Η μελέτη IMPACT ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΦΟΡΑΣ MREC: 05/MRE07/25

Transcript

1 Ταυτοποίηση ανδρών με γενετική προδιάθεση για καρκίνο του προστάτη: Στοχευμένος προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) σε φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1/2 και σε μάρτυρες Η μελέτη IMPACT ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΦΟΡΑΣ MREC: 05/MRE07/25 Συντονιστές μελέτης: Ms Elizabeth Bancroft Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Dr Anita Mitra Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Γραφείο επικοινωνίας: Τηλέφωνο: Φαξ: +44 (0) Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Υπεύθυνη επικοινωνίας της μελέτης IMPACT, η νοσηλεύτρια του ερευνητικού προγράμματος Elizabeth Bancroft Version 11 / 17 Ιανουαρίου 2007 Copyright ICR / 117

2 ΔΙΕΥΘΥΝΣΕΙΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Επικεφαλής ερευνητής Dr Rosalind Eeles MA; PhD; FRCR; FRCP Reader in Clinical Cancer Genetics and Honorary Consultant in Cancer Genetics and Clinical Oncology Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust 15 Cotswold Road Sutton, Surrey SM2 5NG UK Συντονιστής μελέτης και συνεργάτης κλινικής έρευνας Dr Anita Mitra MBBS; BSc; MRCP; FRCR Clinical Research Fellow in Cancer Genetics Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey SM2 5PT UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: + 44 (0) Φαξ: + 44 (0) Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Συντονιστής μελέτης και νοσηλεύτρια ερευνητικού προγράμματος Miss Elizabeth Bancroft BSc; RGN; MMedSci Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK Anita.Mitra@icr.ac.uk Στατιστικολόγος Professor Doug Easton MA; PhD Director, CRC Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratories Worts Causeway Cambridge, CB1 8RN UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: + 44 (0) Φαξ: +44 (0) elizabeth.bancroft@rmh.nhs.uk Άλλοι ερευνητές Mrs Audrey Ardern-Jones RGN; MSc; Genetics Cert Clinical Nurse Specialist and Genetic Counsellor Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey SM2 5PT UK douglas.easton@srl.cam.ac.uk Prof Dr Chris Bangma & Professor Fritz H Schröder MD; PhD Department of Urology Erasmus University Medical Center Rotterdam DR3000 THE NETHERLANDS Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: Φαξ: +44 (0) Φαξ: audrey.ardern-jones@rmh.nhs.uk h.j.vanalphen@erasmusmc.nl Professor David Dearnaley MA; MD; FRCR; FRCP Professor Diana Eccles MD; MRCP Head of Urology Unit Consultant in Clinical Genetics Royal Marsden NHS Trust Wessex Clinical Genetics Service Downs Road The Princess Anne Hospital Sutton Coxford Road Surrey SM2 5PT UK Southampton SO16 5YA UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) / 117

3 Φαξ: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Professor Gareth Evans MD; MRCP Dr Alison Falconer MRCP; FRCR Consultant Clinical Geneticist Consultant in Clinical Oncology Regional Genetics Service Charing Cross Hospital St Mary s Hospital Fulham Palace Road Hathersage Road London, UK Manchester M13 0JH UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Gareth.Evans@cmmc.nhs.uk afalconer@hhnt.nhs.uk Professor Christopher Foster PhD; DSc; FRCPath Professor Henrik Grönberg MD Professor of Cellular and Molecular Pathology Department of Radiosciences/Oncology Department of Pathology, Duncan Building University Hospital Royal Liverpool University Hospital S Daulby Street Umea, SWEDEN Liverpool L69 3GA, UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: Φαξ: + 44 (0) Φαξ: csfoster@liv.ac.uk henrik.gronberg@oc.umu.se Professor Freddie Hamdy MD; FRCSEd (Urol) Dr Óskar Þór Jóhannsson Professor of Urology Department of Clinical Oncology, Lanspitali K Floor, Royal Hallamshire Hospital University Hospital of Iceland Glossop Road v/hringbraut Sheffield, S10 2JF, UK IS101 Reykjavik ICELAND Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: / Φαξ: +44 (0) Φαξ: f.c.hamdy@sheffield.ac.uk oskarjoh@landspitali.is Dr Vincent Khoo Dr Zsofia Kote-Jarai Consultant Clinical Oncologist Staff Scientist Royal Marsden NHS Foundation Trust Cancer Genetics Unit Fulham Road Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust London 15 Cotswold Road SW3 6JJ UK Sutton, Surrey SM2 5NG UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Vincent.khoo@rmh.nhs.uk zsofia.kote-jarai@icr.ac.uk Professor Hans Lilja MD; PhD Professor Jan Lubinski Attending Research Clinical Chemist International Hereditary Cancer Centre 3 / 117

4 Depts of Clinical Laboratories, Urology and Medicine Pomeranian Medical Univeristy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ul. Poblaska York Avenue Szczecin New York NY10021, USA POLAND Τηλέφωνο: Τηλέφωνο: Φαξ: Φαξ: liljah@mskcc.org Lubinski@sci.pam.szczecin.pl Dr Jane Melia PhD Ms Clare Moynihan MSc Team Leader in Epidemiology Institute of Cancer Research Cancer Screening Evaluation Unit Royal Marsden Hospital NHS Trust Brookes Lawley Building, Institute of Cancer Research Downs Road 15 Cotswold Road Sutton Sutton Surrey SM2 5NG UK Surrey SM2 5PT UK Τηλέφωνο:+44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: 44 (0) Φαξ: jane.melia@icr.ac.uk clare.moynihan@icr.ac.uk Dr Gad Rennert MD; PhD Dr Susan Peock Dept of Community Medicine and Epidemiology EMBRACE Study Co-ordinator CHS National Cancer Control Center Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Carmel Medical Center Strangeways Research Laboratories 7 Michal Street Worts Causeway Haifa ISRAEL Cambridge, CB1 8RN, UK Τηλέφωνο: Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: Φαξ: +44 (0) rennert@techunix.technion.ac.il Susan.Peock@srl.cam.ac.uk Dr Mohnish Suri Dr Paul Sibley Consultant Clinical Geneticist EURO / DPC Clinical Genetics Service Glyn Rhonwy Nottingham City Hospital Llanberis Nottingham NG5 1PB UK Caernarfon Gwynedd LL55 4EL UK Τηλέφωνο: +44 (0) Τηλέφωνο: +44 (0) Φαξ: +44 (0) Φαξ: +44 (0) mohnishsuri@hotmail.com Paul.Sibley@dpconline.com Dr Penny Wilson Mr A.M 4 Hawarden Road Patient Representative Altrincham Royal Marsden Hospital Cheshire WA14 1NG UK Τηλέφωνο: +44 (0) ** Ο Δρ Reza Sharifi υπήρξε μέλος της Οργανωτικής Επιτροπής έως την 15 η Σεπτεμβρίου / 117

