Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος;

Transcript

1 35 ο ΔΙΕΘΝΕΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Χριστόφορος Δ. Ολύμπιος Καρδιολογικό Τμήμα, Γ.Ν. Ελευσίνας «ΘΡΙΑΣΙΟ»

2 Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Χριστόφορος Δ. Ολύμπιος Καρδιολογικό Τμήμα, Γ.Ν. Ελευσίνας «ΘΡΙΑΣΙΟ» Conflits of interests. Συμμετοχή σε μελέτες, Honararia, Consulting σε Astra Zeneca, Bayer, Boehringer, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Elpen,

3 Νεώτερα (και παλαιότερα) αντιπηκτικά στη κολπική μαρμαρυγή και τη στεφανιαία νόσο: Διλήμματα και προοπτικές Κλοπιδογρέλη + VKA/NOAC

4 Συχνότητα συμβάματος (%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% ΚΑ θάνατος, ΕΜ,ΑΕΕ Μείζων Αιμορραγία % 16% ASA 1, * * ASA + ASA + clopidogrel 3 prasugrel * ASA + clopidogrel * ASA + ticagrelor 4 *Major bleeding: non-cabg-related TIMI major bleeding 1. Antiplatelet Trialists' Collaboration, BMJ 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, BMJ 2002; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 4. Wallentin et al, N Engl J Med 2009.

5 Η δημιουργία του θρόμβου είναι αποτέλεσμα διπλής επεξεργασίας ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και μηχανισμού πήξης Αντιπηκτικά Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Καταρράκτης της πήξης Παράγων Xa Θρομβίνη Ινωδογόνο GPIIb/IIIa Κολλαγόνη + άλλοι μεσολαβητές Θρομβοξάνη ADP Θρομβίνη Αιμοπετάλια IΦλεγμονή Κυτταρικός πολαπλασιασμός Ενεργοποιημένο αιμοπετάλιο Αντιαιμοπεταλιακά ASA Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Αναστολείς GPIIb/IIIa Ινώδες Συσσώρευση αιμοπεταλίων Mackman N. Nature, 2008 Θρόμβος

6 nm Θρομβίνης Παρατεταμένη απάντηση της θρομβίνης στα φωσφολιπίδια 6 μήνες μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Διασταρούμενη μελέτη ΟΣΣ/Σταθερής στεφανιαίας νόσου n=95: Παραγωγή θρομβίνης σε φόρτιση με φωσφολιπίδια Προηγούμενο ΕΜ Σταθερή στεφανιαία νόσος Μάρτυρες Χρόνος [min] Orbe et al. Thromb Haemost 2008

7 Παρατεταμένη απάντηση τησ θρομβίνης στα φωσφολιπίδια 6 μήνες μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Διασταρούμενη μελέτη ΟΣΣ/Σταθερής στεφανιαίας νόσου n=95: Παραγωγή θρομβίνης σε φόρτιση με φωσφολιπίδια Γενικός τύπος Γενικός τύπος P<0.001 Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος P<0.001 Γενικός τύπος CAD AMI Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Peak thrombin(nm) Velocity index(nm/min) Orbe et al. Thromb Haemost 2008 *logarhitmically transformed P after controlling for age, sex, obesity, dyslipidemia

8 Per Os Αντιπηκτικά στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

9 Μετα-ανάλυση αντιπηκτικών: Αποτελεσματικότητα αντιπηκτικών επιπλέον της ασπιρίνης Study, year Rate ratio (95% CI) Events/ patient-years Weight (%) Warfarin ASA ATACS pilot, ( ) 0.5 0/9 1/7 ATACS main, ( ) 5.7 6/24 9/25 Williams et al., ( ) 1.3 1/6 5/5 APRICOT 2, ( ) 3.1 3/34 11/35 OASIS main, ( ) /373 52/375 OASIS pilot, ( ) 5.2 5/25 10/25 Huynh et al., ( ) 0.8 2/38 1/39 ASPECT 2, ( ) /298 14/289 Zibaeenezhad et al., ( ) 2.9 4/70 6/70 WARIS II, ( ) /4, /4,669 Overall 0.56 ( ) /5, /5, Favours warfarin Recurrent MI 1.0 Rate ratio 5.0 Favours ASA Προλαμβάνει 19 ΕΜ για 1,000 ασθ-έτη Rothberg MB, et al. Ann Int Med. 2005

