Οξείες Υπεργλυκαιμικές Κάταστάσεις

Transcript

1 Οξείες Υπεργλυκαιμικές Κάταστάσεις Θεοδώρα Γρίβα Επικουρικός Παθολόγος ΓΝ Χαλκιδικής Επιστημονικός Συνεργάτης Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων για το συγκεκριμένο θέμα

3 Οξείες υπεργλυκαιμικές καταστασεις Η Διαβητικη Κετοξέωση (ΔΚΟ) και η Υπεργλυκαιμική Υπερωσμωτική Κατάσταση (ΥΥΚ) είναι οξείες και δυνητικά θανατηφόρες μεταβολικές επιπλοκές του Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ). Οφείλονται στη σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης και στην αύξηση των ανταγωνιστικών, προς την ινσουλίνη, ορμονών (γλυκαγόνη, αυξητική ορμόνη, κορτιζόλη και κατεχολαμίνες)

4 Οξείες υπεργλυκαιμικές καταστασεις Η ΔΚΟ χαρακτηρίζεται από: Υπεργλυκαιμία Οξέωση Αυξημένη συγκέντρωση κετονών Η ΥΥΚ χαρακτηρίζεται από: Υπεργλυκαιμια Αφυδάτωση Υπερωσμωτικότητα Διαταραχές επιπέδου συνείδησης Απουσία σημαντικής κέτωσης

5 Πλήρης αποδιοργάνωση του μεταβολισμού των υδατανθράκων Διαβητική Κετοξέωση ΔΚΟ Υπερωσμωτική Υπεργλυκαιμική Κατάσταση ΥΥΚ Στο 1/3 στοιχεία ΔΚΟ+ΥΥΚ Emerg Med Clin N Am 23 (2005)

6 Επιδημιολογία Ετήσια επίπτωση της ΔΚΟ στις ΗΠΑ 4,6-8/1000 ασθενείς με ΣΔ1 Johnson DD, Palumbo PJ, Chu CP. Diabetic ketoacidosis in a community-based population. Mayo Clin Proc 1980; 55(2): Επίπτωση της ΥΥΚ ~1% των εισαγωγών στο νοσοκομείο ασθενών με ΣΔ Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1335.

7 Επιδημιολογία

8 Επιδημιολογία

9 Επιδημιολογία Θνητότητα ΔΚΟ σε ενήλικες <1% National Center for Health Statistics. National hospital discharge and ambulatory surgery data 2009 Θνητότητα ΥΥΚ 5-20% Ennis ED, Stahl EJVB, Kreisberg RA. The hyperosmolar hyperglycemic syndrome. Diabetes Rev 1994; 2: Η πρόγνωση επιβαρύνεται από Τις ακραίες ηλικίες Παρουσία κώματος Παρουσία υπότασης Συννοσηρότητα Gaglia JL, Wyckoff J, Abrahamson MJ. Acute hyperglycemic crisis in the elderly. Med Clin North Am 2004; 88:1063.

10 Παθογένεια Οι ορμονικές μεταβολές στη ΔΚΟ και στην ΥΥΚ Ανεπάρκεια ή έλλειψη ινσουλίνης Αύξηση των ανταγωνιστικών ορμονών Έντονη καταβολική δράση (Ηπατική και μυική γλυκογονόλυση, λιπόλυση, πρωτεόλυση) Προκαλούν υπεργλυκαιμία : Αδυναμία χρησιμοποίησης της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς Αυξημένη γλυκογονόλυση Αυξημένη ηπατική και νεφρική γλυκονεογένεση DeFronzo RA, Matzuda M, Barret E. Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic-nephrologic approach to therapy. Diabetes Rev 1994; 2:209.

