Κωνσταντίνος Θωμάς, Χριστίνα Τσαλαπάκη, Χρήστος Κουτσιανάς, Δημήτριος ΒασιλόπουλοςΜονάδα Κλινικής Ανοσολογίας- Ρευματολογίας

Transcript

1 ανασκοπηση review Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις. Κωνσταντίνος Θωμάς, Χριστίνα Τσαλαπάκη, Χρστος Κουτσιανάς, Δημτριος ΒασιλόπουλοςΜονάδα Κλινικς Ανοσολογίας- Ρευματολογίας Β Παθολογικ Κλινικ και Ομώνυμο Εργαστριο, Ιατρικ Σχολ ΕΚΠΑ, Ιπποκράτειο ΓΝΑ, Αθνα ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι συστηματικές αγγειίτιδες περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα νοσημάτων, που εμφανίζουν υψηλ νοσηρότητα και θνητότητα όταν δεν αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Στην παρούσα εργασία επιχειρθηκε η συστηματικ ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που αφορά τις προτεινόμενες θεραπείες των αγγειιτίδων υπό το πρίσμα νέων δεδομένων που αφορούν τη χρση βιολογικών παραγόντων για τη θεραπεία αυτών. Για την αρτηρίτιδα Takayasu και τη γιγαντοκυτταρικ αρτηρίτιδα περιγράφεται η κλασσικ θεραπεία με κορτικοστεροειδ καθώς και η χρση των συνθετικών ανοσοτροποιητικών φαρμάκων και ο ρόλος των βιολογικών θεραπειών στις ανθεκτικές υποτροπιάζουσες περιπτώσεις. Στις ANCA σχετιζόμενες αγγειίτιδες, η επιλογ της θεραπείας καθορίζεται από τη βαρύτητα της προσβολς και συζητούνται οι ενδείξεις θεραπείας με βιολογικό παράγοντα έναντι των Β λεμφοκυττάρων, ο οποίος έλαβε πρόσφατα επίσημη ένδειξη για ασθενείς με ενεργό νόσο (rituximab). Τα δεδομένα στην IgA αγγειίτιδα των ενηλίκων είναι περιορισμένα και προέρχονται κυρίως από μελέτες σε Υπεύθυνος αλληλογραφίας Δημτριος Βασιλόπουλος Αναπληρωτς Καθηγητς Παθολογίας-Ρευματολογίας Μονάδα Κλινικς Ανοσολογίας-Ρευματολογίας Β Παθολογικ Κλινικ και Ομώνυμο Εργαστριο Ιατρικ Σχολ ΕΚΠΑ Ιπποκράτειο ΓΝΑ Βασ. Σοφίας Aθνα Τηλ.: Fax: dvassilop@med.uoa.gr Corresponding author: Dimitrios Vassilopoulos, M.D. Associate Professor of Medicine - Rheumatology nd Department of Medicine and Laboratory Unersity of Athens Medical School Hippokration General Hospital 114 Vass. Sophias Ave Athens Tel.: Fax: dvassilop@med.uoa.gr παιδιά. Όσο αφορά τη νόσο Behcet, προτείνονται θεραπείες αναλόγως της προσβολς οργάνων και αναφέρονται νεότερα δεδομένα για τις περιπτώσεις ανθεκτικών υποτροπιαζουσών μορφών. Σχετικά με την κρυοσφαιριναιμικ αγγειίτιδα και την οζώδη πολυαρτηρίτιδα γίνεται ειδικ μνεία στην ανάγκη συνεργασίας με ηπατολόγο για την έναρξη κατάλληλης αντιικς αγωγς στις μορφές που συνοδεύουν χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις (HBV, HCV). Τέλος, συζητούνται οι ενδείξεις μη φαρμακευτικών θεραπειών όπως της πλασμαφαίρεσης σε απειλητικές για τη ζω περιπτώσεις ασθενών με ANCA σχετιζόμενη κρυοσφαιριναιμικ αγγειίτιδα. Mediterr J Rheumatol ; ():

2 Evidence based treatment of systemic vasculitides. Konstantinos Thomas, Christina Tsalapaki, Christos Koutsianas, Dimitrios Vassilopoulos Clinical Immunology-Rheumatology Unit, nd Department of Internal Medicine and Laboratory, Athens Medical School, Hippocration General Hospital, Athens Abstract Systemic vasculitides comprise a wide spectrum of diseases with high mortality and morbidity when not treated appropriately. In this paper, a systematic review of the suggested treatment regimens was performed under the scope of recent data regarding the use of biologic agents for the treatment of systemic vasculitides. For Takayasu arteritis and giant-cell arteritis, classic corticosteroid therapy as well as the use of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and the role of biologic therapies for resistant or relapsing cases is discussed. In antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) associated vasculitides, treatment depends on disease severity and here we discuss the indications of a recently approved biologic agent that depletes B lymphocytes (rituximab). Data on adult Immunoglobulin A (IgA) vasculitis are scarce and are mainly dered from studies in children. Regarding Behcet s disease, treatment regimens are suggested based on organ involvement and new data are presented for newer treatment options in resistant or relapsing cases. A special mention is made for the need of collaboration between the rheumatologist and hepatologist in secondary virus-associated (HBV, HCV) forms of cryoglobulinemic vasculitis and polyarteritis nodosa. Finally, we discuss the indications of non drug treatments, such as plasma exchange, for life threatening cases of ANCA associated or cryoglobulinemic vasculitis. Mediterr J Rheumatol ; (1):

3 ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU H αρτηρίτιδα Takayasu είναι μία αγγειίτιδα μεγάλου μεγέθους αγγείων που εμφανίζεται συνθως σε άτομα ηλικίας κάτω των 40 ετών και χαρακτηρίζεται από κοκκιωματώδη φλεγμον του τοιχώματος της αορτς και των κλάδων της. Διακρίνονται 5 τύποι ανάλογα με την έκταση προσβολς της αορτς (μεμονωμένα στο αορτικό τόξο έως προσβολ όλης της αορτς και των κλάδων της). 1 Στην πλειοψηφία των ασθενών (80%) η νόσος διαδράμει με υποτροπιάζοντα επεισόδια ενεργού φλεγμονς των αγγείων, οδηγώντας στην ανάγκη μακρόχρονης θεραπείας. Η φυσικ ιστορία της νόσου δηλώνει ότι ο περιορισμός της φλεγμονώδους διαδικασίας στο αγγειακό τοίχωμα, πριν δημιουργηθεί σημαντικ βλάβη σε αυτό, σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Ο αποτελεσματικός χειρισμός των ασθενών με αρτηρίτιδα Takayasu απαιτεί όχι μόνο έλεγχο της ενεργού βλάβης στα αγγεία αλλά και των χρόνιων εγκατεστημένων βλαβών που επηρεάζουν την πρόγνωση της νόσου (σοβαρ ανεπάρκεια αορτικς βαλβίδας, αρτηριακ υπέρταση). Τα κορτικοστεροειδ αποτελούν το βασικό σκέλος του θεραπευτικού σχματος, συχνά όμως σε περιπτώσεις σοβαρς προσβολς ανθεκτικς νόσου απαιτείται η προσθκη και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Για την έναρξη της αγωγς προτείνεται η χοργηση πρεδνιζολόνης ( ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) από του στόματος (πίνακας 1). Η διάρκεια χοργησης της συγκεκριμένης δόσης προτείνεται να είναι 1 μνας και εως ότου υφεθούν τα συμπτώματα και στη συνέχεια συστνεται σταδιακ μείωση της δόσης. Σε περιπτώσεις ανθεκτικς νόσου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρση των στεροειδών, συστνεται η προσθκη ανοσοτροποποιητικού παράγοντα. Πρώτη επιλογ αποτελεί η μεθοτρεξάτη (pos υποδορίως) με παράλληλη χοργηση φυλλικού οξέος η αζαθειοπρίνη. Σε περιπτώσεις αποτυχίας αντένδειξης χοργησης των παραπάνω παραγόντων προτείνεται η χοργηση infliximab 3,4 (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) tocilizumab 5 (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) mycophenolate mofetil (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) κυκλοφωσφαμίδης. Σε περίπτωση υποτροπς της νόσου μετά τη διακοπ των στεροειδών προτείνεται η επανέναρξη της αγωγς με αυτά και σε μη ανταπόκριση ακολουθείται το πρωτόκολλο της ανθεκτικς μορφς. Για τον προσδιορισμό της ενεργότητας της νόσου έχουν προταθεί τα κριτρια του Kerr (βλ. Παράρτημα 1). Η παρουσία των τυπικών αγγειογραφικών ευρημάτων σε περιοχές που προηγουμένως δεν είχαν προσβληθεί αποτελεί το πιο αξιόπιστο στοιχείο εξέλιξης και επιδείνωσης της νόσου. Προκειμένου να περιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών συστνεται τακτικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης ορού καθώς και των επιπέδων της αρτηριακς πίεσης ενώ προτείνεται η ταυτόχρονη λψη αντιοστεοπορωτικς αγωγς. Τέλος, σε επιλεγμένες περιπτώσεις συστνεται η χειρουργικ αντιμετώπιση σοβαρού βαθμού στενωμένων αγγείων με αγγειοπλαστικ τοποθέτηση stents. Πίνακας 1 ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΑΡΧΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ 1η επιλογ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα η επιλογ Infliximab* 3-10 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες Tocilizumab* 8 mg/kg/μνα Mycophenolate mofetil* pos gm/ημέρα Κυκλοφωσφαμίδη pos mg/kg/ημέρα ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ (μετά τη διακοπ της αρχικς αγωγς) Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 0

