ΣΤΑΤΙΝΕΣ'' 'χρήση-κατάχρηση-παρενέργειες' ΙΩΑΝΝΙΔΟΥ(ΒΑΙΑ( ΕΙΔΙΚΟΣ(ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ(

Transcript

1 ΣΤΑΤΙΝΕΣ'' 'χρήση-κατάχρηση-παρενέργειες' ΙΩΑΝΝΙΔΟΥ(ΒΑΙΑ( ΕΙΔΙΚΟΣ(ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ(

2 Κύρια&αίτια&θανάτου&παγκοσμίως& Θάνατοι σε εκατοµµύρια Άνδρες A B C D E 0.4 F Γυναίκες A B C D E 0.5 F A B C Καρδιαγγειακά νοσήµατα Καρκίνος Τραυµατισµοί D E F Αναπνευστικά νοσήµατα HIV/AIDS Διαβήτης WHO. Global Burden of Disease Estimate 2001, Eur Heart J Suppl 2002.

3 Θνησιµότητα από Ισχαιµική Καρδιαγγειακή Νόσο στην Ευρώπη

4 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ Π.Ο.Υ (σε εκατοµµύρια) Πρόβλεψη Στεφανιαία Νόσος 7.2 million Καρκίνος 6.3 ΑΕΕ 4.6 Φυµατίωση 3.0 Χρονία πνευµονική Νόσος 2.9 Χρόνιο διαρροϊκό σύνδροµο 2.5 AIDS 1.5 Υπέρταση : Το 1/3 παγκοσµίως. των ατόµων Υπερλιπιδαιµία : Το 1/2 των ατόµων παγκοσµίως. Σακχαρώδης διαβήτης: το 10% του πληθυσµού Αναπτυσσόµενες χώρες: αναµενόµενη αύξηση καρδιαγγειακών θανάτων κατά 28%. Am J Cardiol 2000; 85:3Ε-7Ε

5

6 Παθογένεση των Αθηρωµατικών πλακών Οι αλλαγές στην αθηροσκλήρωση περιλαµβάνουν: Τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου Τη µετανάστευση κυττάρων από τον αυλό του αγγείου στον έσω χιτώνα Τη µετανάστευση των Λ.Μ.Κ. από το µέσο στον έσω χιτώνα Τη είσοδο της LDL-x στον έσω χιτώνα, την οξείδωσή της, την πρόσληψη της από τους υποδοχείς των µακροφάγων ΑΦΡΩΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ Λιπώδεις γραµµώσεις και πλάκα Ανωµαλίες του αιµοστατικού συστήµατος

7 Αθηρωµατική πλάκα Τα κύτταρα που συγκεντρώνονται στον έσω χιτώνα (µακροφάγα, Τα-λεµφοκύτταρα, Λ.Μ.Κ.) παράγουν διάφορες φλεγµονώδεις ουσίες Η φλεγµονή ίσως καθορίζει τη σταθερότητα της πλάκας Οι ασταθείς πλάκες έχουν αυξηµένη λευκοκυτταρική διήθηση. Τα T - λεµφοκύτταρα, τα µακροφάγα προκαταλαµβάνουν τις περιοχές ρήξεις Οι κυτοκίνες και οι µεταλλοπρωτεϊνάσες επιδρούν και στη σταθερότητα και στην αποσύνθεση της ινώδους κάψας Libby P. Circulation 1995;91: Ross R. N Engl J Med 1999;340:

8 Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνου για ισχαιµική καρδιαγγειακή νόσο Διαβήτης Δυσλιπιδαιµία Αθηροσκλήρωση Κάπνισµα Υπέρταση Καθιστική ζωή Παχυσαρκία NCEP. Circulation 1994;89: Eur Heart J 1994;15: Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:

9 Παράγοντες Κινδύνου Καρδιαγγειακής Νόσου Τροποποιήσιμοι' παράγοντες' ' Δυσλιπιδαιμίες- Υψηλή-LDL4C- Υψηλά-τριγλυκερίδια- Χαμηλή-HDL4C- Υπέρταση- Κάπνισμα- Παχυσαρκία- Διαβήτης- Τρόπος-διαβίωσης- Ινωδογόνο- Υπερβολική-κατανάλωση-αλκοόλ- Μη τροποποιήσιµοι παράγοντες Προσωπικό ιστορικό Σ.Ν. Οικογενειακό ιστορικό Σ.Ν. Ηλικία Φύλο Νεώτεροι Αναγνωρισµένοι Παράγοντες Κινδύνου Φλεγµονή (CRP) Ενδοθήλιο Κύτταρα (µακροφάγα, λεµφοκύτταρα) t-pa/pai-1, Παράγων von Willebrand Αντίσταση στην Ινσουλίνη Οµοκυστεϊνη Λιποπρωτεϊνη (α) Απολιποπρωτεϊνη Β Σίδηρος Γονίδια

10 Είναι ο σπουδαιότερος παράγοντας κινδύνου της αθηρωµάτωσης και των επιπλοκών της.