11 Παθογένεια Η ανεπάρκεια της ινσουλίνης και/ή η αντίσταση στη δράση της: Αύξηση της προσφοράς γλυκονεογενετικού υποστρώματος (πρωτεόλυση) Ενεργοποίηση ένζυμων που προάγουν την νεογλυκογένεση Αύξηση της έκκρισης γλυκαγόνου Η οξείδωση των λιπαρών οξέων, που παράγονται μέσω της λιπόλυσης, προσφέρει την μεταβολική ενέργεια που απαιτείται για την γλυκονεογένεση Foster DW. Banting lecture From glycogen to ketones--and back. Diabetes 1984

12

13 Εκλυτικοί και προδιαθεσικοί παράγοντες της ΔΚΟ και της ΥΥΚ Λοιμώξεις Κατώτερου αναπνευστικού Ουροποιητικού Ανεπαρκής θεραπεία με ινσουλίνη Παράλειψη δόσης Φόβος υπογλυκαιμίας Φόβος αύξησης σωματικού βάρους Ψυχικό stress Ακούσια παράλειψη δόσης Τεχνικά προβλήματα αντλίας Απόφραξη καθετήρα τροφοδοσίας Σωματικό stress Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ΑΑΕ Παγκρεατίτιδα Τραύματα Εγκαύματα Εγχειρήσεις Φάρμακα Κορτικοστεροειδή Θειαζιδικά διουρητικά Συμπαθητικομιμητικές αμίνες Αντιψυχωσικά Λήψη κοκαΐνης Ενδοκρινολογικές νόσοι Ακρομεγαλία Θυρεοτοξίκωση Σύνδρομο Cushing

14 Κλινική εικόνα ΔΚΟ Κακουχία, Εύκολη κόπωση Αφυδάτωση Κέτωση Υπέρπνοια - αναπνοή τύπου Κussmaul Απόπνοια οξόνης (σάπιο μήλο) Διαταραχές επιπέδου συνείδησης έκπτωση του επιπέδου συνείδησης (70%) βαθύ κώμα (10%) σχετική πνευματική διαύγεια (20%) ΓΕΣ Έμετοι Κοιλιακά άλγη Διαταραχές όρασης Κράμπες στις γαστροκνημίες Υπόταση και υποθερμία

15 Κλινική εικόνα ΥΥΚ Λανθάνουσα έναρξη- καθυστερημένη προσέλευση Πολυουρία, πολυδιψία, απώλεια βάρους Αφυδάτωση Υπερωσμωτικότητα Νευρολογική σημειολογία Διαταραχή επιπέδου συνειδησης Ημιπάρεση-Τετραπληγία Αφασία Παραλήρημα Χορεία-Ημιχορεία Ημιανοψία Οπτικές ψευδαισθήσεις Σπασμοί

16 Ωσμωτικότητα και επίπεδο συνείδησης Εάν η τονικότητα του ορού είναι < 320 mosm/kgr πρέπει να αναζητηθεί άλλη αιτία για τα συμπτώματα από το ΚΝΣ Kitabchi AE, Thirty years of personal experience in hyperglycemic crises: diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state., J Clin Endocrinol Metab May;93(5):

17 Φυσική εξέταση Σημεία αφυδάτωσης Ξηρό δέρμα Μειωμένη σπαργή δέρματος Ορθοστατική υπόταση Σφυγμός Ταχύς Ασθενής Ταχύπνοια Αναπνοή Kussmaul Απόπνοια οξόνης Θερμοκρασία Φυσιολογική Μειωμένη Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης

18 Διαγνωστικά κριτήρια βαρύτητας ΔΚΟ και ΥΥΚ ΔΚΟ ΥΥΚ Ήπια Μέτρια Σοβαρή Γλυκόζη(mg/dl) >250 >250 >250 >600 Αρτηριακό pη 7,25-7,30 7,00-7,24 <7,00 >7,30 HCO <10 >18 Kετονικά σωματα ούρων Κετονικά σωμστα ορού Θετικά Θετικά Θετικά Ελάχιστα Θετικά Θετικά Θετικά Ελάχιστα Ενεργός ωσμωτική πίεση Χάσμα ανιόντων Επίπεδο συνείδησης Ποικίλλει Ποικίλλει Ποικίλλει >320 >10 >12 >12 Ποικίλει Πλήρης συνείδηση ADA. Diabetes Care 2009;32: Yπνηλία Stupor, Κώμα Stupor, Κώμα