4 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides ΓΙΓΑΝΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ (ΚΡΟΤΑΦΙΚΗ) ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ Η γιγαντοκυτταρικ αρτηρίτιδα είναι η συχνότερη μορφ συστηματικς αγγειίτιδας που προσβάλλει αρτηρίες μεσαίου και μεγάλου μεγέθους σε ενλικες άνω των 50 ετών. Η χρόνια φλεγμον αφορά την αορτ και τους κυρίως κλάδους της με ιδιαίτερη προτίμηση σε κλάδους της έξω καρωτίδας (επιπολς κροταφικ αρτηρία, γλωσσικ αρτηρία) και της έσω καρωτίδας αρτηρίας (οφθαλμικ αρτηρία), οδηγώντας σε ποικίλης βαρύτητας κλινικά συμπτώματα. Η απώλεια της όρασης συμβαίνει στο 15-0% των περιπτώσεων και χρζει επείγουσας θεραπευτικς αντιμετώπισης. Η προσβολ της αορτς και κλάδων της (γιγαντοκυτταρικ αρτηρίτιδα μεγάλων αγγείων) διαδράμει συνθως υποκλινικά οδηγώντας στον σχηματισμό αρτηριακών ανευρυσμάτων με απώτερη επιπλοκ τον διαχωρισμό και την ρξη αυτών σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών. Τα κορτικοστεροειδ αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικς αγωγς της γιγαντοκυτταρικς αρτηρίτιδας ελέγχοντας αποτελεσματικά τα συμπτώματα της συστηματικς φλεγμονς αλλά και προλαμβάνοντας μόνιμες βλάβες στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (π.χ. απώλεια όρασης). Το θεραπευτικό σχμα καθορίζεται από την παρουσία επιπλεγμένης μη προσβολς (πίνακας ). Σε μη επιπλεγμένη γιγαντοκυτταρικ αρτηρίτιδα προτείνεται η έναρξη αγωγς με πρεδνιζολόνη ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης από του στόματος για χρονικό διάστημα 1 μηνός έως ότου υφεθούν τα συμπτώματα και κατόπιν συνιστάται σταδιακ μείωση της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχουμε επείγουσες και απειλητικές καταστάσεις, όπως υπό εξέλιξη απώλεια όρασης παροδικ αμαύρωση όρασης, προτείνεται η χοργηση ώσεων μεθυλπρεδνιζολόνης για 3 ημέρες και στη συνέχεια πρεδνιζολόνη ( ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) με μέγιστη δόση 60 mg/ημ. Με την επίτευξη ελέγχου των συμπτωμάτων συστνεται προοδευτικ μείωση της δόσης.,6 Η κλινικ συμπτωματολογία σε συνδυασμό με την παρακολούθηση των εργαστηριακών παραμέτρων (ΤΚΕ, CRP) καθορίζουν τον ρυθμό μείωσης της δόσης των στεροειδών, αν και στόχος, επί ελέγχου της νόσου, είναι η διακοπ της θεραπείας μετά το πέρας 18-4 μηνών. Σε περιπτώσεις ανθεκτικς νόσου εμφάνισης παρενεργειών από τη χρση των κορτικοστεροειδών, προτείνεται η προσθκη ανοσοτροποποιητικού παράγοντα όπως οι κάτωθι: - μεθοτρεξάτη pos SC με ταυτόχρονη χοργηση φυλλικού - αζαθειοπρίνη - tocilizumab 4,5 (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) Σε περίπτωση υποτροπς της συμπτωματολογίας προτείνεται η επανέναρξη η αύξηση της δόσης των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Σε μη ανταπόκριση, ακολουθείται το πρωτόκολλο της ανθεκτικς μορφς (βλ. ανωτέρω). Προκειμένου να περιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών συστνεται ο τακτικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης ορού καθώς και των επι- Πίνακας ΓΙΓΑΝΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ (ΚΡΟΤΑΦΙΚΗ) ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Α. ΜΗ ΕΠΙΠΛΕΓΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα Β. ΝΟΣΟΣ ΑΠΕΙΛΗΤΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΡΑΣΗ (Υπό εξέλιξη απώλεια παροδικ αμαύρωση όρασης) Μεθυλπρεδνιζολόνη 1 gr ημερησίως για 3 ημέρες ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΥΝΕΧΕΙΑ Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα Γ. ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ H ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα Tocilizumab* 8 mg/kg/μνα Δ. ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ (μετά τη διακοπ της αρχικς αγωγς, Α) Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 1

5 πέδων της αρτηριακς πίεσης ενώ προτείνεται η ταυτόχρονη λψη αντιοστεοπορωτικς αγωγς. Επιπλέον, η προσθκη αντιαιμοπεταλιακς αγωγς (ασπιρίνη mg/ημερησίως), εκτός των περιπτώσεων που υπάρχει αντένδειξη, φαίνεται ότι έχει επιπρόσθετα θετικά αποτελέσματα στην αντιφλεγμονώδη δράση των στεροειδών. ANCA ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ (GPA, MPA) Οι σχετιζόμενες με ANCA αγγειίτιδες αποτελούν νοσματα με πολυσυστηματικ προσβολ που χαρακτηρίζονται από νέκρωση και φλεγμον των μικρών κυρίως αγγείων. Περιλαμβάνουν την κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (πρώην νόσος Wegener, GPA), τη μικροσκοπικ πολυαγγειίτιδα (MPA) και την ηωσινοφιλικ κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (πρώην σύνδρομο Churg-Strauss, EGPA). Αφορούν άτομα και των δύο φύλων με μεγαλύτερη επίπτωση στις ηλικίες ετών. Τα όργανα που προσβάλλονται συχνότερα είναι το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό, οι νεφροί, το δέρμα, οι οφθαλμοί και τα περιφερικά νεύρα. Χαρακτηρίζονται από υψηλό ποσοστό υποτροπών ακόμη και μετά την επίτευξη πλρους ύφεσης. Η πρόγνωση καθορίζεται κυρίως από την ηλικία του ασθενούς και τη παρουσία μη νεφρικς προσβολς. Η εκτίμηση της ενεργότητας και βαρύτητας της νόσου γίνεται με τα εργαλεία BVAS (Βλ. Παράρτημα ). ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ Η θεραπεία ασθενών με περιορισμένη νόσο περιλαμβάνει το συνδυασμό κορτικοστεροειδών και ενός ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου (πίνακας 3). Η πρεδνιζολόνη ( ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) χορηγείται αρχικά από του στόματος με μέγιστη δόση τα 60 mg/ημέρα, με σταδιακ μείωση. Στόχος της θεραπείας θα πρέπει να είναι η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών στα 15 mg/ημέρα στους 3 μνες, και στα 5-10 mg στους 6 μνες. 7 Από πλευράς των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, πρώτη επιλογ είναι η μεθοτρεξάτη με παράλληλη χοργηση φυλλικού οξέος. Δεύτερη επιλογ είναι η χοργηση του mycophenolate mofetil (εκτός επίσημης ένδειξης). Πίνακας 3 ΣΟΒΑΡΗ/ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ Η θεραπεία ασθενών με σοβαρ/γενικευμένη ANCA αγγειίτιδα περιλαμβάνει δύο φάσεις: την αρχικ θεραπεία εφόδου/επαγωγς και τη θεραπεία συντρησης που ακολουθεί (πίνακας 4). Η πρώτη φάση περιλαμβάνει ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, και ακολούθως χοργηση πρεδνιζολόνης από του στόματος ενδοφλεβίως. Για τη σταδιακ ελάττωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, ισχύει ότι και στην περιορισμένη νόσο. Στη φάση αυτ, η χοργηση των κορτικοστεροειδών οφείλει να συνδυάζεται με κυκλοφωσφαμίδη rituximab. 8 Αναλυτικότερα, η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χορηγηθεί σε ενδοφλέβιες ώσεις από του στόματος. Όταν επιλέγεται η ενδοφλέβια χοργηση συνιστάται η συμπληρωματικ χοργηση ενδοφλεβίως MESNA ως προφύλαξη έναντι της αιμορραγικς κυστίτιδας. 9 Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης τροποποιείται αναλόγως της ηλικίας, της νεφρικς λειτουργίας και του αριθμού των λευκών (βλ. Παράρτημα). Η διάρκεια της αγωγς εφόδου με κυκλοφωσφαμίδη είναι 3-6 μνες. Εναλλακτικ επιλογ πρώτης γραμμς για την αρχικ θεραπεία εφόδου/επαγωγς είναι η ενδοφλέβια χοργηση Rituximab. 10,11 Δευτερεύουσα επιλογ για τη θεραπεία εφόδου/επαγωγς είναι η χοργηση mycophenolate mofetil από του στόματος. 1,13 Η συγκεκριμένη θεραπεία χορηγείται εκτός επίσημης ένδειξης του σκευάσματος. Κατά τη θεραπεία εφόδου/επαγωγς και σε ασθενείς με: - ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (κρεατινίνη ορού > 5.6 mg/dl) - κυψελιδικ αιμορραγία - επικαλυπτόμενη νόσο με σύνδρομο έναντι βασικς μεμβράνης (anti-gbm) συνιστάται η έναρξη πλασμαφαίρεσης. 14 Η δόση της πλασμαφαίρεσης είναι ολικού όγκου πλάσματος (TPV) ανά συνεδρία και η συχνότητά της μία συνεδρία ημερησίως μέρα παρ ημέρα (αναλόγως ένδειξης). Η πλασμαφαίρεση πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά κέντρα με εμπειρία στην εφαρμογ της μεθόδου. Συμπληρωματικά, οι ασθενείς συνιστάται να λαμβά- ANCA αγγειίτιδες (GPA/MPA) Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα KAI ένα από τα παρακάτω: 1η επιλογ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα η επιλογ Mycophenolate mofetil* pos gm/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label)

