Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στη νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία: Αιτιολογική διερεύνηση, αντιμετώπιση και πρόγνωση

Transcript

1 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ Ε ΛΛΑ ΔΟΣ, 25: 35-43, 203 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στη νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία: Αιτιολογική διερεύνηση, αντιμετώπιση και πρόγνωση Δημήτριος Σαμακοβίτης, Ευθυμία Βαργιάμη, Μαρίνα Οικονόμου, Μαρία Κυριαζή, Αθανασία Αναστασίου, Νικόλαος Γομπάκης, Δημήτριος Κολιούσκας, Νικολέττα Πρίντζα, Βασιλική Σούμπαση 2, Ελευθέριος Κοντόπουλος, Μιράντα Αθανασίου - Μεταξά, Δημήτριος Ι Ζαφειρίου η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, "Ιπποκράτειο" ΓΠΝ Θεσ/νίκης 2 Νεογνολογική Κλινική ΑΠΘ, "Ιπποκράτειο" ΓΠΝ Θεσ/νίκης ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Stroke in neonates, infants and children: Diagnostic approach, management and prognosis Dimitrios Samakovitis, Ethymia Vargiami, Marina Ekonomou, Maria Kyriazi, Athanasia Anastasiou, Nikolaos Gombakis, Dimitrios Koliouskas, Nikoleta Printza, 2 Vasiliki Soubasi, Eletherios Kontopoulos, Miranta Athanasiou-Metaxa, Dimitrios I Zafeiriou st Pediatric Department, Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece 2 Neonatology Department, Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece Paediatr Ν Gr 203, 25: Περίληψη: Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) στον παιδιατρικό πληθυσμό αποτελούν πεδίο έρευνας με ολοένα αυξανόμενο ενδιαφέρον, τόσο λόγω των διαφορετικών αιτιολογικών παραγόντων σε σχέση με τα ΑΕΕ των ενηλίκων, όσο και λόγω της έλλειψης ομοφωνιών σχετικά με την αντιμετώπιση και προφυλακτική αγωγή και του υψηλού ποσοστού υποτροπών που καταγράφεται. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η καταγραφή των περιπτώσεων ΑΕΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, όσον αφορά στην αιτιολογία, στην ύπαρξη υποκείμενων παραγόντων κινδύνου, στη θεραπευτική παρέμβαση και στην έκβαση, με στόχο τη δημιουργία βάσεων δεδομένων, σχετικών με το παιδιατρικό ΑΕΕ και στον Ελλαδικό χώρο. Στη μελέτη συμμετείχαν 82 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0-7 ετών), που εμφάνισαν ΑΕΕ. Σε όλους τους ασθενείς διενεργήθηκε νευροαπεικονιστικός και ενδελεχής εργαστηριακός έλεγχος, με σκοπό την διερεύνηση ύπαρξης υποκείμενων παραγόντων κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ. Μελετήθηκε ακόμη η θεραπευτική προσέγγιση, καθώς και η έκβαση σε χρονικό διάστημα 6 μηνών και έτους από το επεισόδιο. Υποκείμενη νόσος, σχετιζόμενη με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ καταγράφηκε στο 42,7% των ασθενών, ενώ Abstract: Stroke in childhood gained increased scientific interest over the past years, due to differences in terms of etiology, comparing to stroke in adult populations, lack of consensus as far as therapeutic approach and prophylactic treatment are concerned and high recurrence rate. In the present study the authors reported pediatric stroke cases in relation to cause, the existence of underlying risk factors, therapeutic approach and outcome, in order regional databases, concerning pediatric stroke, to be formed. Eighty two pediatric patients, who presented stroke participated in the study. All patients underwent neuroimaging and thorough laboratory investigation, in order underlying conditions, related to high risk of stroke presentation, to be revealed. Therapeutic approach and outcome at 6 months and year after presentation were also analyzed. Underlying disease, related to high risk of stroke presentation, reported in 42,7% of all patients, while underlying thrombophilic factors were revealed in 40,2%. In 3,4% of all patients underlying disease and thrombophilia coexisted. In 23% no underlying risk factors were found (idiopathic stroke). Fifty six percent of all patients received antithrombotic and antiplattelet treatment. Outcome