5 ΛΙΣΤΑ ΣΥΝΕΡΓΑΤΩΝ ΒΑΣΙΚΟΙ ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ Οργάνωση Χώρα Βασικός ερευνητής Τομέας εξειδίκευσης 1 Institute of Cancer Research Η.Β. Δρ R Eeles Γενετική του καρκίνου 2 ACTANE συμμετέχοντες Drs Γενετική του καρκίνου του (Anglo/Canadian/Texan/Austra στο κοινοτικό Eeles/Bishop/Easton προστάτη και ουρολογία lian/norwegian/eu) πρόγραμμα consortium BIOMED 3 Μελέτη IBCCS (International Breast Cancer Cohort Study) για τους φορείς BRCA Ε.Ε Δρ D Goldgar Γενετικήεπιδημιολογία των BRCA1/2. 4 Κέντρο Sanger Η.Β. Prof M Stratton Cancer Genome Project (Μελέτη για το γονιδίωμα του καρκίνου) 5 South of England Prostate Cancer Collaborative Η.Β. Prof C Cooper / Prof C Foster / Dr D Dearnaley Συντονισμός prostate cancer collaborative (ισοδύναμο του τίτλου SPORE στο Ηνωμένο Βασίλειο) ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ AUSTRALIA ΑΥΣΤΡΑΛΙΑ Dr Gillian Mitchell / Ms Mary-Anne Young Peter MacCallum Cancer Institute Locked Bag 1 A'Beckett Street Victoria 8006 AUSTRALIA Dr Georgia Chenevix-Trench NHMRC Principal Research Fellow The Queensland Institute of Medical Research Post Office Royal Brisbane Hospital Herston QLD4029 AUSTRALIA Dr Geoffrey Lindeman VBCRC Breast Cancer Laboratory The Walter & Eliza Hall Institute of Medical Research Medical Oncologist and Head, Royal Melbourne Hospital Familial Cancer Centre 1G Royal Parade Parkville VIC 3050 AUSTRALIA Dr Graeme Suthers / Ms Meryl Altree Familial Cancer Unit SA Clinical Genetics Service Women's and Children's Hospital North Adelaide SA 5006 AUSTRALIA Dr Alan Stapleton / Dr Louise Taylor Department of Urology Repatriation General Hospital Daws Road Daw Park 5041 Adelaide 5 / 117 ΑΥΣΤΡΙΑ Professor Georg Bartsch Head of Urology University Hospital of Innsbruck, FKK building Anichstrasse 35 A , Innsbruck AUSTRIA Professor Teresa Wagner / Ms Christine Furhauser / Dr Verena Korn Department of Senology Department of Obstetrics and Gynecology Universitat fur Frauenheilkunde Waehringer Guertel A-1090 Wien AUSTRIA ΚΥΠΡΟΣ Dr Kyriakos Kyriakou Biochemist / Cell Biologist Head, Dept of EM / Molecular Pathology The Cyprus Institute of Neurology & Genetics PO Box Nicosia,1683 CYPRUS ΔΑΝΙΑ Dr Dorthe Cruger Lead Consultant Clinical Geneticist Dept. of Clinical Genetics Vejle Hospital 7100 Vejle Denmark Professor Palle Osther Dept. of Urology Fredericia and Kolding Hospital Dronningensgade 97

6 7000 Fredericia Denmark Dr Anne-Marie Gerdes Clinical Genetics Department KKA Odense University Hospital DK-5000 Odense DENMARK ΕΣΘΟΝΙΑ Dr Hele Everaus Tartu University Hospital Hematology Oncology Clinic 7 Vallikraavi str Tartu ESTONIA ΓΑΛΛΙΑ Professor Yves-Jean Bignon Centre Jean Perrin Laboratoire D'Oncologie Moléculaire 58, Rue Montalembert BP Clermont-Ferrand cedex-1 FRANCE Dr Catherine Nogues / Dr Nadine Andrieu / Dr Taraneh Shojaei Centre Rene Huguenin 35 rue Dailly Saint-Cloud FRANCE ΓΕΡΜΑΝΙΑ Dr Jenny Chang-Claude Division of Epidemiology German Cancer Research Center Im Neuenheimer Feld 280 D Heidelberg 1 GERMANY Prof. Dr. Rita Schmutzler / Dr Kerstin Luedtke-Heckenkamp Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe Abt. Molekulare Gynäko-Onkologie Universitäts-Frauenklinik zu Köln Kerpener Str Köln GERMANY ΕΛΛΑΔΑ Dr Drakoulis Yannoukakos / Dr Theodore Anagnostopoulos Head, Molecular Diagnostics Lab IRRP, National Centre for Scientific Research "Demokritos" Aghia Paraskevi Attikis Athens GREECE ΟΥΓΓΑΡΙΑ Prof E Olah / Dr Janos Papp Department of Molecular Genetics National Institute of Oncology H-1525 Budapest Rath Gyorgy U.7 HUNGARY ΙΣΛΑΝΔΙΑ Professor Jorunn Eyfjord Head of Molecular Genetics Molecular and Cell Biology Research Lab Icelandic Cancer Society Skogarhlid 8 PO Box 5420 IS-125 Reykjavik ICELAND ΙΝΔΙΑ Dr T Rajkumar Scientific Director/ Prof and Head of Molecular Oncology Cancer Institute (WIA) Adyar Chennai INDIA ΙΣΡΑΗΛ Dr Asher Salmon Sharett Institute of Oncology Hadassah University Medical Center Ein-Kerem Jerusalem Israel Dr Eitan Friedman Oncogenetics Unit Chaim Shema Medical Center Tel-Hashomer ISRAEL ΙΤΑΛΙΑ Dr Maria Caligo/Prof Generoso Bevilacqua Section of Genetic Oncology Institute of Pathology University of Pisa Via Roma, Pisa ITALY Dr P Radice / Dr N Nicolai / Riccardo Valdagni Division of Experimental Oncology A Instituto Nazionale Tumori Via Venezian 1 I Milano ITALY ΛΕΤΟΝΙΑ Prof Janis Gardovskis / Dr Arvids Irmejs / Dr Andris Abele Director / Lead Scientist Hereditary cancer Institute Riga Stradins University Dzirciema str. 16 LV 1007 Riga LATVIA 6 / 117

7 ΜΟΓΓΟΛΙΑ Dr M.Nansalmaa Mongolian Development Institute Ulaanbaatar Post Office 20A P.O.Box 8 MONGOLIA ΝΟΡΒΗΓΙΑ Dr Lovise Maehle / Dr Wolfgang Lilleby / Dr Ketil Heimdahl /Dr Pal Moller Department of Cancer Gentics / Deparrtment of Oncology Norwegian Radium Hospital N-0310 Oslo NORWAY ΡΩΣΙΑ Dr Ludmila Lyubchenko Clinical Genetics Laboratory & Out-Patient Dept N.N Blokin Cancer Research Centre Russian Academy of Medical Sciences Kashirskoe sh. 24 Moscow RUSSIAN FEDERATION ΣΛΟΒΑΚΙΑ Dr Denisa Ilencikova / Dr Lucia Copakova Clinical Geneticists National Cancer Institute Bratislava SLOVAKIA ΙΣΠΑΝΙΑ Prof J Benitez / Dr Ana Osorio Dpto Genetica Humana Centro Nacional Investigaciones Oncologicas c) Melchor Fernandez Almagro 3 Madrid SPAIN Dr Pedro Perez Segura / Dr Trinidad Caldes Molecular Oncology Laboratory Hospital Clinico San Carlos Martin Lagos s/n Madrid SPAIN Dr Ignacio Blanco / Dr Merce Peris Genetic Counselling Unit Catalonian Institute of Oncology Av Gran Via s/n Km L'Hospitalet Barcelona SPAIN ΣΟΥΗΔΙΑ Professor Hakan Olsson / Dr Niklas Loman Department of Oncology Lund University Hospital The Jubileum Institute S Lund SWEDEN Professor Ola Bratt Consultant Urological Surgeon Dept of Urology University Hospital of Lund SE Lund SWEDEN Dr Brita Arver Dept of Clincal Genetics Karolinska Institute S Stockholm SWEDEN ΟΛΛΑΝΔΙΑ Dr C.J. van Asperen Centre of Human and Clinical Genetics Department of Clinical Genetics Leiden University Medical Centre K5-R PO Box RC Leiden THE NETHERLANDS Professor Bart Kiemeny / Dr Hans Vasen University Medical Centre Nijmegen Depts of Epidemiology and Urology PO Box HB Nijmegen Geert Grooteplein 21 THE NETHERLANDS Dr Matti Rookus / Dr Fernando van Leeuwen / Dr Richard Brohet The Netherlands Cancer Institute Department of Epidemiology Plesmanlaan 121 NL-1066 CX Amsterdam THE NETHERLANDS ΤΟΥΡΚΙΑ Prof G Luleci/Dr Esra Manguolu Akdeniz University Faculty of Medicine Depts Medical Biology and Genetics Antalya TURKEY Dr Ugur Ozbek, MD., PhD. Professor, Genetics Department Institute for Experimental Medical Research (DETAE) Istanbul University Istanbul TURKEY ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ Dr Carole Brewer Clinical Genetics Department Royal Devon & Exeter Hospital Gladstone Road Exeter EX1 2ED Professor Cyril Chapman / Dr Trevor Cole Consultant in Clinical Genetics 7 / 117

