ενήλικες, μόνο σε περιστατικά που παρουσιάζουν υψηλή συχνότητα σοβαρών και μακράς διάρκειας κρίσεων ημικρανίας. Η χρησιμότητα του Topepil στη συμπτωματική θεραπεία της οξείας κρίσης της ημικρανίας δεν έχει μελετηθεί Δοσολογία και τρόπος χορήγησης ΓΕΝΙΚΑ Για καλύτερη αντιμετώπιση σε ενήλικες και παιδιά, συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με μία χαμηλή δόση και να ακολουθεί εξατομίκευση και προσδιορισμός της αποτελεσματικής δόσης. Το Topepil διατίθεται σε δισκία. Τα δισκία συνιστάται να μην τεμαχίζονται. Δεν είναι απαραίτητο να ελέγχονται τα επίπεδα της τοπιραμάτης στο πλάσμα, προκειμένου να βελτιωθεί η θεραπεία με Topepil. Το Topepil μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Ενήλικες Η εξατομίκευση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με χορήγηση του φαρμάκου το βράδυ, από τα 25-50mg για μία εβδομάδα. Χορήγηση χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Ακολούθως, ανά εβδομάδα ή ανά δύο εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται κατά 25-50mg έως 100mg/ημέρα και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η εξατομίκευση της δόσης θα πρέπει να κατευθύνεται από το κλινικό αποτέλεσμα. Μερικοί ασθενείς είναι δυνατό να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με μία ημερήσια δόση. Σε κλινικές μελέτες με χρήση τοπιραμάτης ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση 200 mg ήταν η μικρότερη αποτελεσματική δόση που μελετήθηκε. Η συνήθης συνολική ημερήσια δόση είναι 200mg έως 400mg σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Μερικοί ασθενείς είναι δυνατόν να χρειασθούν δόσεις μέχρι 1000mg την ημέρα. Οι προτεινόμενες δοσολογίες ισχύουν για όλους τους ενήλικες, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων, και εφόσον δεν πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). 1

2 Μειωμένη νεφρική λειτουργία Η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών. Η νεφρική αποβολή εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και είναι ανεξάρτητη της ηλικίας. Οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική βλάβη μπορεί να χρειασθούν 10 έως 15 ημέρες προκειμένου να επιτύχουν σταθερά επίπεδα πλάσματος, σε σύγκριση με τις 4 έως 8 ημέρες που χρειάζονται οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς χρειάζεται μείωση της αρχικής δόσης κατά το ήμισυ και προσεκτική εν συνεχεία αύξηση της δοσολογίας κάθε 14 ημέρες. Στην περίπτωση ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση κατά την οποία το Topepil απομακρύνεται από το πλάσμα, συνιστάται να χορηγείται μία συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης, ίση περίπου με το μισό της ημερήσιας δόσης, κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης. Η συμπληρωματική δόση θα πρέπει να χορηγείται σε διαιρούμενες δόσεις κατά την αρχή και το τέλος της διαδικασίας της αιμοκάθαρσης. Είναι δυνατό η συμπληρωματική δόση να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της συσκευής αιμοκάθαρσης που χρησιμοποιείται. Μειωμένη ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, αφού η κάθαρση της τοπιραμάτης μπορεί να είναι ελαττωμένη Παιδιά 2 ετών και άνω Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση του Topepil ως συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5 ως 9mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η εξατομίκευση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με 15-25mg (με βάση ένα διάστημα από 1 ως 3mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δόση, κατόπιν, πρέπει να αυξηθεί με αυξήσεις του 1 ως 3mg/kg/ημέρα (χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις) ανά μία ή καλύτερα ανά δύο εβδομάδες, ώστε να επιτευχθεί η καλύτερη κλινική ανταπόκριση. Η εξατομίκευση της δόσης πρέπει να καθοδηγείται από το κλινικό αποτέλεσμα ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Γενικά Όταν η ταυτόχρονη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων διακοπεί για να επιτευχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν δεν υφίστανται λόγοι ασφάλειας που απαιτούν απότομη διακοπή των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, συνιστάται βαθμιαία διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου αντιεπιληπτικού