2 36 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, ύπαρξη υποκείμενης προθρομβωτικής διαταραχής αποκαλύφθηκε στο 40,2%. Ακόμη σε ποσοστό 3,4% καταγράφηκε συνύπαρξη υποκείμενης νόσου και θρομβοφιλικής διαταραχής. Τέλος περιπτώσεις ιδιοπαθούς ΑΕΕ καταγράφηκαν σε ποσοστό 23% επί του συνόλου των ασθενών. Φαρμακευτική αγωγή (αντιθρομβωτική ή αντιαιμοπεταλιακή) χορηγήθηκε σε ποσοστό 56% των ασθενών. Όσον αφορά στην έκβαση, βαριά πρόγνωση καταγράφηκε σε ποσοστό 20%, ενώ πλήρης αποκατάσταση στο 0% των περιπτώσεων. Υποτροπή παρατηρήθηκε σε ποσοστό 4,9% των περιπτώσεων και αφορούσε σε ασθενείς με βαριά υποκείμενη διαταραχή. reported favorable in 0%, while in 20% heavy prognosis was reported. Recurrence rate was 4,9% and concerned patients with serious underlying conditions. Λέξεις-Κλειδιά: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παιδιά, αιτιολογία, θεραπεία, έκβαση Εισαγωγή Ως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ορίζεται η «ταχέως εξελισσόμενη εκδήλωση κλινικών σημείων εστιακής ή γενικευμένης διαταραχής της εγκεφαλικής λειτουργίας, με διάρκεια μεγαλύτερη των 24 ωρών, ή με επακόλουθο το θάνατο, χωρίς άλλη εμφανή αιτία, πλην της αγγειακής προέλευσης αυτού». Στον ορισμό των ΑΕΕ συμπεριλαμβάνονται και οι περιπτώσεις ενδοκράνιας ή υπαραχνοειδούς αιμορραγίας 2,3. Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αφορούν σε απόφραξη αρτηριακών (αρτηριακά ΑΕΕ) ή φλεβικών κλάδων (φλεβικά ΑΕΕ). Τα αρτηριακά ΑΕΕ διακρίνονται σε ισχαιμικά, τα οποία είναι αποτέλεσμα θρόμβωσης ή εμβολής και σε αιμορραγικά ή ωχρά. Τα φλεβικά ΑΕΕ οφείλονται πάντοτε σε θρόμβωση και αφορούν τη θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων, καθώς και των εν τω βάθει φλεβών του εγκεφάλου 2,3. Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (AEE) στον παιδιατρικό πληθυσμό αποτελούν πεδίο έρευνας με διαρκώς αυξανόμενο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια. Υπάρχουν σαφείς διαφορές σε σχέση με τον ενήλικο πληθυσμό, τόσο όσον αφορά στους αιτιολογικούς παράγοντες, όσο και στην πρόγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση. Η εκδήλωση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζει συχνότητα που φθάνει τις 6 περιπτώσεις ανά παιδιατρικού πληθυσμού ανά έτος 5,6 (συχνότητα διπλάσια αυτής των όγκων εγκεφάλου), ενώ η συχνότητα του περιγεννητικού και νεογνικού εμφράκτου (αγγειακό έμφρακτο που λαμβάνει χώρα μεταξύ της 28 ης εβδομάδας κύησης και της 28ης ημέρας ζωής) υπολογίζεται σε /4000 γεννήσεις ανά έτος 7,0. Key-words: stroke, children, etiology, outcome, therapy Η σημαντικού βαθμού νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και ο κίνδυνος υποτροπής, κάνουν επιτακτική αφενός την ανάγκη αιτιολογικής κατάταξης και συσχέτισης του αιτίου με την έκβαση, αφετέρου την αιτιολογική αντιμετώπιση ή/και εφαρμογή προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής. Περαιτέρω, η έλλειψη ανάλογων μελετών στον Ελλαδικό χώρο και η έλλειψη ομοφωνίας όσον αφορά στη θεραπευτική αντιμετώπιση και προφύλαξη (όλα τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες σε ενήλικες), κάνουν αναγκαία την δημιουργία καταγραφών (ανάλογων με το European και Canadian Registry for Stroke) 4,5. Η δημιουργία ανάλογων βάσεων δεδομένων στη χώρα μας, θα μπορούσε να βοηθήσει τόσο στην κατανόηση των ιδιαιτεροτήτων, όσον αφορά στην αιτιολογία, όσο και στη δημιουργία εξειδικευμένων κλινικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Σκοπός Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η καταγραφή των περιπτώσεων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 0-7 ετών, όσον αφορά στην αιτιολογία, στην ύπαρξη προδιαθεσικών παραγόντων, στην θεραπευτική παρέμβαση, την έκβαση και στην εμφάνιση υποτροπής. Η μελέτη είχε προοπτικό και αναδρομικό χαρακτήρα και αφορούσε την χρονική περίοδο της τελευταίας δεκαετίας. Ασθενείς και μέθοδοι Στη μελέτη συμμετείχαν παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 0-7 ετών, που εμφάνισαν οξεία ή υποξεία νευρολογική συνδρομή, η οποία ορίσθη-

3 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, κε ως: ) αρτηριακό ισχαιμικό έμφρακτο, 2) θρόμβωση φλεβώδους κόλπου του εγκεφάλου, 3) παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 4) ενδοκράνια αιμορραγία (αρτηριακό αιμορραγικό έμφρακτο), σύμφωνα με τους ορισμούς του Pediatric Stroke Working Group of the Royal College of Physicians of London. Οι παραπάνω ασθενείς είτε νοσηλεύθηκαν στην Α Παιδιατρική Κλινική κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, είτε παραπέμφθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία του Παιδονευρολογικού τμήματος για έλεγχο σε δεύτερο χρόνο. Στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν νεογνά με ηλικία κύησης <37 εβδομάδων, περιπτώσεις υποσκληρίδιας ή επισκληρίδιας αιμορραγίας τραυματικής αιτιολογίας και περιπτώσεις σιωπηλού εμφράκτου. Σε