11 Η σχέση χοληστερόλης και Στεφανιαίου κινδύνου Επιδηµιολογικές µελέτες Multiple Risk Factor Intervention Trial ( MRFIT ) ( n =361,662 ) 10-year CHD death rate (Deaths/1000) Χοληστερόλη στο πλάσµα (mg/dl) Mείωση της ολικής χοληστερόλης 1% επέφερε κατα 2% µείωση του στεφανιαίου κινδύνου Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81: Castelli WP. Am J Med. 1984;76: CHD indications per Framingham Study ( n=5209 ) Χοληστερόλη στο πλάσµα (mg/dl) Κάθε αύξηση κατα 1% των επιπέδων ολικής χοληστερόλης συσχετίσθηκε µε την κατα 2% αύξηση του στεφανιαίου κινδύνου

12 Σχέση επιπέδων LDL-x και κινδύνου για Σ.Ν. 30 % Κίνδυνος για ΣΝ σε διάρκεια 5 ετών LDL-x (mg/dl) Pedersen TR et al. Circulation. 1998;97:

13 Συσχέτιση)μεταβολών)LDL-C και HDL-C με)τον)κίνδυνο)στεφανιαίας)νόσου 1% µείωση της LDL-C µειώνει τον κίνδυνο CHD κατά 1% 1% αύξηση της HDL-C µειώνει τον κίνδυνο CHD κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

14 Συσχέτιση)μεταξύ LDL-C και)επίπτωσης)καρδιαγγειακών) Συμβαμάτων 30 4S - Pl 25 Δευτερογενής Πρόληψη Συµβάµατα (%) TNT Atv80 PROVE-IT Atv LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT Atv10 PROVE-IT - Pra AFCAPS - Rx 4S - Rx HPS - Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl CARE - Pl LIPID - Pl 6 Πρωτογενής Πρόληψη WOSCOPS Pl WOSCOPS - Rx 0 ASCOT - Rx 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) LDL-C που επετεύχθη mg/dl (mmol/l) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2): , LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:

15 Υπερτριγλυκεριδαιµία Ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη Σ.Ν.: Μελέτη PROCAM Επεισόδια/ 1,000σε 8 χρ < 200 (157/3,59 3) (84/903) TG (mg/dl) (14/106) 800 (3/37) Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:

16 Αθηρογενετικές βιοχηµικές ανωµαλίες που συνοδεύουν την υπερτριγλυκεριδαιµία Αύξηση VLDL υπολοίπων (remnants) Χαµηλή HDL Μικρά-πυκνά LDL Υπερτριγλυκεριδαιµία Μειωµένη ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη Παράγοντες πήξης αναστολέας ενεργοποίησης πλασµινογόνου (PAI-1) παράγοντα VIIc ενεργοποίηση της προθροµβίνης σε θροµβίνη Αύξηση των υπολοίπων των χυλοµικρών (remnants) Miller M. Eur Heart J. 1998;19(Suppl H):H18-H22.

17 &&&&&&&ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ +ΦΥΛΟ& Η Ολική Χοληστερόλη και η LDL Χοληστερόλη, συσχετίζονται το ίδιο καλά και στα ΔΥΟ ΦΥΛΑ Η HDL Χοληστερόλη, είναι ισχυρότερος ππσν στις ΓΥΝΑΙΚΕΣ. Μάλιστα η τιµή HDL 50 mg/dl διαχωρίζει τις γυναίκες σε Χαµηλού και Υψηλού Κινδύνου (FRAMINGHAM) Τα Αυξηµένα Τριγλυκερίδια είναι πολύ ΙΣΧΥΡΟΤΕΡΟΣ ππνσ στις ΓΥΝΑΙΚΕΣ από τους άνδρες (Μετανάλυση 17 Μελετών) Τα Τριγλυκερίδια αυξάνουν τον κίνδυνο ΣΝ κατά 76% στις ΓΥΝΑΙΚΕΣ και µόνο κατά 32% στους ΑΝΔΡΕΣ