φαρμάκου κάθε 2 εβδομάδες Ενήλικες Η εξατομίκευση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με 25mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία, κατόπιν, πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα μίας ή δύο εβδομάδων με αυξήσεις των 25 ή 50mg την ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν ο ασθενής δεν μπορεί ν' ανεχθεί το σχήμα της εξατομίκευσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων. Η δόση και ο ρυθμός της εξατομίκευσης πρέπει να καθορίζονται από το κλινικό αποτέλεσμα. Η συνιστώμενη δόση-στόχος για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε ενήλικες είναι 100mg την ημέρα και η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 500mg. Ορισμένοι ασθενείς με ανθεκτικούς στη θεραπεία τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε δόσεις mg την ημέρα. Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων όταν δεν συνυπάρχει νεφρική πάθηση Παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω Η θεραπεία των παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω πρέπει ν' αρχίζει με 0,5 έως 1mg/kg το βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δόση, κατόπιν, πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων, με αυξήσεις του 0,5 μέχρι 1mg/kg την ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν το παιδί δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της εξατομίκευσης της θεραπείας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν 2

3 μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων. Η δόση και ο ρυθμός της εξατομίκευσης πρέπει να καθορίζονται από το κλινικό αποτέλεσμα. Το συνιστώμενο εύρος της δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω είναι 3 με 6mg/kg την ημέρα. Παιδιά με πρόσφατα διαγνωσμένη εστιακή επιληψία έλαβαν δόσεις μέχρι 500 mg την ημέρα ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ Ενήλικες Η εξατομίκευση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με 25mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία, κατόπιν, πρέπει να αυξάνεται σε διάστημα μίας εβδομάδας με αυξήσεις των 25 την ημέρα. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της εξατομίκευσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων. Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης ως θεραπεία για την προφύλαξη της ημικρανίας είναι 100mg την ημέρα χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν με συνολική ημερήσια δόση 50mg την ημέρα. Ασθενείς έχουν λάβει μια συνολική ημερήσια δόση μέχρι 200mg την ημέρα. Η δόση και ο ρυθμός της εξατομίκευσης πρέπει να καθορίζονται από το κλινικό αποτέλεσμα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος. 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του Topepil, θα πρέπει να διακόπτονται σταδιακά, έτσι ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος αύξησης της συχνότητας των κρίσεων. Στις κλινικές μελέτες στους ενήλικες, οι δόσεις μειώθηκαν κατά 100mg ημερησίως σε εβδομαδιαία διαστήματα. Σε μερικούς ασθενείς η διακοπή επιταχύνθηκε χωρίς να εμφανιστούν επιπλοκές. Το πρόγραμμα εξατομίκευσης, σε όλους τους ασθενείς, θα πρέπει να κατευθύνεται από το κλινικό αποτέλεσμα (π.χ. έλεγχος κρίσεων, αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών) λαμβάνοντας υπόψη ότι οι ασθενείς με γνωστή νεφρική βλάβη είναι δυνατό να χρειασθούν περισσότερο χρόνο για να επιτύχουν σταθερά επίπεδα σε κάθε δόση. Κατά την διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης είναι πολύ σημαντική η επαρκής ενυδάτωση. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης (βλέπε παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θερμοκρασία (βλέπε 4.8.3). Αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπηλιπτικά φάρμακα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπηλιπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς (βλ.λήμμα 5.1). Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστοί και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου. Κατά συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και σε αυτούς που τους φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς. Νεφρολιθίαση Μερικοί ασθενείς, ειδικότερα εκείνοι με προδιάθεση για νεφρολιθίαση, ενδέχεται να αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο δημιουργίας νεφρικών λίθων και εμφάνισης των σχετιζόμενων συμπτωμάτων, όπως κωλικός νεφρού, νεφρικός πόνος ή λαγώνιος πόνος. Προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος, συνιστάται επαρκής ενυδάτωση. Στους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη νεφρολιθίασης περιλαμβάνονται: προηγούμενη δημιουργία λίθου, οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθιάσεων και υπερασβεστιουρία. Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί αξιόπιστα να προβλέψει τον σχηματισμό λίθων κατά 3