όλους τους ασθενείς έγινε καταγραφή της ηλικίας, του φύλου, του ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, καθώς και της κλινικής εικόνας και των κλινικών ευρημάτων κατά την εισαγωγή. Ακόμη έγινε καταγραφή του χρόνου έναρξης των συμπτωμάτων και του χρόνου της διάγνωσης του ΑΕΕ, σε όποιες περιπτώσεις υπήρχαν στοιχεία. Το πρωτόκολλο της μελέτης περιελάμβανε τις παρακάτω απεικονιστικές και εργαστηριακές εξετάσεις: Σε όλες τις περιπτώσεις διενεργήθηκε μαγνητική τομογραφία (MRI) και μαγνητική αγγειογραφία (MRA) εγκεφάλου, με σκοπό τον αποκλεισμό αιμορραγίας, τον αποκλεισμό αρτηριακού διαχωρισμού, τον καθορισμό της ανατομίας του εξαγώνου του Willis και των αγγείων του αυχένα, καθώς και τον καθορισμό της θέσης και της έκτασης του εμφράκτου. Αξονική τομογραφία (CT) εγκεφάλου, για τον αποκλεισμό αιμορραγίας, διενεργήθηκε, εφόσον ο MR έλεγχος δεν ήταν διαθέσιμος. Συμβατική αγγειογραφία διενεργήθηκε, σε περίπτωση αιμορραγίας χωρίς παρουσία διαταραχής πήξης ή εφόσον ο MR έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Σε περίπτωση αιμορραγίας έγινε βασικός έλεγχος του πηκτικού μηχανισμού, ενώ διενεργήθηκε συμβατική αγγειογραφία σε περιπτώσεις φυσιολογικών ευρημάτων από την μαγνητική αγγειογραφία. Σε όλες τις περιπτώσεις διενεργήθηκαν: Υπερηχογράφημα καρδίας Γενική αίματος, ΤΚΕ Ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης ή τεστ δρεπάνωσης Προσδιορισμός των παραγόντων von Willebrand (vwf), FVIII, FΙΧ. Έλεγχος για προθρομβωτικές διαταραχές, όπως ανεπάρκειες πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S, αντιθρομβίνης ΙΙΙ, πλασμινογόνου, παθολογικές μεταλλάξεις [FV Leiden (G69A), γονίδιο προοθρομβίνης (G2020A), γονίδιο MTHFR (C677T και A298C)], ύπαρξης αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, αντισωμάτων έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης). Προσδιορισμός της ολικής ομοκυστεΐνης του πλάσματος, του φυλλικού οξέος και της βιταμίνης Β2. Προσδιορισμός της αμμωνίας και του γαλακτικού οξέος του πλάσματος. Προσδιορισμός αμινογράμματος πλάσματος και ούρων. Προσδιορισμός της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης a [Lp(a)]. Έλεγχος για πιθανή λοίμωξη (ορολογικός έλεγχος για μυκόπλασμα, μπορέλλια, χλαμύδια, ελικοβακτηρίδιο). Έλεγχος του ορού για αντισώματα έναντι της ανεμευλογιάς. Έλεγχος του ΕΝΥ για αντισώματα έναντι της ανεμευλογιάς, μόνο σε περιπτώσεις εγκεφαλικής αρτηριοπάθειας και ύπαρξης ιστορικού κλινικής νόσησης από ανεμευλογιά, με φυσιολογικό ορολογικό έλεγχο. Σε περίπτωση εμφράκτου του σπονδυλοβασικού συστήματος διενεργήθηκε και πλάγια ακτινογραφία αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, για τον έλεγχο των οστικών δομών και των μαλακών μορίων. Σε περιπτώσεις ανεύρεσης παθολογικών τιμών, που αφορούσαν τον εργαστηριακό έλεγχο κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, οι συγκεκριμένες μετρήσεις επαναλαμβάνονταν μετά από χρονικό διάστημα 3 μηνών. Για τον καθορισμό της έκβασης χρησιμοποιήθηκαν τα θεσπισμένα κριτήρια της ΠΟΥ 2, σύμφωνα με τα οποία: Για τους επιζώντες η διάρκεια του επεισοδίου ορίζονταν ως βραχεία, αν υπήρχε αποδρομή εντός 3 μηνών και ως μακρά, αν ήταν μεγαλύτερη από 3 μήνες. Η βαρύτητα ορίζονταν ως ήπια, εάν η επίπτωση στις καθημερινές δραστηριότητες ήταν ελάχιστη, ως μέτρια, εάν ο ασθενής έχρηζε μερικής βοήθειας στις καθημερινές του δραστηριότητες, ή παρουσίαζε καθυστέρηση στα αναπτυξιακά

4 38 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, επιτεύγματα και ως βαριά αν ο ασθενείς απαιτούσε πλήρη υποβοήθηση στις καθημερινές του δραστηριότητες. Ο χρόνος επανεξέτασης των ασθενών ορίσθηκε σε 6 μήνες έως έτος, μετά την εκδήλωση του επεισοδίου. Για την εκτίμηση των κινητικών λειτουργιών χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος που εφαρμόζεται στο GOS [κλίμακα που μετράει το βαθμό δυσκολίας στις καθημερινές κινητικές δραστηριότητες (Pediatric Stroke Activity Limitation Measure)], ενώ για την εκτίμηση των νοητικών λειτουργιών το Griffiths test, για παιδιά μικρότερα των 7 ετών και το WISC III, για παιδιά μεγαλύτερα των 7 ετών. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το SPSS for Windows (version 8), ενώ όπου χρειάσθηκε μη παραμετρική ανάλυση για σύγκριση ομάδων ασθενών, που οι μεταβλητές τους δεν ακολουθούσαν κανονική κατανομή, χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος Mann Whitney. Αποτελέσματα Κατά τη διάρκεια της μελέτης καταγράφηκαν 82 παιδιατρικοί ασθενείς, εκ των οποίων 44 (53,65%) ήταν αγόρια και οι 38 (46,34%) ήταν κορίτσια. Η μέση ηλικία (ηλικία έναρξης της νόσου) των ασθενών ήταν 25,5 μήνες για τους άρρενες και 47,7 μήνες για τα θήλεα. Από το σύνολο των ασθενών, οι (9%) παρουσίασαν νεογνικό έμφρακτο. Από τα νεογνά αυτά, τα 7 ήταν αγόρια (63,6%) και τα 4 κορίτσια (36,4%). Προοπτικά μελετήθηκαν 63 περιπτώσεις (77%), από τις οποίες, 2 (33%) είχαν παραπεμφθεί από άλλες περιφερειακές μονάδες, είτε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, είτε σε δεύτερο χρόνο, για έλεγχο ύπαρξης υποκείμενων παραγόντων κινδύνου. Αναδρομική καταγραφή έγινε σε 9 περιπτώσεις (23%). Με βάση τα ευρήματα από τον απεικονιστικό έλεγχο, οι ασθενείς χωρίσθηκαν σε τρεις ομάδες: Η ομάδα Α περιελάμβανε τα περιστατικά με αρτηριακό έμφρακτο (ισχαιμικό ή αιμορραγικό), η ομάδα Β τα περιστατικά με έμφρακτο των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, ενώ η ομάδα Γ τα περιστατικά με παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Από την στατιστική ανάλυση βρέθηκαν 56 ασθενείς (68,3%) που ανήκαν στην ομάδα Α, 0 ασθενείς (2,%), που ανήκαν στην ομάδα Β και 6 ασθενείς (9,5%), που ανήκαν στην ομάδα Γ. Όσον αφορά την κλινική εικόνα κατά την έναρξη της νόσου, 5 ασθενείς (62,%) εμφάνισαν ημιπάρεση, 4 ασθενείς (7%) εμφάνισαν γενικευμένους ή εστιακούς επιληπτικούς σπασμούς, ενώ 6 ασθενείς (7,3%) εμφάνισαν κεφαλαλγία και εμέτους. Τέλος ασθενείς (3,4%), παρουσίασαν άλλη συμπτωματολογία κατά την έναρξη του επεισοδίου, όπως γενικευμένη υποτονία, άπνοια, λήθαργο, δυσαρθρία ή αισθητηριακές διαταραχές. Από τους 42 ασθενείς (67%), οι οποίοι διαγνώσθηκαν με ΑΕΕ στην κλινική μας, υπήρξε καθυστέρηση στη διάγνωση μικρότερη των 6 ωρών σε 2 ασθενείς (28%), ενώ σε 30 ασθενείς (72%) η διάγνωση καθυστέρησε περισσότερο από 6 ώρες. Ο απεικονιστικός έλεγχος έδειξε ότι στους ασθενείς της ομάδας Α (Ν=56), η προσβολή αφορούσε τη μέση εγκεφαλική αρτηρία σε 28 ασθενείς (50%), την πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία σε ασθενείς (9,6%), την οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία σε 9 ασθενείς (6%) και τους διατιτραίνοντες κλάδους τους, σε 8 ασθενείς (4,4%). Στους ασθενείς της ομάδας Β (Ν=0) η προσβολή αφορούσε τον οβελιαίο φλεβώδη κόλπο σε 6 ασθενείς (60%) και τον εγκάρσιο φλεβώδη κόλπο σε 4 ασθενείς (40%). Στο σύνολο των ασθενών (Ν=82) γνωστή υποκείμενη νόσος υπήρχε σε 35 ασθενείς (42,7%). Από τους ασθενείς των ομάδων Α και Β (Ν=66), γνωστό παράγοντα κινδύνου πριν την εμφάνιση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου είχαν οι 7 (25,7%). Αναλυτικά 8 ασθενείς έπασχαν από συγγενή καρδιοπάθεια, 3 ασθενείς από νευροϊνωμάτωση τύπου (NF I), 2 ασθενείς βρίσκονταν σε χημειοθεραπευτική αγωγή λόγω κακοήθειας (ένας ασθενής με μυελοβλάστωμα και ένας με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία), ένας ασθενής έπασχε από νεφρική ανεπάρκεια επί εδάφους νεφρωσικού συνδρόμου, 2 ασθενείς παρουσίασαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά την πορεία γνωστής λοίμωξης (μηνιγγίτιδα και παραρρινοκολπίτιδα, αντίστοιχα), ενώ μία ασθενής βρίσκονταν υπό φαρμακευτική αγωγή με αντισυλληπτικά. Από τους ασθενείς της ομάδας Γ (Ν=6), μόνο ένας (6,25%) είχε γνωστή υποκείμενη νόσο (σακχαρώδη διαβήτη) κατά την εμφάνιση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Από τον εργαστηριακό έλεγχο αποκαλύφθηκε η ύπαρξη υποκείμενης νόσου, σχετιζόμενης με κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ, σε ακόμη 5 ασθενείς (22,7%) από τις ομάδες Α και Β (Ν=66). Συγκεκριμέ-

5 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, να, σε 6 ασθενείς βρέθηκε νόσος moya moya κατά τη διενέργεια μαγνητικής αγγειογραφίας, ενώ με την ίδια μέθοδο αποκαλύφθηκε αρτηριακό ανεύρυσμα σε έναν ασθενή. Σε 2 ασθενείς βρέθηκε ομοκυστινουρία και τέλος σε 6 ασθενείς βρέθηκε υποκείμενη σιδηροπενική αναιμία. Από τους ασθενείς της ομάδας Γ (Ν=6), βρέθηκε υποκείμενη νόσος σε ένα μόνον ασθενή (6,25%), ο οποίος διαγνώσθηκε με παραμονή ανοικτού ωοειδούς τρήματος κατά τη διενέργεια διοισοφάγειου υπερηχογραφικού ελέγχου καρδίας. Παθολογικά ευρήματα από τον έλεγχο για θρομβοφιλικές διαταραχές αποκαλύφθηκαν σε 33 ασθενείς της μελέτης (40,2%). Τα συχνότερα ευρήματα αφορούσαν θετικά αντισώματα έναντι της β2-γλυκοποπρωτεΐνης (Ν=7), ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη του γονιδίου MTHFR (Ν=6), υπερχοληστερολαιμία (χοληστερίνη > 200 mg/dl) (Ν=6), διπλή ετεροζυγωτία για τη μετάλλαξη του γονιδίου MTHFR (Ν=5), παθολογικά επίπεδα λιποπρωτεΐνης α (>30 mg/dl) (Ν=5) και υπερομοκυστιναιμία (ολική ομοκυστεΐνη πλάσματος > 0 nmol/ml) (Ν=4). Από τους παραπάνω ασθενείς, 24 (29,2%) παρουσίαζαν παράγοντα κινδύνου, 5 (6%) συνδυασμό 2 παθολογικών παραγόντων, 3 (3,6%) συνύπαρξη 3 παθολογικών παραγόντων, ενώ ένας (,2%) ασθενής βρέθηκε με συνύπαρξη 4 θρομβοφιλικών παραγόντων. Συγκεκριμένα πρόκειται για έναν ασθενή με υπερχοληστερολαιμία, υπερομοκυστιναιμία, παθολογικά επίπεδα λιποπρωτεΐνης α και διπλή ετεροζυγωτία για τη μετάλλαξη MTHFR, που εμφάνισε αρτηριακό ισχαιμικό έμφρακτο της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Τέλος, συνδυασμός υποκείμενης νόσου και παθολογικής θρομβοφιλικής παραμέτρου, βρέθηκε σε (3,4%) ασθενείς της μελέτης. Από το σύνολο των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη (Ν=82), σε 9 ασθενείς (23%) δεν βρέθηκε ούτε υποκείμενη νόσος, ούτε παθολογικά ευρήματα όσον αφορά τον εργαστηριακό έλεγχο της θρομβοφιλίας (ιδιοπαθές αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Επί του συνόλου των παιδιατρικών ασθενών (Ν=82), χορηγήθηκε φαρμακευτική αγωγή ή εφαρμόσθηκαν άλλες τεχνικές αντιμετώπισης σε 46 ασθενείς (56%). Συγκεκριμένα, σε 8 ασθενείς (22%) χορηγήθηκε Χαμηλού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνη (ΧΜΒΗ) κατά την οξεία φάση (0 ασθενείς με θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου και 8 με υποκείμενη συγγενή καρδιοπάθεια), ενώ σε 8 ασθενείς (9,7%) χορηγήθηκε ΧΜΒΗ προφυλακτικά για διάστημα 3 έως 6 μηνών. Η προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή αφορούσε ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια πού εμφάνισαν ΑΕΕ. Προφυλακτική χορήγηση ασπιρίνης (mg/kg ΒΣ) έγινε σε 35 ασθενείς (42,6%), χορήγηση φυλλικού οξέος σε 3 ασθενείς (5,8%) 8, χορήγηση βιταμίνης Β6 σε 3 ασθενείς (3,65%) 8 και χορήγηση σιδήρου (6 mg/ kg ΒΣ) σε 6 ασθενείς (7,3%). Επεμβατικά αντιμετωπίσθηκαν 6 ασθενείς (7,3%) (χειρουργική επανασυναγγείωση εγκεφαλικών αγγείων λόγω υποκείμενης νόσου moya moya). Σε κανέναν ασθενή δεν έγινε θρομβόλυση με χρήση ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (tpa), λόγω της σχετικά καθυστερημένης διάγνωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μεγαλύτερη των 3 ωρών όπως ορίζεται από την διεθνή βιβλιογραφία), καθώς και των υψηλών ποσοστών αιμορραγικών επιπλοκών, με τις οποίες σχετίζεται βιβλιογραφικά η παραπάνω μέθοδος ( 26,27 ). Από τους ασθενείς των ομάδων Α και Β (Ν=66), που επανεξετάσθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία του παιδονευρολογικού τμήματος, πλήρη αποκατάσταση παρουσίασαν 0 ασθενείς (5,%), ενώ σε 55 ασθενείς (83,3%) υπήρχε παραμονή νευρολογικού ελλείμματος. Συγκεκριμένα 26 (47,2%) ασθενείς παρουσίαζαν κινητικό νευρολογικό έλλειμμα, που αφορούσε σπαστική ημιπάρεση, 4 ασθενείς (25,4%) εμφάνιζαν επιληψία και βρίσκονταν υπό αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή, 8 ασθενείς (4,5%) παρουσίαζαν διαταραχές λόγου, ενώ νοητική έκπτωση αποκαλύφθηκε σε 7 ασθενείς (2,7%) και διαταραχές όρασης σε 3 (5,4%). Από το σύνολο των ασθενών με παραμονή νευρολογικού ελλείμματος (Ν=55), μόνο δύο (3.6%) δεν ήταν περιπατητικοί, ενώ ασθενείς (20%) χρειαζόταν υποβοήθηση στις καθημερινές τους δραστηριότητες. Όσον αφορά τη διάρκεια των νευρολογικών συμπτωμάτων, από τους ασθενείς των ομάδων Α και Β (Ν=66) (εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με παροδικά ισχαιμικά επεισόδια), στους 0 (5,%) η παραμονή των συμπτωμάτων ήταν βραχεία (μικρότερη των 3 μηνών), ενώ στους υπόλοιπους 56 (84,8%) μακρά (μεγαλύτερη των 3 μηνών). Από τις ίδιες ομάδες, ήπια βαρύτητα νευρολογικού ελλείμματος διαπιστώθηκε σε 7 ασθενείς (25,7%), μέτρια βαρύτητα διαπιστώθηκε σε 36 ασθενείς (53%), ενώ βαριά έκβαση παρουσίασαν 3 ασθενείς (20%). Στην ομάδα των νεογνικών ασθενών,

