Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών: ιαγνωστικά κριτήρια, κλινική έκφραση, απώτερες επιπτώσεις, θεραπευτικοί

Transcript

1 Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών: ιαγνωστικά κριτήρια, κλινική έκφραση, απώτερες επιπτώσεις, θεραπευτικοί 17 χειρισµοί 1 Ι. ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, 2 Ε. ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ 1 Ενδοκρινολόγος, 2 Καθηγήτρια Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας, Διευθύντρια Γ Παθολογικής Κλινικής, Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών 1) Εισαγωγή Διαγνωστικά κριτήρια Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ), η συχνότερη ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1935 από τους Stein και Leventhal. 1 Εβδομήντα πέντε χρόνια μετά αποτελεί μια ετερογενή ενδοκρινική και μεταβολική διαταραχή αγνώστου αιτιολογίας η οποία βρίσκεται στο επίκεντρο της σύγχρονης ιατρικής έρευνας λόγω της συχνότητας, της κλινικής ετερογένειας, καθώς επίσης και των μακροπρόθεσμων μεταβολικών και καρδιαγγειακών επιπτώσεών της. Στην πρώτη,διεθνώς, μελέτη η οπία διεξήχθη σε Ελληνικό πληθυσμό ο επιπολασμός του ΣΠΩ αναφέρεται στο 6,7% των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών2,εύρημα που επιβεβαιώθηκε και σε άλλους πληθυσμούς.3 Ο ορισμός του ΣΠΩ εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο επιστημονικής συζήτησης. Η αναγκαιότητα ενός κοινά αποδεκτού ορισμού του συνδρόμου, οδήγησε στη θέσπιση κριτηρίων, για πρώτη φορά το 1990, από το Αμερικανικό Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (National Institute of Health -NIH). 5 Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, απαραίτητη προϋπόθεση για τη διάγνωση του PCOS είναι η συνύπαρξη χρόνιας ανωοθυλακιορρηξίας και κλινικής ή βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας, αφού αποκλεισθούν άλλα αίτια υπερανδρογοναιμίας και ανωοθυλακιορρηξίας. Σε αυτά υπάγονται η μη κλασσική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, η πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια, οι αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, η υπερπρολακτιναιμία, η μεγαλακρία, η παχυσαρκία, ο πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός και η χρήση φαρμάκων όπως τα αντιεπιληπτικά, τα ανδρογόνα,η κυκλοσπορίνη και άλλα. Τα κριτήρια του ΝΙΗ θέτουν τη διάγνωση των κλασικών μορφών του ΣΠΩ, οι οποίες εμφανίζουν την τυπική κλινική εικόνα του συνδρόμου

2 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ Τα διαγνωστικά κριτήρια του 1990, αναθεωρήθηκαν το 2003, μετά από διεθνή συνάντηση ειδικών, στο Rotterdam της Ολλανδίας, που υποστηρίχθηκε από την Ευρωπαïκή Εταιρεία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE) και την Αμερικανική Εταιρεία Ιατρικής της Αναπαραγωγής (ASRM). 6 Σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια του 2003, για τη διάγνωση του PCOS είναι απαραίτητη η παρουσία των δύο, τουλάχιστον, από τα τρία ακόλουθα κριτήρια, αφού αποκλεισθούν τα νοσήματα που προαναφέρθηκαν: 1. Χρόνια ανωοθυλακιορρηξία (που εκδηλώνεται ως αραιομηνόρροια ή αμηνόρροια, δηλαδή λιγότερα από έξι ΕΡ κατά τη διάρκεια ενός έτους) 2. Βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμός (κλινική εικόνα υπερανδρογοναιμίας, χωρίς ανάλογα βιοχημικά ευρήματα) 3. πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο. Ως βιοχημική υπερανδρογοναιμία ορίζεται η αύξηση της τεστοστερόνης ορού, που μετρείται κατά την πρώιμη παραγωγική φάση του κύκλου, πάνω από δύο σταθερές αποκλίσεις από τη μέση τιμή των επιπέδων τεστοστερόνης, ομάδας ελέγχου, αποτελούμενης από γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, με ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Ως πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ορίζεται η παρουσία άνω των 12 άωρων ωοθυλακίων, μεγίστης διαμέτρου 2-9 χιλιοστών, με περιφερική διάταξη και αυξημένης ηχογένειας στρώμα ή αυξημένος όγκος (όγκος>10 κυβικά εκατοστά) σε τουλάχιστον μια ωοθήκη. Ο καλύτερος χρόνος για να εκτιμηθεί η μορφολογία της ωοθήκης είναι η 3η-5η μέρα της εμμήνου ρύσεως. Σημειώνεται ότι περίπου 25% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας από το γενικό πληθυσμό εμφανίζουν πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, 7 γεγονός που την καθιστά επισφαλές διαγνωστικό κριτήριο του ΣΠΩ. Στο ευρύτερο -κατά Rotterdam- κλινικό φάσμα του ΣΠΩ εντάσσονται δύο νέοι φαινότυποι, της υπερανδρογοναιμικής γυναίκας με πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών, αλλά χωρίς διαταραχές ΕΡ και της μη υπερανδρογοναιμικής γυναίκας με ολιγο/ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών. Ο τελευταίος φαινότυπος τελεί υπό αμφισβήτηση από σημαντική μερίδα των ειδικών που υποστηρίζουν ότι η υπερανδρογοναιμία είναι αναγκαία συνθήκη για τη διάγνωση του ΣΠΩ. Αυτή την επιστημονική θέση ήρθε να ενισχύσει και ο πρόσφατος διαγνωστικός ορισμός του ΣΠΩ από την Αndrogen Excess Society το Σύμφωνα με αυτόν η διάγνωση του ΣΠΩ τίθεται όταν συνυπάρχουν τα ακόλουθα δύο κριτήρια, αφού πρώτα αποκλειστούν οι καταστάσεις με παρόμοια κλινική εικόνα που περιγράφησαν παραπάνω: 1. Υπερανδρογονισμός (Υπερτρίχωση και / ή υπερανδρογοναιμία) 2. Ωοθηκική δυσλειτουργία (Oλιγο- ανοωθυλακιορρηξία και/ή πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών). Στον πίνακα 1 περιγράφονται συνοπτικά τα διαγνωστικά κριτήρια των 3 πορισμάτων συναίνεσης που έχουν διατυπωθεί ως σήμερα

3 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ Πίνακας 1. ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΣΠΩ Συνδυασμός των ακολούθων 2: 2 από τα παρακάτω 3: Συνδυασμός των ακολούθων 2: αραιομηνόρροια ή/και υπερανδρογοναιμία υπερανδρογοναιμία ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αποκλεισμός καταστάσεων που προκαλούν παρόμοια κλινική εικόνα 2) Κλινική έκφραση Η αναγνώριση του συνδρόμου στην πλήρη του κλινική έκφραση δεν παρουσιάζει παθογνωμονικά σημεία και η φαινοτυπική του ετερογένεια αποτελεί διαγνωστική πρόκληση.αυξημένη κλινική υποψία είναι απαραίτητη όταν αναφέρονται συμπτώματα διαταραχών εμμήνου ρύσεως, υπογονιμότητας και υπερανδρογοναιμίας που αποτελούν τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου καθώς και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, υπογονιμότητα, παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη που συχνά συνυπάρχουν. α) Διαταραχή εμμήνου ρύσεως - Υπογονιμότητα Η διαταραχή της εμμήνου ρύσεως (ΕΡ) στο ΣΠΩ χαρακτηρίζεται από αραιομηνόρροια ή δευτεροπαθή αμηνόρροια και κατά συνέπεια απουσία τακτικής κυκλικής ωορρηξίας. Η διαταραχή συνήθως αρχίζει από τα πρώτα εφηβικά χρόνια και εμφανίζεται με φυσιολογική ή ελάχιστα καθυστερημένη εμμηναρχή ακολουθούμενη από ακανόνιστους κύκλους. Η ΕΡ μπορεί αρχικά να είναι φυσιολογική και αργότερα να εμφανισθεί η διαταραχή στην κυκλικότητα της σε συνδυασμό με την αύξηση του σωματικού βάρους. Αν και ο μηχανισμός δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, η ΕΡ παχύσαρκων γυναικών με ΣΠΩ μπορεί να ομαλοποιηθεί μετά από σχετικά μικρή απώλεια βάρους. Η υπογονιμότητα είχε περιληφθεί από τους Stein και Leventhal στην πρώτη περιγραφή του συνδρόμου.1 Η σύλληψη σε γυναίκες με ΣΠΩ μπορεί να καθυστερήσει λόγω της μη τακτικής ωορρηξίας και γυναίκες με αραιομηνόρροια που επιθυμούν -211-