19 Αρχικός εργαστηριακός έλεγχος Γλυκόζη αίματος Ηλεκτρολύτες, ουρία, κρεατινίνη Γενική αίματος Κετόνες ούρων Κετόνες πλάσματος Αέρια αρτηριακού αίματος Ηλεκτροκαρδιογράφημα Καλλιέργειες αίματος και ούρων, ακτινογραφία θώρακος

20 Συνολικό έλλειμμα ύδατος και ηλεκτρολυτών στη ΔΚΟ και στην ΥΥΚ Έλλειμμα ΔΚΟ ΥΥΚ Ολικό ύδωρ (L) 6 9 Ύδωρ (ml/kgσβ) Na + (meq/kgσβ) Cl - (meq/kgσβ) K + (meq/kgσβ) PO 4 (mmol/kgσβ) Mg 2+ (meq/kgσβ) Ca 2+ (meq/kgσβ)

21 Εργαστηριακά ευρήματα Νάτριο Αυξημένο Αφυδάτωσης Υπεραλδοστερινιμός Χαμηλό Οσμωτική μετακίνηση ύδατος στον εξωκυττάριο χώρο Aύξηση της γλυκόζης κατά 100 mg/dl προκαλεί μείωση της συγκένρωσης του Να+ κατά 1,6 meq/l Διορθωμένο Νάτριο= Mετρούμενο Νάτριο +(1,6 x Glu-100)/100 Kitabchi AE Rose BD, Clinical features and diagnosis of diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults in UptoDate v Ψευδουπονατριαιμία υπερτριγλυκεραιμία

22 Εργαστηριακά ευρήματα Κάλιο: μειωμένο, φυσιολογικό ή αυξημένο Συνολικό έλλειμμα Κ mEq Φώσφορος: μειωμένος Χάσμα ανιόντων= Να ορού ( Cl + HCO 3 ) Φ.Τ. =3-10 meq/l Δραστική ωσμωτικότητα πλάσματος Effective Posm = [2 x Na (mmmol/l)] + [Glucose (mg/dl) / 18) Φ.Τ. = mosm/l

23 Εργαστηριακά ευρήματα Κρεατινίνη: αυξημένη Λευκοκυττάρωση > πιθανή λοίμωξη Υπερλιπιδαιμία Αυξημένα επίπεδα δεικτών οξειδωτικού stress, προφλεγμονωδών κυτταροκινών και CRP

24 Εργαστηριακά ευρήματα Ο άμεσος προσδιορισμός β-υδροξυβουτυρικού οξέως στον ορό τείνει να αντικαταστατήσει τις ταινίες ανίχνευσης κετονικών σωμάτων με τη μέθοδο του νιτροπρωσικού. Sheikh-Ali M, Karon BS, Basu A, et al. Can serum beta-hydroxybutyrate be used to diagnose diabetic ketoacidosis? Diabetes Care 2008; 31:643. Με την μέθοδο του νιτροπρωσσικού, ο προσδιορισμός των κετονικών σωμάτων στα ούρα και στο αίμα γίνεται με ειδικές ταινίες ανίχνευσης κετόνης. Οι ταινίες μετρούν το ακετοξεικό οξύ και όχι το β-υδροξυβουτυρικού οξύ. Σχέση β-υδροξυβουτυρικό/ακετοξεικό οξύ φυσιολογικά 1:1, ενώ σε βαριά ΔΚΟ 15:1 Ασθενώς θετική αντίδραση δεν αποκλείει τη διάγνωση.