6 40 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, κακή έκβαση με κινητική και νοητική αναπηρία και επιληψία παρουσίασαν 3 ασθενείς (27%). Όσον αφορά στην υποτροπή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, διαπιστώθηκε σε 4 ασθενείς (4,9%). Συγκεκριμένα, υποτροπή παρουσίασαν 2 ασθενείς με υποκείμενη κακοήθεια, ένας ασθενής με συγγενή καρδιοπάθεια και ένας ασθενής με νεφρωσικό σύνδρομο, παρά τη χορήγηση προφυλακτικής αγωγής. Τέλος 2 ασθενείς (2,4%) κατέληξαν λόγω της βαρύτητας και της μεγάλης έκτασης των εγκεφαλικών εμφράκτων. Πρόκειται για παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή υποκείμενη νόσο (ένας με μυελοβλάστωμα και ένας με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, επί εδάφους νεφρωσικού συνδρόμου). Και οι δύο είχαν εμφανίσει αιμορραγικά έμφρακτα. Συζήτηση Στην παρούσα καταγραφή διερευνήθηκε η αιτιολογία εμφάνισης ΑΕΕ, καθώς και η πιθανή συσχέτιση αυτής με τη βαρύτητα, τα ποσοστά υποτροπής και την έκβαση του παιδιατρικού ΑΕΕ. Όσον αφορά στην πιθανή συσχέτιση με το φύλο, στην παρούσα καταγραφή υπήρχε μια μικρή υπεροχή των αγοριών (53,65%) σε σχέση με τα κορίτσια (46,34%). Η διαπίστωση αυτή υπάρχει και σε πρόσφατες διεθνείς μελέτες, ακόμη και αν εξαιρεθούν τα ΑΕΕ τραυματικής αιτιολογίας, χωρίς όμως να υπάρχει σαφής αιτιολόγηση 2. Αναφορικά με την ηλικία, το ποσοστό νεογνικού ΑΕΕ ήταν μικρό στην παρούσα καταγραφή [Ν= (3,4%)] σε σχέση με διεθνείς μελέτες 9,0. Στην πραγματικότητα τα συμπτωματικά περιγεννητικά ΑΕΕ αποτελούν ένα μόνο ποσοστό των νεογνικών εμφράκτων, ενώ τα υπόλοιπα διαγιγνώσκονται αργότερα, με τη διενέργεια νευροαπεικονιστικών μεθόδων, κατά την διάρκεια της βρεφικής ηλικίας, λόγω της εμφάνισης νευρολογικής σημειολογίας που αφορά συνήθως ασύμμετρη κινητική έκπτωση ή εκδήλωση επιληπτικών σπασμών. Για την περιγραφή αυτών των ΑΕΕ, κάποιοι συγγραφείς έχουν εισάγει τον όρο «πιθανολογούμενο περιγεννητικό ισχαιμικό έμφρακτο» [Presumed perinatal ischemic stroke (PPIS)] 8,9. Αυτό θα μπορούσε ίσως να εξηγήσει την καθυστέρηση παραπομπής περιπτώσεων νεογνικού εμφράκτου σε παιδονευρολογικά κέντρα αναφοράς ή την υποδιάγνωσή τους, όπως έχει διαπιστωθεί και σε πρόσφατες κλινικές μελέτες 9. Όσον αφορά στην υποκείμενη νόσο, η παρουσία αρτηριοπαθειών ως παράγοντας κινδύνου για εκδήλωση ΑΕΕ έχει καταγραφεί σε διεθνείς μελέτες 5,6 σε ποσοστά που φθάνουν μέχρι και το 50% μεταξύ παιδιατρικών ασθενών που έχουν εκδηλώσει αρτηριακό ισχαιμικό ΑΕΕ. Η νόσος moya moya φαίνεται να είναι υπεύθυνη για το 22% των αρτηριοπαθειών και να αποτελεί υποκείμενη νόσο για περίπου 6% των παιδιατρικών αρτηριακών ισχαιμικών ΑΕΕ, σύμφωνα με άλλες καταγραφές 7. Στην παρούσα μελέτη, ενώ η νόσος moya moya καταγράφηκε σε ποσοστό 5%, ως υποκείμενος παράγοντας κινδύνου, αποτέλεσμα που βρίσκεται σε συμφωνία με τη διεθνή βιβλιογραφία, δεν ανευρέθηκαν περιπτώσεις αρτηριοπάθειας μετά από λοίμωξη από ανεμευλογιά, ούτε περιπτώσεις αρτηριακού διαχωρισμού. Το τελευταίο αποτέλεσμα ίσως να σχετίζεται με την εξαίρεση των μετατραυματικών περιπτώσεων ΑΕΕ από την καταγραφή. Η ύπαρξη παθολογικού θρομβοφιλικού παράγοντα εντοπίσθηκε σε 33 ασθενείς (40,2%) της παρούσας μελέτης, από τους οποίους οι 9 (%) παρουσίαζαν περισσότερες από μία θρομβοφιλικές διαταραχές, ενώ (3,4%) παρουσίαζαν ταυτόχρονα υποκείμενη νόσο και θρομβοφιλική διαταραχή. Η αναφερόμενη επίπτωση της θρομβοφιλίας σε παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική εκδήλωση ΑΕΕ, κυμαίνεται από 0-50% σε κάποιες μελέτες 20, 2, ενώ σε άλλες 23 από 3-79%. Το γεγονός αυτό προκαλεί σύγχυση, όσον αφορά το ρόλο της θρομβοφιλίας ως παράγοντα κινδύνου για πρόκληση ΑΕΕ στα παιδιά, αλλά και το ρόλο της εργαστηριακής διερεύνησης για την αποκάλυψη προθρομβωτικών παραγόντων. Οι παραπάνω διαφορές φαίνεται ότι οφείλονται στη διακύμανση της μέσης ηλικίας των δειγμάτων στις διάφορες μελέτες, καθώς διαπιστώθηκε αυξημένη επίπτωση σε μεγαλύτερες ηλικίες 22. Επίσης, παιδιατρικοί ασθενείς με κλινικά θρομβωτικά επεισόδια, δεν έχουν πάντοτε εργαστηριακή επιβεβαίωση θρομβοφιλίας, παρά τον λεπτομερή έλεγχο για την ανεύρεση γνωστών προθρομβωτικών διαταραχών. Φαίνεται ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης θρομβωτικών επεισοδίων όπως το παιδικό ΑΕΕ είναι πολυπαραγοντικός, ενώ επίκτητοι παράγοντες μπορεί να παίζουν μεγαλύτερο ρόλο από ότι κάποιοι κληρονομικοί 22. Ακόμη, το αποτέλεσμα της εργαστηριακής διερεύνησης της θρομβοφιλίας σπάνια επηρεάζει τη θεραπευτική προσέγγιση, ειδικά στην οξεία φάση 23. Το ποσοστό των παιδιατρικών ασθενών της παρούσας μελέτης, για τους οποίους ο νευροαπει-