6 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides νουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystis jirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθόλη τη διάρκεια της αγωγς με κυκλοφωσφαμίδη rituximab καθώς και αντιοστεοπορωτικ αγωγ. Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντρησης. Ως γενικ αρχ, η θεραπεία συντρησης πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 18-4 μνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Πρώτη επιλογ είναι η αζαθειοπρίνη από του στόματος. Εναλλακτικά, μπορούν να χορηγηθούν mycophenolate mofetil από του στόματος, 15 rituximab ενδοφλεβίως 16,17 μεθοτρεξάτη από του στόματος υποδορίως. 8 Οι μείζονες υποτροπές (βλ. Παράρτημα ) αντιμετωπίζονται με τα σχματα που προτείνονται στη θεραπεία εφόδου. Ειδικά στους ασθενείς με υποτροπ και με τα μέχρι τώρα δεδομένα από τις τυχαιοποιημένες μελέτες, το rituximab υπερτερεί της κυκλοφωσφαμίδης. 19 Οι ελάσσονες υποτροπές (βλ. Παράρτημα ) αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της δόσης των δη λαμβανομένων κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικών. Πίνακας 4 ANCA αγγειίτιδες (GPA/MPA) Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΣΟΒΑΡΗ/ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ/ΕΠΑΓΩΓΗΣ Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα KAI ένα από τα παρακάτω: 1η επιλογ Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ημέρα Κυκλοφωσφαμίδη 15 mg/kg ανά -3 εβδομάδες Rituximab 375 mg/m ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες Rituximab 1 gm και επανάληψη μετά εβδομάδες η επιλογ Mycophenolate mofetil* pos gm/ημέρα Εάν συνυπάρχει ένα από τα κάτωθι: 1. Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Κυψελιδικ αιμορραγία 3. Παρουσία anti-gbm αντισωμάτων Τότε, επιπλέον: Πλασμαφαίρεση ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ 1η επιλογ Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα η επιλογ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Mycophenolate mofetil* pos gm/ημέρα Rituximab* mg καθε 6 μνες ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Μείζων υποτροπ Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα KAI ένα από τα παρακάτω: 1η επιλογ Rituximab 375 mg/m ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες Rituximab 1 gm και επανάληψη μετά εβδομάδες η επιλογ Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ημέρα Κυκλοφωσφαμίδη 15 mg/kg ανά -3 εβδομάδες 3η επιλογ Mycophenolate mofetil* pos g/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 3

7 ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (Σύνδρομο Churg Strauss, EGPA) Η ηωσινοφιλικ κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα είναι η πλέον σπάνια από τις ANCA αγγειίτιδες. Πρόκειται για αγγειίτιδα μικρού και μεσαίου εύρους αγγείων και χαρακτηρίζεται από νεκρωτικ κοκκιωματώδη φλεγμον με ηωσινοφιλικ διθηση σε ασθενείς με άσθμα και ηωσινοφιλία ενώ συχν είναι και η παρουσία ρινικών πολυπόδων. Τα ANCA αντισώματα είναι θετικά κυρίως σε ασθενείς με νεφρικ προσβολ. 0 Όπως και στις υπόλοιπες ANCA αγγειίτιδες, η θεραπεία ασθενών με ηωσινοφιλικ κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα καθορίζεται από τη βαρύτητα της νόσου (πίνακας 5). Με βάση αυτ, οι ασθενείς διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: - Σε ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων (π.χ. κυψελιδικ αιμορραγία, λευκωματουρία >1 gm/4h κρεατινίνη >1.57 mg/dl, μυοκαρδιοπάθεια, σοβαρ προσβολ κεντρικού περιφερικού νευρικού συστματος, αιμορραγία/ισχαιμία γαστρεντερικού παγκρεατίτιδα) - Σε ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων. Στην πρώτη κατηγορία (ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία διακρίνεται σε δύο φάσεις: την αρχικ θεραπεία εφόδου/επαγωγς και τη θεραπεία συντρησης που ακολουθεί. Η θεραπεία εφόδου/επαγωγς περιλαμβάνει κορτικοστεροειδ και συγκεκριμένα πρεδνιζολόνη ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης, με στόχο την ελάττωση της δόσης στα 15 mg/ ημέρα στους -3 μνες σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη. 8 Για τις οδούς χοργησης, τις δόσεις και την παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη ισχύει ότι και για τις υπόλοιπες ANCA αγγειίτιδες. Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντρησης. Πρώτη επιλογ είναι η αζαθειοπρίνη ενώ εναλλακτικά μπορούν να χορηγηθούν mycophenolate mofetil από του στόματος μεθοτρεξάτη από του στόματος υποδορίως. 8 Σε ανθεκτικές περιπτώσεις σε περιπτώσεις όπου αντεδείκνυται η χοργηση κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί να χορηγηθεί rituximab ενδοφλεβίως. 1, Στη δεύτερη κατηγορία (ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία είναι τα κορτικοστεροειδ με σταδιακ ελάττωση της δόσης. Σε περιπτώσεις αδυναμίας ελάττωσης της δόσης, εμφάνισης παρενεργειών από τη χοργηση κορτικοστεροειδών υποτροπς της νόσου συνιστάται η προσθκη αζαθειοπρίνης από του στόματος, mycophenolate mofetil από του στόματος μεθοτρεξάτης από του στόματος υποδορίως. IgA ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (πρώην πορφύρα Henοch- Schönlein) Η IgA αγγειίτιδα είναι η συχνότερη μορφ αγγειίτιδας στην παιδικ ηλικία, ενώ πλέον συχνά αναγνωρίζεται και ως συχνό αίτιο αγγειίτιδας και στους ενλικους. Πρόκειται για αγγειίτιδα μικρών αγγείων που χαρακτηρίζεται από εναπόθεση IgA ανοσοσυμπλεγμάτων στο τοίχωμα των αγγείων. Τα πλέον συχνά προσβεβλημένα όργανα είνα το δέρμα, το γαστρεντερικό, οι νεφροί και οι αρθρώσεις. Σε ποσοστό έως και 30% αναγνωρίζεται εκλυτικός παράγοντας, όπως προηγηθείσα λοίμωξη λψη φαρμάκων. Η πρόγνωση της νόσου καθορίζεται από τη βαρύτητα της νεφρικς προσβολς (λευκωματουρία, επιβαρυμένη νεφρικ λειτουργία παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στη βιοψία νεφρού). 3 Η θεραπεία ασθενών με IgA αγγειίτιδα καθορίζεται από τη βαρύτητα της νόσου (πίνακας 7). Με βάση αυτ, οι ασθενείς διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: - Χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων: πορφύρα, αρθραλγίες αρθρίτιδα, νεφρίτιδα με φυσιολογικ λειτουργία πρωτεϊνουρία έως gm/4h. - Με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων -στόχων: νεφρίτιδα με επηρεασμένη νεφρικ λειτουργία, πρωτεϊνουρία > 1 gm/ 4h, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (μηνο- Πίνακας 5 Ηωσινοφιλικ κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων* Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ H ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδ. Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα Mycophenolate mofetil** pos g/ημέρα 4

8 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides Πίνακας 6 Δραστικ ουσία Ηωσινοφιλικ κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) Με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων* Αντενδείκνυται η χοργηση κυκλοφωσφαμίδης; ΟΧΙ ΝΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ/ΕΠΑΓΩΓΗΣ Οδός Χοργησης Δόση Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Μεθυλπρεδνιζολόνη Πρεδνιζολόνη pos 0,5-1 mg/kg/ ημέρα Πρεδνιζολόνη po KAI ένα από τα παρακάτω: KAI ένα από τα παρακάτω: Κυκλοφωσφαμίδη Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ ημέρα 15 mg/kg ανά -3 εβδ. Rituximab** Rituximab** ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Αζαθειοπρίνη pos 1- mg/kg/ημέρα Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδ. Mycophenolate mofetil** pos -3 g/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Rituximab** 375 mg/m ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες Rituximab** 1 gm και επανάληψη μετά εβδομάδες Δόση 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες 0,5-1 mg/kg/ ημέρα 375 mg/m ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες 1 gm και επανάληψη μετά εβδομάδες * κυψελιδικ αιμορραγία, λευκωματουρία > 1 gm/4h κρεατινίνη > 1.57 mg/dl, μυοκαρδιοπάθεια, σοβαρ προσβολ κεντρικού περιφερικού νευρικού συστματος, αιμορραγία/ισχαιμία γαστρεντερικού παγκρεατίτιδα ** Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) ειδείς σχηματισμοί σε > 50% των σπειραμάτων), νεφρωσικό σύνδρομο, αιμορραγία πεπτικού, κυψελιδικ αιμορραγία, εγκεφαλικ αιμορραγία. Στην πρώτη κατηγορία (ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτικ με απλά αναλγητικά. Σε περιπτώσεις με εντονότερα συμπτώματα που επιλέγεται η χοργηση κορτικοστεροειδών, συνιστώνται χαμηλές έως μέτριες δόσεις πρεδνιζολόνης (< 30 mg/ημέρα) ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης με γργορη μείωση της δόσης. Στη δεύτερη κατηγορία (ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η βάση της θεραπείας είναι τα κορτικοστεροειδ και συγκεκριμένα πρεδνιζολόνη (μέγιστη δόση: 60 mg/ημέρα) ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης με σταδιακ μείωση της δόσης. Τα κορτικοστεροειδ μπορούν να συνδυαστούν και σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, αν και μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έχουν τεκμηριώσει σαφές όφελος. 4 Πρώτη επιλογ αποτελεί η χοργηση κυκλοφωσφαμίδης είτε σε ενδοφλέβιες ώσεις, είτε από του στόματος. Δεύτερη επιλογ αποτελούν η αζαθειοπρίνη από του στόματος, η κυκλοσπορίνη από του στόματος 5 το mycophenolate mofetil από του στόματος (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης).,7 Η αζαθειοπρίνη, η κυκλοσπορίνη και το mycophenolate mofetil μπορούν επίσης να χορηγηθούν σε ασθενείς με ανθεκτικ νόσο στα κορτικοστεροειδ αδυναμία ελάττωσης της δόσης τους. Τέλος, ασθενείς με βαρειά κλινικ εικόνα και απειλητικές εκδηλώσεις για τη ζω μπορούν να υποβληθούν σε συνεδρίες πλασμαφαίρεσης. ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Η νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet είναι μία πολυστηματικ φλεγμονώδης νόσος άγνωστης αιτιολογίας που ιστολογικά χαρακτηρίζεται από αγγειίτιδα που προσβάλλει όλων των μεγεθών αγγεία (αρτηρίες φλέβες). Τα πλέον συχνά προσβεβλημένα όργανα είναι το δέρμα, οι βλεννογόνοι και οι οφθαλμοί. 8 Ο επιπολασμός της νόσου είναι υψηλότερος στη Μέση Ανατολ, τη Μεσόγειο και την Ασία και η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 30 έτη. Λόγω της σημαντικς ετερογένειας της νόσου και της απουσίας ειδικών δοκιμασιών για τη διάγνωσ της, έχουν θεσπιστεί διεθνώς διαγνωστικά κριτρια που περιλαμβάνουν εμφάνιση στοματικών ελκών 5