8 Birmingham Women s Hospital Metchley Park Road Edgbaston Birmingham B12 2TG Dr Jackie Cook Consultant in Clinical Genetics Sheffield Children s Hospital Western Bank Sheffield S10 2TH Mrs Margaret Cook Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratory Worts Causeway Cambridge CB1 8RN Professor Colin Cooper Molecular Carcinogenesis MUCRC building, Institute of Cancer Research 15 Cotswld Road Sutton Surrey SM2 5PT Dr Rosemarie Davidson Consultant in Clinical Genetics Yorkhill Hospitals Glasgow G3 8SJ Dr Alan Donaldson Consultant Clinical Geneticist St Michael s Hopital Southwell Street Bristol BS2 8ES Dr Huw Dorkins / Mrs Carole Cummings Kennedy Galton Centre Northwick Park Hospital Watford Road Harrow, Middlesex HA1 3UJ Dr Fiona Douglas Consultant Clinical Geneticist Institute of Human Genetics Central Parkway Newcastle NE1 3BZ Prof Cyril Fisher and Dr Charles Jameson Consultants in Histopathology Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road London SW3 6JJ UK Professor Neva Haites / Dr Helen Gregory Professor in Medical Genetics / Staff Grade Medical Genetics University of Aberdeen Forester Hill Aberdeen AB25 2ZD Consultant Clinical Geneticist St George s Hospital Blackshaw Road Tooting London SW17 0QT Dr Louise Izatt / Dr Gabriella Pichert Guy s Hospital St Thomas Street London SE1 9RT Dr Alison Male NE Thames Regional Genetics Service Institute of Child Health Guildford Street London WC1N 1EH Dr Joan Paterson / Dr Virginia Clowes Consultant Clinical Geneticist / SpR in Clinical Genetics Box 13 Addenbrookes NHS Trust Cambridge CB2 2QQ Dr Lucy Side Consultant in Clinical Genetics Churchill Hospital Headington Oxford OX3 7LJ Dr Eamonn Sheridan / Julie Miller Yorkshire Regional Genetic Service Department of Clinical Genetics Cancer Genetics Building St James University Hospital Beckett Street Leeds LS9 7TF Professor Mike Stratton Sangar Centre The Wellcome Trust Sangar Institute Wellcome Trust Genome Campus Hixton Cambridge CB10 1SA Dr Alan Thompson Consultant Urologist Surgeon Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road London SW3 6JJ UK Η.Π.Α. Dr David Goldgar University of Utah Genetic Epidemiology 391 Chipeta Way, Suite D Salt Lake City Utah USA Professor Shirley Hodgson 8 / 117

9 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΕΓΓΡΑΦΩΝ ΑΛΛΑ ΧΩΡΙΣ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ Professor Fernando Regateiro Servico de Genetica Medica Faculdade de Medicina Universidade de Coimbra Coimbra PORTUGAL ΚΑΝΑΔΑΣ Dr Marc Tischkowitz Assistant Professor, McGill University Departments of Human Genetics, Oncology & Medicine Rm A802 Jewish General Hospital 3755 Cote Ste Catherine Road Montreal H3T 1E2 Quebec CANADA Η.Π.Α. Dr Andrew Godwin / Dr Mary Daly Fox Chase Cancer Center 333 Cottman Ave. Philadelphia PA USA 9 / 117

10 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 2. ΣΤΟΧΟΙ ΚΑΙ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΟΙ ΣΚΟΠΟΙ Στόχοι Καταληκτικά σημεία ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΑΤΟΜΩΝ Κριτήρια συμμετοχής Κριτήρια αποκλεισμού ΣΧΕΔΙΟ ΔΟΚΙΜΗΣ (ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ) Καταχώριση Αλγόριθμος Καταχώρισης στη μελέτη ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ, ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ, ΡΥΘΜΙΣΗ ΔΟΣΕΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ, ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ FOLLOW-UP Κατά την καταχώριση Κατά την ετήσια ανασκόπηση Εάν η τιμή PSA είναι υψηλότερη από 3 ng/ml Σε περίπτωση διάγνωσης καρκίνου του προστάτη Περιληπτική καταχώριση μελέτης υπό μορφή διαγράμματος Πιθανές δυσμενείς αντιδράσεις Απομάκρυνση από τη μελέτη ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Σχεδιασμός στατιστικής μελέτης Στατιστική τυχαιοποίηση και διαστρωμάτωση ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΠΙΒΛΕΨΗΣ ΤΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΖΩΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΞΟΥΣΙΟΔΟΤΗΣΗΣ ΕΡΕΥΝΗΤΩΝ ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Έντυπα αναφοράς κλινικών περιστατικών και πρόγραμμα ολοκλήρωσης Ροή δεδομένων ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ Ορισμοί Διαδικασία αναφοράς Ασήμαντες δυσμενείς αντιδράσεις / 117

11 16. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΕΞΑΣΦΑΛΙΣΗ Έλεγχος συνέπειας των δεδομένων Εξωτερικός έλεγχος της ιστολογικής διάγνωσης Άλλες διαδικασίες κεντρικού ελέγχου ΗΘΙΚΑ ΖΗΤΗΜΑΤΑ Προστασία των συμμετεχόντων Ταυτοποίηση συμμετεχόντων Ενυπόγραφη συγκατάθεση ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΕΣ ΑΡΜΟΔΙΟΤΗΤΕΣ Ο βασικός ερευνητής (ΡΙ) και συντονιστής μελέτης Η ομάδα συνεργατών ΧΟΡΗΓΙΕΣ ΚΑΙ ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΔΟΚΙΜΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗΣ 36 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α: Παγκόσμια Ιατρική Ένωση Διακήρυξη του Ελσίνκι 30 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β: Κατάσταση ικανότητας κατά την κλίμακα του ΠΟΥ (WHO) 34 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Γ: Ενημερωτικό Φύλλο ασθενούς 35 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Δ: Εγγραφο ενυπογραφης συγκαταθεσης 45 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ε: Ερωτηματολογιο ιατρικου ιστορικου 47 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΣΤ: Ερωτηματολογιο οικογενειακου ιστορικου 53 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ζ: Οδηγιες για τη συλλογη δειγματων 59 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Η: Επεξεργασια και καταγραφη προστατικων βιοψιων 64 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι: Ταξινομηση κατα tnm του καρκινου του προστατη 70 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Κ: Ερωτηματολογιο θεραπειας και διαχειρισης 72 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Λ: Διακοπη / φορμα ολοκληρωσης της συμμετοχης 86 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Μ: Φορμα καταγραφης ανεπιθυμητων ενεργειων 87 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ν: Επιστολη παθολογου 89 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ξ: Φορμα καταγραφης περιστατικου φυλλο δεδομενων 90 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ο: Σύμβαση ευθυνών έρευνας 103 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Π: Σύμβαση μεταβίβασης ιατρικού περιεχομένου Φόρμα συνεργασίας 106 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ρ: Φυλλο ελεγχου διαχειριστη βιοψιας impact / 117