7 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 4 κονιστικός και εργαστηριακός έλεγχος δεν έδειξε υποκείμενους παράγοντες κινδύνου (ιδιοπαθές ΑΕΕ) ανέρχεται στο 23%. Το αποτέλεσμα αυτό συμφωνεί με αποτελέσματα πρόσφατων διεθνών δημοσιεύσεων 24. Σχετικά με τη χορήγηση προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής, δεν υπάρχουν ομοφωνίες για το ποιοί ασθενείς με εκδηλωμένο ΑΕΕ, πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτικούς παράγοντες (ΧΜΒΗ ή κουμαρινικά αντιπηκτικά) ή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα (ασπιρίνη). Ακόμη δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τη χρησιμότητα της μακροπρόθεσμης προφύλαξης με ασπιρίνη, σε όλους τους ασθενείς με ΑΕΕ ή μόνο σε αυτούς, στους οποίους έχουν βρεθεί συγκεκριμένοι παράγοντες κινδύνου (θρομβοφιλία, αγγειοπάθεια). Τέλος η διάρκεια μιας τέτοιας προφυλακτικής αγωγής, παραμένει πεδίο αμφισβητήσεων 25. Στην παρούσα καταγραφή χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια χορήγησης αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής προφυλακτικής αγωγής που δημοσιεύθηκαν στο Pediatric Drugs το , καθώς και αυτά του American College of Chest Physicians (2008) 27. Έτσι η ΧΜΒΗ επιλέχθηκε ως αγωγή κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης σε ασθενείς με θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου και ασθενείς με θρομβοεμβολικά έμφρακτα καρδιακής αιτιολογίας και ως προφυλακτική αντιθρομβωτική αγωγή για διάστημα 3-6 μηνών από την εκδήλωση του επεισοδίου, σε περιπτώσεις θρομβοεμβολικών εμφράκτων (ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια και δεξιο-αριστερή διαφυγή), ενώ η ασπιρίνη επιλέχθηκε ως προφυλακτική αγωγή σε περιπτώσεις ασθενών στους οποίους ανευρέθηκε ύπαρξη σημαντικού προθρομβωτικού παράγοντα (σύμφωνα με τα νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα) ή στις περιπτώσεις ύπαρξης στένωσης εγκεφαλικών αγγείων ή αρτηριοπάθειας. Από το σύνολο των περιπτώσεων (Ν=82), αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν χορηγήθηκε σε 36 ασθενείς (44%). Σε αυτούς περιλαμβάνονται και περιπτώσεις στις οποίες βρέθηκαν παθολογικές μεταλλάξεις, οι οποίες όμως δεν μπόρεσαν να αξιολογηθούν ως παράγοντες κινδύνου, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία. Ο χρόνος που μεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την διάγνωση των ΑΕΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, έχει απασχολήσει τη διεθνή βιβλιογραφία. Έτσι φαίνεται ότι το παιδιατρικό ΑΕΕ πολλές φορές δε διαγιγνώσκεται εγκαίρως ή υποδιαγιγνώσκεται. Αυτό συμβαίνει πιθανώς λόγω του χαμηλού βαθμού υποψίας τόσο των κλινικών ιατρών όσο και των γονέων, ιδιαίτερα όταν η συμπτωματολογία κατά την έναρξη του επεισοδίου είναι ασαφής και μπορεί να μιμείται άλλες παθολογικές καταστάσεις 3. Στην παρούσα μελέτη, από τις περιπτώσεις που διαγνώσθηκαν ως ΑΕΕ στην κλινική, διαπιστώθηκε καθυστέρηση στη διάγνωση μικρότερη των 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων σε ποσοστό 28%, ενώ στο 72% των περιπτώσεων η διάγνωση έγινε με καθυστέρηση μεγαλύτερη των 6 ωρών από την έναρξη του επεισοδίου. Με βάση τα παραπάνω στοιχεία, υπάρχει συμφωνία με τα ποσοστά διεθνών μελετών, στις οποίες καταγράφεται καθυστέρηση στη διάγνωση παιδιατρικού ΑΕΕ μεγαλύτερη των 6 ωρών σε ποσοστά που φθάνουν το 70% 4,5. Παρά τα ελλειπή στοιχεία για τις περιπτώσεις εκείνες που καταγράφηκαν αναδρομικά (23%), λόγω αδυναμίας συνεργασίας των συγκεκριμένων οικογενειών για λόγους γεωγραφικούς, οικονομικούς ή ψυχοκοινωνικούς, γεγονός που πιθανόν να έχει επηρεάσει την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκβαση, τόσο το ποσοστό πλήρους αποκατάστασης στους επιζώντες [5,% (μετά την εξαίρεση των περιπτώσεων παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου)], όσο και το ποσοστό βαριάς πρόγνωσης (20%), βρίσκονται σε συμφωνία με τα αποτελέσματα διεθνών καταγραφών 28. Συμφωνία με πρόσφατες διεθνείς μελέτες 24, υπάρχει επίσης και όσον αφορά το μικρό ποσοστό υποτροπής (4,9%) που καταγράφηκε στην παρούσα μελέτη. Φαίνεται ότι η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής ήταν προστατευτική όσον αφορά τις υποτροπές, ενώ η σοβαρή υποκείμενη παθολογία φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στις περιπτώσεις υποτροπών και θανάτου, παρά την εφαρμογή θεραπευτικής αγωγής. Συμπεράσματα Η συνεχής επαγρύπνηση των φορέων πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας που είναι συνήθως αυτοί που θα έρθουν σε πρώτη επαφή με τον παιδιατρικό ασθενή, όσον αφορά τη διάγνωση των αγγειακών εγκεφαλικών εμφράκτων αυτής της ηλικίας και ειδικότερα την έγκαιρη διάγνωση του νεογνικού ΑΕΕ, αποτελεί προτεραιότητα. Αυτό θα ήταν εφικτό με την υψηλή εξειδίκευση του προσωπικού και τη χρήση των κατάλληλων προηγμένων νευροαπεικονιστικών μεθόδων.