4 την διάρκεια της θεραπείας με την τοπιραμάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν άλλα φάρμακα που σχετίζονται με νεφρολιθίαση είναι δυνατό να βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας Σε ασθενείς που ελάμβαναν τοπιραμάτη έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που αποτελείται από οξεία εμφάνιση μυωπίας σχετιζόμενης με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μείωσης της οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό πόνο. Τα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί να περιλαμβάνουν μυωπία, μείωση του βάθους (ρηχότητα) του πρόσθιου θαλάμου, οφθαλμική υπεραιμία (ερυθρότητα) και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Μπορεί να παρουσιαστεί ή να μην παρουσιαστεί μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν του ακτινωτού σώματος που έχει σαν αποτέλεσμα την πρόσθια μετατόπιση του φακού και της ίριδας με αποτέλεσμα την ανάπτυξη δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα τυπικά παρουσιάζονται μέσα στον 1 ο μήνα από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών, το δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία περιλαμβάνει διακοπή του Topepil το συντομότερο δυνατό σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού, και κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα μέτρα αυτά γενικά οδηγούν στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Εάν υπάρξουν ενδείξεις αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης να ζητηθεί αμέσως εξέταση οφθαλμίατρου. Διατροφικό συμπλήρωμα Συμπλήρωμα διατροφής ή αυξημένη πρόσληψη τροφής πρέπει να ληφθεί υπόψη αν ο ασθενής χάνει βάρος κατά την θεραπεία του με αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επιδράσεις Topepil σε άλλα αντιεπηλιπτικά φάρμακα Η προσθήκη του Topepil σε αγωγή με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα (φαινυτοϊνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία επίδραση στα σταθερά επίπεδα πλάσματος των φαρμάκων αυτών, εκτός από τις περιστασιακές περιπτώσεις ασθενών, όπου η προσθήκη του Topepil στη φαινυτοΐνη είναι δυνατό να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Αυτό πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή ενός ειδικού πολυμορφικού ισοενζύμου (CYP2C meph ). Συνεπώς, σε κάθε ασθενή σε θεραπεία με φαινυτοΐνη που εμφανίζει κλινικές ενδείξεις ή συμπτώματα τοξικότητας, θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της φαινυτοΐνης. Επιδράσεις των άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων στο Topepil Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή απομάκρυνση της φαινυτοΐνης ή της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με Topepil είναι δυνατόν να απαιτεί τη ρύθμιση της δόσης του Topepil. Αυτό θα πρέπει να γίνει με σταδιακή αύξηση μέχρι την εμφάνιση κλινικού αποτελέσματος. Η προσθήκη ή απομάκρυνση του βαλπροϊκού οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα και επομένως, δεν απαιτεί ρύθμιση της δόσης του Topepil. Τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα: Συγχορηγούμενο Συγκέντρωση Συγκέντρωση topiramate Φαινυτοΐνη (-)** Καρβαμαζεπίνη (CBZ) (-) Βαλπροϊκό οξύ (-) (-) Φαινοβαρβιτάλη (-) NS Πριμιδόνη (-) NS (-) = Καμία επίδραση στη συγκέντρωση του πλάσματος ** = Οι συγκεντρώσεις του πλάσματος αυξάνουν περιστασιακά = Μείωση των συγκεντρώσεων του πλάσματος 4