9 Πίνακας 7 IgA ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ Δραστικ ουσία Οδός Δόση Χοργησης Χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων* Πρεδνιζολόνη pos έως 30 mg/ημ. Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 4 mg/ημ. ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΕΛΑΤΤΩΣΗΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ Αζαθειοπρίνη pos 1- mg/kg/ημ. Mycophenolate mofetil*** pos -3 g/ημ. Κυκλοσπορίνη pos 3-5 mg/kg/ημ. Με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζω τη λειτουργία οργάνων-στόχων Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημ. KAI ένα από τα παρακάτω: 1η επιλογ Κυκλοφωσφαμίδη pos 1.5- mg/kg/ημ. 15 mg/kg ανά -3 εβδ. η επιλογ Αζαθειοπρίνη pos 1- mg/kg/ημ. Mycophenolate mofetil*** pos -3 g/ημ. Κυκλοσπορίνη pos 3-5 mg/kg/ημ. Συμπληρωματικά: Πλασμαφαίρεση * πορφύρα, αρθραλγίες αρθρίτιδα, νεφρίτιδα με φυσιολογικ λειτουργία πρωτεϊνουρία έως gm/4h. ** νεφρίτιδα με επηρεασμένη νεφρικ λειτουργία, πρωτεϊνουρία >1 gm/4h, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (μηνοειδείς σχηματισμοί σε >50% των σπειραμάτων), νεφρωσικό σύνδρομο, αιμορραγία πεπτικού, κυψελιδικ αιμορραγία, εγκεφαλικ αιμορραγία *** Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) ( 3 φορές σε ένα έτος) και δύο από τα ακόλουθα: υποτροπιάζοντα έλκη γεννητικών οργάνων, οφθαλμικ προσβολ με απώλεια της όρασης, χαρακτηριστικ δερματικ προσβολ, θετικ δοκιμασία παθέργειας. 9 Η θεραπευτικ προσέγγιση επιλέγεται με βάση τη προσβολ οργάνων-στόχων. ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ Σε περιπτώσεις ασθενών με προσβολ του οπισθίου θαλάμου (οπίσθια ραγοειδίτιδα), η θεραπεία συνίσταται στη χοργηση συνδυασμού κορτικοστεροειδών και αζαθειοπρίνης (πίνακας 8). Τα κορτικοστεροειδ χορηγούνται αρχικά σε ενδοφλέβιες για 3 ημέρες και ακολούθως από του στόματος. Η αζαθειοπρίνη χορηγείται από του στόματος. 30,31 Σε περίπτωση υποτροπς, χρησιμοποιούνται τα θεραπευτικά σχματα της σοβαρς οφθαλμικς προσβολς, όπως παρατίθενται στη συνέχεια. Σε περιπτώσεις σοβαρς οφθαλμικς προσβολς, δηλαδ όταν η οπτικ οξύτητα είναι </10 σε κλίμακα 10/10 /και προσβάλλεται ο αμφιβληστροειδς, προτείνεται η χοργηση Infliximab (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) ενδοφλεβίως. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, χρησιμοποιείται ο συνδυασμός κορτικοστεροειδών και αζαθειοπρίνης, όπως περιγράφηκε ανωτέρω. Σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην αζαθειοπρίνη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοσπορίνη από του στόματος. 3 Όσον αφορά τους αντι-tnf παράγοντες, εναλλακτικά του Infliximab μπορεί να χρησιμοποιηθεί Adalimumab (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης). 33,34 ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ Η θεραπεία των ασθενών με νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet που εμφανίζουν αγγειακ συμμετοχ καθορίζεται από τη θέση των αγγείων που προσβάλλονται. Σε περιπτώσει εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης των άκρων προτείνεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδ από του στόματος ενδοφλεβίως και αζαθειοπρίνη από του στόματος (πίνακας 9). Η πλέον σοβαρ αγγειακ προσβολ περιλαμβάνει την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση της κάτω κοίλης φλέβας των ηπατικών φλεβών (σύνδρομο Budd- Chiari) και την εμφάνιση αρτηριακών πνευμονικών ανευρυσμάτων. 35 Στις περιπτώσεις αυτές, η θεραπεία περιλαμβάνει δύο φάσεις: αυτ της θεραπείας εφόδου και αυτ της θεραπείας συντρησης που ακολουθεί. Ως πρώτη επιλογ για τη θεραπεία εφόδου προτείνεται η χοργηση κορτικοστεροειδών αρχικά σε

10 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides Πίνακας 8 ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Φλεγμον οπισθίου θαλάμου (οπίσθια ραγοειδίτιδα) Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg/ημ. για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα και Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα ΥΠΟΤΡΟΠΗ Βλ. Θεραπεία σοβαρς οφθαλμικς προσβολς Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Σοβαρ οφθαλμικ προσβολ (οπτικ οξύτητα < /10 σε κλίμακα 10/10) /και προσβολ του αμφιβληστροειδους) 1η επιλογ Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες Adalimumab* sc 40mg ανά εβδομάδες η επιλογ Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα και Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα επί δυσανεξίας στην αζαθειοπρίνη Κυκλοσπορίνη pos -5 mg/kg/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) ενδοφλέβιες ώσεις και ακολούθως από του στόματος ενδοφλέβιως και κυκλοφωσφαμίδης σε ενδοφλέβιες μηνιαίες ώσεις. Ως δεύτερη επιλογ προτείνεται η χοργηση Infliximab (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη από του στόματος. 36 Ως θεραπεία συντρησης προτείνεται η χοργηση Πίνακας 9 ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση άκρων Πρεδνιζολόνη pos 0,5-1 mg/kg/ημέρα και Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα Θρόμβωση κάτω κοίλης φλέβας ηπατικών φλεβών Αρτηριακά πνευμονικά ανευρύσματα ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ 1η επιλογ Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημ. για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα και ένα από τα παρακάτω: Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ημέρα 15 mg/kg ανά -3 εβδ. η επιλογ Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες και Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 7

11 αζαθειοπρίνης από του στόματος. Ως γενικ αρχ στη θεραπεία ασθενών με νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet και εν τω βάθει φλεβικ θρόμβωση, η χρση αντιπηκτικς, αντιαιμοπεταλιακς αντιινωδολυτικς αγωγς αντενδείκνυται αφενός λόγω του χαμηλόυ κινδύνου για αποκόλληση του θρόμβου και εμφάνιση πνευμονικς εμβολς και αφεταίρου λογω της πιθανότητας να συνυπάρχουν αγγειακά ανευρυσμάτα, η ρξη των οποίων μπορεί να αποβεί μοιραία. 35 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Σε ασθενείς με προσβολ γαστρεντερικού, οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν τα κορτικοστεροειδ από του στόματος ενδοφλεβίως, αζαθειοπρίνη από του στόματος σουλφασαλαζίνη από του στόματος (πίνακας 10). Σε ανθεκτικές περιπτώσεις σε αδυναμία ελάττωσης κορτικοειδών σε δόση <7.5 mg/ημέρα, προτείνεται η χοργηση mycophenolate mofetil (χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης) από του στόματος, κυκλοσπορίνη από του στόματος αζαθειοπρίνη από του στόματος. Εναλλακτικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εκτός επίσημης ένδειξης το infliximab ενδοφλεβίως adalimumab υποδορίως. 37 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ Σε ασθενείς με προσβολ αρθρώσεων, ως θεραπεία πρώτης γραμμς προτείνεται η κολχικίνη 38 από του στόματος (πίνακας 11). Σε ανθεκτικές, υποτροπιάζουσες μορφές προτείνεται η χοργηση κορτικοστεροειδών, αζαθειοπρίνη από του στόματος μεθοτρεξάτη από του στόματος υποδορίως. 39 Σε ασθενείς Πίνακας 10 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πρεδνιζολόνη pos έως 60 mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 48 mg/ημέρα Σουλφασαλαζίνη pos 3-4 g/ημέρα Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΕΛΑΤΤΩΣΗΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ Αζαθειοπρίνη pos 1- mg/kg/ημέρα Mycophenolate mofetil* pos -3 g/ημέρα Κυκλοσπορίνη pos 3-5 mg/kg/ημέρα Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες Adalimumab* sc 40mg ανά εβδομάδες * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) Πίνακας 11 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Κολχικίνη pos 1- mg/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Πρεδνιζολόνη pos έως 30 mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 4 mg/ημέρα Αζαθειοπρίνη pos 1-.5 mg/kg/ημέρα Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Ανθεκτικ νόσος μετά και τη χρση δύο ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε <7.5 mg/ημέρα Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες Etanercept* sc 50 mg/εβδομάδα Adalimumab* sc 40 mg ανά εβδομάδες * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 8