8 42 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, Ακόμη η αύξηση της κατανόησης του ρόλου των συγγενών και επίκτητων θρομβοφιλικών διαταραχών ως παραγόντων κινδύνου για την εκδήλωση ΑΕΕ στα παιδιά είναι απαραίτητη, διότι η έγκαιρη εντόπισή τους μπορεί να επηρεάσει, τόσο τη θεραπευτική προσέγγιση, όσο και την αποτροπή υποτροπών. Επιπλέον, είναι απόλυτη η αναγκαιότητα νέων μελετών κοόρτης και κλινικών δοκιμών για την εξαγωγή τεκμηριωμένων οδηγιών αναφορικά με την εφαρμογή αντιθρομβωτικής θεραπείας, τόσο στην οξεία φάση, όσο και προφυλακτικά, την εφαρμογή της θρομβόλυσης και τη χρήση σταθμισμένων μέσων για την εκτίμηση της έκβασης. Προς το παρόν, η πολυκεντρική συμμετοχή στην International Pediatric Stroke Study φαίνεται ενθαρρυντική για την συλλογή πληροφοριών και την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την αναγνώριση των προδιαθεσικών παραγόντων, την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στα παιδιά και την κατάλληλη προφύλαξη για την αποφυγή υποτροπών 29. Βιβλιογραφία. Thorvaldsen P, Asplaud K, Knulasmaa K, Rajakangas AM, Schrol M. Stroke incidence, case fatality and mortality in the WHO MONICA project. World Health Organisation Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease. Stroke 998; (26):36/ Wraige E, Pohl KRE, Ganesan V. A proposed classification for subtypes of arterial ischaemic stroke in children. Developmental Medicine and Child Neurology 2005; (47): Ζαφειρίου ΔΙ, Οικονόμου Μ. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στην παιδική ηλικία. Παιδιατρική 2004;(67): Silver FL, Kapral MK, Lindsay MP, Tu JV, Richards JA. International experience in stroke registries: lessons learned in establishing the Registry of the Canadian Stroke Network. Am J Prev Med 2006;(6): S Fang J, Kapral MK, Richards J, Robertson A, Stamplecoski M, Silver FL. The Registry of Canadian Stroke Network; an evolving methodology. Acta Neurol Taiwan 20;20(2): DeVeber G. Canadian Pediatric Ischaemic Stroke Study Group. Pediatric Ischaemic Stroke Registry: analysis of children with ischaemic stroke. Ann Neurol 2000;(48): DeVeber G, Andrew M. Canadian Pediatric Ischaemic Stroke Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 200;(345): Woodside JV, Yarnell JW, McMaster D, Young IF, Harmon DL, McCrum EE et al. Effect of B group vitamins and antioxidant vitamins on hyperomocystinemia: a double blind randomised factorial design controlled trial. AJ Clin Nutr Kirkham FG. Stroke in childhood. Arch Dis Child 999; (8): Nelson KB. Perinatal ischemic stroke. Stroke 2007;(38): Paediatric Stroke Working Group, Royal College of Physicians of London. Clinical Effectiveness and Evaluation Unit. «Stroke in childhood: clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation». Royal College of Physicians, Chung Β, Wong V. Pediatric stroke among Hong Kong Chinese subjects. Rediatr 2004; (4): Tsze DS, Valente JH. Pediatric stroke: A review. Emerg Med International 20;(article id ). 4. Gabis LV, Yangala R, Lenn NJ. Time lag to diagnosis of stroke in children. Pediatr 2002;(0): Martic C, von Elm E, El-Koussy M, Boltchauser E, Steinlin M. Delayed diagnosis of acute ischemic stroke in children a registry based study in Switzerland. Swiss Med Wkly 20;(4): Fox CK, Fullerton HJ. Recent advances in childhood arterial ischemic stroke. Curr Atheroscler Rep 200; 2(4): Amlie-Lefond C, Bernard TJ, Sebire G, et all. International Pediatric Stroke Study Group. Predictors of cerebral arteriopathy in children with arterial ischemic stroke: results of the International Pediatric Stroke Study. Circulation 2009;(9): Steinlin M. A clinical approach to arterial ischemic childhood stroke: Increasing knowledge over the last decade. Neuropediatr 202;(43): Golomb MR, MacGregor DL, Domi T, et al. Presumed preor perinatal arterial ischemic stroke: risk factors and outcomes. Ann Neurol 200;(50): Kirton A, Shroff M, Pontigon AM, deveber G. Risk factors of Periventricular Venous Infarction vs Arterial Presumed Perinatal Ischemic Stroke. Arch Neurol 200;(67): Haywood S, Liesner R, Pindora S, Ganesan V. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review. Arch Dis Child 2005; (90): Rafay MF, Armstrong D, De Veber G, Domi T, Chan A, Mac Gregor DL. Craniocervical arterial dissection in children: clinical and radiographic presentation and outcome. J Child Neurol 2006; (2): Raffini L. Thrombophilia in children: Who to Test, How, When, and Why? Am Society Hematol 2008; Incercik F, Herguner MO, Altunbsak S. Risk factors and treatment outcomes for children with arterial ischemic stroke. J Clin Neurosience 200;(7):

9 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, Simma B, Martin G, Muller T et al. Risk factors for pediatric stroke: consequences for treatment and quality of life. Pediatr Neurol 2007;(37): Nowak-Göttl, Sträeter R, Sébire G, Kirkham F. Antithrombotic Drug Treatment of Pediatric Patients with Ischaemic Stroke. Pediatr Drugs 2003;(5): Monagle P, Chalmers E, Chan A, De Veber G, Kirkham F, Massicote P, Michelson AD. Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008; (33): 887S-968S. 28. De Veber GA, MacGregor D, Curtis R, Mayank S. Neurologic outcome in survivors of childhood arterial ischemic stroke and sinovenus thrombosis. J Clin Neurol 2000;(5): International Pediatric Stroke Study, sickkids.ca/cstrokestudy/. Accessed June 25, 203. Αλληλογραφία Δημήτριος Ι Ζαφειρίου Εγνατίας 06, Θεσσαλονίκη Τηλ.: Fax: jeff@med.auth.gr Corresponding author Dimitrios I. Zafeiriou 06 Egnatias Str, , Thessaloniki Tel.: Fax: jeff@med.auth.gr