18 ΣημαντιKEΣ&ΕπισημΑνσειΣ& στισ&πρωτεσ&κατευθυντηριεσ& ΟδηγΙεΣ&των&ΕταιριΩν&ESC/ EAS Για&την&ΑντιμετΩπιση& τησ&δυσλιπιδαιμιασ&!"eas" 2011& European Heart Journal (2011) 32, doi: /eurheartj/ehr158

19 Θεραπευτικοί,στόχοι (1),) Πρώτη προτεραιότητα αποτελούν τα επίπεδα της LDL-C. Στις οδηγίες καθορίζονται συγκεκριµένοι στόχοι ανάλογα µε τις κατηγορίες κινδύνου µε βάση το σύστηµα SCORE *Ασθενείς µε τεκµηριωµένη ΚΑ νόσο, ασθενείς µε ΣΔτ2 ή ΣΔτ1 και βλάβη οργάνου στόχου, άτοµα µε µέτρια-σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο ή SCORE 10% European Heart Journal (2011) 32, doi: / eurheartj/ehr158

20 Θεραπευτικοί,στόχοι (2),) Η-Non-HDL-C'και-η-ApoB μπορεί-να-χρησιμοποιηθούν-ωςεναλλακτικοί-της-ldl-c θεραπευτικοί-στόχοι,-ειδικά-σεασθενείς-με-μικτή-δυσλιπιδαιμία,-σδτ2,-μεταβολικόσύνδρομο-ή-χρόνια-νεφρική-νόσο.- -Ο-στόχος-για-την-non4HDL-C είναι-κατά-~30-mg/dl- υψηλότερος-του-αντίστοιχου-της-ldl-c.-- Για-την-apoB,-οι-στόχοι-είναι-<80-mg/dL σε-ασθενείς-πολύυψηλού-κινδύνου-και-<100-mg/dl σε-ασθενείς-υψηλούκαρδιαγγειακού-κινδύνου. - Οι-οδηγίες-δεν-παρέχουν-στόχους-για-την-HDL-C ή-τα TG.- European Heart Journal (2011) 32, doi: /eurheartj/ehr158

21 Φαρμακευτική,παρέμβαση) Οι'στατίνες'αποτελούν'τα'φάρμακα'1 ης ' επιλογής Οι-κλινικοί-γιατροί-πρέπει-να-βασίζουν-τηνεπιλογή-της-στατίνης-στην-επιθυμητή-μείωσητων-επιπέδων-της-LDL-C για-το-επίπεδο-του-κα' κινδύνου'του-ασθενούς.-πρέπει-να-σημειωθεί-ότι- η-ανταπόκριση-στις-στατίνες-ποικίλει.-ωστόσο,- συνιστάται-η-τιτλοποίηση-στην-υψηλότερησυνιστώμενη-δόση-ή-στην-υψηλότερη-ανεκτήδόση-για-την-επίτευξη-των-θεραπευτικώνστόχων. European Heart Journal (2011) 32, doi: / eurheartj/ehr158

22 ΣΤΑΤΙΝΕΣ& Άριστα Υπολιπιδαιµικά Φάρµακα Καθιερώθηκαν το 1994 µε τη µελέτη 4S µε ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗ

23 significant hepatic or renal adverse events were foun with rosuvastatin. Τότε κάποιοι αποκάλεσαν τις στατίνες.. MIRACLE DRUGS! Science Photo Library Rosuvastatin 542

24 ΑΠO ΤΗΝ 4S ΣΤΗΝ JUPITER 14 ΧΡΟΝΙΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΩΝ 4S ΜΕΛΕΤΩΝ WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS - LIPID MIRACL HPS PROSPER ALL HAT LLT ASCOT-LLA PROVE IT - ALLIANCE - CARDS - A to Z TNT - IDEAL JUPITER 1994$ 1995$ 1996$ 1998$ 2001$ 2002$ 2003$ 2004$ 2005$ 2008$

25 4S): Απέδειξε ότι η Δευτερογενής Πρόληψη µε Στατίνες µειώνει τη θνητότητα και τα Καρδιαγγειακά Επεισόδια Πρωτεύον Καταληκτικό Σηµείο: Ολική Θνησιµότητα Δευτερεύον Καταληκτικό Σηµείο: Σοβαρό Στεφανιαίο Επεισόδιο* Proportion Alive Simvastatin 30% RRR Placebo P=.0003 Proportion Without Major Coronary Event Placebo Simvastatin 34% RRR P= Years Since Randomization Years Since Randomization * Defined as coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent MI, or resuscitated cardiac arrest. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:

26 ΜΕΛΕΤΗ MIRACL

27 )))Heart Protection Study ασθενείς ηλικίας ετών Αυξηµένος Κίνδυνος θανάτου από ΣΝ λόγω: Εµφράγµατος του µυοκαρδίου ή ΣΝ Αρτηριακή αποφρακτική νόσο Σακχαρώδη Διαβήτη ή υπέρταση υπό αγωγή Ολική χοληστερόλη >3.5 mmol/l (>135 mg/dl) Simvastatin 40mg vs placebo Μέσος χρόνος παρακολούθησης : 5 έτη Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7 22.

28 Heart Protection Study: Results 13% µείωση της θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία 24% µείωση κύριων αγγειακών συµβάντων 27% µείωση κύριων στεφανιαίων συµβάντων 25% µείωση ΑΕΕ 24% µείωση ανάγκης επαναιµάτωσης Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7 22.

29 Η πιο αποτελεσµατική µείωση της LDL-C µειώνει Επιπρόσθετα Θνητότητα και τα κύρια καρδιαγγειακά συµβάντα PROVE-IT την 4162 ασθενείς µετά από οξύ στεφανιαίο σύνδροµο Θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία ή κύριο καρδιαγγειακό συµβάν (%) pravastatin 40 mg Μέση µείωση LDL-C 10% LDL-C : 95 mg/dl Ρυθµός συµβάντων 26.3% atorvastatin 80 mg Μέση µείωση LDL-C 42% LDL-C : 62 mg/dl Ρυθµός συµβάντων 22.4% 16% RR (p=0.005) Μήνες παρακολούθησης Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:

30 ΜΕΛΕΤΗ(TNT( Επιθετική(μείωση(LDL?C(μειώνει(( κύρια(καρδιαγγειακά(συμβάντα( Κύρια καρδιαγγειακά (%) Atorvastatin 10 mg Μέση LDL-C 101 mg/dl (2.6 mmol/l) Ρυθµός συµβάντων 10.9% $Aσθενείς$με$ σταθερή$σν$και$ χαμηλή$ldlac$ 22% RRR (p<0.001) Atorvastatin 80 mg Μέση LDL-C 77 mg/dl (2.0 mmol/l) Ρυθµός συµβάντων 8.7% Έτη RRR µείωση σχετικού κινδύνου για ΜΚΣ LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:

31 ))TNT:Πρωτογενές)τελικό)σημείο) 8% 6% 4,9% 6,2% Αύξηση τρανσαµ. p= Ανεπ. Ενέργειες. p= Διακοπή αγωγής p= % 2% 2,0% p=0.09 2,5% p= ,5% 0,5% 2,3% p=0.02 3,1% 0% p=0.89 Θάνατος ΣΝ Μη Θανατ. ΟΕΜ Ανανηψη από Καρδιακή ανακοπή ΑΕΕ Υψηλή Δόση Χαµηλή δόση ACC 2005

32 Πρόσφατες&μελέτες&αθηρώματος& στα&στεφανιαία&αγγεία&με& IVUS Συσχέτιση µεταξύ LDL-C και ρυθµού προόδου αθηρώµατος Μέση αλλαγή επί τοις εκατό του όγκου του Αθηρώµατος 1,8 1,2 0,6 0-0,6-1,2 REVERSAL atorvastatin ASTEROID rosuvastatin CAMELOT placebo ACTIVATE placebo A-Plus placebo Nissen SE et al. JAMA 2006;295: Μέση τιµή LDL-C (mg/dl) REVERSAL pravastatin R 2 = 0.95 p<0.001

33 &&JUPITER:&Σχεδιασμός Ιστορικό(ελεύθερο(ΣΝ( Άνδρες( 50(ετών( Γυναίκες( 60(ετών( LDL?C(<130(mg/dL( CRP( 2.0(mg/L( Περίοδος$ ένταξης$$ με$placebο$$ Ροσουβαστατίνη$20$mg$(n=8901) Placebo$(n=8901)$ Επίσκεψη: Εβδοµάδα: Κάθε 6 µήνες Τελική Εισαγωγή Καταλληλότητα Τυχαιοποίηση Λιπίδια CRP Ανοχή Λιπίδια CRP Ανοχή Λιπίδια CRP Ανοχή HbA 1C Διάµεσος χρόνος παρακολούθησης 1.9 έτη ΣΝ=Στεφανιαία$νόσος,$CRP=CAαντιδρώσα$πρωτεΐνη,$HbA 1c =γλυκοζυλιωμένη$αιμοσφαιρίνη$ Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

