ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ CORVERT 87 μικρογραμμάρια/ml, διάλυμα για έγχυση 2. ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΑΤΙΚΟ Ibutilide fumarate (INN) 0.1 mg/ml που αντιστοιχεί σε ibutilide 87 μικρογραμμάρια/ml. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διάλυμα για έγχυση 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ταχεία μετατροπή της κολπικής μαρμαρυγής ή του κολπικού πτερυγισμού σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Βλέπε παρ. 5.1 για ποσοστά αποτελεσματικότητας στις κλινικές μελέτες. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ασθενείς σωματικού βάρους 60 κιλών ή άνω: 1 mg ibutilide fumarate (δηλαδή 0.87 mg ibutilide που αντιστοιχεί σε ένα φιαλίδιο των 10mL) χορηγείται ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα άνω των 10 λεπτών. Ασθενείς σωματικού βάρους κάτω των 60 κιλών: 0,01mg ibutilide fumarate ανά kg (δηλαδή mg ibutilide/kg που αντιστοιχεί σε 0,10mL/kg) χορηγείται ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα άνω των 10 λεπτών. Σε περίπτωση που η αρρυθμία δεν εξαληφθεί εντός 10 λεπτών από τον τερματισμό της αρχικής έγχυσης, μπορεί να χορηγηθεί και δεύτερη δόση. Δεν συνιστάται η χορήγηση επιπρόσθετων δόσεων λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT. Οι ασθενείς οι οποίοι, μετά από 1 ώρα ή περισσότερο, δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με CORVERT, μπορεί να αναταχθούν με τη βοήθεια ηλεκτροκαρδιομετατροπής. H έγχυση του ibutilide πρέπει να διακοπεί αμέσως μόλις εξαληφθεί η αρρυθμία που είχε εμφανισθεί ή στην περίπτωση παρατεταμένης ή μη παρατεταμένης κοιλιακής ταχυκαρδίας ή σημαντικής παράτασης του διορθωμένου διαστήματος QT. Η έγχυση δεν πρέπει να χορηγηθεί σε διάστημα μικρότερο από 10 λεπτά. Δεν ενδείκνυται η χορήγηση του Corvert σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω

2 έλλειψης στοιχείων που αφορούν στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Χορήγηση σε ηλικιωμένα άτομα: Η μέση ηλικία των ασθενών σε κλινικές μελέτες ήταν 65 ετών. Καμία σχετική με την ηλικία διαφορά δεν παρατηρήθηκε στην φαρμακοκινητική, στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλεια του προϊόντος από τη σύγκριση ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών με ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω. Επομένως, καμία ρύθμιση δοσολογίας δεν συνιστάται σε ηλικιωμένα άτομα. Χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Καμία ρύθμιση δοσολογίας δεν συνιστάται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Λιγότερο από το 10% της δόσης του CORVERT απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Σε 285 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CORVERT, η κάθαρση του ibutilide ήταν ανεξάρτητη από τη νεφρική λειτουργία, σύμφωνα με μετρήσεις της υπολογισθείσας κάθαρσης της κρεατινίνης (εύρος 21 μέχρι 140 ml/ λεπτό). Ασθενείς μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση: Συνιστάται η ακόλουθη δόση σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό 24 ώρες έως 7 ημέρες μετά την επέμβαση. Ασθενείς βάρους 60 kg και άνω: 0,5 mg ibutilide fumarate (ισοδυναμεί με 0,44 mg ibutilide που αντιστοιχεί σε 5 ml) χορηγούμενης ενδοφλεβίως σε διάστημα 10 λεπτών. Ασθενείς βάρους κάτω των 60 kg: 0,005 mg ibutilide fumarate ανά kg (ισοδυναμεί με 0,0044 mg ibutilide/kg που αντιστοιχεί σε ένα ενέσιμο διάλυμα 0,05 ml ανά kg) χορηγούμενης ενδοφλεβίως σε διάστημα άνω των 10 λεπτών. Εάν η αρρυθμία δεν σταματήσει σε διάστημα 10 λεπτών μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, μπορεί να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση. Έλεγχος της θεραπείας: Στην περίπτωση που εμφανισθεί κοιλιακή αρρυθμία ή που αυτή επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της χορήγησης του CORVERT, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως (βλ. εδάφιο Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευασισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Το CORVERT Διάλυμα για Εγχυση δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως εμφανίσει πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία [(π.