4 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ να τεκνοποιήσουν συχνά υποβάλλονται σε θεραπείες πρόκλησης ωορρηξίας. Στην υπογονιμότητα των γυναικών με ΣΠΩ συμβάλλουν και άλλοι παράγοντες όπως δείχνει το μειωμένο ποσοστό συλλήψεων σε σχέση με τις ωορρηξίες σε σύγκριση με γυναίκες με υποθαλαμική αμηνόρροια μετά από θεραπεία με κιτρική κλομιφαίνη. β) Υπερανδρογοναιμία - Δερματικές εκδηλώσεις Δασυτριχισμός Οι δερματικές εκδηλώσεις στο ΣΠΩ αποτελούν κλινικές εκδηλώσεις κυρίως της υπερανδρογοναιμίας και οφείλονται στη δράση των ανδρογόνων στην τριχοσμηγματογόνο μονάδα. Ο δασυτριχισμός αποτελεί μια από τις κύριες εκδηλώσεις του συνδρόμου και την συχνότερη αιτία προσέλευσης γυναικών με ΣΠΩ για εξέταση. Η κλινική αξιολόγηση του δασυτριχισμού είναι σημαντική γιατί αποτελεί τον πιο αξιόπιστο δείκτη υπερανδρογοναιμίας. Ο βαθμός του δασυτριχισμού, η ηλικία έναρξης, ο ρυθμός εξέλιξης και η κατανομή της τριχοφυΐας σχετίζονται με την αιτιολογία της υπερτρίχωσης. 9 Ως δασυτριχισμός ορίζεται η αύξηση τελικών τριχών σε ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές στις γυναίκες και εμφανίζεται -ανάλογα με τον ορισμό- στο 5-15% των γυναικών. 10 Για την εξάλειψη της υποκειμενικότητας στην κλινική διάγνωση, η έκταση και ο βαθμός της τριχοφυΐας στις ευαίσθητες στα ανδρογόνα περιοχές ποσοτικοποιείται με την χρησιμοποίηση της κλίμακας Ferriman-Gallway. 11 Με την χρήση της κλίμακας αυτής βαθμολογείται η τριχοφυΐα στις ευαίσθητες στα ανδρογόνα περιοχές του δέρματος (το άνω χείλος, οι παρειές, το πηγούνι, η μέση γραμμή του στήθους, οι μαστοί, το υπογάστριο, η ράχη, οι γλουτοί και η έσω επιφάνεια των μηρών) από μηδέν (καθόλου) έως τέσσερα (πυκνή τρίχωση). Ως διαγνωστικό όριο τίθεται συνολικό άθροισμα μεγαλύτερο ή ίσον από 8.9; 12 Το 70-80% των ασθενών με υπερανδρογοναιμία εμφανίζουν δασυτριχισμό, 13 ενώ αντίθετα το 5-15% των γυναικών με δασυτριχισμό δεν έχουν υψηλές τιμές ανδρογόνων και διαταραχή ΕΡ και χαρακτηρίζονται ως «ιδιοπαθής» δασυτριχισμός. 14 Ο δασυτριχισμός πρέπει να διαχωρίζεται από την υπερτρίχωση στην οποία η εμφανιζόμενη αυξημένη τριχοφυΐα είναι γενικευμένη, οφείλεται σε γενετικούς λόγους ή λήψη φαρμάκων (γλυκοκορτικοειδή, φυνυντοϊνη, κυκλοσπορίνη) και δεν οφείλεται σε περίσσεια ανδρογόνων αν και η υπερανδρογοναιμία μπορεί να την επιδεινώσει. Ακμή Στις περιοχές όπου η αυξημένη ανδρογονική δραστηριότητα προκαλεί διαφοροποίηση των τριχοσμηγματογόνων μονάδων, όχι σε τελικές τρίχες, αλλά σε σμηγματογόνους αδένες, η αυξημένη έκκριση σμήγματος οδηγεί σε απόφραξη των -212-

5 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ εκφορητικών πόρων και επιμόλυνση, με τελικό αποτέλεσμα την εμφάνιση ακμής. Η ακμή μπορεί να εκδηλωθεί με άλλοτε άλλη βαρύτητα, από την κοινή ακμή μέχρι τη σοβαρή κυστική ακμή στο πρόσωπο, την πλάτη και τους ώμους. Η παρουσία ακμής θεωρείται δείκτης υπερανδρογοναιμίας αν και το γεγονός ότι δεν υπάρχει αντικειμενικός δείκτης εκτίμησής της περιορίζει την χρησιμότητά της στην κλινική πράξη. Παραπέρα, ο χαρακτηρισμός της ακμής ως ήπιας, μέτριας ή σοβαρής δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τον βαθμό υπερανδρογοναιμίας, 15 ενώ και η εμμένουσα μετά την 2η δεκαετία της ζωής ακμή είναι συχνό εύρημα (12,3% στον γενικό πληθυσμό) όπως αναδείχθηκε από μελέτη σε τυχαία επιλεγμένο δείγμα. 2 Ανδρικού τύπου αλωπεκία Η απόπτωση των τριχών της κεφαλής, τύπου ανδρικής φαλάκρας, χαρακτηρίζεται από λέπτυνση και αραίωση των τριχών, με υποχώρηση των μετωποκροταφικών περιοχών τριγωνικά και διάνοιξη κυκλικής περιοχής αραιότερης τριχοφυΐας στην κορυφή της κεφαλής, ενώ σε μικρότερο ποσοστό ασθενών περιγράφονται και άλλες διαμορφώσεις. Η σχέση της ανδρογενετικού τύπου αλωπεκίας με την υπερανδρογοναιμία είναι λιγότερο καλά μελετημένη. Τα υπάρχοντα δεδομένα ενισχύουν την ύπαρξη γενετικής προδιάθεση και πιθανότατα πολυγονιδιακού τύπου κληρονομικότητα με διεισδυτικότητα που καθορίζεται από τα επίπεδα της ανδρογοναιμίας. 16 Γυναίκες με ανδρικού τύπου αλωπεκία έχει βρεθεί ότι εμφανίζουν σε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό από τον γενικό πληθυσμό πολυκυστικές ωοθήκες και δασυτριχισμό. 17 Σημεία αρρενοποίησης Οι γυναίκες με ΣΠΩ σπάνια εμφανίζουν παθολογικά δευτερογενή χαρακτηριστικά φύλου και σημεία αρρενοποίησης όπως κλειτοριδομεγαλία, εμβάθυνση της φωνής, κροταφική αραίωση του τριχωτού της κεφαλής ή ανδρικού τύπου σωματότυπο. 18 Η εμφάνιση των παραπάνω κλινικών σημείων πρέπει να κινητοποιεί προς εκτεταμένη διερεύνηση πιθανής παρουσίας αρρενοποιητικών όγκων. Μελανίζουσα ακάνθωση Η μελανίζουσα ακάνθωση είναι δερματική εκδήλωση που χαρακτηρίζεται από υπερκεράτωση και καφεοειδείς ή μελανίζουσες θηλωματώδεις πλάκες, ασαφών ορίων, που καλύπτουν το δέρμα και του προσδίδουν βελούδινη υφή. Εντοπίζεται συνήθως στις δερματικές πτυχές του σώματος και ιδιαίτερα στον αυχένα και τις μασχάλες, αλλά και στην γεννητική και στην υπομαζική περιοχή. Θεωρείται δείκτης υπερινσουλιναιμίας και εμφανίζεται σε σύνδρομα που έχουν σχέση με αντίσταση στην ινσουλίνη. 19 Στο ΣΠΩ εκδηλώνεται σε ποσοστό περίπου 5-10%