34

35 Jupiter : Η&μεγαλύτερη&μείωση&ΚΡΔ&Συμβαμάτων& &που&έχει&καταγραφεί&σε&αντίστοιχες&μελέτες&των&στατινών&& 60 Ανάλυση Παλινδρόµησης Regression line (Regression through line through the origin origin) 95 % Διάστηµα 95% εµπιστοσύνης confidence limits % Μείωση Σχετικού Κινδύνου Relative risk reduction (%) ASCOT AF/TEX WOSCOPS LIPID 4S CARE LIPS JUPITER CARDS HPS ALERT SPARCL PROSPER ASPEN % Μείωση LDL-C % Reduction in LDL-C Fabbri G, Maggioni AP. Adv Ther. 2009; 26:

36 Το όφελος από τις στατίνες είναι ανεξάρτητο από τις αρχικές τιµές της LDL-C (Μετανάλυση 14 µελετών) LDL-C > 175mg/dl 0, mg/dl 0,21 <135mg/dl 0,24 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% % µείωση σχετικού κινδύνου* *Μείωση των αγγειακών συµβαµάτων για µείωση της LDL-C κατά 1 mmol/l (39 mg/dl) Adapted from CTT Collaborators. Lancet. 2005;366:

37 Μηχανισμός(Δράσης(Στατινών( HMG-CoA αναγωγάση=((((χοληστερόλη LDL υποδοχείς (VLDL( (LDL(

38 ) ) Σκευάσµατα στατινών 1η γενιά (προϊόντα ζυµώσεως) 2η γενιά ( συνθετικές ) Λοβαστατίνη Σιµβαστιτίνη Πραβαστατίνη Προφάρµακα Λιπόφιλα Ενεργό Υδρόφιλη Φλουβαστατίνη Ατορβαστατίνη Ροζουβαστατίν

39 Στατίνες -Τι θα διαλέξω ; Στην υπολιπιδαιµική δράση (οι διαφορές είναι δοσοεξαρτώµενες) Στις γενικές παρενέργειες Στον τρόπο χορήγησης το βράδυ) (µία δόση Στη χηµική σύνθεση Στην λιποφιλία ή υδροφιλία Στη δραστικότητα σε άλλους παράγοντες κινδύνου Στον τρόπο µεταβολισµού 1

40 Ο µεταβολισµός των στατινών παίζει πολύ σηµαντικό ρόλο στις συνχορηγήσεις φαρµάκων Υδρόφιλες στατίνες Πραβαστατίνη$ Ροσουβαστατίνη$ Λιπόφιλες στατίνες Η πλειονότητα των σκευασµάτων µεταβολίζονται στο ήπαρ από ισοένζυµα του κυτοχρώµατος P 450 (CYP)

41 Στατίνες Λιπιδικοί µηχανισµοί Μη λιπιδικοί µηχανισµοί Πλειοτροπικές δράσεις Κλινικό όφελος Μέτρηση της LDL, HDL, TC Μετρήσιµοι δείκτες (CRP, Ινωδογόνο)

42

43 Ο διπλασιασµός της δόσης της στατίνης αποφέρει µόνο 6% επιπλέον µείωση της LDL-C Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες Μείωση της LDL-C (%) 6% µείωση 6% µείωση 6% µείωση Στατίνη (mg) Τροποποιηµένο από Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341: ; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.

44 Πλειοτροπικές δράσεις Στατινών: Συνολικά 5 : Αντί4Οξειδωτική-δράση-(Μείωση-Οξειδωτικού- stress)- Αντί4Φλεγμονώδης-δράση-(Μείωση- παραγωγής-crp)- Αντί4θρομβωτική-δράση- Βελτίωση-λειτουργικότητας-ενδοθηλίου- Σταθεροποίηση-ευάλωτης-Αθηρωμ.πλάκας-

45 Αντιοξειδωτική δράση των στατινών Τρείς οι µηχανισµοί : 1. Η--αντιοξειδωτική--αυτή-- δράση--είναι--συνάρτηση-- της--υπολιπιδαιμικής.- 2. Μειώνουν--το-- οξειδωτικό--στρες---και-- τις--ελεύθερες--ρίζες-- οξυγόνου Υπάρχουν--εργασίες--που-- δείχνουν--ότι--η-- ατορβαστατίνη--και--η-- φλουβαστατίνη--έχουν-- μεταβολίτες--που--έχουν-- αντιοξειδωτικές--δράσεις-- ανεξάρτητες--από--το-- δραστικό--φάρμακο- J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:39-45