12 1. ΙΣΤΟΡΙΚΟ Εισαγωγή Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση διαγιγνώσκονται ετησίως περίπου άντρες με καρκίνο του προστάτη. Στην Αγγλία και την Ουαλία καταγράφονται ετησίως περιπτώσεις της νόσου και θάνατοι. Αποτελεί πλέον τη συνηθέστερη μη-δερματική μορφή καρκίνου που διαγιγνώσκεται σε άντρες του Ηνωμένου Βασιλείου, ενώ ο συνολικός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη είναι 1 στους 14 (ενώ 1 στους 13 άντρες αντιμετωπίζει κίνδυνο να εμφανίσει καρκίνο του προστάτη κατά τη διάρκεια της ζωής του) (Everyman campaign, 2003, Thompson et al 2004, Cancer Research UK, 2006, The Office of National Statistics (1999)). Έχουν ενοχοποιηθεί πολλαπλοί παράγοντες για την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι δεν έχει ενοχοποιηθεί ένα συγκεκριμένο υπεύθυνο γονίδιο, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι κληρονομούμενοι γενετικοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε περιστατικά της νόσου με κληρονομικό υπόβαθρο (οικογενή συσσώρευση) και αφορούν αριθμό αντρών ιδιαίτερα νεαρής ηλικίας (Woolf et al, 1960, Steinberg et al, 1990, Singh, 2000, Edwards et al, 2003). Σύμφωνα με μια ανάλυση διαχωρισμού, η οποία πραγματοποιήθηκε από τους Carter et al το 1992 και μεταγενέστερα από τον Paiss, ένα αυτόσωμο κυρίαρχο γονίδιο θα μπορούσε να ευθύνεται για ποσοστό περίπου 43% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του προστάτη σε ηλικία κάτω των 55 ετών καθώς και για ποσοστό 9% των ασθενών στους οποίους η νόσος διαγιγνώσκεται μέχρι και την ηλικία των 85 ετών (Simard et al, 2003, Paiss et al, 2002). Ο Σχετικός Κίνδυνος (ΣΚ) καρκίνου του προστάτη αυξάνεται δραματικά όσο νεότερο είναι το άτομο που πρωτοεμφανίζει τη νόσο, όσο αυξάνεται ο αριθμός των περιπτώσεων εντός της οικογένειας, όσο μειώνεται η μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου εντός της οικογένειας, καθώς και με το συνδυασμό των παραπάνω παραγόντων. Η αύξηση αυτή είναι πολύ μεγάλη ώστε να μπορεί να αποδοθεί αποκλειστικά σε μηγενετικούς παράγοντες, όπως τους περιβαλλοντικούς. Τρεις αναλύσεις διαχωρισμού (αναλύσεις με στόχο τον προσδιορισμό του γενετικού μοντέλου) κατέδειξαν την παρουσία ενός τουλάχιστον γονιδίου υψηλού κινδύνου με συχνότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,3 και 1,0%. Το ποσοστό αυτό ισοδυναμεί με συνολικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη, κατά τη διάρκεια της ζωής κάποιου, της τάξης του 63 88%. Σύμφωνα με δύο μελέτες κοόρτης (Goldgar et al, 1994, Gronberg et al, 1997), ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε άτομα με νοσούντες συγγενείς πρώτου βαθμού είναι 2,2. Από μετα-αναλύσεις της τρέχουσας βιβλιογραφίας σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη σε άντρες με θετικό οικογενειακό ιστορικό προκύπτει ότι ο σχετικός κίνδυνος είναι της τάξης του 1,8 2,1, ενώ το ποσοστό του κινδύνου αυξάνεται αντίστοιχα κατά 2,9 ανάλογα αν το προσβεβλημένο άτομο είχε συγγενή πρώτου βαθμού, όπως πατέρα ή ένα αδερφό (Bruner et al, 2003). Ορισμένα υπό διερεύνηση γονίδια έχουν αναφερθεί ότι μπορεί να προδιαθέτουν την εμφάνιση του καρκίνου του προστάτη, αλλά τα αποδεικτικά στοιχεία που προκύπτουν από αναλύσεις συσχετισμού και μελέτες κοόρτης είναι αμφιλεγόμενα. Είναι γνωστή η σχέση μεταξύ του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου του προστάτη σε ενδοοικογενειακό επίπεδο (Anderson et al, 1992, Tulinius et al, 1992, Thiessen et al, 1974). Τα άρρενα μέλη οικογενειών, όπου τα θήλεα μέλη εμφανίζουν καρκίνο μαστού, ή έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού στην Ισλανδία, παρουσιάζουν 2 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη (Sigurdsson et al, 1997). Τα γονίδια που προδιαθέτουν για την εμφάνιση του καρκίνου του μαστού BRCA1 και BRCA2 έχουν αναφερθεί ότι αυξάνουν κατά τρεις και επτά φορές, αντίστοιχα, τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη στους άρρενες φορείς αυτών των γονιδίων αντίστοιχα (Ford et al, 1994, BCLC, 1999). Τα αποτελέσματα του Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) έδειξαν σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη της τάξης του 4,65 (95%CI 3,48 6,22) στους άρρενες φορείς της μετάλλαξης του γονιδίου BRCA2 (ΣΚ=7,33 σε ηλικίες κάτω των 65 ετών) καθώς και σχετικό κίνδυνο της τάξης του 1,07 (0,75 1,54) στους φορείς της μετάλλαξης, του 12 / 117