25 Διαφορική διάγνωση Υπεργλυκαιμία Μειωμένη ανοχή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία stress Οξέωση Γαλακτική οξέωση Υπερχλωραιμική οξέωση Δηλητηρίαση από σαλικυλικά Ουραιμική οξέωση Κετοξέωση Κατάχρηση αλκοόλ Ασιτία

26 Εντατική Παρακολούθηση ασθενών Κλινικά Ζωτικά σημεία Κλίμακα Γλασκώβης Εργαστηριακά Γλυκόζη Κ,Να, pη (φλεβικό) HCO 3, PCO 2, ωσμωτικότητα Ουρία Κετόνες (ούρα) Κετόνες (αίμα) Μεσοδιαστήματα λεπτά λεπτά Ανά μία ώρα Ανά 2-4 ώρες Ανά 2-4 ώρες Ανά 2-4 ώρες Ανά 2-4 ώρες Ανά 2-4 ώρες

27 Αντιμετώπιση Αποκατάσταση του όγκου των υγρών Διόρθωση της υπεργλυκαιμίας και της μεταβολικής οξέωσης Αποκατάσταση των απωλειών των ηλεκτρολυτών Θεραπεία της εκλυτικής αιτίας

28 Αντιμετώπιση- Ενυδάτωση Η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών Αυξάνει τον εξωκυττάριο όγκο Βελτιώνει την νεφρική λειτουργία Αυξάνει την γλυκοζουρία Αυξάνει την ανταπόκριση στην ινσουλίνη Μειώνει την ωσμωτικότητα του πλάσματος Βελτιώνει την αιμάτωση Μειώνει τα επίπεδα των ανταγωνιστικών ορμονών της ινσουλίνης Η ενυδάτωση μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της Glu κατά 23% Kitabchi AE Rose BD, Clinical features and diagnosis of diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults in UptoDate v West ML, Quantitative analysis of glucose loss during acute therapy for hyperglycemic hyperosmolar syndrome., Diabetes Care Sep-Oct;9(5):465-71

29 Αντιμετώπιση- Ενυδάτωση Χορήγηση υγρών Υπογκαιμικό shock O,9% ΝaCI 15-20ml/Kg ΣΒ/h <50ml/Kg τις πρώτες 4h Ήπια υπόταση Καρδιογενές shock Αιμοδυμαμική παρακολούθηση Διορθωμένο Να+ ορού Να+ ορού Αυξημένο Να+ ορού φυσιολογικό Να+ ορού μειωμένο 0,45% ΝaCI 4-14 ml/kg ΣΒ/h ml/h Αναλόγως της αιμοδυναμικής κατάστασης 0,45% ΝaCI 4-14 ml/kg ΣΒ/h ml/h Αναλόγως της αιμοδυναμικής κατάστασης 0,9% ΝaCI 4-14 ml/kg ΣΒ/h ml/h Αναλόγως της αιμοδυναμικής κατάστασης Αν Glu<200 mgr/dl στην ΔΚΟ Αν Glu mgr/dlστην ΥΥΚ Προσθήκη dextrose 5% με ΝaCI 0,45% ( ml/dl)

30 Αντιμετώπιση- Ενυδάτωση Κρυσταλλοειδή διαλύματα vs κολλοειδή διαλύματα Η χορήγηση κολλοειδών θα πρέπει να αποφεύγεται, λόγω του δυνητικού κινδύνου αύξησης της θνητότητας σε σχέση με τα κρυσταλλοειδή διαλύματα Απαιτούνται μεγαλύτεροι όγκοι υγρών κρυσταλλοειδών διαλυμάτων, που προδιαθέτουν σε οίδημα διαφόρων οργάνων Perel P, Roberts I, Pearson M. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients.cochrane Database of Systematic Reviews 2007

31 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Ινσουλίνης Η χορήγηση ινσουλίνης Αναστέλλει την γλυκονεογένεση Αναστέλλει την λιπόλυση Προάγει τον μεταβολισμό της γλυκόζης και των κετονοσωμάτων στους ιστούς