5 NS = Δεν έχει μελετηθεί Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Διγοξίνη: Σε μία μελέτη απλής (μίας) δόσης, η περιοχή της διγοξίνης κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του πλάσματος (AUC) μειώθηκε κατά 12%, λόγω συγχορήγησης της τοπιραμάτης. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί. Κατά την προσθήκη ή απομάκρυνση του Topepil, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με διγοξίνη, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο συνήθη έλεγχο της διγοξίνης του ορού. Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά: Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, σε υγιείς εθελοντές, με ταυτόχρονη χορήγηση συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού ιδιοσκευάσματος που περιείχε lmg νορεθινδρόνη (ΝΕΤ) και 35mcg αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ), η τοπιραμάτη που χορηγήθηκε σε απουσία άλλων φαρμάκων σε δόσεις 50 με 200mg την ημέρα, δεν συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικές αλλαγές στην κύρια έκθεση (AUC) σε κάθε ένα από τα συστατικά του από του στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού. Σε μία άλλη μελέτη, η έκθεση στην αιθινυλοιστραδιόλη ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένη σε δόσεις 200, 400 και 800mg την ημέρα (18%, 21% και 30% αντίστοιχα) όταν χορηγήθηκε σαν επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ. Η τοπιραμάτη (50mg την ημέρα με 800mg την ημέρα) και στις δύο μελέτες, δεν επέδρασε σημαντικά στην έκθεση στην νορεθινδρόνη. Παρόλο που υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη ελάττωση στην έκθεση στην αιθινυλοιστραδιόλη για δόσεις μεταξύ mg την ημέρα, δεν υπήρχε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αλλαγή στην έκθεση στην αιθινυλοιστραδιόλη για δόσεις των mg την ημέρα. Η κλινική σημαντικότητα των αλλαγών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η πιθανότητα της ελαττωμένης αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας και της αυξημένης αιμορραγίας εκ διαφυγής θα πρέπει να ληφθεί υπ' όψη σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά με Topepil. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα, θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε αλλαγή στον τύπο αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί ακόμα και σε απουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής. Μετφορμίνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη χορήγηση μόνο μετφορμίνης και κατά την ταυτόχρονη χορήγηση μετφορμίνης και τοπιραμάτης. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι η μέση Cmax και η μέση AUC 0-12h της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25% αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε το t max της μετφορμίνης. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης της τοπιραμάτης στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης δεν είναι σαφής. Η κάθαρση της τοπιραμάτης στο πλάσμα φαίνεται να είναι μειωμένη όταν χορηγείται μαζί με μετφορμίνη. Η έκταση της αλλαγής στην κάθαρση δεν είναι γνωστή. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης δεν είναι σαφής. Όταν το Topepil προστίθεται ή αποσύρεται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με μετφορμίνη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην καθημερινή παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης. Άλλες αλληλεπιδράσεις Το Topepil, όταν συγχορηγείται με άλλα φάρμακα που προδιαθέτουν για νεφρολιθίαση, είναι δυνατό να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης. Κατά την χρήση του Topepil αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται, επειδή είναι δυνατό να δημιουργήσουν το κατάλληλο περιβάλλον, που οδηγεί στην αύξηση του κινδύνου δημιουργίας νεφρολιθιάσεων. Εργαστηριακές εξετάσεις Έχει αναφερθεί σπάνια μεταβολική οξέωση. Δεδομένα κλινικών μελετών υποδηλώνουν ότι η τοπιραμάτη έχει συσχετισθεί με ένα μέσο όρο ελάττωσης 4mmol/l στα επίπεδα διττανθρακικών αλάτων στον ορό με δόσεις 100mg/ημέρα ή μεγαλύτερες σε ενήλικες και 6mg/kg/ημέρα σε παιδιά. Ορισμένες καταστάσεις ή θεραπείες που προδιαθέτουν σε οξέωση (όπως νεφρική νόσος, σοβαρές αναπνευστικές διαταραχές, διάρροια, χειρουργικές επεμβάσεις ή ορισμένα φάρμακα) μπορεί να έχουν επιπρόσθετο αποτέλεσμα στη μείωση των επιπέδων των διττανθρακικών. Ανάλογα και με τις 5