13 γονιδίου BRCA1 (με ΣΚ της τάξης του 1,82 για άντρες κάτω των 65 ετών) (Thompson et al, 2001; 2002) με εκτιμώμενη συσσωρευτική συχνότητα εμφάνισης στην ηλικία των 70 της τάξης του 7,5 33%. Συνεπώς, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε άρρενες-φορείς των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 παραμένει ασαφής. Πρόσφατες μελέτες υπέδειξαν ότι ο κίνδυνος για τους άρρενες φορείς μετάλλαξης του γονιδίου BRCA1 ενδέχεται να είναι μικρότερος σε σύγκριση με προηγούμενες εκτιμήσεις και ότι οι φορείς μετάλλαξης του γονιδίου BRCA2 ενδέχεται να παρουσιάζουν κατά 23 φορές υψηλότερο ΣΚ στην ηλικία των 60 ετών (Edwards et al, 2003, Eeles et al 1999). Επιπλέον, οι μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2 μπορεί να μην σχετίζονται μόνο με την προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη, αλλά και με το βαθμό επιθετικότητας της νόσου (Sigurdsson et al, 1997, Eeles et al αδημοσίευτα δεδομένα, 2005). Οι έως τώρα μελέτες προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) του γενικού πληθυσμού σχετικά με τον καρκίνο του προστάτη δεν έδειξαν μια σαφή μείωση της θνησιμότητας από τη νόσο. Είναι προφανές ότι ο καρκίνος του προστάτη μπορεί να εντοπιστεί σε μικρό στάδιο (κατά) TNM, αλλά αυτό δεν μεταφράζεται απαραίτητα σε αύξηση της επιβίωσης. Αναμένουμε τα αποτελέσματα τριών μεγάλων μελετών προσυμπτωματικού ελέγχου (screening), της European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), της μελέτης ProtecT (στην οποία διερευνώνται οι επιλογές θεραπευτικής αγωγής) στο Η.Β. και της μελέτης για τον καρκίνο του προστάτη, των πνευμόνων, του ορθού και των ωοθηκών (PCLO) στις Η.Π.Α., οι οποίες προβλέπεται να ολοκληρωθούν τα προσεχή έτη, αλλά ενδεχομένως να αποδειχθεί πιο αποτελεσματικός ο στοχευμένος προσυμπτωματικός έλεγχος (έλεγχος screening) σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. (Schroder et al, 1997, Donovan et al, 2003, Crawford et al, 2006). Δεδομένου ότι τα παραπάνω στοιχεία καταδεικνύουν αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη στους φορείς των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 και ότι οι οικογενείς περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη ενδέχεται να είναι πιο επιθετικές σε νεότερες ηλικίες εκδήλωσης της νόσου, ο προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) για καρκίνο του προστάτη σε αυτή την ομάδα αντρών ενδεχομένως να παρουσίαζε περισσότερα οφέλη. Θα μπορούσε να οδηγήσει στη θεραπεία της νόσου που υπό διαφορετικές συνθήκες θα περιόριζε το προσδόκιμο χρόνο επιβίωσης και στην αποφυγή θεραπευτικής παρέμβασης για κλινικά ασήμαντη νόσο. Σύμφωνα με αντιφατικές συστάσεις της American Urological Association και της American Cancer Urological Society, ο προσυμπτωματικός έλεγχος θα πρέπει να αφορά όλους τους άντρες ηλικίας άνω των 45 ετών με ιστορικό καρκίνου του προστάτη στην οικογένεια (Dall era 2002). Έως τώρα δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη για την αξιολόγηση ενός προγράμματος (στοχευμένου προσυμπτωματικού ελέγχου) screening αντρών με διαπιστωμένη γενετική μετάλλαξη. Η μελέτη IMPACT είναι η πρώτη ελεγχόμενη κλινική μελέτη που εστιάζεται σε άντρες-φορείς μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2. Έλεγχος PSA Ο έλεγχος (screening) για καρκίνο του προστάτη στο γενικό πληθυσμό βασίζεται κυρίως στη μέτρηση των επιπέδων PSA στον ορό. Ωστόσο, υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα ως προς την οριακή τιμή PSA πέρα από την οποία θα πρέπει να διενεργείται βιοψία προστάτη και κατά πόσο η τιμή αυτή μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία τόσο στον κανονικό πληθυσμό όσο και σε ομάδες υψηλού κινδύνου. Κάποιες καταγεγραμμένες μελέτες προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) PSA σε συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με καρκίνο του προστάτη καταδεικνύουν αυξημένη αναλογία υψηλών επιπέδων PSA σε σύγκριση με έναν μη-στοχοθετημένο πληθυσμό (μη υψηλού κινδύνου). Το δεδομένο αυτό μεταφράζεται σε τριπλάσιο βαθμό ανίχνευσης κλινικά σημαντικού καρκίνου του προστάτη (Mc Whorter et al, 1992, Neuhausen et al, 1997, Matikainen et al, 1999, Valeri et al, 2002). Οι Makinen et al (2002) πραγματοποίησαν μια εκτενή μελέτη στις Η.Π.Α., από την οποία κατέληξαν στην απροσδόκητη διαπίστωση ότι ένα θετικό ιστορικό της νόσου στην οικογένεια δεν συσχετίζεται με ουσιαστική αύξηση των επιπέδων του PSA. Οι παραπάνω, ήταν όλες σχετικά μικρές μελέτες, και παρά το γεγονός ότι σε όλες δίνεται έμφαση στον προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) πληθυσμού υψηλού κινδύνου η κατάσταση δεν έχει αποσαφηνιστεί. 13 / 117

14 Ο ιδανικός προσδιορισμός του εύρους των φυσιολογικών τιμών του PSA δεν είναι σαφής. Στο γενικό πληθυσμό έχει αποδειχθεί ότι υφίσταται κλινικά ανιχνεύσιμος καρκίνος του προστάτη σε ποσοστό 13 20% των αντρών εντός διαστήματος 3 έως 5 ετών μετά από μέτρηση PSA που κυμαίνεται μεταξύ 2,5 4,0 ng/ml και σε ποσοστό 25 30% των αντρών με επίπεδα PSA άνω των 4,0 ng/ml (Gann et al, 1995; Karazanashvili et al, 2003). Σύμφωνα με τη μελέτη ERSPC, μειώνοντας την οριακή τιμή (τιμή cut-off) του PSA, η οποία συνιστά ένδειξη για βιοψία του προστάτη (η παραπομπή σε βιοψία προστάτη έπειτα από καταγεγραμμένη τιμή cut off PSA της τάξης των) στα 3 ng/ml ή υψηλότερη, χωρίς δακτυλική εξέταση από το ορθό (DRE), αυξάνει τη θετική προγνωστική αξία από 18,2% σε 24,3%. Ο αριθμός των βιοψιών που απαιτούνται για την ανίχνευση ενός περιστατικού καρκίνου του προστάτη μειώνεται ανάλογα από 5,4 σε 3,4 (Schroder 2001, Gosselaar et al, 2006). Σύμφωνα με τη δοκιμή Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), σε ποσοστό 15% των αντρών με επίπεδα PSA χαμηλότερα από 4 ng/ml και φυσιολογική DRE διαγιγνώσθηκε καρκίνος του προστάτη έπειτα από βιοψία. Σε εύρος τιμών PSA μεταξύ 3,1 και 4,0 ng/ml, 52 στους 193 άντρες που υποβλήθηκαν σε βιοψία διαγιγνώσθηκαν με καρκίνο του προστάτη (26,9% των αντρών που υποβλήθηκαν σε βιοψία με τιμές που εμπίπτουν σε αυτό το εύρος) (Thompson et al, 2004). Κατά την τρέχουσα πρακτική, στις μελέτες ERSPC και ProtecT εφαρμόζεται ως ένδειξη για βιοψία τιμή PSA της τάξης των 3 ng/ml για τον προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) του γενικού πληθυσμού ανά διαστήματα των 4 ετών. Στη δική μας μελέτη πληθυσμού αντρών-φορέων των γονιδίων BRCA1 και 2, στοχεύουμε στον προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) αντρών ηλικίας ετών. Η νεότερη ηλικιακή ομάδα που συνδέεται με τα δεδομένα που αφορούν τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε άτομα με τιμές PSA που εμπίπτουν στο εύρος 3 4 ng/ml, μας οδηγεί στο πιθανό συμπέρασμα ότι μια τιμή PSA της τάξης των 3 ng/ml χωρίς DRE (δεδομένου ότι η εξέταση αυτή δεν αυξάνει την ευαισθησία και την ειδικότητα) θα ήταν η καταλληλότερη μέθοδος προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) αυτής της κοόρτης. Σε πρόσφατα αποτελέσματα της μελέτης ERSPC, όπου εφαρμόστηκε οριακή τιμή, ουδός, του PSA της τάξης των 3 ng/ml χωρίς DRE σε άντρες του γενικού πληθυσμού ηλικίας ετών, εντοπίστηκαν άτομα με αυξημένα επίπεδα PSA σε ποσοστό 20% κατά τον πρώτο κύκλο προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) και με διάγνωση καρκίνου του προστάτη σε ποσοστό 5,3%. Κατά το δεύτερο κύκλο ποσοστό 19% των εξεταζομένων παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα PSA και εντοπίστηκε καρκίνος του προστάτη σε συνολικό ποσοστό 3%. Σε ποσοστό 26% και 20% των αντρών με αυξημένα επίπεδα PSA κατά τον πρώτο και το δεύτερο κύκλο αντίστοιχα διαπιστώθηκε η ύπαρξη καρκίνου του προστάτη έπειτα από βιοψία (Roobol et al, 2006). Υπάρχουν διάφοροι παράγοντες οι οποίοι δεν σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη, όπως ηλικία, η φλεγμονή του προστάτη και η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH), οι οποίοι μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα του ολικού PSA. Παρά το γεγονός ότι η ευαισθησία του PSA είναι 72 90%, η ειδικότητά του δεν είναι υψηλή (Dall era, 2002). Για το λόγο αυτό καταβάλλονται προσπάθειες για τη βελτίωση της ευαισθησίας και της ειδικότητας του PSA του ορού με τη χρήση διαφορετικών διαγνωστικών παραμέτρων. Αυτές περιλαμβάνουν το προσαρμοσμένο κατά ηλικία PSA, το λόγο ελεύθερου προς ολικού PSA, την πυκνότητα και την ταχύτητα του PSA. Οι πιο εύστοχες από αυτές τις ενδείξεις είναι το προσαρμοσμένο κατά ηλικία PSA καθώς και ο λόγος ελεύθερου προς ολικού PSA. Κατά τη διαπίστωση των Oesterling et al (2001), τα επίπεδα του PSA αυξάνονται με την ηλικία. Τα δεδομένα που προκύπτουν από πολλές διαφορετικές μελέτες καταδεικνύουν ότι η μέση τιμή αποκοπής (cut-off) του PSA σε άντρες ηλικίας ετών είναι 2,14 ng/ml, ενώ η αντίστοιχη τιμή σε άντρες ηλικίας ετών είναι 3,40 ng/ml. Ωστόσο, τιμές αποκοπής (cut-off) για τα προσαρμοσμένα κατά ηλικία επίπεδα του PSA δεν συνιστώνται σε άντρες ηλικίας 60 ετών και άνω, εξαιτίας του κινδύνου παράβλεψης ενός σημαντικού αριθμού περιστατικών καρκίνου του προστάτη. Για το λόγο αυτό προσφάτως έχει διερευνηθεί η έννοια του ποσοστού του ελεύθερου PSA για την αύξηση της ειδικότητας του δείκτη του PSA ορού για την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη σε αρχικά στάδια. Οι Uzzo et al (2003) περιέγραψαν το ποσοστό ανίχνευσης του καρκίνου του προστάτη με χρήση του ποσοστού του ελεύθερου PSA σε 14 / 117