χ. πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes)]. Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Παρατεταμένο διάστημα QT (> 440 msec). Κολποκοιλιακός αποκλεισμός δεύτερου και τρίτου βαθμού σε ασθενείς χωρίς βηματοδότη. Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου. Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (< 1 μήνα). Υποκαλιαιμία. Υπομαγνησιαιμία. Ταυτόχρονη θεραπεία με αντιαρρυθμικούς παράγοντες τάξης Ι ή τάξης ΙΙΙ. Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

3 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Το CORVERT μπορεί να προκαλέσει απειλητικές για τη ζωή κοιλιακές αρρυθμίες [(π.χ. πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes)]. Πολύμορφη ταχυκαρδία παρατηρήθηκε σε περίπου 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για κολπική μαρμαρυγή/κολπικό πτερυγισμό σε κλινικές μελέτες. Απειλητική για τη ζωή πολύμορφη επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία παρατηρήθηκε στο 1,9% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να μετατραπεί σε κοιλιακή μαρμαρυγή. Ασθενείς με ιστορικό συμφορτικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ή χαμηλού κλάσματος εξώθησης αριστεράς κοιλίας μπορεί να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο στην ανάπτυξη σοβαρής προαρρυθμίας συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πολυμορφικής κοιλιακής ταχυκαρδίας (βλ. παρ. 4.3 Αντενδείξεις ). Στις κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης μονόμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας που παρατηρήθηκε ήταν συχνότερη σε γυναίκες. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να αποφασισθεί η ανάγκη για θεραπεία με αντιπηκτικά και πρέπει να διορθωθεί η ενδεχόμενη υποκαλιαιμία και υπομαγνησιαιμία. O τοξικός δακτυλιδισμός πρέπει να αποκλεισθεί πριν από τη θεραπεία (Βλ. παρ. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η καρδιακή συχνότητα πρέπει να ελέγχεται συνεχώς για όλη τη διάρκεια της έγχυσης και στη συνέχεια για διάστημα τουλάχιστον 4 ωρών μετά τη διακοπή της έγχυσης. Στις περιπτώσεις όπου το διάστημα QΤc δεν έχει επανέλθει στη βασική γραμμή, η καρδιακή συχνότητα πρέπει να ελέγχεται για διάστημα άνω των 4 ωρών. Μπορεί να απαιτηθεί μεγαλύτερο διάστημα παρακολούθησης αν παρατηρηθεί προαρρυθμική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της έγχυσης του CORVERT ή κατά τη διάρκεια της τετράωρης περιόδου παρακολούθησης. Αν εμφανισθεί σοβαρή προαρρυθμία, αυτή πρέπει να αξιολογηθεί και πρέπει να ασκείται προσοχή κατά τη μελλοντική χρήση φαρμάκων που έχουν τη δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT ή την πρόκληση προαρρυθμίας. Η θεραπεία πρέπει να παρακολουθείται από προσωπικό με γνώσεις στη διάγνωση της αρρυθμίας, και θα πρέπει να υπάρχει άμεση πρόσβαση σε εξοπλισμό για χρήση άμεσης απινίδωσης της καρδιάς. Οι ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγουμένως κοιλιακή αρρυθμία πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών. Αντιαρρυθμικά της τάξης Ι ή της τάξης ΙΙΙ δεν πρέπει να χορηγούνται σε διάστημα μικρότερο των 4 ωρών μετά από το τέλος της έγχυσης με ibutilide και χορηγούνται μόνον αφού το διάστημα QΤc επανέλθει στη βασική γραμμή. Η καρδιακή συχνότητα στους ασθενείς αυτούς πρέπει να παρακολουθείται για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αν και αν δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης, τα αντιαρρυθμικά φάρμακα της τάξης Ι (δισοπυραμίδη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη) και άλλα φάρμακα της τάξης ΙΙΙ (αμιωδαρόνη, σοταλόλη και δοφετιλίδη) δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το CORVERT, για χρονικό διάστημα 4 ωρών από την έγχυση και χορηγούνται μόνον αφού το διάστημα QTc επανέλθει στη