6 υποκείμενες καταστάσεις πρέπει να γίνεται η απαιτούμενη αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων των διττανθρακικών αλάτων στον ορό κατά τη διάρκεια θεραπείας με Topepil. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: Όπως και τα άλλα φάρμακα, έτσι και η τοπιραμάτη προκάλεσε τερατογένεση σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια. Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα. Δεν υπάρχουν μελέτες για τη χρήση του Topepil σε εγκύους. Το Topepil θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Συνιστάται οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης. Γαλουχία: Η τοπιραμάτη εκκρίνεται από το γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Δεν είναι γνωστό αν η τοπιραμάτη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχει αξιολογηθεί η έκκριση της τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα σε ελεγχόμενες μελέτες. Περιορισμένος αριθμός παρατηρήσεων σε ασθενείς υποδεικνύουν εκτεταμένη έκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, θα πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί η γαλουχία ή η χορήγηση του φαρμάκου, λαμβάνοντας υπόψη τη σπουδαιότητα του φαρμάκου για τη μητέρα. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκαν περιπτώσεις υποσπαδίασης σε αρσενικά νήπια που εκτέθηκαν στην μήτρα σε τοπιραμάτη, με ή χωρίς άλλα αντισπασμωδικά. Παρόλα αυτά, δεν έχει αποδειχθεί αιτιολογική συσχέτιση με την τοπιραμάτη. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Το Topepil ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα και είναι δυνατό να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα. Αυτές οι ήπιες ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι επικίνδυνες για τους ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές. 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί, ταξινομήθηκαν σύμφωνα με τροποποιημένους όρους του λεξικού WHO-ART Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας Επειδή το Topepil συγχορηγείται συχνά με άλλα αντιεπηλιπτικά φάρμακα, δεν είναι δυνατόν να καθορισθεί με ποια από τα φάρμακα σχετίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες Ενήλικες Σε διπλές-τυφλές μελέτες, ορισμένες από τις οποίες περιελάμβαναν μια ταχεία περίοδο εξατομίκευσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με 5% και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα ενηλίκων ασθενών που έπαιρναν τοπιραμάτη από την ομάδα που έπαιρναν εικονικό φάρμακο ήταν: υπνηλία, ζάλη, νευρικότητα, αταξία, κόπωση, διαταραχές λόγου, ψυχοκινητική επιβράδυνση, διαταραχές οράσεως, διαταραχές μνήμης (δεν προσδιορίσθηκε με άλλο τρόπο), σύγχυση, παραισθησία, διπλωπία, ανορεξία, νυσταγμός, ναυτία, ελάττωση βάρους, προβλήματα ομιλίας, δυσκολία συγκέντρωσης/προσοχής, κατάθλιψη, επιγάστριο άλγος, αδυναμία και προβλήματα διάθεσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με μικρότερη συχνότητα, αλλά θεωρήθηκαν δυνητικά συσχετιζόμενες, περιελάμβαναν: διαταραχή γεύσης, ανησυχία, προβλήματα αντίληψης (δεν προσδιορίσθηκε με άλλο τρόπο), συναισθηματική αστάθεια, προβλήματα συντονισμού, διαταραχές βάδισης, απάθεια, ψύχωση/ψυχωσικά συμπτώματα, επιθετική αντίδραση/συμπεριφορά, τάσεις ή προσπάθειες αυτοκτονίας, λευκοπενία και νεφρολιθίαση. Μεμονωμένες περιπτώσεις θρομβοεμβολικών επεισοδίων έχουν επίσης αναφερθεί, αν και η αιτιολογική τους συσχέτιση με το φάρμακο δεν έχει επιβεβαιωθεί. 6

7 Παιδιατρικοί ασθενείς Σε διπλές-τυφλές μελέτες, ορισμένες από τις οποίες περιελάμβαναν μια ταχεία περίοδο εξατομίκευσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με 5% και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα παιδιατρικών ασθενών που έπαιρναν τοπιραμάτη από την ομάδα που έπαιρναν εικονικό φάρμακο ήταν: υπνηλία, ανορεξία, κόπωση, νευρικότητα, διαταραχή προσωπικότητας, δυσκολία στην συγκέντρωση/προσοχή, επιθετική αντίδραση, ελάττωση βάρους, διαταραχές βάδισης, προβλήματα διάθεσης, αταξία, σιελόρροια, ναυτία, διαταραχές μνήμης (δεν προσδιορίσθηκε με άλλο τρόπο), υπερκινητικότητα, ζάλη, διαταραχές λόγου και παραισθησία. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με μικρότερη συχνότητα, αλλά θεωρήθηκαν δυνητικά συσχετιζόμενες, περιελάμβαναν: συναισθηματική αστάθεια, ανησυχία, απάθεια, προβλήματα αντίληψης (δεν προσδιορίσθηκε με άλλο τρόπο), ψυχοκινητική επιβράδυνση, σύγχηση, ψευδαίσθηση, κατάθλιψη και λευκοπενία Μονοθεραπεία επιληψίας Ποιοτικά, οι τύποι των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίστηκαν στις κλινικές μελέτες μονοθεραπείας ήταν γενικά παρόμοιες με αυτές που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών συμπληρωματικής θεραπείας. Με εξαίρεση την παραισθησία και την κόπωση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε παρόμοια ή μικρότερη συχνότητα στις μελέτες μονοθεραπείας Ενήλικες Σε διπλές-τυφλές κλινικές μελέτες, οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με 10%, σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με τοπιραμάτη περιλάμβαναν: παραισθησία, κεφαλαλγία, ίλιγγο, κόπωση, υπνηλία, ελάττωση βάρους, ναυτία και ανορεξία Παιδιά Σε διπλές-τυφλές κλινικές μελέτες, οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με 10%, σε παιδιατρικούς ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με τοπιραμάτη περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, κόπωση, ανορεξία και υπνηλία Ημικρανία Σε διπλές-τυφλές μελέτες, οι κλινικά συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίσθηκαν με συχνότητα 5% ή μεγαλύτερη και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα ασθενών που έπαιρναν τοπιραμάτη από την ομάδα που έπαιρναν εικονικό φάρμακο ήταν: κόπωση, παραισθησία, ίλιγγος, υπαισθησία, προβλήματα ομιλίας, ναυτία, διάρροια, δυσπεψία, ξηροστομία, ελάττωση βάρους, ανορεξία, υπνηλία, διαταραχές μνήμης (δεν προσδιορίσθηκε με άλλο τρόπο), δυσκολία στη συγκέντρωση/προσοχή, αϋπνία, άγχος, προβλήματα διάθεσης, κατάθλιψη, διαταραχή γεύσης, διαταραχές όρασης. Ασθενείς που λάμβαναν τοπιραμάτη παρουσίασαν μέσες ποσοστιαίες αλλαγές στο σωματικό βάρος που ήταν δοσοεξαρτώμενες. Η αλλαγή αυτή δεν παρουσιάσθηκε στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Μέσες αλλαγές των 0,0, -2,3%, -3,2% και 3,8% παρουσιάσθηκαν στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο και στις ομάδες που λάμβαναν τοπιραμάτη 50, 100 και 200 αντίστοιχα. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία Σε ασθενείς που ελάμβαναν τοπιραμάτη με ή χωρίς παράλληλη λήψη άλλων φαρμάκων, έχουν αναφερθεί αυξήσεις στις εργαστηριακές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Μεμονωμένα περιστατικά ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν και άλλα φάρμακα, πέραν της τοπιραμάτης. Μεμονωμένες αναφορές έχουν επίσης αναφερθεί για φυσαλιδώδες δέρμα και αντιδράσεις από τους βλεννογόνους (συμπεριλαμβανομένων πολύμορφου ερυθήματος, πέμφιγα, σύνδρομο Stevens- Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση). Η πλειονότητα των αναφορών αυτών έχει εμφανισθεί σε ασθενείς που λάμβαναν και άλλα φάρμακα που σχετίζονται επίσης με φυσαλιδώδες δέρμα και αντιδράσεις από τους βλεννογόνους. Σπάνια έχει αναφερθεί οξεία εμφάνιση μυωπίας που σχετίζεται με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας (βλέπε παράγραφο 4.4) Ολιγοίδρωση και υποθερμία έχει αναφερθεί σπάνια με τη χρήση της τοπιραμάτης. Η πλειονότητα αυτών των αναφορών αφορά σε παιδιά. Οι ασθενείς, ιδιαίτερα τα παιδιά, πρέπει να 7

8 παρακολουθούνται συχνά για μειωμένη εφίδρωση ή αυξημένη θερμοκρασία σώματος, ιδιαίτερα όταν η θερμοκρασία του περιβάλλοντος είναι υψηλή. Μεταβολική οξέωση έχει αναφερθεί σπάνια (βλέπε παράγραφο 4.5). 4.9 Υπερδοσολογία Σημεία και συμπτώματα Σε ορισμένους ασθενείς έχει αναφερθεί πρόσληψη 6 έως 40g τοπιραμάτης. Τα σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν: πονοκέφαλο, ανησυχία, νωθρότητα, λήθαργο, μεταβολική οξέωση και υποκαλιαιμία. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές και όλοι οι ασθενείς ανένηψαν. Ένας ασθενής που υπολογίζεται ότι πήρε μια δόση μεταξύ 96 και 110g τοπιραμάτης προσήλθε στο νοσοκομείο με κώμα που κράτησε ώρες. Ο ασθενής ανένηψε πλήρως μετά από 3 έως 4 ημέρες. Θεραπεία Ενδείκνυνται γενικά υποστηρικτά μέτρα. Θα πρέπει να γίνει προσπάθεια απομάκρυνσης του μημεταβολισμένου φαρμάκου από το γαστρεντερικό σωλήνα με πλύση στομάχου ή ενεργοποιημένο άνθρακα. Η αιμοκάθαρση έχει αποδειχτεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το σώμα. Ο ασθενής θα πρέπει να ενυδατώνεται καλά. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: N03AX11 Άλλα αντιεπηλιπτικά 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η τοπιραμάτη είναι αντιεπιληπτική ουσία, η οποία κατατάσσεται στους σουλφαματομονοσακχαρίτες. Τρεις φαρμακολογικές ιδιότητες της τοπιραμάτης έχουν καθορισθεί, ότι είναι δυνατό να συνεισφέρουν στην αντισπασμωδική δράση του: - Η τοπιραμάτη μειώνει τη συχνότητα με την οποία δημιουργούνται δυναμικά ενεργείας όταν οι νευρώνες υπόκεινται σε επίμονη αποπόλωση, ενδεικτική του αποκλεισμού των ευαίσθητων στην μεταβολή της τάσης διαύλων νατρίου. - Η τοπιραμάτη αυξάνει έντονα τη δράση του GABA σε μερικούς τύπους GABA υποδοχέων, αλλά δεν έχει εμφανή επίδραση στη δράση του N-methyl-D-aspartate (NMDA) στον NMDA υποδοχέα. - Η τοπιραμάτη ανταγωνίζεται, ασθενώς, τη διεγερτική δράση του γλουταμινικού στον kainate/αμρα υποδοχέα του γλουταμινικού. Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη της ακεταζολαμίδης, που είναι πολύ γνωστός αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης, και δεν φαίνεται να αποτελεί το σημαντικότερο λόγο της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης. Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ στον αρουραίο και στον ποντικό και είναι αποτελεσματικό σε «επιληπτικά μοντέλα» τρωκτικών, συμπεριλαμβανομένων κρίσεων τονικών και τύπου αφαίρεσης που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση του αμυγδαλοειδούς πυρήνος ή κατόπιν ολικής ισχαιμίας. Η τοπιραμάτη είναι ασθενώς δραστική στην αναστολή κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA A, το pentylenetetrazole. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα δείχνει ένα μακρύ χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, επικρατούσα νεφρική κάθαρση, απουσία από σημαντική πρωτεϊνική σύνδεση και έλλειψη από κλινικά σχετικούς ενεργούς μεταβολίτες. 8

9 Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας μεταβολιζόμενων ενζύμων από φάρμακο, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα και δεν είναι απαραίτητος ο έλεγχος ρουτίνας των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η απορρόφηση της τοπιραμάτης είναι καλή και ταχεία. Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, το μέσο ποσοστό απορρόφησης μιας δόσης από 100mg 14 C τοπιραμάτης ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης. Γενικά το 13-17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο μέσος όγκος κατανομής έχει μετρηθεί σαν L/kg για απλές δόσεις μέχρι 1200mg. Παρατηρήθηκε επίδραση του γένους στον όγκο κατανομής. Οι τιμές για τις γυναίκες είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (= 20%) σε φυσιολογικούς εθελοντές. Η τοπιραμάτη μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων, που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Έξι μεταβολίτες έχουν απομονωθεί, χαρακτηρισθεί και προσδιορισθεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα ανθρώπων. Εξετάσθηκαν δύο από τους μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση. Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών. Συνολικά η κάθαρση του πλάσματος είναι περίπου 20 έως 30mL/min στους ανθρώπους μετά από χορήγηση από του στόματος. Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του πλάσματος, μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και επομένως έχει προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με κάθαρση πλάσματος σταθερή και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ένα εύρος 100 έως 400mg απλής από του στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι δυνατό να χρειασθούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να επιτύχουν σταθερά επίπεδα πλάσματος. Η μέση Cmax σε υγιή άτομα, μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα, από του στόματος δόσεις των 100mg, ήταν 6,76mcg/mL. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων από 50 και 100mg τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέση ημιπερίοδος ζωής του ήταν περίπου 21 ώρες. Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους ασθενείς με βλάβη της νεφρικής λειτουργίας (CL CR 60mL/min) όπως επίσης η κάθαρση από το πλάσμα μειώνεται στους ασθενείς σε τελικό στάδιο νεφροπάθειας. Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς, με την προϋπόθεση ότι δεν πάσχουν από ασθένεια των νεφρών. Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα μειώνεται στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική βλάβη. Φαρμακοκινητική σε παιδιά μέχρι 12 ετών Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως στους ενήλικες που λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και σταθεροποιημένα επίπεδα πλάσματος αυξανόμενα σε αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά όμως, έχουν μία υψηλότερη κάθαρση και μία βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής στην απέκκριση. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τοπιραμάτης για την ίδια σε mg/kg δόση μπορεί να είναι χαμηλότερη στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως στους ενήλικες, η επαγωγή αντιεπιληπτικών φαρμάκων από ηπατικά ένζυμα ελαττώνει τις σταθεροποιημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. 9

10 5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας Η οξεία και μακροχρόνια έκθεση ποντικών, αρουραίων, σκυλιών και κουνελιών στην τοπιραμάτη, ήταν πολύ καλά ανεκτή. Όπως συμβαίνει και με άλλα φάρμακα, η τοπιραμάτη έδειξε να έχει τερατογενετικές δράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίοι και κουνέλια). Οι συνολικοί αριθμοί των εμβρυϊκών δυσπλασιών σε ποντίκια αυξήθηκαν για όλες τις ομάδες, στις οποίες χορηγήθηκε το φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν όμως σημαντικές διαφορές ή σχέσεις δοσοανταπόκρισης για γενικές ή ειδικές δυσπλασίες, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι δυνατό να εμπλέκονται άλλοι παράγοντες όπως η τοξικότητα από τη μητέρα. Τα αποτελέσματα τερατογένεσης που παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και κουνέλια ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, τα οποία δεν σχετίζονται με δυσπλασίες σε ανθρώπους. Σε σειρά ϊn vitro και ϊn νϊνο δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης, η τοπιραμάτη δεν εμφάνισε γονιδιοτοξικό δυναμικό. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Κατάλογος εκδόχων Topepil 25mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax Σύνθεση επικάλυψης Opadry II White OY-LS Περιέχει: Hypromellose 15cP (E 464), Hypromellose 3cP (E 464), Hypromellose 50cP (E 464), Lactose Monohydrate, Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Macrogol/PEG 4000 Topepil 50mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax Σύνθεση επικάλυψης Opadry II White OY-LS Περιέχει: Hypromellose 15cP (E 464), Hypromellose 3cP (E 464), Hypromellose 50cP (E 464), Lactose Monohydrate, Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Macrogol/PEG 4000 Opadry Yellow 02H2229 Περιέχει: Hypromellose 5cP (E 464), Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Talc, Propylene Glycol, Quinoline Yellow Dye E 104, CI Topepil 100mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax Σύνθεση επικάλυψης Opadry Orange 02H23314 Περιέχει: Hypromellose 5cP (E 464), Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Propylene Glycol, Talc, Sunset Yellow E 110, CI Topepil 200mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax Σύνθεση επικάλυψης Opadry II Pink 39F24041 Περιέχει: Hypromellose 3cP (E 464), Hypromellose 50cP (E 464), Hypromellose 15cP (E 464), Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Lactose Monohydrate, Macrogol/PEG 4000, Iron Oxide (Red) E 172, CI 77491, Iron Oxide (Yellow) E 172, CI Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 10

11 6.2 Διάρκεια ζωής 12 μήνες 6.3 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Τα δισκία να φυλάσσονται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 0 C και να προστατεύονται από την υγρασία. 6.4 Φύση και συστατικά του περιέκτη Η χάρτινη εξωτερική συσκευασία περιέχει 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε πλαστικό φιαλίδιο (HDPE). 6.5 Οδηγίες χρήσης / χειρισμού Δεν εφαρμόζεται 6.6 Κάτοχος της Αδείας Κυκλοφορίας ALAPIS PHARMA ΑΒΕΕ Καρτσιβάνη 6, Π.Φάληρο, Αττική ΤΗΛ: , FAX: ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Topepil 25mg/TAB: 51121/ Topepil 50mg/TAB: 68342/ Topepil 100mg/TAB: 68343/ Topepil 200mg/TAB: 71106/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 10/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 10/