15 μια ομάδα αντρών υψηλού κινδύνου. Η ομάδα αυτή παρουσίαζε φυσιολογική DRE, ολικό PSA μεταξύ 2,0 και 4,0 ng/ml και ελεύθερο PSA χαμηλότερο από 27% (Catalona et al, 1999, Djavan et al, 1999, Karazanashvili, 2003). Αυτές οι μέθοδοι περαιτέρω διαλογής στον έλεγχο του PSA έχουν έως τώρα εφαρμοστεί στον προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) του γενικού πληθυσμού, αλλά όχι σε άντρες υψηλού κινδύνου με γενετική προδιάθεση. Επομένως, είναι σημαντικό να αξιολογηθούν αυτές οι παράμετροι ως αναπόσπαστο μέρος της στρατηγικής προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) για τη μελέτη IMPACT. Πρόσφατα έχει διερευνηθεί η αξία των μετρήσεων για κοκκιώδη (αδενική) καλλικρεΐνη 2 (hk2) ορού σε συνδυασμό με το λόγο του PSA. Η δακτυλική εξέταση (DRE) και ο διορθικός υπέρηχος (TRUS) πιστεύεται ότι δεν συμβάλλουν ουσιαστικά στη βελτίωση της αξιοπιστίας και δεν αποτελούν εργαλεία ρουτίνας, που χρησιμοποιούνται σε για πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. BRCA1/2 Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 συμμετέχουν στην επιδιόρθωση του DNA και στον κυτταρικό κύκλο. Η γενετική αστάθεια είναι χαρακτηριστικό των κυττάρων με ελαττωματικά BRCA1/2, γεγονός που οδηγεί σε συσσώρευση γενομικών και μετα-γενομικών ανωμαλιών. Παρά το γεγονός ότι οι μικροσυστοιχίες παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη γονιδιακή έκφραση, υπάρχει ασυμφωνία μεταξύ της πρωτεΐνικής έκφρασης και των επιπέδων mrna. Η πρωτεομική προσέγγιση είναι πολλά υποσχόμενη, καθώς αναγνωρίζει τα προφίλ πρωτεϊνικής έκφρασης και μπορεί να παρέχει δεδομένα που παραλείφθηκαν από μελέτες έκφρασης λόγω μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων, όπως η γλυκοζυλίωση. Υπάρχουν τέσσερις βασικοί τύποι αναλυτών μάζας που χρησιμοποιούνται στην πρωτεομική, καθένας εκ των οποίων παρουσιάζει τα δικά του πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα ως προς την ακρίβεια, την ευαισθησία και την ανάλυση. Τα απλούστερα όργανα είναι οι τετραπολικοί αναλυτές και οι αναλυτές χρόνου πτήσης (TOF). Οι πιο προηγμένοι είναι οι ανιχνευτές ιόντων και οι αναλυτές μετασχηματισμού Fourier κυκλοτρονίου ιόντων. Μετά τα αντιφατικά δεδομένα που προέκυψαν από τη μελέτη των Petricoin et al, 2002, όπου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος TOF, από περαιτέρω μελέτες έχουν προκύψει πολλά υποσχόμενα δεδομένα, ιδιαίτερα όσον αφορά στη διάκριση του καρκίνου του προστάτη από καλοήθεις παθήσεις του προστάτη (Petricoin 2002, Cazares 2002, Banez 2003). Προς το παρόν δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς την ακριβέστερη μέθοδο για τη βελτίωση της ευαισθησίας, της ειδικότητας και της ακρίβειας της ανάλυσης. Για το λόγο αυτό πρόκειται να συλλέξουμε ορό, πλάσμα, ούρα και ιστό με στόχο τη διεξαγωγή πρωτεομικής ανάλυσης σε περίπτωση που αποφασιστεί μια πιο αυτοδύναμη πρωτεομική πλατφόρμα. Ελπίζουμε να εντοπίσουμε πρωτεϊνικά μοτίβα που ενδεχομένως να διαχωρίζουν τους άντρες με καρκίνο του προστάτη από εκείνους με προδιάθεση για ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι ο καρκίνος του προστάτη τείνει να αποτελεί ένα νεόπλασμα με αργή εξέλιξη που προσβάλει τους μεγαλύτερους σε ηλικία άντρες, υπάρχει σαφώς μια υποκατηγορία ασθενών, η οποία παρουσιάζει υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου σε νεαρότερη ηλικία και πιθανόν με πιο επιθετική μορφή. Αυτή η ομάδα ασθενών υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει άντρες με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη και διάφορα ιστολογικά χαρακτηριστικά, όπως Προστατική Ενδοθηλιακή Νεοπλασία (PIN) σε αρχική βιοψία. Ο καρκίνος του προστάτη σε φορείς του γονιδίου BRCA2 προσβάλει άντρες σε νεαρή ηλικία και μπορεί να είναι πιο επιθετικός (Eeles, αδημοσίευτα δεδομένα, 2005). Συνεπώς, η ιδανική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη σε άρρενες φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 είναι άγνωστη. Στο γενικό πληθυσμό χρησιμοποιείται μια διεπιστημονική προσέγγιση και οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν την ακτινοθεραπεία (εξωτερική δέσμη ή βραχυθεραπεία), τη χειρουργική επέμβαση, την ορμονοθεραπεία, μόνη της ή σε συνδυασμό και την ενεργή παρακολούθηση. Σε καμία έως τώρα μελέτη δεν έχει διερευνηθεί κατά πόσο υφίσταται μια ιδανική θεραπευτική στρατηγική ειδικά για τους φορείς των γονιδίων BRCA1/2 που αναπτύσσουν καρκίνο του προστάτη. Επιπροσθέτως, 15 / 117