12 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides με ανθεκτικ νόσο μετά και τη χρση δύο ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε <7.5 mg/ημέρα, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χοργηση infliximab ενδοφλεβίως adalimumab υποδορίως etanercept υποδορίως. 40 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ (NEURO-BEHCET) Η προσβολ του κεντρικού νευρικού συστματος στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet μπορεί να λάβει παρεγχυματικ και μη παρεγχυματικ μορφ, 41 με τη δεύτερη να αφορά τη θρόμβωση φλεβών σηραγγωδών κόλπων (πίνακας 1). Στη παρεγχυματικ μορφ, προτείνεται η χοργηση συνδυασμού που περιλαμβάνει κορτικοστεροειδ και ανοσοκατασταλτικ/ανοσοτροποποιητικ θεραπεία. Τα κορτικοστεροειδ χορηγούνται ως ενδοφλέβιες ώσεις για 3 ημέρες και ακολούθως χοργηση από του στόματος ενδοφλεβίως. Επιπλέον των κορτικοστεροειδών, ως πρώτη επιλογ προτείνεται η χοργηση κυκλοφωσφαμίδης σε ενδοφλέβιες μηνιαίες ώσεις. Εναλλακτικά ως δεύτερη επιλογ, προτείνεται η χοργηση αζαθειοπρίνης από του στόματος μεθοτρεξάτης από του στόματος υποδορίως. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις σε υποτροπ υπό θεραπεία συντρησης, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χοργηση infliximab ενδοφλεβίως adalimumab υποδορίως. 4 Στη μη παρεγχυματικ μορφ, προτείνεται η χοργηση κορτικοστεροειδών από του στόματος ενδοφλεβίως. Η χρση κυκλοσπορίνης αντενδείκνυται στην προσβολ του ΚΝΣ λόγω νευροτοξικότητας, εκτός αν συνυπάρχει οφθαλμικ προσβολ και αντένδειξη στη χρση των υπόλοιπων θεραπευτικών επιλογών. 35 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΔΕΡΜΑΤΟΣ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΩΝ Η προσβολ του δέρματος και των βλεννογόνων στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet είναι εξαιρετικά συχν και μπορεί να λάβει τη μορφ των μεμονωμένων ελκών στόματος και γεννητικών οργάνων, ακμόμορφου εξανθματος οζώδους ερυθματος (πίνακας 13). Πέραν της εφαρμογς τοπικς θεραπείας, προτείνεται η χοργηση κολχικίνης 38 από του στόματος κορτικοστεροειδών. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, προτείνεται η χοργηση αζαθειοπρίνης από του στόματος, κυκλοσπορίνης από του στόματος μεθοτρεξάτης από του στόματος υποδορίως. Σε ασθενείς με ανθεκτικ νόσο μετά και τη χρση αζαθειοπρίνης και κολχικίνης και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε <7.5 mg/ημέρα, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χοργηση infliximab adalimumab υποδορίως etanercept υποδορίως. 40,43 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ Ως κρυοσφαιρίνες ορίζονται οι ανοσοσφαιρίνες που καθιζάνουν in vitro σε θερμοκρασίες μικρότερες των 37 o C και διαλύονται όταν επαναθερμανθούν. Κρυοσφαιριναιμία είναι η παρουσία κρυοσφαιρινών στον ορό και διακρίνεται σε: Απλ κρυοσφαιριναιμία (τύπου Ι): δημιουργείται από μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες ενός ισοτύπου (συνθως IgM, σπανιότερα IgG, IgA, ελαφρές αλύσεις) Μεικτ κρυοσφαιριναιμία (τύπου ΙΙ και τύπου ΙΙΙ): δημιουργείται από δύο περισσότερων ισοτύπων ανοσοσφαιρίνες, είτε μονοκλωνικές (τύπου ΙΙ) είτε πολυκλωνικές (τύπου ΙΙΙ). Οι κρυοσφαιρίνες αυτές έχουν δραστηριότητα ρευματοειδούς παράγοντα (RF) και είναι συνθως IgM. Πίνακας 1 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΝΣ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Παρεγχυματικ μορφ Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg/ημ.για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα KAI ένα από τα παρακάτω: 1η επιλογ Κυκλοφωσφαμίδη 15 mg/kg ανά -3 εβδ. η επιλογ Αζαθειοπρίνη pos -.5 mg/kg/ημέρα Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΥΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες εναλλακτικά Adalimumab* sc 40 mg ανά εβδομάδες Μη παρεγχυματικ μορφ (θρόμβωση φλεβών σηραγγωδών κόλπων) Πρεδνιζολόνη pos έως 60 mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 48 mg/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 9

13 Πίνακας 13 ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΔΕΡΜΑΤΟΣ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΩΝ Ν. ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Μεμονωμένα έλκη στόματος και γεννητικών οργάνων και ακμόμορφο εξάνθημα Οζώδες ερύθημα Κολχικίνη pos 1- mg/ημέρα Πρεδνιζολόνη pos έως 30 mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 4 mg/ημέρα ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Αζαθειοπρίνη pos 1-.5 mg/kg/ημέρα Κυκλοσπορίνη pos -5 mg/kg/ημέρα Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Σε ασθενείς με ανθεκτικ νόσο μετά και τη χρση αζαθειοπρίνης και κολχικίνης και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε <7.5 mg/ημέρα Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση Infliximab* 5 mg/kg ανά 4-8 εβδομάδες Adalimumab* sc 40 mg ανά εβδομάδες Etanercept* sc 50 mg/εβδομάδα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) Ο όρος κρυοσφαιριναιμικ αγγειίτιδα αφορά μια αγγειίτιδα μικρών αγγείων με προσβολ πολλαπλών οργάνων που οφείλεται στην εναπόθεση κρυοσφαιρινών στο τοίχωμα των αγγείων. Το φάσμα των εκδηλώσεων της είναι ευρύ και κυμαίνεται από πια (π.χ. περιοδικ πορφύρα) μέχρι και προσβολ απειλητικ για τη ζω. 44 Η επιλογ της θεραπείας σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμικ αγγειίτιδα βασίζεται στη βαρύτητα της νόσου. Ως πια νόσος ορίζεται η παρουσία περιοδικς πορφύρας, αρθραλγιών/αρθρίτιδας, γενικών συμπτωμάτων, πιας νευροπάθειας, πιας σπειραματονεφρίτιδας (φυσιολογικ κρεατινίνη, απουσία σοβαρς λευκωματουρίας). Στη σοβαρ/γενικευμένη νόσο κατατάσσονται όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς, πλην αυτών που περιγράφονται στην περιορισμένη νόσο, δηλαδ ασθενείς με δερματικά έλκη ισχαιμία, σοβαρ νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα με νεφρικ ανεπάρκεια νεφρωσικό σύνδρομο και η συμμετοχ του γαστρεντερικού συστματος. Στην απειλητικ για τη ζω νόσο κατατάσσονται ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, συμμετοχ του ΚΝΣ, μεσεντέριο ισχαιμία και κυψελιδικ αιμορραγία. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Αρχικ ανοσοκατασταλτικ θεραπεία: Ανοσοκατασταλτικ θεραπεία πρέπει να δίνεται αρχικά σε ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις κρυοσφαιριναιμικς αγγειίτιδας, ανεξάρτητα από το υποκείμενο αίτιο. Η θεραπεία συνίσταται σε χοργηση κορτικοστεροειδών σε συνδυασμό όχι με rituximab κυκλοφωσφαμίδη και, σε κάποιους ασθενείς, πλασμαφαίρεση. Θεραπεία του υποκείμενου αιτίου: Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία που να κατευθύνεται στο υποκείμενο αίτιο. Για παράδειγμα ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οφείλουν να λάβουν αντιικ αγωγ, ενώ ασθενείς με υποκείμενο λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα οφείλουν να λάβουν αντίστοιχη θεραπεία. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ (ΤΥΠΟΣ ΙΙ/ΙΙΙ) ΜΗ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΜΕ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Ήπια νόσος: (Πορφύρα, αρθραλγίες, πια πολυνευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα χωρίς επηρεασμό της νεφρικς λειτουργίας) Πρεδνιζολόνη ( ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) από του στόματος. Όταν επιτευχθεί έλεγχος της νόσου πρέπει να γίνει σταδιακ μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών και να διακοπούν όταν αυτό είναι δυνατό. Μέτρια/Σοβαρ νόσος: (Δερματικά έλκη, αισθητικοκινητικ νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα με νεφρικ ανεπάρκεια /και σημαντικ λευκωματουρία, προσβολ πνευμόνων, γαστρεντερικού, ΚΝΣ). Για τους ασθενείς με μέτρια προς σοβαρ νόσο η θεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει κορτικοστεροειδ σε συνδυασμό με rituximab κυκλοφωσφαμίδη 45 (πίνακας 14). Αναλυτικότερα, αρχικά χορηγείται μεθυλπρεδνιζολόνη σε ενδοφλέβιες ώσεις για 3 ημέρες και ακολούθως χορηγείται πρεδνιζολόνη σε δόση όχι 30