10 Study, year Μετα-ανάλυση αντιπηκτικών: Ασφάλεια αντιπηκτικών επιπλέον της ασπιρίνης Major bleeding Rate ratio (95% CI) Events/ patient-years Weight (%) Warfarin ASA ATACS main, ( ) 1.8 3/24 0/25 Williams et al., ( ) 1.7 1/6 0/5 APRICOT 2, ( ) 4.3 2/34 2/35 OASIS main, ( ) /373 16/375 OASIS pilot, ( ) 2.9 2/25 1/25 Huynh et al., ( ) 1.7 2/38 0/39 ASPECT 2, ( ) 8.7 7/298 3/289 Zibaeenezhad et al., ( ) 6.1 5/70 2/70 WARIS II, ( ) /4,927 8/4,669 ATACS pilot, 1990 Excluded 0/9 0/7 Overall 2.48 ( ) /5,804 32/5, Favours warfarin Rothberg MB, et al. Ann Int Med Rate ratio Προκαλεί 9 αιμορραγίες για 1,000 ασθ-έτη 5.0 Favours ASA

11 WARIS II and OASIS 2: Συμμόρφωση με αντιπηκτικά μετά από ΟΣΣ WARIS II OASIS 2 Standard therapy OAC Withdrawal from treatment (%) Patients with CVD, MI, CVA (%) ,9 9 6,1 P = ,8 P = 0.33 Aspirin (n = 1,206) Warfarin (n = 1,216) ASA + warfarin (n = 1,208) Good complier countries Poor complier countries Hurlen M, et al. N Engl J Med. 2002; The OASIS Investigators. J Am Coll Cardiol. 2001

12 Cumulative incidence (%) WOEST: Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης δύο διαφορετικών σχημάτων με η χωρίς ασπιρίνη σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή που υποβάλονται σε PCI Κύριο καταληκτικό σημείο: Αιμορραγίες Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο όλων των κατά ΤΙΜΙ αιμορραγιών (ελάχιστες, ελάσσονες, μείζονες) μειώθηκε στατιστικά σημαντικά στο σκέλος της διπλής αγωγής Στατιστικά σημαντική μείωση στις ελάχιστες και τις ελάσσονες αιμορραγίες Μείζονες αιμορραγίες αριθμητικά επίσης μειωμένες, όχι όμως στατιστικά (p=0.159) Καμμία διαφορά στις ενδοκράνιες Κλινικά ισχαιμικά συμβάματα μη αυξημένα στο σκέλος της διπλής αγωγής Τα περισσότερα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν αριθμητικά χαμηλώτερα στο σκέλος της διπλής αγωγής και η συνολική θνητότητα στατιστικά μειωμένη WJM Dewilde, ESC 2012 VKA + clopidogrel VKA + clopidogrel + ASA

13 Συνολική Θνητότητα WOEST: Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης δύο διαφορετικών σχημάτων με η χωρίς ασπιρίνη σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή που υποβάλονται σε PCI Συνολική Θνητότητα 7.5% 5% Triple therapy Double therapy HR=0.39, 95% CI ( ) p= % 2.5% 2.6% 0% Η ετήσια θνητότητα στην ομάδα της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλώτερη σε σχέση με την ομάδα της τριπλής WJM Dewilde, ESC Days

14 WOEST: Σύνοψη και συμπεράσματα Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη που εξέτασε την ιδανική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε αθενείς υπό αντιπηκτικά που υποβάλονται σε PCI με stenting Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη που έδειξε υπεροχή της διπλής έναντι της τριπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ότι αφορά τις αιμορραγίες Μείωση αιμορραγιών κυρίως λόγω ελάττωσης ελαχίστων και ελασσόνων αιμορραγιών Η διπλή αγωγή δεν επηρέασε αρνητικά τα καρδιοαγγειακά συμβάματα, ήταν μάλιστα αριθμητικά χαμηλώτερη με τη διπλή έναντι της τριπλής και μείωσε μάλιστα στατιστικά τη θνητότητα από κάθε αιτιολογία Πιθανές εφαρμογές: Per os αντιπηκτικά + κλοπιδογρέλη αποτελεσματικώτερη στους εν λόγω υψηλού κινδύνου ασθενείς Περιορισμοί: Αριθμός ασθενών ικανός να δείξει στατιστική ανωτερόττηα για αιμορραγίες, όχι όμως αρκετός να δείξει στατιστική κατωτερότητα για ισχαιμικά συμβάματα Ελάχιστες-ελάσσονες αιμορραγίες από το δέρμα ανέδειξαν τα ευνοικά αποτελέσματα επί των αιμορραγιών, όχι οι μείζονες Δεν μελετήθηκαν τα νεότερα αντιπηκτικά, άρα δεν μπορούν να βγούν ασφαλή συμπεράσματα για ανάλογα αποτελέσματα