6 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ γ) Μεταβολικές εκδηλώσεις Παχυσαρκία Το ΣΠΩ θεωρείται κατεξοχήν αναπαραγωγική αλλά και μεταβολική διαταραχή. Το 30-75% των γυναικών με ΣΠΩ είναι παχύσαρκες και στην πλειοψηφία τους εμφανίζουν ανδρικού τύπου κατανομή με συσσώρευση σπλαγχνικού λίπους στην κοιλιακή χώρα. 20;21 Ο επιπολασμός της παχυσαρκίας στο ΣΠΩ διαφέρει ανάλογα με τον φαινότυπο του συνδρόμου. Σε πρόσφατη μελέτη δείχθηκε ότι παχύσαρκες είναι το 29% των γυναικών με τον κλασσικό φαινότυπο (διαταραχή ΕΡ και υπερανδρογοναιμία) και μόλις το 8% των γυναικών με ΣΠΩ και φυσιολογική ΕΡ καθώς και το 15% των γυναικών με ιδιοπαθή υπερανδρογοναιμία. 22 Επίσης, στις υπέρβαρες και παχύσαρκες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ο επιπολασμός του ΣΠΩ είναι τετραπλάσιος από αυτόν στο γενικό πληθυσμό. 23 Η παχυσαρκία συσχετίζεται με τον δασυτριχισμό, διαταραχές ΕΡ, αυξημένα ποσοστά υπογονιμότητας, αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων, και μειωμένα επίπεδα SHBG Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι η παχυσαρκία στις γυναίκες με ΣΠΩ σε μερικές χώρες είναι λιγότερο συχνή. Στην Μεγάλη Βρετανία σε μία μεγάλη σειρά ασθενών 25 αναφέρθηκε υψηλό ποσοστό μη παχύσαρκων γυναικών με ΣΠΩ (80%) και παρότι σειρές ασθενών δεν αντικατοπτρίζουν απόλυτα το γενικό πληθυσμό υποδηλώνουν ένα φαινότυπο με μικρότερο ποσοστό παχυσαρκίας από αυτόν που παρατηρείται στις ΗΠΑ. 27 Τόσο οι λεπτές όσο και οι παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν κεντρική ή ανδρικού τύπου κατανομή λίπους η οποία εκφράζεται με αυξημένη αναλογία περιμέτρου μέσης προς περίμετρο ισχίων. 28 Αντίσταση στην ινσουλίνη Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του ΣΠΩ και συνδέεται με κλινικά σημαντικές μεταβολικές επιπτώσεις. Η επίπτωση της ινσουλινοαντίστασης σε γυναίκες με ΣΠΩ είναι 50-71% και είναι ανεξάρτητη της παχυσαρκίας. 29 Η υπερινσουλιναιμία που συνοδεύει την αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης αυξάνει την παραγωγή ανδρογόνων από την πολυκυστική ωοθήκη και εμπλέκεται στο μηχανισμό των διαταραχών της γονιμότητας. Σε μοριακό επίπεδο η ινσουλινοαντίσταση οφείλεται σε διαταραχή στην μεταβίβαση του ενδοκυττάριου μηνύματος της ινσουλίνης. 30 Η διαταραχή αυτή είναι εν μέρει εγγενής και εν μέρει επίκτητη λόγω των in vivo ορμονικών και μεταβολικών αλλαγών που επηρεάζουν την δράση της ινσουλίνης στην περιφέρεια. Στο 50% των γυναικών με ΣΠΩ έχει αναδειχθεί αυξημένη φωσφορυλίωση σερίνης και μειωμένη φωσφορυλίωση τυροσίνης στον ινσουλινικό υποδοχέα που οδηγεί σε μειωμένη ενεργοποίησή του. 31 Σε πειραματικά μοντέλα έχει αποδειχθεί τόσο μειωμένη απαντητικότητα υποδορίων λιποκυττάρων ασθενών με ΣΠΩ στην ινσουλίνη, 32 όσο και ελαττωμένη ινσουλινοεξαρτώμενη δραστηριότητα PI3 κινάσης στον σκελετικό μυ

7 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ Ο επιπολασμός της διαταραχής στην ανοχή στη γλυκόζη (IGT) και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) είναι σημαντικά υψηλότερος στο ΣΠΩ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Αναλυτικότερα, το 35% των γυναικών με ΣΠΩ παρουσιάζουν IGT και 10% εξ αυτών ΣΔ2 πριν το 40ο έτος της ηλικίας τους. 34 Στον πληθυσμό των παχύσαρκων γυναικών με ΣΠΩ ο επιπολασμός της IGT και του ΣΔ2 είναι σημαντικά υψηλότερος από τον αντίστοιχο γυναικών φυσιολογικού βάρους (31% έναντι 10,3% και 7,5% έναντι 1,5% αντίστοιχα). 35 Γυναίκες με ΣΠΩ και αραιομηνόρροια (παχύσαρκες κα μη) εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 ο οποίος είναι ακόμη μεγαλύτερος όταν συνυπάρχει παχυσαρκία. 36 Γυναίκες με ΣΠΩ και οικογενειακό ιστορικό ΣΔ2 πιθανότατα εμφανίζουν εκτός από αντίσταση στην ινσουλίνη και διαταραχή στην έκκρισή της. 37;38 Μελέτη ασθενών με ΣΠΩ και πρώτου βαθμού συγγενών των, ανέδειξε σημαντική οικογενειακή συσχέτιση στην διαταραχή της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, οδηγώντας στο συμπέρασμα της συμβολής κληρονομικών παραγόντων στην δυσλειτουργία του β κυττάρου στις οικογένειες ασθενών με ΣΠΩ. 39 Η εξέλιξη από IGT σε ΣΔ2 επιταχύνεται στο ΣΠΩ 5-10 φορές σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. 34 Οι κύριοι επιβαρυντικοί παράγοντες στους οποίους αποδίδεται αυτή η επιτάχυνση είναι το θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΣΔ2, η παχυσαρκία και η υπερανδρογοναιμία. 34;40 3) Απώτερες επιπτώσεις Την τελευταία δεκαετία έχει τεκμηριωθεί ο κεντρικός ρόλος της αντίστασης στην ινσουλίνη στην παθογένεια του ΣΠΩ το οποίο εκτός από τη διαταραχή της αναπαραγωγικής λειτουργίας έχει πολυσυστηματικά επακόλουθα. Παράλληλα με τις ήδη γνωστές μεταβολικές και αναπαραγωγικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο, αναδύθηκαν και άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Παρακάτω θα αναλυθούν οι συνυπάρχουσες κλινικές οντότητες του ΣΠΩ, πέραν της παχυσαρκίας και της διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη που αναλύθηκαν στην προηγούμενη ενότητα, οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Δυσλιπιδαιμία H δυσλιπιδαιμία είναι πιθανόν η συχνότερη μεταβολική διαταραχή του ΣΠΩ, αφού αφορά στο 70% περίπου των ασθενών, σύμφωνα με τα κριτήρια του Εθνικού Προγράμματος Εκπαίδευσης στη Χοληστερόλη (National Cholesterol Education Program Αdult Treatment Panel III, NCEP ΑΤP III). 41 Επίσης, το ΣΠΩ συνοδεύεται από αύξηση του κινδύνου εμφάνισης υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας (4,6 και 3,7 φορές σε σχέση με το γενικό πληθυσμό αντίστοιχα). 42 Το κυρίαρχο λιπιδαιμικό προφίλ περιλαμβάνει χαμηλά επίπεδα HDL και απολιποπρωτεϊνης Α1-215-