32 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Ινσουλίνης Κρυσταλλική ινσουλίνη 0,1U/Kg ΣΒ iv bolus 0,1U/Kg ΣΒ/h iv συνεχή χορήγηση 0,14U/Kg ΣΒ/h iv συνεχή χορήγηση Αν η Glu δεν μειωθεί κατά 10% την πρώτη ώρα, χορηγείται 0,14U/Kg ΣΒ iv bolus ΔΚΟ Όταν Glu<200 mgr/dl μειώνεται η δόση της ινσουλίνης σε 0,02-0,05 U/Kg ΣΒ/h Διατήρηση Glu : mgr/dl ΥΥΚ Όταν Glu <300 mgr/dl μειώνεται η δόση της ινσουλίνης σε 0,02-0,05 U/Kg ΣΒ/h Διατήρηση Glu : mgr/dl

33 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Ινσουλίνης Διακοπή ενδοφλέβιας ινσουλίνης Glu αίματος <200 mgr/dl Χάσμα ανιόντων <12 meq/l Διττανθρακικά >15 meq/l Φλεβικό pη >7,30 Στην ΥΥΚ δεν υπάρχει νευρολογική σημειολογία και η δραστική ωσμωτικότητα <315 mosm/l O ασθενής μπορεί να σιτιστεί Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1335. Ασθενείς που ελάμβαναν ινσουλίνη μπορούν να συνεχίσουν με την δόση που ελάμβαναν πριν την έναρξη της ΔΚΟ ή ΥΥΚ. Ασθενείς που δεν ελάμβαναν ινσουλίνη, χορηγείται 0,5-0,8U/Kg/d (βασική και bolus). Συνέχιση της ενδοφλέβιας ινσουλίνης 1-2h μετά την έναρξη της υποδόριας ινσουλίνης για την αποφυγή υπεργλυκαιμίας.

34 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Καλίου Διόρθωση Κ + Κ + <3,3 meq/l Κ + 3,3-5,3 meq/l Κ + >5,3 meq/l Καθυστέρηση έναρξης ινσουλίνης Προσθήκη KCI meq/h Προσθήκη meq KCl Σε κάθε λίτρο χορηγούμενων υγρών Έλεγχος κάθε 2 ώρες Η χορήγηση ινσουλίνης αν Κ + <3,3mEq/l Αρρυθμίες Καρδιακή ανακοπή Αδυναμία αναπνευστικών μυών ΠΡΟΣΟΧΗ: H προσθήκη 40 meq KCL σε 1L υγρών παράγει 80 mosm

35 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Διττανθρακικών Η χορήγηση ινσουλίνης Διακόπτει την παραγωγή κετοξέων Όσα έχουν παραχθεί οξειδώνονται στους περιφερικούς ιστούς με αποτέλεσμα την αναγέννηση των HCO 3 H βαριά μεταβολική οξέωση προκαλεί : Ενδοκυττάρια οξέωση Δυσλειτουργία οργάνων (καρδιά, ήπαρ, εγκέφαλος) Η χορήγηση HCO 3 Επιδείνωση υποκαλιαιμίας Παράδοξη οξέωση ΚΝΣ Ιστική υποξία Αύξηση ενδαγγειακού όγκου Μείωση ιονισμένου Ca ++ Μείωση του καταβολισμού των κετονοσωμάτων

36 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Διττανθρακικών Χορήγηση διττανθρακικών pη 6,9 pη>6,9 Χορηγούμε 100 meq NaHCO 3 σε 400ml H 2 O (200 ml/h) +20 meq KCL αν Κ + <5,3 meq Δεν χορηγούμε NaHCO 3 Η χορήγηση HCO 3 δεν προσφέρει κανένα πλεονέκτημα στην θεραπεία, όταν το ph >6,9 Latif KA, Freire AX, Kitabchi AE, et al. The use of alkali therapy in severe diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 2002; 25:2113.