14 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides μεγαλύτερη από 80 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με ηπιότερου βαθμού εκδηλώσεις από αυτές που προαναφέρονται μπορούν να παραλειφθούν οι ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοστεροειδών. Επίσης, επιλογ πρώτης γραμμς για τη συνδυαστικ θεραπεία είναι η ενδοφλέβια χοργηση Rituximab. 46 Η συγκεκριμένη θεραπεία χορηγείται εκτός επίσημης ένδειξης του σκευάσματος. Εναλλακτικ επιλογ πρώτης γραμμς είναι η κυκλοφωσφαμίδη, η οποία μπορεί να χορηγηθεί σε ενδοφλέβιες ώσεις από του στόματος. Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης τροποποιείται αναλόγως της ηλικίας, της νεφρικς λειτουργίας και του αριθμού των λευκών, όπως περιγράφεται στο σχετικό παράρτημα. Κατά την αρχικ θεραπεία για την κρυοσφαιριναιμικ αγγειίτιδα και σε ασθενείς που πληρούν συγκεκριμένες ενδείξεις, συνιστάται η έναρξη πλασμαφαίρεσης. 47 Οι ενδείξεις αυτές είναι: - ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (κρεατινίνη ορού > 5.6 mg/dl) - κυψελιδικ αιμορραγία - εκτεταμένα δερματικά έλκη γάγγραινα άκρων - ανθεκτικ προοδευτικά εξελισσόμενη περιφερικ νευροπάθεια - κεραυνοβόλος πολυοργανικ συμμετοχ. Η δόση της πλασμαφαίρεσης είναι φορά του ολικού όγκου πλάσματος (TPV) ανά συνεδρία και η συχνότητά της μία συνεδρία ημερησίως μέρα παρ ημέρα (αναλόγως ένδειξης). Η πλασμαφαίρεση πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά κέντρα με εμπειρία στην εφαρμογ της μεθόδου. Συμπληρωματικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγ με κυκλοφωσφαμίδη Rituximab συνιστάται να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystis jirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθώς και αντιοστεοπορωτικ αγωγ. Υποτροπιάζουσα νόσος Οι ελάσσονες υποτροπές αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της δόσης των δη λαμβανομένων κορτικοστεροειδών, χρησιμοποιώντας το σχμα που χορηγείται στην πια νόσο. Οι μείζονες υποτροπές αντιμετωπίζονται με τα σχματα που προτείνονται στη θεραπεία της σοβαρς νόσου. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΜΕ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Στη θεραπεία της μεικτς κρυοσφαιριναιμικς αγγειίτιδας (τύπου ΙΙ/ΙΙΙ) που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C, ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση αποτελεί η καταπολέμηση της χρόνιας HCV λοίμωξης με αντιικ θεραπεία. 48,49 Η αντιικ θεραπεία πρέπει να δίνεται πάντα σε συνεργασία με εξειδικευμένο ηπατολόγο, ώστε να αποφασιστεί εμπεριστατωμένα το είδος και Πίνακας 14 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (ΜΗ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΜΕ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ) Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΗΠΙΑ ΝΟΣΟΣ* Πρεδνιζολόνη pos έως 30 mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos έως 4 mg/ημέρα ΜΕΤΡΙΑ-ΣΟΒΑΡΗ ΝΟΣΟΣ** Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 0,5-1 mg/kg/ημέρα και 1η επιλογ 375 mg/m ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες Rituximab*** 1 gm και επανάληψη μετά εβδομάδες Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ημέρα 15 mg/kg ανά -3 εβδομάδες Εάν συνυπάρχει ένα από τα κάτωθι: 1. Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Κυψελιδικ αιμορραγία 3. Εκτεταμένα δερματικά έλκη γάγγραινα άκρων 4. Ανθεκτικ / προοδευτικ περιφερικ νευροπάθεια 5.Κεραυνοβόλος πολυοργανικ συμμετοχ Τότε, επιπλέον: Πλασμαφαίρεση * Πορφύρα, αρθραλγίες/αρθρίτιδα, γενικά συμπτώματα, πια σπειραματονεφρίτιδα: φυσιολογικ κρεατινίνη και χωρίς σοβαρ λευκωματουρία: < gm/4h, πια πολυνευροπάθεια ** Δερματικά έλκη, αισθητικοκινητικ νευροπάθεια, σοβαρ σπειραματονεφρίτιδα, προσβολ πνευμόνων, γαστρεντερικού, ΚΝΣ *** Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) 31

15 η διάρκεια της αντιικς αγωγς, καθώς και η παρακολούθηση του ασθενούς. Σε ασθενείς που έχουν σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις από την κρυοσφαιριναιμκ αγγειίτιδα και θα λάβουν αρχικ θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες είναι σημαντικό η αντιικ θεραπεία με σχματα που περιλαμβάνουν ιντερφερόνη να καθυστερεί για διάστημα από έναν ως τέσσερις μνες. Η λογικ αυτς της καθυστέρησης είναι: (α) η ανοσοκατασταλτικ θεραπεία μπορεί να βελτιώσει ταχύτερα τη φλεγμον και τη βλάβη σε όργανα-στόχους, ενώ η κλινικ βελτίωση από την αντιικ θεραπεία αναμένεται να είναι πιο αργ (β) η χοργηση ιντερφερόνης μπορεί να οδηγσει σε εξάρσεις της κρυοσφαιριναιμίας, της αγγειίτιδας άλλων αυτοάνοσων εκδηλώσεων (γ) η αποφυγ των παρενεργειών από το συνδυασμό των δύο θεραπειών (δ) η αντιικ αγωγ μπορεί να προκαλέσει νεφρικές, νευρολογικές δερματικές εκδηλώσεις που να συγχέονται με μη ανταπόκριση της κρυοσφαιριναιμικς αγγειίτιδας στην ανοσοκατασταλτικ θεραπεία. Μέχρι σμερα δεν έχει αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και ο καταλληλλότερος χρόνος χοργησης των νεοτέρων απευθείας δρώντων αντιικών φαρμάκων (Direct Acting Antirals, DAAs) απο του στόματος σε αυτ την ομάδα ασθενών. 50,51 Όσον αφορά την ανοσοκατασταλτικ θεραπεία ακολουθούνται οι ίδιες οδηγίες με τη θεραπεία της μεικτς κρυοσφαιριναιμικς αγγειίτιδας που δε σχετίζεται με HCV λοίμωξη, όπως περιγράφηκαν παραπάνω (πίνακας 14). Σε αυτν την κατηγορία των ασθενών, σταδιακά συγκεντρώνονται αρκετά δεδομένα για την επιτυχ αντιμετώπιση με χοργηση rituximab. 5,53 ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ Η οζώδης πολυαρτηρίτιδα (Polyarteritis nodosa, PAN) είναι μια συστηματικ νεκρωτικ αγγειίτιδα που προσβάλλει κυρίως αρτηρίες μέσου μεγέθους χωρίς παρουσία σπειραματονεφρίτιδας και που δε συσχετίζεται με ANCA αντισώματα. 54 Η θεραπευτικ προσέγγιση στην PAN εξαρτάται από τις ακόλουθες μεταβλητές, οι οποίες πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας: 55 - Τη σοβαρότητα της νόσου (προσβολ) - Τη παρουσία μη ιογενούς ηπατίτιδας - Τη παρουσία μεμονωμένης δερματικς προσβολς ενός οργάνου από τη νόσο. Τρεις μορφές της νόσου έχουν περιγραφεί. Αυτές είναι: (α) η ιδιοπαθς μορφ, (β) ΡΑΝ σχετιζόμενη με ιογεν ηπατίτιδα (κυρίως HBV), και (γ) η μεμονωμένη δερματικ. Η βαρύτητα της προσβολς είναι σημαντικός παράγοντας για την επιλογ της θεραπείας: Η πια νόσος περιλαμβάνει ασθενείς με γενικά συμπτώματα, αρθρίτιδα, αναιμία, δερματικές βλάβες, αλλά φυσιολογικ νεφρικ λειτουργία και απουσία σημαντικς καρδιακς, νευρολογικς, γαστρεντερικς άλλης προσβολς. Η μέτρια προς σοβαρ νόσος περιλαμβάνει ασθενείς με οποιοδποτε βαθμό νεφρικς ανεπάρκειας, νέα επιδεινωμένη αρτηριακ υπέρταση οφειλόμενη στην αγγειίτιδα, συμπτωματικ αρτηριακ στένωση, ανευρύσματα, οποιαδποτε ισχαιμικ νόσο (π.χ. άκρων, καρδιακ, γαστρεντερικού, νευρολογικ). 56 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ Σε ασθενείς που δεν ανακαλύπτεται υποκείμενο αίτιο πιθανώς σχετιζόμενο με την ΡΑΝ έχουμε τις παρακάτω θεραπευτικές επιλογές αναλόγως με τη βαρύτητα (πίνακας 15). Ήπια νόσος Η θεραπεία ασθενών με πια νόσο περιλαμβάνει τη χοργηση πρεδνιζολόνης (μέγιστη δόση 60-80mg/ ημέρα). Η αρχικ δόση θα πρέπει να συνεχιστεί για 4 εβδομάδες, οπότε και θα πρέπει να γίνει σταδιακ μείωση της δόσης αν υπάρχει βελτίωση (υποχώρηση της αρθρίτιδας/αρθραλγίας, των γενικών συμπτωμάτων, των δερματικών βλαβών και μη εμφάνιση νέων εκδηλώσεων της νόσου). Η σταδιακ μείωση της δόσης της πρεδνιζολόνης πρέπει να γίνει έτσι ώστε στον 3 ο - 4 ο μνα να φτάσει τα 0 mg/ημέρα με περαιτέρω σταδιακ μείωση της δόσης και στόχο η συνολικ διάρκεια της χοργησης κορτικοστεροειδών να μην υπερβαίνει τους 6-8 μνες. 57 Σε ασθενείς με νόσο ανθεκτικ στα κορτικοστεροειδ σε αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε ανεκτά/αποδεκτά επίπεδα, χορηγείται επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτικ αγωγ. 57,58 Πρώτη επιλογ είναι η αζαθειοπρίνη η μεθοτρεξάτη από του στόματος υποδορίως. Η διάρκεια της αγωγς είναι για ένα χρόνο τουλάχιστον μετά την επίτευξη ύφεσης. Η επιλογ μεταξύ μεθοτρεξάτης και αζαθειοπρίνης πρέπει να γίνεται με βάση το εξατομικευμένο προφίλ τοξικότητας για κάθε ασθεν και τις προτιμσεις του ασθενούς και του θεράποντα. Δεύτερη επιλογ είναι η χοργηση mycophenolate mofetil (θεραπεία εκτός επίσημης ένδειξης). Μέτρια σοβαρ νόσος Η θεραπεία των ασθενών περιλαμβάνει δύο φάσεις: την αρχικ θεραπεία εφόδου/επαγωγς και τη θεραπεία συντρησης. Η πρώτη φάση περιλαμβάνει ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης για 3 ημέρες), και ακολούθως χοργηση πρεδνιζολόνης από του στόματος ενδοφλεβίως με μέγιστη δόση τα mg/ημέρα. Για τη σταδιακ ελάττωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, ισχύει ό,τι και στην πια νόσο. Στη φάση αυτ, η χοργηση 3