4 βασική γραμμή, λόγω της δυνατότητάς τους να παρατείνουν την ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Η πιθανότητα εμφάνισης προαρρυθμίας μπορεί να αυξηθεί με τη χορήγηση του CORVERT σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φάρμακα τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT, όπως για παράδειγμα αντιψυχωτικά φάρμακα (φαινοθιαζίνες: θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη και λεβομεπρομαζίνη βενζαμίδες: σουλπρίδες, σουλτοπιρίδη, αμισουλπρίδη, και τιαπρίδη πιμοζίδη αλοπεριδόλη ντροπεριδόλη), τρικυκλικά ή τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιβιοτικά (μακρολίδες: παράγωγα ερυθρομυκίνης φλουροκυνολόνες: σπαρφλοξασίνη πενταμιδίνη), μερικά αντιισταμινικά (τερφεναδίνη και αστεμιζόλη) και φάρμακα άλλων κατηγοριών (bepridil cisapride diphemanil halofantrin και mizolastine). Ο ιατρός θα πρέπει να εκτιμήσει τη σχέση κινδύνου/οφέλους της συγχορήγησης της ibutilide fumarate και των ανωτέρω αναφερομένων φαρμάκων και τον κίνδυνο να προκληθεί πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointe). Οι υπερκοιλιακές αρρυθμίες μπορούν να καλύψουν την καρδιοτοξικότητα που έχει σχέση με υψηλά επίπεδα διγοξίνης. Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς στους οποίους τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερα από ή υπάρχουν υποψίες ότι είναι υψηλότερα από τα συνήθη θεραπευτικά επίπεδα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με CORVERT και με διγοξίνη δεν επηρεάζει τη συγκέντρωση του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με βήτα-αδρενεργικούς αναστολείς ή με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του CORVERT. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ibutilide σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογόνο δράση. Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς για τη λήψη συμπερασμάτων (βλ. παρ. 5.3). Δεδομένης της ένδειξης, το CORVERT δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Γαλουχία Δεν είναι γνωστό αν η ibutilide απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων ή των ανθρώπων. Ως εκ τούτου, αντενδείκνυται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ibutilide. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Δεν σχετίζεται 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι προαρρυθμίες είναι οι πιο συχνές και οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις κλινικές μελέτες, το 1,9% των ασθενών ανέπτυξαν απειλητική για

5 τη ζωή παρατεταμένη πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointe) που απαίτησε άμεση καρδιακή ανάταξη. Μη παρατεταμένη πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία παρατηρήθηκε στο 3,1% των ασθενών. Ολα τα αρχικά επεισόδια της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας παρατηρήθηκαν εντός 40 λεπτών από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ή χαμηλού κλάσματος εξώθησης αριστεράς κοιλίας έχουν έναν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρής προαρρυθμίας συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πολυμορφικής κοιλιακής ταχυκαρδίας. Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη σοβαρότητά τους. Συχνές (>1/100<1/10) Καρδιακές διαταραχές: παρατεταμένη πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, μη παρατεταμένη πολύμορφη και μονόμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, παρατεταμένη μονόμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακές έκτακτες συστολές, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, παρατεταμένο διάστημα QT, αποκλεισμός του δεματίου του His, βραδυκαρδία, υπόταση, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία. Όχι συχνές (>1/1000-<1/100) Καρδιακές διαταραχές: κοιλιακή μαρμαρυγή, αγγειοδιαστολή, στηθάγχη, κολπική μαρμαρυγή, υπέρταση. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια 4.9 Υπερδοσολογία Στις κλινικές μελέτες, σε τέσσερις ασθενείς χορηγήθηκε ακούσια υπερβολική δόση. Η υψηλότερη δόση ήταν 3,4 mg ibutilide fumarate που χορηγήθηκε σε διάστημα 15 λεπτών. Σε έναν ασθενή εμφανίσθηκε αυξημένη κοιλιακή εκτοπία και μονόμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, σε άλλον ασθενής εμφανίστηκε κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού και μη παρατεταμένη πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία και στους άλλους δύο ασθενείς δεν παρατηρήθηκε κανένα ανεπιθύμητο συμβάν. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο κίνδυνος εμφάνισης προαρρυθμίας αυξάνεται ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και/ή μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Τα κλινκά συμπτώματα που σχετίζονται με υπερδοσολογία ibutilide, μπορεί να αυξήσουν την αναμενόμενη παράταση της επαναπόλωσης που παρατηρείται στις συνήθεις κλινικές δόσεις. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοσθεί συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαρρυθμικά, κατηγορία ΙΙΙ Κωδικός ATC: C0 1B D05 Μηχανισμός δράσης

6 Το CORVERT είναι αντιαρρυθμικό φάρμακο με ιδιότητες κυρίως της τάξης ΙΙΙ (παράταση του καρδιακού ηλεκτρικού δυναμικού) σύμφωνα με την κατάταξη κατά Vaughan Williams. Το ibutilide παρατείνει τη διάρκεια του καρδιακού ηλεκτρικού δυναμικού σε απομονωμένα μυϊκά κύτταρα καρδιάς ενηλίκων και αυξάνει αμφότερα την κολπική και την κοιλιακή ανθεκτικότητα στη θεραπεία in vivo. Από κλινικές μελέτες φαίνεται ότι το ibutilide, σε νανομοριακές συγκεντρώσεις, καθυστερεί την επαναπόλωση με δραστηριοποίηση ενός βραδέος, προς το εσωτερικό ηλεκτρικού ρεύματος (κυρίως νατρίου), αντί με παρεμπόδιση των προς τα έξω ηλεκτρικών ρευμάτων καλίου, που αποτελεί τον μηχανισμό δράσης των περισσοτέρων άλλων αντιαρρυθμικών φαρμάκων της τάξης ΙΙΙ. Στον άνθρωπο, η κυριότερη ηλεκτροφυσιολογική ιδιότητα του CORVERT Διάλυμα για Εγχυση αποδεικνύεται από την παράταση των αποτελεσματικών ανενεργών περιόδων των κόλπων και των κοιλιών. Αιμοδυναμική: Οταν το CORVERT χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε πειραματόζωα σε δόσεις υψηλότερες από το δεκαπλάσιο της δόσης στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε ήπια, αρνητική ινότροπη δράση (κάτω από 8% μείωση στη συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας). Σε μία μικρή αιμοδυναμική μελέτη που διεξήχθη σε 47 ασθενείς, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στην καρδιακή παροχή (περίπου 0,57 λίτρα/λεπτό) σε ασθενείς με EF > 35%. Αυτό δεν συνοδεύτηκε από καμία αλλαγή στην πίεση της πνευμονικής αρτηρίας ή της πίεσης που ασκείται στα τοιχώματα των τριχοειδών αγγείων. Φαρμακολογία: Το CORVERT προκαλεί ήπια επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας καθώς και δοσοεξαρτώμενη αύξηση του μεσοδιαστήματος QT. Το CORVERT δεν προκαλεί κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα στη διάρκεια του QRS όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόσεις μέχρι και 0,03 mg/kg σε διάστημα 10 λεπτών. Το ibutilide μπορεί να παρατείνει το διάστημα ΑΗ και να επηρεάσει το μήκος του. Κλινικές μελέτες: Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με κολπικό πτερυγισμό και κολπική μαρμαρυγή με μέγιστη διάρκεια 90 ημερών, το ibutilide fumarate χορηγήθηκε σε δόσεις μέχρι και 2 mg. Ο κολπικός πτερυγισμός μετατράπηκε σε κομβικό ρυθμό στο 48-76% και η κολπική μαρμαρυγή στο 22-51% των ασθενών που υποβλήθηκαν στη θεραπεία. Η θεραπεία με placebo επέτυχε μετατροπή στο 0-3%. Το ποσοστό της μετατροπής εξαρτάται από τη διάρκεια της αρρυθμίας, όπως εμφανίζεται στον ακόλουθο πίνακα:

7 Διάρκεια της αρρυθμίας Ποσοστό επιτυχίας στην κολπική μαρμαρυγή (επιτυχία/σύνολο ασθενών) 0-3 ημέρες 45% (45/99) 67% (30/45) 4-30 ημέρες 31% (29/93) 62% (50/81) >30 ημέρες 20% (23/114) 34% (10/29) Ποσοστό επιτυχίας στον κολπικό μαρμαρυγισμό (επιτυχία/σύνολο ασθενών) 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η φαρμακοκινητική του ibutilide fumarate είναι γραμμική όταν χορηγείται σε δοσολογία από 0,01 μέχρι 0,10 mg/kg. Τα δύο εναντιομερή έχουν όμοιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται με τρόπο πολυεκθετικό που ποικίλλει από άτομο σε άτομο. Κατανομή: Η δέσμευση στις πρωτεΐνες είναι μέτριου βαθμού, γύρω στο 41%, και επομένως εκτιμάται ότι δεν επηρεάζει τη δέσμευση άλλων φαρμάκων στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς εθελοντές είναι 11±4L/kg, και υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Μεταβολισμός: To ibutilide μεταβολίζεται πιθανώς από το κυτόχρωμα Ρ450. Οκτώ μεταβολίτες έχουν ανιχνευθεί στα ούρα. Οι μεταβολίτες αυτοί πιστεύεται ότι σχηματίζονται κυρίως από ω-οξείδωση που ακολουθείται από διαδοχική β-οξείδωση της επτυλικής πλάγιας αλυσίδας. Οι επτά από τους μεταβολίτες εμφανίζουν χαμηλή φαρμακολογική δραστικότητα σε σχέση με το ibutilide. Ο αρχικός μεταβολίτης εμφανίζει in vitro δραστικότητα όμοια με εκείνη του ibutilide αλλά οι συγκεντρώσεις του στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από το 1% των συγκεντρώσεων του ibutilide και επομένως συμπεραίνεται ότι δεν συμβάλλει στη συνολική φαρμακολογική δράση. Αποβολή: Η κάθαρση του ibutilide είναι υψηλή, της τάξεως της ηπατικής ροής αίματος 29±7 ml/min/kg. Ο αρχικός χρόνος ημιζωής είναι σύντομος, γύρω στα 1,5 λεπτά, ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 6 (από 2-12) ώρες. Σε υγιείς εθελοντές, το 82% της δόσης (78% εντός 24 ωρών) απεκκρίθηκε στα ούρα (6,7 ± 1,8% της δόσης ως αμετάβλητο ibutilide) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Το υπόλοιπο (19%) ανακτήθηκε στα κόπρανα εντός 7 ημερών. 5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκάλυψαν κάποιον ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις κλασσικές μελέτες σε σχέση με τη φαρμακολογική ασφάλεια, την τοξικότητα μετά από επανειλημμένη χορήγηση και τη γενοτοξικότητα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογόνο δράση. Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς για τη λήψη συμπερασμάτων. (Βλ. επίσης την παρ Κύηση και γαλουχία ).

8 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Εκδοχα Sodium Acetate (Granular Trihydrate) Sodium Chloride Sodium Hydroxide Solution 10% Hydrochloric Acid Solution 10% Water for Injections 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Χρόνος ζωής 3 χρόνια. To Corvert, ως φιαλίδιο μιας δόσεως πρέπει να χρησιμοποιείται εφάπαξ και το έτοιμο προς χρήση διάλυμα είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 24 ώρες στους 25ºC. Από μικροβιολογική άποψη το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, άλλοι χρόνοι κατά τη χρήση ή συνθήκες αποθήκευσης αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2º έως 8º C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες. 6.4 Ειδικές προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25 C. Να μην ψύχεται ή να καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική του συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Γυάλινο τύπου Ι φιαλίδιο με ελαστικό πώμα και κάλυμα αλουμινίου, σε συσκευασία των 10 ml. 6.6 Οδηγίες για τη χρήση/χειρισμό του προϊόντος Το CORVERT μπορεί να χορηγηθεί στη συμπυκνωμένη του μορφή ή αραιωμένο. Ενα φιαλίδιο των 10 ml μπορεί να αραιωθεί με 50 ml διάλυμα για έγχυση. Για ασθενείς μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση, 5ml μπορεί να διαλυθούν σε 50ml διαλύματος για έγχυση. Τα παρακάτω διαλύματα είναι συμβατά με το CORVERT Διάλυμα για έγχυση Glucose 50mg/ml (5%) Διάλυμα για έγχυση Sodium Chloride 9 mg/ml (0.9)%

9 Τα μείγματα του διαλύματος είναι συμβατά με σάκους από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και από πολυολεφίνη. Το διάλυμα πρέπει να αφήνεται να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την έγχυση. Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Δικαιούχος σήματος: Pharmacia & Upjohn Company, USA Υπεύθυνος Άδειας Κυκλοφορίας: ALAPIS A.B.E.E. Αυτοκράτορος Νικολάου Αθήνα Τηλ.: Fax: ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 62932/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ (ανανέωση) 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