16 εξακολουθεί να υφίσταται διαμάχη σχετικά με τους κινδύνους και τα οφέλη της ακτινοθεραπείας και της πιθανής μεταλλαξιογοόνου δράσης της ιονίζουσας ακτινοβολίας στους άντρες που ενδεχομένως παρουσιάζουν κάποιο γενετικό ελάττωμα όσον αφορά την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. IMPACT Η μελέτη IMPACT (Ταυτοποίηση ανδρών με γενετική προδιάθεση για καρκίνο του προστάτη: Στοχευμένος προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) σε φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 και μάρτυρες έχει σχεδιαστεί για τη διερεύνηση του ρόλου του στοχευμένου προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) για καρκίνο του προστάτη σε άρρενες φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2. Πρόκειται για μια διεθνή συνεργασία κατά την οποία θα παρακολουθούνται άντρες-φορείς σε παγκόσμιο επίπεδο. Στη μελέτη αυτή πρόκειται να συμπεριληφθούν 500 άντρες με διαπιστωμένες μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA1 και 350 άντρες με μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2, οι οποίοι δεν έχουν προσβληθεί από καρκίνο του προστάτη ηλικίας ετών. Οι μελέτες ERSPC και ProtecT θα παρέχουν τις ομάδες ελέγχου. Επιπλέον θα συμπεριληφθούν 850 άντρες ηλικίας ετών, οι οποίοι δε φέρουν διαπιστωμένη παθολογική οικογενή μετάλλαξη των γονιδίων BRCA1/2, προκειμένου να αποτελέσουν μια προσεκτικά αντιστοιχισμένη ομάδα ελέγχου για το στοχευμένο προσυμπτωματικό έλεγχο και την ανάλυση βιοδεικτών. Το επίπεδο PSA θα ελέγχεται ετησίως τόσο στους φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 όσο και στην ομάδα ελέγχου που παρουσίαζε αρνητική προγνωστική εξέταση για τα γονίδια BRCA1 ή BRCA2. Τα επίπεδα PSA θα ελέγχονται στο τοπικό κέντρο και θα αναλύονται σε ένα κεντρικό εργαστήριο αναφοράς προκειμένου να διασφαλιστεί η προτυποποίηση και η ποιότητα του ελέγχου. Δεδομένου ότι τα επίπεδα του PSA εξαρτώνται από την ηλικία, τα αποτελέσματα των φορέων μετάλλαξης θα συγκρίνονται με αυτά μαρτύρων αντίστοιχης ηλικίας από τη μελέτη European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) που πραγματοποιείται στην Ευρώπη και από τη μελέτη προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) PSA ProtectT που πραγματοποιείται στο Ηνωμένο Βασίλειο. Όλα τα άτομα με τιμή PSA >3,0 ng/ml θα υποβάλλονται σε διαγνωστική δεκαπλή βιοψία προστάτη. Επισυνάπτονται οι οδηγίες παθολογικής αναθεώρησης. Οι περιπτώσεις στις οποίες κατά την πρώτη βιοψία ανιχνεύονται άτυπα κύτταρα ή υψηλού βαθμού PIN θα υποβάλλονται σε επαναληπτική βιοψία άμεσα ή έπειτα από έξι εβδομάδες αντίστοιχα (σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης ERSPC). Οι άντρες με αρνητική βιοψία θα επιστρέψουν σε ετήσια παρακολούθηση και η βιοψία θα επαναληφθεί μόνο εάν η τιμή PSA αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50%. Οι περιπτώσεις με θετική βιοψία θα παραπέμπονται στον κατά τόπου καθορισμένο ουρολόγο για θεραπεία, σύμφωνα με την καθορισμένη πρακτική πρωτοκόλου. Το αποτέλεσμα των διαφόρων θεραπειών σε άντρες φορείς του γονιδίου BRCA1/2 με καρκίνο του προστάτη δεν έχουν μελετηθεί, συνεπώς οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για διάστημα 5 ετών προκειμένου να συγκριθούν αναδρομικά τα αποτελέσματα των θεραπειών. Υπάρχει το ενδεχόμενο διερεύνησης νέων τροποποιητικών γονιδίων ή νέων βιοδεικτών σε αυτόν τον πληθυσμό και για το σκοπό αυτό θα πραγματοποιηθεί συλλογή ολικού αίματος, λεμφοκυττάρων, ορού, πλάσματος, ούρων και δειγμάτων προστατικού ιστού για περαιτέρω μελέτη με χρήση βιοχημικών, πρωτεομικών, μεταβολικών προσεγγίσεων και μικροσυστοιχιών. 16 / 117

17 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Anderson DE, Badzioch MD (1992) Breast cancer risks in relatives of male breast cancer patients. J.Natl.Cancer Inst. 84(14): Banez LL et al, (2003) Diagnostic potential of serum proteomic patterns in prostate cancer. J Urol. Aug;170(2 Pt 1):442-6 Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J.Natl.Cancer Inst. 91(15): Bruner DW et al (2003) Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 107(5): Cancer Research UK (2006) Carter BS et al (1992) Mendelian Inheritance of Familial Prostate Cancer Proc Natl Acad Sci Apr 15;89(8): Catalona WJ, et al (1999) Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/ml and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology. 54(2): Cazares LH et al (2002) Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res. Aug;8(8): Crawford ED (2006) Prostate specific antigen changes as related to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Urol Apr;175(4): ; Dall Era MA, Evans CP (2002) Tumour markers. Prostate Cancer, Chapter 7: Donovan et al (2003) Prostate testing for cancer treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technology Assessment; Vol 7 No.14 Djavan B, et al (1999) Impact of chronic dialysis on serum PSA, free PSA, and free/total PSA ratio: is prostate cancer detection compromised in patients receiving long-term dialysis? Urology. 53(6): Edwards SM, et al (2003) Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbour Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am J Hum Genet. 72(1): Eeles RA et al (1999). Genetic predisposition to prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases; 2:9-15. The Every man Campaign (2003): Ford D et al (1994) Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343(8899): Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ (1995) A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 273(4): Goldgar DE et al (1994) Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst. 86(21): Gosselaar C et al (2006) Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound: Results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam. Prostate May 1;66(6): Gronberg H et al (1997) Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA. 278 (15): Karazanashvili G, Abrahamsson PA (2003) Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol. 169(2): Review. Makinen et al (2002) Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J.Clin.Onc 20, / 117