16 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides των κορτικοστεροειδών συνδυάζεται με κυκλοφωσφαμίδη. 59,60 Σε περίπτωση νόσου ανθεκτικς στο συνδυασμό κορτικοστεροειδών και κυκλοφωσφαμίδης αν υπάρχουν αντενδείξεις στη χοργηση της κυκλοφωσφαμίδης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ώσεις ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών (όπως περιγράφηκαν παραπάνω) και κάποιος ανοσοκατασταλτικός παράγοντας που δεν έχει ξαναχρησιμοποιηθεί στο συγκεκριμένο ασθεν (αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, MMF) στη μέγιστη ανεκτ δόση. Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντρησης. Ως γενικ αρχ, η θεραπεία συντρησης πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 18-4 μνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Πρώτη επιλογ είναι η αζαθειοπρίνη από του στόματος η μεθοτρεξάτη από του στόματος υποδορίως. Δεύτερη επιλογ αποτελεί η χοργηση mycophenolate mofetil (MMF). Συμπληρωματικ αγωγ Ο επαρκς έλεγχος της αρτηριακς πίεσης στην PAN είναι σημαντικός, ιδίως σε συνύπαρξη νεφρικς ανεπάρκειας. Προτείνεται η χοργηση ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου (αμεα) καθώς είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε έδαφος νεφρικς ανεπάρκειας-λευκωματουρίας. Υπάρχει ωστόσο ο κίνδυνος επιδείνωσης της νεφρικς ανεπάρκειας, λόγω της άρσης της επίδρασης της αγγειοτενσίνης ΙΙ στη διατρηση της σπειραματικς διθησης. Έτσι, αν η χρση αμεα προκαλέσει σημαντικ αύξηση ( 30%) στην κρεατινίνη ορού, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αντιυπερτασικ αγωγ άλλης κατηγορίας (πχ. αναστολείς διαύλων ασβεστίου). Συμπληρωματικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγ με κυκλοφωσφαμίδη Rituximab συνιστάται να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystis jirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθώς και αντιοστεοπορωτικ αγωγ. ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ME ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ Ηπια νόσος Σε πια νόσο μπορούμε να χρησιμοποιησούμε αντιικ αγωγ ως μονοθεραπεία. Η αντιικ αγωγ πρέπει να δίνεται πάντα σε συνεργασία με εξειδικευμένο ηπατολόγο, ώστε να αποφασιστεί εμπεριστατωμένα το είδος και η διάρκεια της αντιικς αγωγς, καθώς και η παρακολούθηση του ασθενούς. Προτιμούνται τα αντιικά φάρμακα από του στόματος (entecavir, tenofovir) που εμφανίζουν μικρ πιθανότητα εμφάνισης αντίστασης σε μακροχρόνια χοργηση η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη α. 61 Μέτρια σοβαρ νόσος Ασθενείς που εμφανίζονται με σοβαρές εκδηλώσεις οζώδους πολυαρτηριίτιδας θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με συνδυασμό αντιικς και ανοσοκατασταλτικς αγωγς. Για την αντιικ αγωγ ισχύει ό,τι και στην πια νόσο. Οι ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις μπορούν να ωφεληθούν από τη χοργηση ανοσοκατασταλτικς αγωγς βραχείας διάρκειας, δίνοντας χρόνο στην αντιικ αγωγ να δράσει αποτελεσματικά στην καταπολέμηση του αιτίου, δηλαδ της χρόνιας HBV λοίμωξης. Το είδος της ανοσοκατασταλτικς αγωγς είναι παρόμοιο με αυτό που περιγράφηκε στην ιδιοπαθ μορφ. ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΙΤΙΔΑ Η θεραπευτικ προσέγγιση της μεμονωμένης ΡΑΝ ΡΑΝ ενός οργάνου εξαρτάται από το είδος του ιστού που προσβάλλεται. Η δερματικ ΡΑΝ γενικά αντιμετωπίζεται παρόμοια με την πια συστηματικ ΡΑΝ, ενώ η προσβολ ενός μόνο οργάνου μπορεί να ακολουθσει μονοκυκλικ πορεία. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η θεραπεία πλην της χειρουργικς εκτομς (π.χ. ΡΑΝ χοληδόχου κύστης) δεν είναι απαραίτητη και αρκούμαστε στην παρακολούθηση των ασθενών, ανά τρίμηνο για τον πρώτο χρόνο και ανά 6 με 1 μνες στη συνέχεια. 6 Θεραπευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση της δερματικς οζώδους πολυαρτηριίτιδας που θεωρείται πια σε βαρύτητα και έκταση αποτελούν τα μη στερινοειδ αντιφλεγμονώδη φάρμακα, η κολχικίνη, τα κορτικοστεροειδ από του στόματος (~0.5 mg/kg/ημέρα) και άλλα φάρμακα (δαψόνη, υδροξυχλωροκίνη). Σε μη ανταπόκριση, μπορεί να χορηγηθούν αυξημένες δόσεις κορτικοειδών. Για τη σταδιακ μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών ισχύει ό,τι και στην πια νόσο στην ιδιοπαθ οζώδη πολυαρτηρίτιδα. Σε ασθενείς με νόσο ανθεκτικ στα κορτικοστεροειδ σε αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε ανεκτά/αποδεκτά επίπεδα, χορηγούνται επιπρόσθετα αζαθειοπρίνη μεθοτρεξάτη όπως έχει περιγραφεί παραπάνω. Σπάνια και σε πολύ σοβαρές ανθεκτικές περιπτώσεις θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και η κυκλοφωσφαμίδη με βάση τα σχματα που έχουν δη αναφερθεί. 33

17 Πίνακας 15 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ Δραστικ ουσία Οδός Χοργησης Δόση ΗΠΙΑ ΝΟΣΟΣ Πρεδνιζολόνη pos mg/ημέρα Μεθυλπρεδνιζολόνη pos 3-48 mg/ημέρα ΜΕΤΡΙΑ/ΣΟΒΑΡΗ ΝΟΣΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ Μεθυλπρεδνιζολόνη 7-15 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες Πρεδνιζολόνη pos 1 mg/kg/ημέρα και Κυκλοφωσφαμίδη pos 1,5- mg/kg/ημέρα 15 mg/kg ανά -3 εβδομάδες Eπί αντενδείξεων στη χοργηση κυκλοφωσφαμίδης Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα Mycophenolate mofetil* pos -3 gm/ημέρα ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ 1η επιλογ Μεθοτρεξάτη pos sc 15-5 mg/εβδομάδα Αζαθειοπρίνη pos mg/kg/ημέρα η επιλογ Mycophenolate mofetil* pos -3 gm/ημέρα * Χοργηση εκτός επίσημης ένδειξης (off-label) ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ: Ευχαριστούμε θερμά την κ. Κυριακ Μποκ, (Ρευματολόγος, Δ/ντρια Σισμανογλείου Νοσοκομείου Αθνας) και τους κκ. Δημτριο Μπούμπα (Ρευματολόγος, Καθηγητς Παθολογίας, Ιατρικ Σχολ ΕΚΠΑ, Δ Προπαιδευτικ Παθολογικ Κλινικ, Αττικό Νοσοκομείο, Αθνα) και Πέτρο Π. Σφηκάκη (Ρευματολόγος, Καθηγητς Παθολογίας, Ιατρικ Σχολ ΕΚΠΑ, Α Προπαιδευτικ Παθολογικ Κλινικ, Λαικο ΓΝΑ, Αθνα) για τις χρσιμες παρατηρσεις με τα οποία συνέβαλαν στην τελικ διαμόρφωση της ανασκόπησης. 34