37 Αντιμετώπιση- Χορήγηση Φωσφόρου H αποκατάσταση του ελλείμματος του φωσφόρου δεν προτείνεται. Δεν έχει αποδειχθεί να έχει ευεγερτική επίδραση Διάρκεια της κετοξέωσης Τη δόση της ινσουλίνης Το ρυθμό πτώσης της γλυκόζης Θνητότητα Fisher JN, Kitabchi AE. A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:177. Αν P < 1mgr/dl Καρδιακή δυσλειτουργία Αιμολυτική αναιμία Αναπνευστική ανεπάρκεια Προσθήκη KPO meq

38 Αντιμετώπιση Αντιμετώπιση εκλυτικού παράγοντα Χορήγηση Ηπαρίνης Χαμηλού Μοριακού Βάρους σε ασθενείς υψηλού κινδύνου Θρομβοεμβολικά επεισόδια Αφυδάτωση Χαμηλή καρδιακή παροχή Υπεργλοιότητα Διαταραχές πηκτικότητας

39 Θέματα προς συζήτηση Μέτρηση φλεβικού pη Η διαφορά αρτηριακού από φλεβικό ph είναι 0,02-0,15 Η διαφορά αρτηριακών από φλεβικών διττανθρακικών είναι 1,88 mmol/l Οι διαφορές αυτές δεν επηρεάζουν την διάγνωση και την διαχείρηση της ΔΚΟ. Herrington WG, Nye HJ, Hammersley MS, Watkinson PJ. Are arterial and venous samples clinicallyequivalent for the estimation of ph, serum bicarbonate and potassium concentration in critically ill patients? DiabetiMed 2012; 29(1): Συνέχιση των μακράς διάρκειας αναλόγων βασικής ινσουλίνης Αποφυγή επανεμφάνισης της υπεργλυκαιμίας Mείωση της διάρκειας νοσηλείας Hsia E, Seggelke S, Gibbs J, Hawkins RM, Cohlmia E, Rasouli N et al. Subcutaneous administration of glargine to diabetic patients receiving insulin infusion prevents rebound hyperglycemia. J ClinEndocrinol Metab 2012; 97(9): Μη χρησιμοποίηση αρχικής bolus δόσης ινσουλίνης Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes.diabetes Care 2009; 32(7): Η μη χορήγηση διττανθρακικών ως ρουτίνα

40 Επιπλοκές Υπογλυκαιμία Υποκαλιαιμία Εγκεφαλικό οίδημα Υπερφόρτωση με υγρά Σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας ενηλίκων Θρομβοεμβολικά επεισόδια Ραβδομυόλυση

41 Επιπλοκές Εγκεφαλικό οίδημα Πιο συχνό σε παιδιά Ταχεία επιδείνωση νευρολογικής εικόνας Πρόληψη Σταδιακή αποκατάσταση ύδατος και Να + Mείωση της ωσμωτικότητας < από 3 mosm/l/h Προσθήκη dextrose 5% όταν Glu 200mg/dl Θεραπεία Μαννιτόλη (0,25-1.0g/Kg) 3% NaCl 5-10ml/Kg ΣΒ/ 30 min Wolfsdorf J, Glaser N, Sperling MA, American Diabetes Association. Diabetic ketoacidosis in infants, children, and adolescents: A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29:1150.

42 Εκπαίδευση ασθενών Ενημέρωση και κατάλληλη εκπαίδευση των ασθενών και του οικείου περιβάλλοντος Παρακολούθηση της Glu αίματος (αυτοέλεγχος) Συμμόρφωση στην αντιδιαβητική αγωγή Πρόσληψη των απαραίτητων υγρών και θρεπτικών συστατικών και μη διακοπή της ινσουλίνης σε ημέρες ασθένειας Έγκαιρη αντιμετώπιση πυρετού, λοιμώξεων Έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων της ΔΚΟ και ΥΥΚ Δυνατότητα αναζήτησης άμεσης ιατρικής βοήθειας

43 Συμπεράσματα Η ΔΚΟ και η ΥΥΚ αποτελούν σοβαρές επιπλοκές του ΣΔ. Η κατανόηση της παθογένειας και η εντατικοποιημένη θεραπεία με βάση τις διεθνείς οδηγίες έχουν βελτιώσει την πρόγνωση τους. Η εκπαίδευση των ασθενών στην αναγνώριση των συμπτωμάτων και την έγκυρη αναζήτηση ιατρικής βοήθειας είναι σημαντική.

44 Ευχαριστώ