46 Οι στατίνες Έχουν αντιθροµβωτικές δράσεις ----Οι--στατίνες: Αναστέλλουν--το--σχηματισμό--του-αιμοπεταλιακού--θρόμβου.-Συσχέτιση--με-- την--υπολιπιδαιμική--δράση.- Αμεση''επίδραση''στα''αιμοπετάλια' Μειώνει'τη'συσσώρευση'των'PLT'(μειώνοντας+την+ποσότητα+της+χοληστερόλης+ που+ανευρίσκεται+στη+μεμβράνη+τους)- 2.-PAI-1-(---πραβα,----ατορβα-&-σιμβα,-4---φλουβα)- 3.-t4PA-(---φλουβα-&-σιμβα,---πραβα)- 4.-Ινωδογόνο-(---/4-ατορβα-&-πραβα,----φλουβα)-

47 Το οξύ στεφανιαίο επεισόδιο αποδίδεται σήµερα σε ρήξη µιας ασταθούς αθηρωµατικής πλάκας, συνήθως µε στένωση < 50%, στον αυλό του αγγείου, µε σύγχρονη δηµιουργία θρόµβου

48 Αντιφλεγµονώδης δράση των στατινών Η--αντιφλεγμονώδης-δράση--μπορεί--να--είναι-- συνάρτηση--της--υπολιπιδαιμικής.- Αμεση--επίδραση--στις--φλεγμονώδεις-- εξεργασίες--(μακροφάγα,-λ.μ.κ.)- Βελτίωση--του--ενδοθηλίου-

49 Επίδραση των στατινών στο ενδοθήλιο Οι στατίνες βελτιώνουν τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου o Εχει--σχέση--με--την--υπολιπιδαιμική--δράση.- o Μπορεί--όμως--να--υπάρχει--άμεση--επίδραση---στη-- σύνθεση--του--αγγειοδιασταλτικού--παράγοντα,-μείωση-- των--ερο--και--αναστολή--στη--σύνθεση--της--ενδοθηλίνηςo Η--ατορβαστατίνη--και--η--φλουβαστατίνη--βρέθηκε--ότι-- μειώνουν--τη--σύνθεση--της--ενδοθηλίνης.- Curr Opin Lipidol, 1999

50 Εποµένως, οι στατίνες, δρώντας πλειοτροπικά, µπορεί να µετατρέψουν µια ασταθή πλάκα σε σταθερή Λίγα ΛΜΚ Λεπτή Ινώδης Κάψα Φλεγµονώδη κύτταρα Στατίνες Πολλά ΛΜΚ Παχιά Ινώδης Κάψα Ελλειψη φλεγµονωδών κυττάρων Τραυµατισµένο Ενδοθήλιο Ενεργοποιηµένα µακροφάγα Ασταθής Πλάκα Adapted from Libby. Circulation. 1995;91: Αθικτο Ενδοθήλιο Αφρώδη κύτταρα Σταθερή Πλάκα

51 Άλλες δράσεις των στατινών 1) Οι στατίνες µπορεί να µειώσουν τον κίνδυνο για εµφάνιση άνοιας 2) Δράση οστεοπλαστική, µε επιτάχυνση της επούλωσης των καταγµάτων, ιδιαίτερα σε άνδρες και γυναίκες > 50 ετών 3) Δράση στον πηκτικό µηχανισµό. Η σιµβαστατίνη και η πραβαστατίνη µειώνουν την παραγωγή θροµβίνης, περισσότερο ακόµη και από την ασπιρίνη 4) Η πραβαστατίνη και φλουβαστατίνη βελτιώνουν την επιβίωση και µειώνουν την απόρριψη του µοσχεύµατος σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς 5) Αντινεοπλασµατική δράση 6) Η φλουβαστατίνη και λοβαστατίνη βρέθηκε ότι έχουν αντιµεταστατική δράση Lancet 2000; 356: J of the American College of Cardiology 1999; 33:

52 Άλλες δράσεις των στατινών 7)-Προστατεύουν την εκφύλιση της ωχρής κηλίδας 8) Αναστέλλουν το φαινόµενο της απόπτωσης 9) Ασκούν πιθανή ευνοϊκή επίδραση στο µεταβολισµό των υδατανθράκων µε τους παρακάτω µηχανισµούς: o o o o Μειώνουν τα τριγλυκερίδια και η µείωση αυτή βελτιώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και εποµένως τη χρησιµοποίηση των β αναστολέων,που εκτός των άλλων µειώνουν την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Η προπανολόλη κατά 32%, η πινδολόλη 17% και οι καρδιοεκλεκτικοί 24% Μειώνουν τις φλεγµονώδεις κυτοκίνες Βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου, βελτιώνουν όλες τις λειτουργίες του - Lancet 2000; 356: J of the American College of Cardiology 1999; 33:

53 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Οι''στατίνες':' ' 1. Βελτιώνουν--τη--λειτουργικότητα--του-μυοκαρδιακού-κυττάρου γιατί--βρέθηκε--ότι--ή--υψηλή-ποσότητα--χοληστερίνης-στην- κυτταρική-μεμβράνη--επηρεάζει-την-καρδιακή-συσταλτικότητα Προκαλούν--νεοαγγειογέννεση « απευαισθητοποίηση--ατ1-υποδοχέων « αποκατάσταση--του--αυτόνομου-νευρικού-συστήματος,- που--με--τη--σειρά--του--επηρεάζει--το--κυκλοφορικό- 5. Προκαλούν---αναστολή--προφλεγμονωδών--κυτταροκινών J. Am Coll Cardiol 2002;39:

54 BUT Safety comes first

55 Ανεπιθύμητες&ενέργειες& Οι-στατίνες-είναι-κατά-κανόνα-καλά-ανεκτές- Συχνότερες-ΑΕ-είναι-ορισμένες-γαστρεντερικές- διαταραχές-(διάρροια,-επιγαστραλγία,- δυσκοιλιότητα,-μετεωρισμός)-,- κεφαλαλγία,πρωτεϊνουρία-και-κνησμό.- Αυτές-οι-ΑΕ-δεν-είναι-σοβαρές-και-υποχωρούνμε-τη-συνέχιση-της-θεραπείας-

56 Ανεπιθύµητες ενέργειες: αύξηση των ηπατικών ενζύµων Η-χρήση-των-στατινών-μπορεί-να-προκαλέσει-αύξηση- των-ηπατικών-ενζύμων- Ασυμπτωματικές-αυξήσεις-των-τρασαμινασώντουλάχιστον-κατά-3-φορές-μεγαλύτερες-από-ταανώτατα-φυσιολογικά-όρια-συμβαίνουν-σε-ποσοστό- 0,1%-έως-1,9%-των-ασθενών.- Συνιστάται-η-μέτρηση-των-ηπατικών-ενζύμων-κατά-τηνέναρξη-της-θεραπείας,-8-εβδομάδες-μετά-την-έναρξη-ήμετά-από-αύξηση-δόσης- Σε-ασθενείς-με-αυξημένα-επίπεδα-τρανσαμινασών- 3πλάσια-του-φυσιολογικού-κατά-τη-θεραπεία,-- συνιστάται-διακοπή-ή-μείωση-της-δόσης-της-στατίνηςκαι-επανέλεγχος-σε-446-εβδομάδες.-επανεξέταση-τηςθεραπείας-όταν-sgpt φυσιολογικό-

57 Ανεπιθύµητες ενέργειες: επίδραση στους σκελετικούς µυς Οι-στατίνες-συσχετίζονται-σπάνια-με-αυξημένο-κίνδυνο- εμφάνισης-μυοπάθειας- Οι-ασθενείς-που-αρχίζουν-θεραπεία-πρέπει-ναενημερώνονται-για-τον-κίνδυνο-μυοπάθειας-και-νααναφέρουν-τυχόν-σχετικά-συμπτώματα- Η-χορήγησή-τους-πρέπει-να-διακόπτεται-σε-περίπτωσησημαντικής-αύξησης-της-CPK-(-5πλάσια-τουφυσιολογικού-)-και-εφόσον-πιθανολογείται-ή-έχειδιαγνωστεί-μυοπάθεια.Αν-η-CPK-παραμένει-αυξημένη,- εξετάζουμε-δευτεροπαθείς-αιτίες-μυοπάθειας.-