15 Nεώτερα αντιπηκτικά στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

16 Αποτελέσματα ESTEEM: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Death/MI/recurrent ischaemia (%) ,3 12,7 P = 0.03 n = 1,245 n = 638 Pooled ximelagatran Placebo Πρωτογενές καταληκτικό σημείο:συνολική Θνητότητα, Μη Θανατηφόρο ΕΜ,υποτροπιάζουσα ισχαιμία Wallentin L, et al. Lancet 2003

17 Το Dabigatran στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

18 RE DEEM: Σχεδιασμός Φάσης μελέτης στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ACS + >1 ΚΑ παράγων κινδύνου Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή N = 1,861 Placebo (n = 371) Dabigatran 50 mg BID (n = 369) Dabigatran 75 mg BID (n = 368) Dabigatran 110 mg BID (n = 406) Dabigatran 150 mg BID (n = 347) 6-μηνη παρακολούθηση Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

19 Event rate (%) Αποτελέσματα RE-DEEM: Κύριο καταληκτικό σημείο Κύριο καταληκτικό σημείο : μείζονες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Dabigatran Μείζονες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες στο εξάμηνο υπό dabigatran *ISTH criteria Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

20 Event rate (%) Αποτελέσματα RE DEEM: Συχνότητα ΚΑ συμβαμάτων 6 CV death Non-fatal MI Non-haemorrhagic stroke 5 0 0, , ,1 2,4 2,2 1,7 2,3 2,4 2,2 2,4 1 1,2 Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Dabigatran ΚΑ Θάνατος, μη Θανατηφόρο ΕΜ η ΑΕΕ στο εξάμηνο υπό dabigatran Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

21 RE-DEEM: Συμπεράσματα Το Dabigatran σε συγχορήγηση με κλασσική διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προκαλεί: Δοσοεξαρτώμενη αύξηση σε: Μείζονες και κλινικά σημαντικές ελάσσονες αιμορραγίες Σημαντική μείωση στη: Θρομβωτική δραστηριότητα (Επίπεδα D-dimer) Το καθαρό κλινικό όφελος του dabigatran, αντιρροπώντας τη μείωση των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων με τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών θα μπορούσε ασφαλώς να εκτιμηθεί σε μία φάση III μελέτη Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

22 Apixaban στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

23 APPRAISE-2: Φάση III μελέτη στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων Πρόσφατο ( 7 μέρες) ΟΣΣ (STEMI or NSTE- ACS) Μ επιπλέον 2 τουλάχιστον παράγοντες ΚΑ N=10,800 Ασπιρίνη Other antiplatelet therapy Τυχαιοποίηση 1:1 Διπλή τυφλή Apixaban 5 mg BID CrCl<40 ml/min 2.5 mg BID Placebo Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ Ασφάλεια: κατά TIMI μείζονες αιμορραγίες Alexander JH, N Engl J Med 2011

24 APPRAISE 2 πρόωρη διακοπή Σημαντική αύξηση αιμορραγιών χωρίς τουλάχιστονικανοποιητική μείωση ισχαιμικών συμβαμάτων Patients recruited = 7392 Median Follow up = 241 days Primary events = 572 (61% of the initally planned number) Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

25 Πιθανότητα ΚΑ Θανάτου, ΕΜ, Ισχαιμικού συμβάματος, ΑΕΕ Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου (συνδυασμός ΚΑ θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ) HR with apixaban=0.95 (95% CI, ); p= Placebo Apixaban Μήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban Placebo Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

26 Πιθανότητα μείζονος κατά ΤΙΜΙ αιμορραγίας Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς σημείου ασφάλειας HR=2.59 (95% CI, ); p= Apixaban Placebo Mήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban Placebo Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