8 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, VLDL, απολιποπρωτεϊνης Β100 και LDL ενώ οι περισσότερες μελέτες δείχνουν σημαντική συσχέτιση των επιπέδων λιπιδίων με τα επίπεδα ινσουλίνης. 41;42 Στην παθογένεια της δυσλιπιδαιμίας του PCOS εμπλέκονται η υπερινσουλιναιμία και η κοιλιακή παχυσαρκία, οι οποίες ρυθμίζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων, τροποποιώντας τη δραστικότητα των λιποπρωτεϊνικών και των ηπατικών λιπασών. 43 Μετά από γεύμα με αυξημένα λιπαρά σε γυναίκες με ΣΠΩ παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση της HDL και αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων σε σχέση με μάρτυρες, και η διαταραχή αυτή συσχετίστηκε με την ινσουλινοαντίσταση και ήταν ανεξάρτητη της παχυσαρκίας. 44 Η υπερανδρογοναιμία σε ορισμένες μελέτες φαίνεται να συσχετίζεται μόνο με τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. 41 Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης το γεγονός ότι οι γυναίκες με υπερανδρογονισμό και ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους, δεν εμφανίζουν δυσλιπιδαιμία, σε σχέση με φυσιολογικές μάρτυρες, σε αντίθεση με τις γυναίκες με υπερτρίχωση και ολιγομηνόρροια, που εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα HDL και υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, από τις μάρτυρες. 45 Αρτηριακή υπέρταση Παρότι η προδιάθεση για την εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ) σε γυναίκες με ΣΠΩ είναι αυξημένος, δεδομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της υψηλής συχνότητας παχυσαρκίας και δυσλιπιδαιμίας, εντούτοις τα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση υπέρτασης κατά την αναπαραγωγική ηλικία είναι αντικρουόμενα. 45;46 Αντίθετα, μετά την εμμηνόπαυση, αυξάνεται κατακόρυφα η συχνότητας εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης, και ο επιπολασμός της ΑΥ βρέθηκε 3 φορές υψηλότερος στις γυναίκες με ιστορικό ΣΠΩ μεταξύ των ηλικιών 40 και 59 ετών σε σχέση με υγιείς γυναίκες. 47 Η αύξηση αυτή θα μπορούσε να αποδοθεί στη συνολική, κατά τη διάρκεια των ετών, αθηρογόνο δράση των εκδηλώσεων της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η παθογένεια της ΑΥ στο ΣΠΩ είναι πολύπλοκη. Έχει αναφερθεί συσχέτιση της ΑΥ με την αντίσταση στην ινσουλίνη η οποία είναι ανεξάρτητη της παχυσαρκίας. 48 Εγχύσεις ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα προκαλούν αγγειοδιαστολή, ενώ παρουσία ινσουλινοαντίστασης υπερισχύει η αγγειοσύσπαση. Ένας παράγοντας που εμπλέκεται στη ρύθμιση αυτής της δράσης είναι η ενδοθηλίνη 1 (ΕΤ-1). 49 Η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται να συμβάλει στη μειωμένη παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) με αποτέλεσμα μειωμένη αγγειοδιασταλτική δραστηριότητα. 50 Υψηλότερα επίπεδα ρενίνης πλάσματος έχουν βρεθεί σε γυναίκες με ΣΠΩ, καθώς και θετική συσχέτιση των επιπέδων αυτών με τα επίπεδα τεστοστερόνης πλάσματος και την ινσουλινοαντίσταση. 51;52 Η ινσουλίνη φαίνεται επίσης να ασκεί διεγερτική δράση στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Σε πρόσφατη μελέτη κατεδειχθει,για πρώτη φορά οτι γυναίκες με το σύνδρομο έχουν αυξημένα -216-

9 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ επίπεδα ρενίνης,τα οποία συσχετίζονται με τα επίπεδα των ανδρογόνων εύρημα που συνηγορεί για τον παθογενετικό ρόλο των ανδρογόνων στην καρδιαγγειακή δυσλειτουργία των ασθενών αυτών. 53 Τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε ότι οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν συχνότερα από το γενικό πληθυσμό στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ), του οποίου ο κοινός παθογενετικός άξονας είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο επιπολασμός του ΜΣ στις γυναίκες με ΣΠΩ στις ΗΠΑ με βάση τα κριτήρια του NCEP ATP-III είναι 43-46%, ενώ ο αντίστοιχος στον γενικό πλυθησμό σύμφωνα με την NHANES III είναι 23%. 54;55 Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι υπάρχουν διαφορές στον επιπολασμό του ΜΣ στο ΣΠΩ ανάλογα με την γεωγραφική περιοχή που αποδίδονται σε περιβαλλοντολογικούς παράγοντες. Στην Ιταλία για παράδειγμα ο επιπλασμος του ΜΣ στο ΣΠΩ είναι 8.3% (κριτήρια NCEP ATP-III) σε σύγκριση με 2.4% στους μάρτυρες. 56 Επιπλέον το ΜΣ είναι συχνότερο στον φαινότυπο του ΣΠΩ με διαταραχή ΕΡ και υπερανδρογοναιμία από τον φαινότυπο με υπερανδρογοναιμία και πολυκυστικές ωοθήκες (8.9% έναντι 5% αντίστοιχα). 56 Ο χαμηλότερο επιπολασμός του ΜΣ στις Ιταλίδες με ΣΠΩ είναι σε αντιστοιχία με τον χαμηλότερο επιπολασμό διαταραγμένης ανοχής στην γλυκόζη και ΣΔ2 στις γυναίκες με ΣΠΩ στην περιοχή της Μεσογείου. 57 Οι γυναίκες με ΣΠΩ και ΜΣ εμφανίζουν συχνότερα μελανίζουσα ακάνθωση, σοβαρή υπερανδρογοναιμία και χαμηλότερα επίπεδα SHBG από τις γυναίκες με ΣΠΩ χωρίς ΜΣ. 54 Επίσης, οι λεπτές γυναίκες με ΣΠΩ δεν εμφανίζουν ΜΣ, γεγονός που καταδεικνύει την σημασία της παχυσαρκίας στο ΜΣ. 58 Διαταραχή πηκτικότητας Πολλές από τις μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το ΣΠΩ όπως η παχυσαρκίας και η υπερτριγλυκεριδαιμίας συνδυάζονται με διαταραγμένη ινωδολυτική δραστηριότητα, ενώ σε γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζεται αυξημένη δραστηριότητας του αναστoλέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου τύπου 1 (ΡΑΙ-1). 59 με αποτέλεσμα μειωμένη ινωδολυτική δραστηριότητα, προδιάθεση για σχηματισμό θρόμβων, και διαταρχή στην ισορροπία ανάμεσα στη δραστηριότητα του PAI-1 και του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa). 60 Ο ΡΑΙ-1 είναι αυξημένος και σε λεπτόσωμες γυναίκες με ΣΠΩ και συσχετίζεται άμεσα με την ινσουλινοαντοχή.61 Ειδικότερα, στις γυναίκες με ΣΠΩ ανευρίσκεται γονιδιακός πολυμορφισμός που ενοχοποιείται για την αυξημένη σύνθεση PAI-1 σε μεγαλύτερη συχνότητα από τις φυσιολογικές γυναίκες. 61 Η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται με μεταβολές που ενισχύουν τη θρόμβωση μέσω αύξησης της πήξης και μέσω αναστολής της ινωδόλυσης, ενώ η προϊνσουλίνη, τα ενδιάμεσα προϊόντα της ινσουλίνης καθώς και η ίδια η ινσουλίνη αυξάνουν τη σύνθεση του ΡΑΙ Επιπροσθέτως γυναίκες με ΣΠΩ -217-