58 Ανεπιθύµητες ενέργειες Με-τη-χορήγηση-στατινών-έχουν-αναφερθεί- σπάνια-περιπτώσεις-ραβδομυόλυσης,- συνοδευόμενες-από-οξεία-νεφρική-ανεπάρκεια- Παράγοντες-κινδύνου-είναι-:-ηλικιωμένοι,- βαριές-λοιμώξεις,-υπόταση,-σοβαρές- επεμβάσεις,-τραύματα,-βαριές-μεταβολικές,- ενδοκρινικές-και-ηλεκτρολυτικές-διαταραχές,- καθώς-και-μη-ελεγχόμενες-επιληπτικέςπροσβολές.-

59 Αλληλεπιδράσεις Ο-κίνδυνος-μυοπάθειας-και-επακόλουθης-ραβδομυόλυσηςφαίνεται-ότι-αυξάνεται-σε-ταυτόχρονη-χορήγηση-μιας-στατίνηςμε-:- I. Το-ανοσοκατασταλτικό-φάρμακο-κυκλοσπορίνη- II. Φιμπράτες,-όπως-η-γκεφιμπροζίλη- III. Νιασίνη- IV. Ερυθρομυκίνη,-κλαριθρομυκίνη- V. Αζολούχα-αντιμυκιτιασικά- VI. Αναστολείς-των-πρωτεασών- VII. Βεραπαμίλη-,-Αμιωδαρόνη,-Διλτιαζέμη- VIII. Χυμός -grapefruit IX. Κατάχρηση-αλκοόλ-

60 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Με-τη-χορήγηση-στατινών-έχουν-αναφερθεί-σπάνια- περιπτώσεις-περιφερικής-νευροπάθειας.- Αλλες-αιτίες-:-διαβήτης,-ΧΝΑ,-κατάχρηση-αλκοόλ,- έλλειψη-β12,-καρκίνος,-υποθυρεοειδισμός,-aids.- Διακοπή-της-θεραπείας-για-346-μήνες.- Αν-έχουμε-βελτίωση-συμπτωμάτωνεπαναχορήγηση-διαφορετικού-σκευάσματος-,ανόχι-,-χορήγηση-στατίνης-ανάλογα-με-το-κόστος-/- όφελος.-

61 Διαβητογόνος δράση στατινών Μύθος ή Πραγµατικότητα?

62 Διαβητογόνος δράση στατινών Παρατεταμένη-χρήση-Στατινών μέτρια-αύξηση- του-κινδύνου-για-σδ ΣΔ--σε-επιθετική-αγωγή- Ιδιαίτερα-ευαίσθητοι-->-65-ετών- Η-δράση--αυτή--σχετίζεται-περισσότερο-με-την-επαγωγήτης-δυσλειτουργίας-των-β4κυττάρων-και-την-απόπτωσητους-παρά-με-την--ελάττωση-της-ευαισθησίας-στηνινσουλίνη

63 1. Η--αθηροσκλήρωση--είναι--μια--πολυπαραγοντική--διαδικασία--με-- πολλές--επιπλοκές--που-ξεκινάει-από-την-παιδική-ηλικία.- 2. Είναι--επιβεβλημένη--η--αντιμετώπισή--της--στα--πλαίσια--της-- πρωτογενούς--ή--δευτερογενούς--πρόληψης.- 3. Οι''στατίνες--αν--και--φάρμακα--σχετικά--νέα,-ξεκίνησαν--ως--πολύ-- καλά--υπολιπιδαιμικά,-αποδείχτηκαν,-βάση-μελετών,--ότι--έχουν-- και--άλλες--δράσεις,-με--συνέπεια--να--θεωρούνται--απαραίτητα--σε-- όλα--τα--άτομα--με--στεφανιαία--νόσο--ή--ισοδύναμά--της,-σύμφωνα-- με--τις--νέες--οδηγίες--της-esc/eas -ανεξάρτητα--από--τις--τιμές-- των--λιπιδίων.- 4. Ο--Θεράπων--Γιατρός--θα--πρέπει--να--χορηγεί--σχετικά--ακίνδυνα-- αυτή--την--κατηγορία--φαρμάκων,-αρκεί--να--γνωρίζει--τις--ενδείξεις,- τις--αντενδείξεις,--τις--παρενέργειες--και--να--παρακολουθεί--σωστά-- τον--άρρωστο.--προσοχή--χρειάζεται--στις--συγχορηγήσεις.- 5. Συνεπώς,-οι--στατίνες--με--την--πολύ--καλή--υπολιπιδαιμική--δράση,- τις--λίγες--παρενέργειες--και--τις--πλειοτροπικές--δράσεις,- θεωρούνται--δίκαια--σήμερα--«νέα--ασπιρίνη».-

64 Thank you