27 APPRAISE-2: Σύνοψη και συμπεράσματα Η προσθήκη apixaban 5 mg δις ημερησίως με αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αυξάνει τις μείζονες αιμορραγίες σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με ΟΣΣ, χωρίς να μειώνει σημαντικά τις ισχαιμικές επιπλοκές Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

28 Rivaroxaban στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

29 ATLAS ACS 2 TIMI 51 Study design N=15,526* Physician's decision to add thienopyridine or not Stratum 1: ASA alone (7%) ASA dose = mg/day Stratum 2: ASA + thienopyridine (93%) Placebo n=355 Rivaroxaban 2.5 mg bid n=349 Rivaroxaban 5 mg bid n=349 Placebo n=4821 Rivaroxaban 2.5 mg bid n=4825 Rivaroxaban 5 mg bid n=4827 Event-driven study 1002 events *184 patients were excluded from the efficacy analyses prior to unblinding because of trial misconduct at three sites Mega JL et al, 2012

30 Αναμενόμενη συχνότητα συμβαμάτων (%) Αποτελέσματα ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη 12 2-year Kaplan Meier estimate Placebo Rivaroxaban 10.7% 8.9% HR=0.84 ( ) ARR=1.7% mitt p=0.008 ITT p=0.002 NNT= Μήνες μετά τυχαιοποίηση Number at risk Placebo Rivaroxaban 10, Mega JL et al, 2012

31 Estimated cumulative incidence (%) Αποτελέσματα ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θρόμβωση stent για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη 3 Placebo 2-year Kaplan Meier estimate 2.9% 2 Rivaroxaban 2.3% 1 HR=0.69 ( ) RRR=31% 0 ARC definite/probable: HR=0.65, mitt p=0.017, ITT p= Μήνες μετά τυχαιοποίηση *Stent thrombosis events: definite, probable or possible (Academic Research Consortium definitions) Mega JL et al, 2012 mitt p=0.02 ITT p=0.008

32 Cumulative incidence (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ 13 HR=0.84 mitt p=0.02 ITT p=0.007 Placebo 10.7% 9.1% 5 ΚΑ Θάνατος HR=0.66 mitt p=0.002 ITT p=0.005 Placebo 4.1% Θνητότητα κάθε αιτιολογίας 5 HR=0.68 mitt p=0.002 ITT p=0.004 Placebo 4.5% 2.7% 2.9% Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid NNT= Μήνες 0 NNT= Μήνες NNT= Μήνες Mega JL et al, 2012; Gibson CM et al, 2011

33 Estimated cumulative incidence (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για Rivaroxaban 2.5 mg bid, ASA + κλοπιδογρέλη 13 ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ HR=0.85 mitt p=0.039 ITT p=0.011 Placebo 10.4% 9.0% 5 ΚΑ Θάνατος HR=0.62 mitt p<0.001 ITT p<0.001 Placebo Θνητόττηα κάθε αιτιολογίας 4.2% 5 HR=0.64 mitt p<0.001 ITT p<0.001 Placebo 4.5% Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid 2.5% Rivaroxaban 2.5 mg bid 2.7% NNT= Μήνες 0 NNT= Μήνες NNT= Μήνες Gibson CM et al, 2011

34 Ektim;vmenh synolik;h syxn;othta (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θρόμβωση του Stent υπό rivaroxaban (2,5-5 mg) 3 Placebo 2-year Kaplan Meier estimate 2.9% 2.3% 2 Rivaroxaban 1 HR=0.69 ( ) RRR=31% ARC definite/probable: HR=0.65, mitt p=0.017, ITT p= Μήνες μετά τυχαιοποίηση *Stent thrombosis events: definite, probable or possible (Academic Research Consortium definitions) Mega JL et al, 2012 mitt p=0.02 ITT p=0.008

35 Διετής επίπτωση (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θανατηφόρες και ενδοκράνιες αιμορραγίες υπό διαφορετικές δόσεις rivaroxaban Placebo 2.5 mg rivaroxaban 5.0 mg rivaroxaban Rivaroxaban vs placebo p=ns Rivaroxaban vs placebo p= Rivaroxaban vs placebo p=ns Fatal bleeding events ICH Fatal ICH Mega JL et al, 2012 Rivaroxaban 2,5mg BID: ΧΩΡΙΣ ΑΥΞΗΣΗ ΣΤΙΣ ΜΕΙΖΟΝΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ

36

37

38 Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΙΣΧΑΙΜΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΝΕΤΑΙ ΚΑΤΑ 15-20% ΓΙΑ ΝΑ ΞΕΠΕΡΑΣΤΟΥΝ ΟΙ ΔΥΣΑΡΕΣΤΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ!