10 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ έχουν υψηλότερα επίπεδα ινωδογόνου, το οποίο αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. 63 Η μικρού βαθμού χρόνια φλεγμονή, αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Η C-αντιδρώσα πρωτείνη (CRP), που αποτελεί δείκτη φλεγμονής, μπορεί άμεσα να προκαλέσει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (ΕΔ) μέσω αύξησης της σύνθεσης διαλυτών μορίων προσκόλλησης, αύξησης της έκκρισης της χυμοελκτικής πρωτεΐνης των μονοκυττάρων (MCP-1) και διευκολυνσης της πρόσληψη των LDL από τα μακροφάγα και ενεργοποίησης του συμπληρώματος. 64 Η CRP βρίσκεται αυξημένη στις ασθενείς με ΣΠΩ και συσχετίζεται θετικά με την υπερανδρογοναιμία, την ινσουλινοαντίσταση και το ΒΜΙ. 65 Επίσης, η μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη οδηγεί σε αύξηση της ηπατικής σύνθεσης των πρωτεϊνών οξείας φάσης. 66 Στις γυναίκες με ΣΠΩ αναφέρθηκε χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονή ενώ βρέθηκαν διαταραγμένοι και άλλοι δείκτες φλεγμονής, όπως η ομοκυστεΐνη και τα διαλυτά μόρια προσκόλλησης. 65;67 Πρόσφατα ενδιαφέρουσες μελέτες κατέδειξαν για πρώτη φορά ότι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη,έχουν αυξημένα επίπεδα προϊόντων προχωρημένης γλυκοζιλίωσης (Advanced Glycosylated Products-AGEs-) καθώς και αυξημένη έκφραση των υποδοχέων (RAGE) αυτών των ισχυρών αθηρογενετικών μορίων, ο ρόλος των οποίων έχει τεκμηριωθεί ως παράγων καρδιαγγειακού κινδύνου και η συμμετοχή τους στη αντίσταση της ινσουλίνης έχει δειχθεί και σε μοριακό επίπεδο.τα μόρια αυτά παρουσιάζουν ισχυρή συσχέτιση και με τα ανδρογόνα στις γυναίκες αυτές και έχει δειχθεί οτι ευρίσκοντα και αυξημένα και στον ωοθηκικό ιστό γυναικών με το σύνδρομο. Έχουν επίσης βρεθεί υψηλότερα επίπεδα AGEs πλάσματος σε ανωορρηκτικές ασθενείς με ΣΠΩ τα οποία συσχετίζονται με την ΑΜΗ σε σχέση με υγιείς μάρτυρες, όσο και σε ασθενείς με ΣΠΩ και ωορρηξία,, ανεξάρτητα από το ΒΜΙ. 68 Τέλος, ψηλότερος αριθμός λευκοκυττάρων με υψηλότερο ποσοστό πολυμορφοπύρηνων βρέθηκε σε λεπτόσωμες, έφηβες και νέες γυναίκες με ΣΠΩ. 69 Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία Η αθηροσκλήρυνση αποτελεί μια χρόνια διαδικασία που αναπτύσσεται σε χρονική διάρκεια δεκαετιών. Προσβάλει τα μεγάλα αγγεία, αλλά και προκαλεί λειτουργικές μεταβολές στη μικροκυκλοφορία. Εναρκτήρια βλάβη της αποτελεί η ενδοθηλιακή βλάβη που οδηγεί σε απώλεια της ικανότητας του ενδοθηλίου να λειτουργεί ως φραγμός στις αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες και να ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο με παραγωγή NO και άλλων αγγειοδραστικών μορίων και να αποτρέπει τη θρόμβωση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εμπλέκεται με πολλαπλούς μηχανισμούς στην γένεση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με ΣΠΩ με την χρήση υπερηχο

11 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ γράφου και τη μέθοδο της αγγειοδιαστολής μέσω ροής (FMD) των μέσου μεγέθους αρτηριών αναδείχθηκε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε παχύσαρκες και μη ασθενείς. 70;71 Η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο FMD συσχετίστηκε με την CRP και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με τα επίπεδα ανδρογόνων. 70 Έχει επίσης δειχθεί ότι ασθενείς με ΣΠΩ εμφανίζουν και μικροαγγειακή δυσλειτουργία ανεξαρτητη του ΒΜΙ και των επιπέδων των ανδρογόνων. 72 Σύνδρομο υπνικής άπνοιας Το σύνδρομο υπνικής άπνοιας σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ανδρικού τύπου παχυσαρκία. Ο επιπολασμός της υπνικής άπνοιας στο ΣΠΩ είναι υψηλότερος από το αναμενόμενο, γεγονός που δεν ερμηνεύεται μόνο από την παχυσαρκία Οι γυναίκες με ΣΠΩ φαίνεται να έχουν 30 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν υπνική άπνοια σε σχέση με φυσιολογικές γυναίκες, 75 ενώ η σοβαρότητά της δε φαίνεται να σχετίζεται με το ΒΜΙ. 73;75 Τα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας καθώς και ο λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη, βρέθηκαν ισχυροί προγνωστικοί παράγοντες για το ΣΑΥ σε σχέση με τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τα ανδρογόνα. 73 Λιπώδης διήθηση ήπατος Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος [non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)] αποτελεί μια νoσολογική οντότητα που αναγνωρίζεται συχνότερα τα τελευταία χρόνια και υπολογίζεται ότι το 31% των ενηλίκων έχει κάποιου βαθμού ηπατική στεάτωση. 76 Περιλαμβάνει διαταραχές του ηπατικού παρεγχύματος όπως η απλή ηπατική στεάτωση [μή αλκοολικό λιπώδες ήπαρ (non-alcoholic fatty liver- NAFL)] και την σοβαρή μορφή της μη-αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (non-alcoholic steatohepatitis NASH) η οποία σε σημαντικό ποσοστό (25%) μεταπίπτει σε κίρρωση και έχει σημαντική θνησιμότητα (10% στα 10έτη). 76 Ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός ανάπτυξης NAFLD είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Αντίσταση στην ινσουλίνη εμφανίζει το 98% των ασθενών με NAFLD. 77 Σε μια αναδρομική μελέτη 70 γυναικών με ΣΠΩ, βρέθηκαν υψηλά επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) στο 30% των ατόμων. 78 Οι γυναίκες με τα υψηλότερα επίπεδα ALT είχαν σημαντικά υψηλότερο BMI, περιφέρεια μέσης, τριγλυκερίδια πλάσματος, λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL και αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε μελέτη ασθενών με ΣΠΩ με απεικονιστικά κριτήρια NAFL διαγνώστηκε στο 41.5% ενώ οι ασθενείς με NAFL είχαν σημαντικότερη αντίσταση στην ινσουλίνη και μεγαλύτερη περίμετρο μέσης από τους ασθενείς με φυσιολογική απεικόνιση ήπατος. 79 Σε άλλη μελέτη λεπτών νεαρών ασθενών με ΣΠΩ και αντίσταση στην ινσουλίνη δεν βρέθηκε αυξημένη επίπτωση NAFL γεγονός που καταδεικνύει την πιθανή σημασία της παχυσαρκίας ή/και της ηλικίας στην εξέλιξη της νόσου