18 Matikainen MP et al (1999) Detection of subclinical cancers by prostate-specific antigen screening in asymptomatic men from high-risk prostate cancer families. Clin.Cancer Res 5(6): McWhorter WP et al (1992) A screening study of prostate cancer in high risk families. J.Urol 148(3): Neuhausen S, Skolnick M, Cannon-Albright L(1997) Familial prostate cancer studies in Utah. Br.J.Uro. 79 Suppl Oesterling JE et al (2001). Serum Prostate-Specific Antigen in a Community-Based Population of Healthy Men. JAMA 270(7): Office for National Statistics (1999) Registrations of cancer diagnosed in , England and Wales. Health Statistics Quarterly 04: p Paiss T et al (2002) Preventing prostate carcinoma in men with familial disposition Urologe. 41(6): Petricoin E et al (2002) Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer Lancet Vol 359(9306): Roobol MJ, Schroder FH, Kranse R; ERSPC, Rotterdam (2006) A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged years using a biopsy indication of 3.0 ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate 66(6): Schroder FH et al (2001) Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer-validation of screening without rectal examination. Urology 57: 83 90, 2001 Schroder FH, Bangma CH (1997). The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Br.J.Urol. 79 Suppl 1: Sigurdsson S et al (1997) BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 75(10): Simard J, Dumont M, Labuda D, Sinnett D, Meloche C, El-Alfy M, Berger L, Lees E, Labrie F, and Tavtigian SV. (2003) Prostate Cancer Susceptibility Genes: Lessons learned and Challenges Posed. Endocr.Relat Cancer 10: , Singh R. (2000) No evidence of linkage to chromosome 1q in 131 prostate cancer families from the ACTANE consortium. Anglo, Canada, Texas, Australia, Norway, EU Biomed. Br.J.Cancer 83(12): Steinberg GD (1990) Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 17 (4): Thiessen E (1974) Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies. Cancer (34): Thompson I et al (2004) Prevalence of prostate cancer among men with a PSA level < or =4.0ng per millilitre. NEJM 350(22): Thomspon D et al (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 94(18): Thompson D, Easton D; Breast Cancer Linkage Consortium (2001) Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet. 68(2): Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, Sigvaldason H. (1992) Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. BMJ 305(6858): Uzzo RG et al (2003) Free prostate-specific antigen improves prostate cancer detection in a high-risk population of men with a normal total PSA and digital rectal examination. Urology. 61(4): Valeri A, et al (2002) Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 168(2): Woolf CM (1960) An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 13: / 117

19 2. ΣΤΟΧΟΙ ΚΑΙ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΟΙ ΣΚΟΠΟΙ 2.1. Στόχοι Να καθιερωθεί μια διεθνής μελέτη στοχευμένου προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) για καρκίνο του προστάτη σε φορείς των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 και άντρες με αρνητική (προγνωστική) εξέταση για μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2 (μάρτυρες), με δυνατότητα λήψης και αξιολόγησης βιολογικών δειγμάτων από αυτή την κοόρτη. Να προσδιοριστεί η συχνότητα εμφάνισης αυξημένων επιπέδων PSA και παθολογικής βιοψίας ως αποτέλεσμα του ελέγχου (screening), με βάση τα επίπεδα του PSA σε αυτή την ομάδα(των φορέων) καθώς και να διαπιστωθεί το κατά πόσο η συχνότητα εμφάνισης αυξημένων επιπέδων PSA και η παθολογοανατομία διαφέρει στη νόσο που εντοπίστηκε κατόπιν ελέγχου (screening) στην ομάδα των μαρτύρων, η οποία προέρχεται από: i) μια ομάδα αντρών αντίστοιχης ηλικίας (+/ 5 έτη) με αρνητική προγνωστική γενετική εξέταση; ii) δύο μελέτες προσυμπτωματικού ελέγχου πληθυσμού (screening). Να προσδιορισθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα του ελέγχου (screening) των επιπέδων του PSA για τον καρκίνο του προστάτη σε άντρες φορείς μετάλλάξεων στα γονίδια BRCA1/2 και μάρτυρες. Η μελλοντική συλλογή διαδοχικών δειγμάτων ορού και ούρων για την αξιολόγηση νέων καρκινικών δεικτών για αρχικού σταδίου καρκίνο του προστάτη σε φορείς των γονιδίων BRCA1/2 και σε μάρτυρες. Η καλύτερη κατανόηση της παθογένειας του καρκίνου του προστάτη σε άντρες με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2. Αυτό θα επιτευχθεί με περαιτέρω διερεύνηση μέσω γενομικών και μετα-γενομικών τεχνολογιών (περιλαμβανομένων μικροσυστοιχιών, βιοχημείας, βιολογικών λειτουργικών αναλύσεων, προσεγγίσεων πρωτεομικής και μεταβολονομικής) Καταληκτικά σημεία Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Να προσδιορισθεί η συχνότητα εμφάνισης, το στάδιο και η παθολογοανατομία του καρκίνου του προστάτη που ανιχνεύεται κατόπιν προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) σε φορείς μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε σύγκριση με τον πληθυσμό ελέγχου αρνητική (προγνωστική εξέταση για διαπιστωμένη οικογενή μετάλλαξη των γονιδίων BRCA1/2) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Ο προσδιορισμός των επιπέδων του κατά ηλικία προσαρμοσμένου PSA στους φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 έναντι των μαρτύρων που προέρχονται από: i) μια ομάδα αντρών αντίστοιχης ηλικίας (+/ 5 έτη) με αρνητική (προγνωστική) γενετική εξέταση; ii) δύο μελέτες προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) πληθυσμού. 19 / 117

20 Ο προσδιορισμός ενός προφίλ του επιπέδου ορού του PSA και της προγνωστικής αξίας του ως προς την ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη στους φορείς μετάλλαξεων των γονιδίων BRCA1/2 με ετήσια παρακολούθηση για διάστημα 5 ετών σε σύγκριση με τους πληθυσμούς ελέγχου. Η αξιολόγηση της ευαισθησίας και της ειδικότητας νέων δεικτών ορού και ούρων για τον καρκίνο του προστάτη στους φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1/2. Η διαμόρφωση μικροσυστοιχιών για τον προσδιορισμό του γενετικού προφίλ του καρκίνου του προστάτη που εμφανίζεται στους φορείς μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2. Ο χαρακτηρισμός των γενομικών και βιολογικών προφίλ σε δείγματα φορέων μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 και των αλλαγών που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη σε αυτά τα άτομα Σχετικές μελέτες Συμπληρωματική ψυχοκοινωνική μελέτη (Βασικός Ερευνητής Δρ. C Moynihan) 3. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΑΤΟΜΩΝ 3.1. Κριτήρια συμμετοχής Άρρεν φορέας μιας γνωστής παθογόνου μετάλλαξης των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2; Άντρας διαγνωσμένος αρνητικός, για γνωστή παθογόνό μετάλλαξη των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, η οποία υφίσταται στην οικογένεια; Ηλικίας ετών; WHO performance status 0 2 (δείτε το Παράρτημα B); Με ελεύθερο ιστορικό για καρκίνο του προστάτη; Χωρίς προηγούμενη βιοψία προστάτη λόγω αυξημένου επιπέδου PSA; Απουσία τυχόν ψυχολογικών, οικογενειακών, κοινωνιολογικών ή γεωγραφικών παραγόντων που ενδεχομένως να αποτελέσουν εμπόδιο για τη συμμόρφωση με το πρωτόκολλο της μελέτης και το πρόγραμμα παρακολούθησης (follow-up); Γραπτή ενυπόγραφη συγκατάθεση πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς σύμφωνα με τις οδηγίες ICH/EU GCP περί «Καλής Κλινικής Πρακτικής» και τους εθνικούς/τοπικούς κανονισμούς πριν από την καταχώριση του ατόμου στη μελέτη Κριτήρια αποκλεισμού Προϋπάρχων καρκίνος με τελική πρόγνωση (προσδόκιμο επιβίωσης) μικρότερη των πέντε ετών. Προϋπάρχων καρκίνος του προστάτη. 4. ΣΧΕΔΙΟ ΔΟΚΙΜΗΣ (ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ) Πρόκειται για μια προδρομική διαγνωστική μελέτη προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) για τον καρκίνο του προστάτη σε φορείς μετάλλαξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, για την εκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης του καρκίνου του προστάτη σε αυτούς καθώς και για την εκτίμηση της ευαισθησίας και ειδικότητας του ελέγχου με μέτρηση του PSA στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Επιπλέον, η μελέτη αποσκοπεί στον προσδιορισμό δεικτών ορού και/ή ούρων προγνωστικού χαρακτήρα για τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη και στη διαπίστωση κατά πόσο υφίστανται παθολογικές και προγνωστικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη που αναπτύσσονται σε φορείς έναντι των μαρτύρων. 20 / 117