39 Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; 25% 100%

40 Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Και σε σχέση κόστους αποτελεσματικότητας με τα Οικονομικά της Υγείας;

41 ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΙ ΜΕ ΤΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ 34 Ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΟΣ Δ. ΟΛΥΜΠΙΟΣ ΚΑΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ, Γ.Ν. ΕΛΕΥΣΙΝΑΣ ΘΡΙΑΣΙΟ

42 Υπόθεση εργασίας: STEMI ετησίως και non-stemi που λαμβάνουν σε ποσοστό 90% αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για 12 μήνες ΕΤΗΣΙΟ ΚΟΣΤΟΣ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤ ΑΛΙΑΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Plavix Γενόσημο Efient Brilique

43 Υπόθεση εργασίας: STEMI ετησίως και non-stemi που λαμβάνουν (90%) αντιαιμοπεταλιακή αγωγή βάσει εργαστηριακού προσδιορισμού αντίστασης στη κλοπιδογρέλη για 12 μήνες , , , , ,0-2/3 ΚΛ+1/3 ΠΡ 2/3 ΚΛ+1/3 ΤΙ 2/3 ΓΕ+1/3 ΠΡ 2/3 ΓΕ+1/3 ΤΙ

44 Υπόθεση εργασίας: STEMI ετησίως και non-stemi που λαμβάνουν σε ποσοστό 90% αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για 12 μήνες , , , ,0 Series ,0 - Κλοπιδογρέλη Γενόσημο Πρασουγρέλη Τικαγκρελόρη 22,21 18,17 55,18 74,61

45 Υπόθεση εργασίας: STEMI ετησίως και non-stemi που λαμβάνουν (90%) αντιαιμοπεταλιακή αγωγή βάσει εργαστηριακού προσδιορισμού αντίστασης στη κλοπιδογρέλη για 12 μήνες , , , , ,0-2/3 ΚΛ+1/3 ΠΡ 2/3 ΚΛ+1/3 ΤΙ 2/3 ΓΕ+1/3 ΠΡ 2/3 ΓΕ+1/3 ΤΙ

46 Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Και σε σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας με τα Οικονομικά της Υγείας; ΙΑΤΡΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙ- ΚΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΟ ΚΟΣΤΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ

47 Κύριο καταληκτικο σημείο(%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% παρά την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή: Triton TIMI Clopidogrel + ASA 12.1 (781) 10 Prasugrel + ASA 9.9 (643) 5 HR=0.77 p<0.001 HR=0.80 p<0.001 HR=0.81 ( ) p<0.001 NNT=46 0 ITT=13, Ημέρες μετά τυχαιοποίηση Wiviott et al. N Engl J Med 2007

48 Συχνότητα συμβάματος (%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% παρά την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή: PLATO No at risk Clopidogrel + ASA Ticagrelor + ASA HR=0.84 (95% CI ), p= Ημέρες μετά τυχαιοποίηση 11.7 Ticagrelor Clopidogrel Wallentin et al. N Engl J Med 2009

49 Γιατί να συνδυάσουμε ένα αντιπηκτικό μ ένα αντιαμοπεταλιακό φάρμακο; Οι μηχανισμοί ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και θρόμβωσης είναι αλληλοεξαρτώμενοι, με τη θρομβίνη να έχει τον κύριο ρόλο και στους δύο Η θρομβίνη είναι ο καταλύτης της μετατροπής του ινωδογόνου στο (αδιάλυτο) ινώδες που σταθεροποιεί τον θρόμβο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα Εκ παραλλήλου η θρομβίνη είναι ισχυρός παράγων για την ενεργοποίηση μέσω του υποδοχέα (PAR1) της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων 1-4 Η συγχορήγηση αντιθρομβωτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής έχει σκοπό ν αδρανοποιήσει συμπληρωματικούς μηχανισμούς παραγωγής θρομβου σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα Υπερβολική παραγωγή θρομβίνης έχει παρατηρηθεί σε σταθερούς ασθενείς μετά από 6 12 μήνες από την εμφάνιση οξέου στεφανιαίου συμβάματος, υποδηλώνοντας την ανάγκη για σχετικά μακροχρόνια αντιθρομβωτική αγωγή για τη πρόληψη υποτροπιαζόντων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων 1. Monroe DM and Hoffmann M; Arteriosclero Thromb Vasc Biol 2006; 3. Esmon CT. Maturitas 2008; 4. Mackman N. Nature 2008; 5. Tamura N et al. Circ J 2009; 6. Angiolillo DJ et al. Circ J 2010