12 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ 4) Θεραπευτικοί χειρισμοί Η πολυσυστηματική κλινική έκφραση του ΣΠΩ επιτάσσει αντίστοιχα πολυμετωπική θεραπευτική προσέγγιση. Στα παραδοσιακά χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά σκευάσματα (από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία, κιτρική κλομιφαίνη, αντιανδρογόνα) έχουν προστεθεί νεώτερα όπως οι ευαισθητοποιητές της ινσουλινης και οι στατίνες. Στο παρόν κεφάλαιο θα αναλυθούν διεξοδικότερα οι διαθέσιμοι θεραπευτικοί χειρισμοί της μεταβολικής συνιστώσας του συνδρόμου και η επίδραση των κλασσικών σκευασμάτων στην μεταβολική διαταραχή που συνοδεύει το ΣΠΩ. Αλλαγή τρόπου ζωής Η υιοθέτηση σωστής διατροφικής συμπεριφοράς και η σωματική άσκηση είναι πρωταρχικής σημασίας παρέμβαση, ειδικά στις περιπτώσεις που ο δυτικός τρόπος ζωής και τα επακόλουθά του επιδεινώνουν την κλινική εκδήλωση του ΣΠΩ. Στόχος της παρέμβασης είναι καταρχήν η απώλεια βάρους και σε δεύτερο χρόνο η μακροχρόνια διατήρησή της. Η μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη μέσω δίαιτας και απώλειας σωματικού βάρους με άσκηση συμβάλει στην βελτίωση των κλινικών, μεταβολικών και ορμονολογικών παραμέτρων του ΣΠΩ. Ακόμη και μέτρια απώλεια βάρους (10% του αρχικού) αυξάνει την συχνότητα της ωορρηξίας, βελτιώνει τους ορμονικούς δείκτες και μετριάζει τις μεταβολικές διαταραχές σε γυναίκες με ΣΠΩ. 81 Αν και η αλλαγή του τρόπου ζωής είναι πιο επιτακτική στις παχύσαρκες γυναίκες, κάθε γυναίκα με ΣΠΩ επωφελείται από μια ισορροπημένη δίαιτα και συστηματική σωστική άσκηση. 82 Το γεγονός ότι η απώλειας βάρους και η διατήρηση της μακροχρόνια είναι δύσκολο να επιτευχθεί στην πλειοψηφία των γυναικών επιβάλει την προσθήκη φαρμακευτικής αγωγής. Ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης Τις τελευταίες 2 δεκαετίες η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του ΣΠΩ και η τεκμηρίωση του κεντρικού ρόλου της αντίστασης στην ινσουλίνη στην παθογένεια του συνδρόμου, επέβαλλαν οι σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις να στοχεύσουν και στον παράγοντα αυτό. Την τελευταία δεκαετία οι ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης έχουν αποτελέσει ένα σημαντικό θεραπευτικό όπλο κατά της ινσουλινοαντίστασης και της υπερινσουλιναιμίας και σε σύγκριση με τα αντισυλληπτικά δισκία και τα αντιανδρογόνα, η θεραπευτική χρήση τους προσεγγίζει σφαιρικά αρκετές από τις παθολογικές παραμέτρους του συνδρόμου και κυρίως, τις μεταβολικές, και καρδιαγγειακές διαταραχές. Η μετφορμίνη και οι θειαζολιδινεδιόνες είναι δυο ευρέως χρησιμοποιούμενοι ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης

13 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο το οποίο εισήχθη στην κλινική πράξη το 1957 και σήμερα αποτελεί ένα ασφαλές, αποτελεσματικό πρώτης γραμμής φάρμακο για την αντιμετώπιση του ΣΔ2. Η μετφορμίνη μειώνει τη βασική ηπατική παραγωγή γλυκόζης σε άτομα με ΣΔ2 κατά 9 ως 30% μέσω αναστολής της γλυκονεογέννεσης. 83 Επίσης βελτιώνει τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στο σκελετικό μυ και στο λιπώδη ιστό 84 και εισερχόμενη στο κύτταρο διεγείρει άμεσα τη δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα της ινσουλίνης. 85 Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται στο ΣΠΩ από το 1994 και είναι ο καλύτερα μελετημένος ευαισθητοποιητής ινσουλίνης στο ΣΠΩ. 86 Οι διαθέσιμες ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με μετφορμίνη για τουλάχιστον 2-3 μήνες συνδέεται με σημαντική μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης (από 25 έως 60%), Δ4A (από 25 έως 50%), DHEAS (από 28% έως 40%) και αύξηση της SHBG Η μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε στις υπερινσουλιναιμικές υπερανδρογοναιμικές γυναίκες με ΣΠΩ, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ελάττωση των ανδρογόνων από την μετφορμίνη έστω εν μέρει οφείλεται στην μείωση της υπερινσουλιναιμίας. 91 Έχει εντούτοις ανεδειχθεί άμεση ανασταλτική δράση της μετφορμίνης στην παραγωγή Δ4Α από τα ανθρώπινα ωοθηκικά κύτταρα θήκης μέσω μειωμένης έκφρασης της οξείας στεροειδογενετικής ρυθμιστικής πρωτεΐνης (STAR), η οποία θεωρείται περιοριστικό ένζυμο στην παραγωγή στεροειδών ορμονών στις γονάδες. 92 Στην αντιμετώπιση των διαταραχών ΕΡ η μετφορμίνη δεν θεωρείται σκεύασμα πρώτης εκλογής αν και έχει αναφερθεί σημαντική βελτίωση στη συχνότητα της εμμήνου ρύσεως μετά χορήγηση μετφορμίνης σε πολλές μελέτες. 93;94 Όσον αφορά την ασφάλεια της χορήγησης της μετφορμίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έχει ταξινομηθεί ως φάρμακο κατηγορίας Β, δηλαδή σε in vitro μελέτες και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος τερατογένεσης, αλλά μεγαλύτερες σε αριθμό ασθενών σειρές είναι απαραίτητες για να τεκμηριωθεί η ασφάλεια. 95;96 Το ΣΠΩ συνδέεται με μια σειρά μεταβολικών διαταραχών που του προσδίδουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η θεραπεία με ινσουλίνο-ευαισθητοποιητές αναμένεται να βελτιώσει την μεταβολική εικόνα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα των γυναικών αυτών. Έχει αναφερθεί μείωση της μέσης συστολικής και διαστολικής ΑΠ στις ασθενείς με ΣΠΩ μετά από θεραπεία με μετφορμίνη, 97 καθώς και βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ των ασθενών. 89 Σε μελέτη όπου χορηγήθηκε μετφορμίνη σε γυναίκες με ΣΠΩ, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων του svcam-1 και της CRP, υποδηλώνοντας ευνοϊκή δράση της μετφορμίνης στη χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονή που είναι παρούσα στις γυναίκες με ΣΠΩ. 65 Επίσης, χορήγηση μετφορμίνης σε γυναίκες με ΣΠΩ, βελτιώνει την υπερινσουλιναιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη όπως επίσης μειώνει τα επίπεδα αθηρογόνων -221-

14 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ μορίων (C-αντιδρώσα πρωτεϊνη, Ενδοθηλίνη-1) μορίων προσκολλήσεως (ICAM, VCAM) και τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (AGEs) Τέλος, πρόσφατη μελετη κατέδειξε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη συμβάλλει στην σημαντική μείωση των επιπέδων ρενίνης που ανευρίσκονται αυξημένα σε γυναίκες με ΣΠΩ. 52 Θειαζολιδινεδιόνες Οι θειαζολιδινεδιόνες (TZD) (πιογλιταζόνη, ροσιγλιταζόνη), αποτελούν υψηλής συγγένειας προσδέτες και ενεργοποιητές των πυρηνικών υποδοχέων PPAR-γ και θεωρείται πως επηρεάζουν την ινσουλινο-ευαισθησία βελτιώνοντας τη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ, τους σκελετικούς μυς, και το λιπώδη ιστό, ενώ έχουν μέτρια δράση στην ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Έχει επίσης αναφερθεί πως οι TZD επηρεάζουν άμεσα την ωοθηκική στεροειδογένεση. 102 Σε μελέτες ασθενών με ΣΠΩ οι TZD έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στην ελάττωση της ινσουλινοαντίστασης και της υπερανδρογοναιμίας καθώς και στην ομαλοποίηση της ΕΡ. 103 Σε πρόσφατη μάλιστα μελέτη η μείωση της ελεύθερης τεστοστερόνης σε ασθενείς με ΣΠΩ που έλαβαν ροσιγλιταζίνη ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επιτεύχθηκε με χορήγηση μετφορμίνης. 99 Όσο αναφορά στην επίδρασή τους στο λιπιδαιμικό προφίλ και στην γονιμότητα, με τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν έχει αποδειχθεί ωφέλεια, αν και κάθε TZD πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά γιατί οι δράσεις τους διαφοροποιούνται σε αρκετά μεταβολικά μονοπάτια. Αντιανδρογόνα Η θεραπεία με αντιανδρογόνα είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπευτικής προσέγγισης του δασυτριχισμού και της ακμής σε γυναίκες με ΣΠΩ. Τα κύρια χρησιμοποιούμενα αντιανδρογόνα είναι η οξεϊκή κυπροτερόνη και η φλουταμίδη, ενώ έχουν χρησιμοποιηθεί η φιναστερίδη και η σπειρονολακτόνη σε μικρότερο βαθμό. Η οξεική κυπροτερόνη είναι στεροειδές παράγωγο της 17-ΟΗ-προγεστερόνης με ισχυρή αντιανδρογόνο, αντιγοναδοτροπική και προγεσταγονική δράση που αναστέλλει τη δέσμευση των ανδρογόνων στον ενδοκυττάριο υποδοχέα τους. Λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο θηλεοποίησης άρρεν εμβρύου αντισυλληπτικά πρέπει να συγχορηγούνται σε όλες τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η πιθανή αρνητική μεταβολική τους επίδραση έχει προκαλέσει εκτεταμένη συζήτηση για το πότε και για πόσο διάστημα πρέπει να χορηγούνται. Οι λίγες διαθέσιμες μελέτες που αφορούν στην επίδρασης της φλουταμίδης στο μεταβολικό προφίλ ασθενών με ΣΠΩ δείχνουν είτε ουδέτερη είτε ελάχιστα θετική επίδραση στην ινσουλινοαντίσταση, ενώ αντικρουόμενα είναι τα δεδομένα για την επίδρασή της στα λιπίδια