18 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΑ Κριτρια ενεργότητας αρτηρίτιδας Takayasu ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1 Ενεργός νόσος ορίζεται η εμφάνιση επιδείνωση εκ των παρακάτω: 1. Συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. πυρετός, μυοσκελετικές εκδηλώσεις) που δεν μπορούν να αποδοθούν σε άλλη αιτιολογία. Παρουσία αυξημένων δεικτών φλεγμονς (ΤΚΕ) 3. Παρουσία σημείων αγγειακς φλεγμονς ισχαιμίας (χωλότητα, μείωση απουσία σφύξεων, καρωτοδυνία, διαφορά αρτηριακς πίεσης άνω κάτω άκρων) 4. Τυπικά αγγειογραφικά ευρματα (στενώσεις, ανευρυσματικ διάταση) κατά την απεικόνιση. 35

19 Εκτίμηση της ενεργότητας των ANCA αγγειίτιδων ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Η εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου γίνεται με τη κλίμακα BVAS (Birmingham Vasculitis Actity Score,version 3). Επιλέξτε ένα αντικείμενο μόνο αν αποδίδεται σε ενεργό αγγειίτιδα. Αν δεν υπάρχουν διαταραχές σε κάποια ενότητα, επιλέξτε «Κανένα» για το συγκεκριμένο όργανο-σύστημα Αν όλες οι διαταραχές οφείλονται σε εμμένουσα νόσο (ενεργός αγγειίτιδα που δεν εμφανίστηκε/επιδεινώθηκε τις τελευταίες 4 εβδομάδες), επιλέξτε «ΕΜΜΕΝΟΥΣΑ» στην κάτω δεξιά γωνία Είναι αυτ η πρώτη εκτίμηση του ασθενούς; Ναι Όχι Κανένα Ενεργός νόσος Κανένα 1. Γενικά 6. Καρδιαγγειακό Μυαλγίες Απουσία σφύξεων Αρθραλγίες / αρθρίτιδα Βαλβιδοπάθεια Πυρετός 38 C Περικαρδίτιδα Απώλεια βάρους kg Στηθάγχη. Δέρμα Μυοκαρδιοπάθεια Έμφρακτο Συμφορητικ καρδιακ ανεπάρκεια Πορφύρα 7. Κοιλία Έλκος Περιτονίτιδα Γάγγραινα Αιμορραγικ διάρροια Άλλη δερματικ αγγειίτιδα Κοιλιακό άλγος ισχαιμικού τύπου 3. Βλενογόνοι / Οφθαλμοί 8. Νεφροί Στοματικά έλκη Υπέρταση Γεννητικά έλκη Πρωτεϊνουρία >1+ Φλεγμον σιελογόνων δακρυικών αδένων Αιματουρία 10 RBCs/hpf Σημαντικ πρόπτωση Κρεατινίνη ορού 1,41-,81 mg/dl* Σκληρίτιδα / Επισκληρίτιδα Κρεατινίνη ορού,8-5,64 mg/dl* Επιπεφυκίτιδα / Βλεφαρίτιδα / Κερατίτιδα Κρεατινίνη ορού 5,65 mg/dl* Θόλωση όρασης Αιφνίδια απώλεια όρασης Ραγοειδίτιδα Βλάβες αμφιβληστροειδούς (αγγειίτιδα/ θρόμβωση/εξιδρώματα/αιμορραγίες) Αύξηση της κρεατινίνης ορού >30% μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης >5% *Να συμπληρώνονται μόνο κατά την πρώτη εκτίμηση 9. Νευρικό σύατημα Κεφαλαλγία Μηνιγγίτιδα 4. Ώτα / Ρίνα / Λάρυγγας Σύγχυση Επίσταξη/Μεμβράνες/Έλκη/Κοκκιώματα Σπασμοί (όχι υπερτασικς αιτιολογίας) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Παραρρινοκολπίτιδα Μυελοπάθεια Υπογλωττιδικ στένωση Πάρεση κρανιακού νεύρου Βαρηκοϊα αγωγιμότητας Αισθητικ περιφερικ νευροπάθεια Νευροαισθητριος βαρηκοϊα Πολλαπλ μονονευρίτιδα 5. Θώρακας Συριγμός 10. Άλλα Όζοι κοιλότητες α. Πλευριτικ συλλογ / πλευροδυνία β. Διηθματα γ. Ενδοβρογχικ βλάβη δ. Μαζικ αιμόπτυση/κυψελιδικ αιμοραγία Αναπνευστικ ανεπάρκεια ΜΟΝΟ ΕΜΜΕΝΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ: (Επιλέξτε αν όλες οι διαταραχές αποδίδονται σε εμμένουσα νόσο) Ενεργός νόσος 36

20 Θεραπεία συστηματικών αγγειίτιδων βασισμένη σε ενδείξεις Evidence based treatment of systemic vasculitides ΓΛΩΣΣΑΡΙΟ ΚΑΙ ΒΑΘΜΟΛΟΓΗΣΗ BVAS Οδηγίες για τη συμπλρωση του BVAS 1. Οι εκδηλώσεις της νόσου βαθμολογούνται μόνο αν αποδίδονται σε ενεργό αγγειίτιδα. Η εκδλωση της νόσου δεν πρέπει να βαθμολογείται αν υπάρχει λογικ εναλλακτικ αιτία για τα συμπτώματα, π.χ. λοίμωξη, φαρμακευτικ αντίδραση, άλλη συνοσηρότητα.. Επιλέξτε «Εμμένουσα νόσος» εάν όλες οι διαταραχές αποδίδονται σε σε ενεργό (αλλά όχι νεοεμφανιζόμενη επιδεινούμενη) αγγειίτιδα. 3. Για τη συμπλρωση ορισμένων από τα πεδία, είναι απαραίτητη η εκτίμηση από ιατρούς άλλων ειδικοττων τα αποτελέσματα εργαστηριακών απεικονιστικών εξετάσεων. Με εξαίρεση αυτές τις περιπτώσεις, η φόρμα πρέπει να συμπληρώνεται στο σύνολό της τη στιγμ της εκτίμησης. 4. Τα πεδία της κρεατινίνης ορού συμπληρώνονται μόνο κατά την πρώτη επίσκεψη. 5. Αντικείμενα που σημειώνονται με αστερίσκο (*) δεν είναι συμβατά με «εμμένουσα» νόσο. Αυτές οι εκδηλώσεις συνιστούν πάντοτε νεοεμφανιζόμενη επιδενούμενη νόσο όταν αποδίδονται σε ενεργό αγγειίτιδα. Εκδλωση Ορισμός Εμμένουσα Νέα / Επιδεινούμενη 1. Γενικά Μέγιστες τιμές 3 Μυαλγίες Άλγος στους μύες 1 1 Αρθραλγίες αρθρίτιδα Άλγος φλεγμον των αρθρώσεων 1 1 Πυρετός 38 C Τεκμηριωμένη θερμομέτρηση στόματος μασχάλης. Αν μετρηθεί θερμοκρασία ορθού, το όριο είναι 38.5 C Απώλεια βάρους kg Απώλεια ξηρού σωματικού βάρους χωρίς διαιτητικό περιορισμό. Δέρμα Μέγιστες τιμές 3 6 Έμφρακτο Περιοχ ιστικς νέκρωσης υπονύχιες αιμορραγίες 1 Προφύρα Υποδερματικές υποβλενογόνιες αιμορραγίες απουσία τραύματος 1 Έλκος Λύση στη συνέχεια του δέρματος 1 4 Γάγγραινα Εκτεταμένη ιστικ νέκρωση 6 Άλλη δερματικ αγγειίτιδα Δικτυωτ πελίωση, υποδόρια οζίδια, οζώδες ερύθημα κλπ 1 3. Βλενογόνοι / Οφθαλμοί Μέγιστες τιμές 3 6 Στοματικά έλκη / κοκκιώματα Αφθώδης στοματίτιδα, βαθειά έλκη, υπερπλασία ούλων («δίκην φράουλας») 1 Γεννητικά έλκη Έλκη γεννητικών οργάνων περινέου 1 1 Φλεγμον σιελογόνων δακρυικών αδένων Φλεγμον σιελογόνων δακρυικών αδένων 4 Σημαντικ πρόπτωση Πρόπτωση οφθαλμού > mm 4 Σκληρίτιδα / Επισκληρίτιδα Φλεγμον του σκληρού χιτώνα 1 Επιπεφυκίτιδα/Βλεφαρίτιδα/ Κερατίτιδα Φλεγμον του επιπεφυκότα, βλεφάρων κερατοειδούς μη οφειλόμενη σε ξηροφθαλμία 1 1 Θόλωση όρασης Επειδείνωση της οπτικς οξύτητας 3 Αιφνίδια απώλεια όρασης* Οξεία απώλεια της όρασης * 6 Ραγοειδίτιδα Φλεγμον του ραγοειδούς χιτώνα (ίριδα, ακτινωτό σώμα, χορειοειδές) 6 Βλάβες αμφιβληστροειδούς (αγγειίτιδα / θρόμβωση / εξιδρώματα / αιμορραγίες) Εικόνα αγγειίτιδας αμφιβληστροειδούς στη κλινικ εξέταση ( sheathing of retinal vessels) στη φλουοροαγγειογραφία, θρόμβωση αρτηριών φλεβών αμφιβληστροειδούς, μαλακά εξιδρώματα/ αμφιβληστροειδικ αιμορραγία 6 37