50 Targets for anticoagulants Initiation VKA TF VIIa VII VKA Inactive Factor Active Factor X IX Transformatio n Catalysis Propagation Direct Factor Xa inhibition Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban VKA Xa IXa II Prothrombin Direct Factor IIa inhibition Dabigatran IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010; Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; Steffel J and Braunwald E. Eur Heart J 2011

51 Anticoagulants on top of ASA: Warfarin Warfarin on top of ASA improved outcomes after ACS, but widespread long-term use is limited by: Lack of a proven mortality benefit Slow onset of action Need for monitoring and dose adjustment Food and drug interactions Nutescu EA, Am J Manag Care 2003

52 The promise of new oral anticoagulants Simplified dosing regimen, no dietary restrictions, predictable anticoagulation and no need for routine coagulation monitoring Can be given at fixed doses Reduced potential for food and drug interactions Less labour-intensive Less impact on patients daily life Improved compliance Reduced administrative costs Improved QoL Improved benefit-risk profile Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008; Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007

53 Pharmacological characteristics of new oral anticoagulants with trials in secondary prevention of ACS Parameter Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Target Factor Xa Factor Xa Thrombin Oral bioavailability ~80% ~66% ~6.5% Prodrug No No Yes Half-life (h) t max (h) Renal clearance 33% 25% 80% Potential drug interactions CYP3A4, P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors Rifampicin, quinidine, amiodarone, P-gp inhibitors CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; t max, time to reach maximum plasma concentration Eriksson BI et al. 2011; Mavrakanas T and Bounameaux H. 2011; Kreutz R. 2011

54 Anticoagulants on top of ASA: Ximelagatran: ESTEEM In a phase II dose-finding study, the ESTEEM study, ximelagatran in addition to ASA (160 mg od) improved outcomes after ACS Ximelagatran significantly reduced the risk of MI or stroke: Occurred in 12.7% of patients receiving ximelagatran compared with 16.3% receiving placebo (RRR 24%; p=0.036) However, bleeding events and increased liver enzyme levels were more common with all ximelagatran doses than with placebo Wallentin L et al. Lancet 2003

55 Event rates (%) RE DEEM: Results: Safety outcomes Primary endpoint: composite of major and clinically relevant minor bleeding Γενικός τύπος P < Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος 2,200 3,500 4,300 7,900 7,800 Γενικός τύπος P = NS Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος ISTH major bleeding,500,800,300 2,00 1,200 Intention to treat Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

56 RE-DEEM: Conclusions Dabigatran in addition to standard antiplatelet therapy led to: Dose-related increases in: Major and CRNM bleeding Significant reductions in: Coagulation activity (D-dimer levels) The net clinical benefit of dabigatran, balancing the reduction of thrombo-embolic events vs. the increase risk of bleeding, can only be appropriately evaluated in a large scale, adequately powered phase III study So far, no phase III trial is planned Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

57 ATLAS ACS 2 TIMI 51: Summary Both doses, both strata Compared with placebo, rivaroxaban (2.5 or 5 mg bid) on top of ASA or ASA plus clopidogrel showed: A significant 16% RRR in the risk of the composite of CV death, MI or stroke (p=0.008) Consistent benefits for UA, NSTEMI and STEMI patients, across all major subgroups and regions A significant 31% reduction in stent thrombosis (p=0.02) A significant increase in non-cabg-related TIMI major bleeding (p<0.001) No increase in fatal bleeding or fatal ICH ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban significantly reduced the risk of CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS Mega JL et al, 2012