15 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ Αντισυλληπτικά Τα αντισυλληπτικά δισκία ήταν για δεκαετίες ή κύρια χρησιμοποιούμενη φαρμακευτική αγωγή για την ρύθμιση της ΕΡ και την αντιμετώπιση των κλινικών σημείων υπερανδρογοναιμίας στο ΣΠΩ. Επιπροσθέτως αντιμετωπιζόταν η δυσλειτουργική μητρορραγία και ο αυξημένος κίνδυνος υπερπλασίας και καρκινώματος του ενδομητρίου από την χρόνια ανωοθυλακιορρηξία ή αραιομηνόρροια. Η αναγνώριση τα τελευταία χρόνια της μεταβολικής διαταραχής που συνοδεύει το ΣΠΩ έγειρε ερωτήματα σε σχέση με την επίδραση των αντισυλληπτικών δισκίων στο μεταβολισμό. Αρκετές μελέτες ανέδειξαν επιδείνωση της ευαισθησίας στην δράση της ινσουλίνης, της ανοχής στην γλυκόζη, και του λιπιδαιμικού προφίλ Η επίδραση αυτή ήταν σημαντικότερη στις παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ, ενώ σημαντικό ρόλο παίζει και ο τύπος του προγεσταγόνου που χρησιμοποιείται. 108;109 Μία πρόσφατη μετανάλυση 4 σειρών ασθενών δεν ανέδειξε αυξημένο κίνδυνο δυσμενούς μεταβολικής επίδρασης από την χρήση αντισυλληπτικών σε σύγκριση με τη χρήση μετφορμίνης αν και στοιχεία από ευάριθμες ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν είναι ακόμα διαθέσιμα. 94 Ο συνδυασμός αιθυνυλοιστραδιόλης-οξεικής κυπροτερόνης που χρησιμοποιείται για την βελτίωση της κυκλικότητας της ΕΡ και των κλινικών σημείων υπερανδρογοναιμίας έχει συσχετιστεί με αύξηση τόσο της HDL όσο και των τριγλυκεριδίων σε παχύσαρκες και μη ασθενείς με ΣΠΩ. 110 Ο συνδυασμός αυτός έχει επίσης ενοχοποιηθεί για επιδείνωση της ανοχής στην γλυκόζη,καθώς και στην δυσλιπιδαιμία δεν υπάρχει όμως ομοφωνία στη βιβλιογραφία όσο αναφορά αυτές τις επιδράσεις. 110;111 Στατίνες Οι στατίνες (αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ συνενζύμου Α) ίσως αποδειχθούν ένα πρόσθετο θεραπευτικό εργαλείο για την αντιμετώπιση των μεταβολικών διαταραχών στο ΣΠΩ. Σε in-vitro μελέτες οι στατίνες αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και την στεροειδογένεση των ωοθηκικών κυττάρων θήκης. 159 Προς επιβεβαίωση, η χορήγηση στατίνης επέφερε άμβλυνση του κλινικού και βιοχημικού υπερανδρογονισμού και βελτίωση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. 112 Επόμενη μελέτη επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα αυτά, 113 ενώ πρόσφατα δημοσιεύτηκε προοπτική μελέτη σύγκρισης σιμβαστατίνης και μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΠΩ από την οποία προέκυψε ότι τα δύο σκευάσματα είναι εξίσου αποτελεσματικά ως προς την βελτίωση της υπερανδρογοναιμίας και των βιοχημικών δεικτών καρδιαγγειακού κινδύνου, η σιμβαστατίνη όμως υπερτερεί στην αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας

16 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ Reference List (1) Stein IF, Leventhalml. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29: (2) Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in thegreek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: (3) Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: (4) Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: (5) Diamanti-Kandarakis E, Panidis D.Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Clin Endocrinol (Oxf ) Nov;67(5): (6) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81: (7) Farquharcm, Birdsall M, Manning P, Mitchell JM, France JT. The prevalence of polycystic ovaries on ultrasound scanning in a population of randomly selected women. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1994;34: (8) Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: (9) Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005;353: (10) Reingold SB, Rosenfield RL. The relationship of mild hirsutism or acne in women to androgens. Arch Dermatol 1987;123: (11) Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hairgrowth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;21: (12) Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev 2000;21: (13) Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: (14) Rosenfield RL. Pilosebaceous physiology in relation to hirsutism and acne. Clin Endocrinol Metab 1986;15: (15) Slayden SM, Moran C, Sams WM, Jr., Boots LR, Azziz R. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. Fertil Steril 2001;75: (16) Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS.The role of genes and environment in the etiology of PCOS.Endocrine Aug;30(1): (17) Cela E, Robertson C, Rush K et al. Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. Eur J Endocrinol 2003;149: (18) Hunter MH, Sterrett JJ. Polycystic ovary syndrome: it s not just infertility. Am Fam Physician 2000;62: , (19) Dunaif A,graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization ofgroups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987;65: (20) Hahn S, Tan S, Elsenbruch S et al. Clinical and biochemical characterization of women with -224-

17 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ polycystic ovary syndrome in North Rhine-Westphalia. Horm Metab Res 2005;37: (21) Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352: (22) Carmina E, Chu MC, Longo RA, Rini GB, Lobo RA. Phenotypic variation in hyperandrogenic women influences the findings of abnormal metabolic and cardiovascular risk parameters. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: (23) Diamanti-Kandarakis E. Role of obesity and adiposity in polycystic ovary syndrome.int J Obes (Lond) Nov;31 Suppl 2:S8-13; S31-2. (24) Al-Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004;270: (25) Diamanti-Kandarakis E, Panidis D.Update on polycystic ovary syndrome. Womens Health (Lond Engl) Jul;2(4):561-9 (26) Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG.Molecular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syndrome.trends Mol Med Jul;12(7): (27) Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: (28) Strowitzki T, Halser B, Demant T. Body fat distribution, insulin sensitivity, ovarian dysfunction and serum lipoproteins in patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2002;16: (29) Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovarian syndrome: pathophysiology, molecular aspects and clinical implications. Expert Rev Mol Med 2008;10:e3. (30) Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28: (31) Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995;96: (32) Diamanti-Kandarakis E., Argyrakopoulou G, Economou F, Kandaraki E, Koutsilieris M. Defects in insulin signaling pathways in ovarian steroidogenesis and other tissues in polycystic ovary syndrome (PCOS).. J Steroid Biochem Mol Biol Apr;109(3-5): Epub 2008 Mar 12. (33) Dunaif A, Wu X, Lee A, Diamanti-Kandarakis E. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E392-E399. (34) Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22: (35) Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: (36) Solomon CG, Hu FB, Dunaif A et al. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286: (37) Ehrmann DA, Sturis J, Byrnemm, Karrison T, Rosenfield RL, Polonsky KS. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1995;96: (38) Goodarzi MO, Erickson S, Port SC, Jennrich RI, Korenman SG. beta-cell function: a key pathological determinant in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: (39) Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endocrinol Metab -225-

18 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ 2001;86: (40) Diamanti-Kandarakis E, Xyrafis X, Boutzios G, Christakou C. Pancreatic beta-cells dysfunction in polycystic ovary syndrome. Panminerva Med Dec;50(4): Schroder AK, Tauchert S, Ortmann O, Diedrich K, Weiss JM. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Ann Med 2004;36: (41) Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med 2001;111: (42) Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG, Kandarakis SA, Chrousos GP. Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS. Trends Endocrinol Metab Sep;18(7): (43) Pirwany IR, Fleming R,greer IA, Packard CJ, Sattar N. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;54: (44) Velazquez ME, Bellabarba GA, Mendoza S, Sanchez L. Postprandial triglyceride response in patients with polycystic ovary syndrome: relationship with waist-to-hip ratio and insulin. Fertil Steril 2000;74: (45) Taponen S, Martikainen H, Jarvelin MR et al. Metabolic cardiovascular disease risk factors in women with self-reported symptoms of oligomenorrhea and/or hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: (46) Zimmermann S, Phillips RA, Dunaif A et al. Polycystic ovary syndrome: lack of hypertension despite profound insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1992;75: (47) Cibula D, Cifkova R, Fanta M, Poledne R, Zivny J, Skibova J. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2000;15: (48) Osei K. Insulin resistance and systemic hypertension. Am J Cardiol 1999;84:33J-36J. (49) Oliver FJ, de la Rubia G, Feener EP et al. Stimulation of endothelin-1 gene expression by insulin in endothelial cells. J Biol Chem 1991;266: (50) Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, Migdalis I. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy.j Clin Endocrinol Metab Oct;86(10): (51) Hacihanefioglu B, Seyisoglu H, Karsidag K et al. Influence of insulin resistance on total renin level in normotensive women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73: (52) Diamanti-Kandarakis E, Economou FN, Livadas S Tantalaki E, Piperi C, Papavassiliou AG, Panidis D. Hyperreninemia characterizing women with polycystic ovary syndrome improves after metformin therapy. Kidney Blood Press Res 2009;32: (53) Christakou CD, Diamanti-Kandarakis E. Role of androgen excess on metabolic aberrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome.womens Health (Lond Engl) Nov;4(6): (54) Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: (55) Glueck CJ, Papanna R, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003;52: (56) Carmina E, Napoli N, Longo RA, Rini GB, Lobo RA. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome (PCOS): lower prevalence in southern Italy than in the USA and the influence of criteria for the diagnosis of PCOS. Eur J Endocrinol 2006;154:

19 ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΗΣ, ΕΥΑΝΘΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ-ΚΑΝΔΑΡΑΚΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ, ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ, ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ (57) Gambineri A, Pelusi C, Manicardi E et al. Glucose intolerance in a large cohort of mediterranean women with polycystic ovary syndrome: phenotype and associated factors. Diabetes 2004;53: (58) Kandaraki E, Christakou C, Diamanti-Kandarakis E. Metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome... and vice versa. Arq Bras Endocrinol Metabol Mar;53(2): (59) Yildiz BO, Haznedaroglu IC, Kirazli S, Bayraktar M. Global fibrinolytic capacity is decreased in polycystic ovary syndrome, suggesting a prothrombotic state. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: (60) Kelly CJ, Lyall H, Petrie JR et al. A specific elevation in tissue plasminogen activator antigen in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: (61) Diamanti-Kandarakis E, Palioniko G, Alexandraki K, Bergiele A, Koutsouba T, Bartzis M. The prevalence of 4G5G polymorphism of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene in polycystic ovarian syndrome and its association with plasma PAI-1 levels. Eur J Endocrinol 2004;150: (62) Nordt TK, Schneider DJ, Sobel BE. Augmentation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 by precursors of insulin. A potential risk factor for vascular disease. Circulation 1994;89: (63) Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, Gould GW, Connell JM, Sattar N. Lowgrade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: (64) Talbott EO, Zborowski JV, Boudreaux MY, McHugh-Pemu KP, Sutton-Tyrrell K, Guzick DS. The relationship between C-reactive protein and carotid intima-media wall thickness in middleaged women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: (65) Diamanti-Kandarakis E, Paterakis T, Alexandraki K et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum Reprod 2006;21: (66) Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Kalofoutis A, Creatsas G. Increased levels of serum advanced glycation end-products in women with polycystic ovary syndrome.clin Endocrinol (Oxf ) Jan;62(1): (67) Diamanti-Kandarakis E, Piouka A, Livadas S, Piperi C, Katsikis I, Papavassiliou AG, Panidis D.Anti-mullerian hormone is associated with advanced glycosylated end products in lean women with polycystic ovary syndrome.eur J Endocrinol May;160(5): (68) Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Piperi C, Kandaraki E, Piouka A, Papavassiliou AG, Panidis D.Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf ) Oct;69(4): (69) Ibanez L, Jaramillo AM, Ferrer A, de ZF. High neutrophil count in girls and women with hyperinsulinaemic hyperandrogenism: normalization with metformin and flutamide overcomes the aggravation by oral contraception. Hum Reprod 2005;20: (70) Tarkun I, Arslan BC, Canturk Z, Turemen E, Sahin T, Duman C. Endothelial dysfunction in young women with polycystic ovary syndrome: relationship with insulin resistance and lowgrade chronic inflammation. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: (71) Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Protogerou A et al. Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2005;152: (72) Lakhani K, Leonard A, Seifalian AM, Hardiman P. Microvascular dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2005;20: (73) Vgontzas AN, Legro RS, Bixler EO,grayev A, Kales A, Chrousos GP. Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and daytime sleepiness: role of insulin resistance

20 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 13ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - ΓΟ ΝΑΔΕΣ J Clin Endocrinol Metab 2001;86: (74) Fogel RB, Malhotra A, Pillar G, Pittman SD, Dunaif A, White DP. Increased prevalence of obstructive sleep apnea syndrome in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: (75) Gopal M, Duntley S, Uhles M, Attarian H. The role of obesity in the increased prevalence of obstructive sleep apnea syndrome in patients with polycystic ovarian syndrome. Sleep Med 2002;3: (76) Matteoni CA, Younossi ZM,gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116: (77) Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21: (78) Setji TL, Holland ND, Sanders LL, Pereira KC, Diehl AM, Brown AJ. Nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic Fatty liver disease in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: (79) Economou F, Xyrafis X, Livadas S, Androulakis II, Argyrakopoulou G, Christakou CD, Kandaraki E, Palioura E,Diamanti-Kandarakis E. In overweight/obese but not in normal-weight women, polycystic ovary syndrome is associated with elevated liver enzymes compared to controls. Hormones (Athens) Jul- Sep;8(3): ) Markou A, Androulakis II, Mourmouris C et al. Hepatic steatosis in young lean insulin resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril (81) Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril 2004;82: (82) Marsh K, Brand-Miller J. The optimal diet for women with polycystic ovary syndrome? Br J Nutr 2005;94: (83) Diamanti-Kandarakis E, Christakou C, Kandaraki E, Economou F. Metformin:An old medication of new fashion in PCOS. Eur J Endocrinol Oct 19. (84) Sarabia V, Lam L, Burdett E, Leiter LA, Klip A. Glucose transport in human skeletal muscle cells in culture. Stimulation by insulin and metformin. J Clin Invest 1992;90: (85) Stith BJ, Woronoff K, Wiernsperger N. Stimulation of the intracellular portion of the human insulin receptor by the antidiabetic drug metformin. Biochem Pharmacol 1998;55: (86) Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994;43: (87) Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 1998;138: (88) Kolodziejczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ, Pawelczyk L. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73: (89) Ibanez L, Valls C, Potau N, Marcos MV, de ZF. Sensitization to insulin in adolescent girls to normalize hirsutism, hyperandrogenism, oligomenorrhea, dyslipidemia, and hyperinsulinism after precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: (90) Moghetti P, Castello R, Negri C et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and -228-