58 ATLAS ACS 2 TIMI 51: Summary Rivaroxaban 2.5 mg bid, both strata Compared with placebo, rivaroxaban 2.5 mg bid on top of ASA or ASA plus clopidogrel showed: A significant 16% RRR in the risk of the composite of CV death, MI or stroke (p=0.02) A significant 34% RRR in the risk of CV mortality A significant 32% RRR in the risk of all-cause mortality A significant increase in non-cabg-related TIMI major bleeding (1.8% vs 0.6%; p<0.001) Similar increase in fatal bleeding or fatal ICH ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban 2.5 mg bid significantly reduced the risk of all-cause death, CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban 2.5 mg bid may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS One death would be prevented if 63 patients were treated for 2 years with rivaroxaban 2.5 mg bid Mega JL et al, 2012

59 Summary long-term anticoagulation for secondary prevention following ACS Rationale There is persistent risk of ongoing or new ischaemic events in patients who have survived an acute coronary syndrome Prior evidence Warfarin effective for reducing thrombotic complications following STEMI but difficult to manage Novel agents New oral anticoagulants are effective in venous disease and atrial fibrillation, and seemed promising in patients post-acs While development of dabigatran # and apixaban* in this indication has so far not been pursued any further, rivaroxaban is currently the only agent with phase III data for secondary prevention in ACS Rivaroxaban ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban significantly reduced the risk of CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS # no phase III trial has so far been initiated in this indication; * phase III trial APPRAISE 2 had to be stopped due to elevated bleeding

60 TRACER ΜΕΛΕΤΗ

61 TRACER ΜΕΛΕΤΗ

62 TRA-2P-TIMI ΜΕΛΕΤΗ

63 TRA-2P-TIMI ΜΕΛΕΤΗ

64 CV death, MI, ischemic stroke Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου (συνδυασμός ΚΑ θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ) Apixaban: 279 (7.5 %) Placebo: 293 (7.9 %) HR 0.95; 95% CI ; p= Placebo Apixaban Μήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban Placebo Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

65 WOEST: Summary and conclusions First randomized trial to study to address optimal AP therapy in patients on OAC undergping coronary stenting First trial to show that double antithrombotic therapy with VKA + clopidogrel caused less bleeding than triple therapy (VKA + clopidogrel + ASA) Difference in bleeding was driven by minimal and minor bleeds Double therapy did not increase the risk of clinical ischemic events, incidence was even numerically lower with double vs triple therapy and statistically significant for all-cause mortality Potential implications: OAC plus clopidogrel without ASA could be favourable in this group of high-risk patients Limitations: only 573 patients enrolled; study was powered to show superiority on primary bleeding endpoint but not for non-inferiority of efficacy Minimal-minor bleeds involving the skin, rather than major bleeding events, drove the bleeding results New anticoagulants were not studied, results cannot be extrapolated

66 ATLAS ACS 2 TIMI 51: Study endpoints Primary efficacy endpoint: composite of cardiovascular death, MI or stroke (ischaemic, haemorrhagic or uncertain) Secondary efficacy endpoint: composite of all-cause death, MI or stroke Main safety endpoint: incidence of major bleeding not associated with CABG surgery (assessed according to the TIMI bleeding definition) Other safety endpoints: Other bleeding events classified according to the TIMI, GUSTO and rivaroxaban programme scales Adverse events Clinical laboratory tests Liver safety assessments Gibson CM et al, 2011

67 ATLAS ACS 2 TIMI 51: Statistical analysis Primary efficacy endpoint of CV death, MI or stroke (ischaemic, haemorrhagic or uncertain) was evaluated sequentially:* Prespecified analysis: rivaroxaban mg bid doses pooled together across both thienopyridine strata (all rivaroxaban versus all placebo) Rivaroxaban 2.5 mg and 5 mg twice daily doses separately across both thienopyridine strata (p<0.05) *The same testing procedure was conducted independently for stratum 2 (ASA + thienopyridine) Gibson CM et al, 2011

68 ATLAS ACS 2 TIMI 51: Analysis populations Primary analysis: log-rank test stratified by thienopyridine use in the mitt population with confirmation in an ITT analysis mitt: all randomized patients and endpoint events observed from randomization up to: The earliest date of completion of the treatment period (i.e. global treatment end date) OR 30 days after early discontinuation of the study drug OR 30 days after randomization for those patients who were randomly assigned to treatment but not treated ITT: all randomized patients and endpoint events observed from randomization up to the global treatment end date Gibson CM et al, 2011

69