ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ HLA ΑΛΛΗΛΙΩΝ ΚΑΙ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ANTI-CCP(+) ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ (ΡΑ) ΣΕ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Transcript

1 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ HLA ΑΛΛΗΛΙΩΝ ΚΑΙ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ANTI-CCP(+) ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ (ΡΑ) ΣΕ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Β. Κίτσιου 1, Αικ. Ταράση 1, Ε. Μολέ 2, Κ. Σουφλερός 1, Θ. Αθανασιάδης 1, Δ. Κουνιάκη 1, Α. Μπλέτσα 1, Ε. Ρόμπολα 1, Χ. Σφοντούρης 2, Αλ. Τσιρογιάννη 1 1 Τμήμα Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας & 2 Ρευματολογικό Τμήμα, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»

2 Ρευματοειδής αρθρίτιδα χρόνια και εξελικτική συστηματική αυτοάνοση νόσος συμμετρική προσβολή των μικρών αρθρώσεων φλεγμονή του αρθρικού υμένα και υπερπλασία ( swelling ) προσβολή του χόνδρου και του οστού παραγωγή αυτοαντισωμάτων (RF και ACPA)

3 Αιτιοπαθογένεια πολυπαραγοντική νόσος αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης ποικίλων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων το φύλο το κάπνισμα οι λοιμώξεις διαιτητικοί ορμονικοί κοινωνικοοικονομικοί ανοσολογικοί παράγοντες

4 Ανοσογενετική η επιδεκτικότητα καθορίζεται από μια ευρεία ομάδα γονιδίων HLA γονίδια γονίδια κυτταροκινών γονίδια Τ κυτταρικής σηματοδότησης

5 HLA γονίδια HLA-DRB1* είναι ο κύριος γενετικός προδιαθεσικός παράγοντας (συμβάλλει στο 30-50% της συνολικής προδιάθεσης)

6 HLA συσχετίσεις στη ΡΑ πρωτοπεριγράφηκαν το 1976 (Stasny) HLA συσχετίσεις με ορολογικές τεχνικές o DR4 (Β. Ευρώπη, Β. Αμερική) o DR1, DR10 (Μεσόγειος) o DR6 (Ινδιάνοι Αμερικής) αρκετά DRB1* αλλήλια συμβάλλουν στην προδιάθεση για ΡΑ (διαφορετικές συσχετίσεις διαφορετικούς πληθυσμούς) σε αλλήλια αυτά μοιράζονται (share) μια διατηρημένη αλληλουχία αμινοξέων που ονομάζεται Shared Epitope (SE) SE: 70% στους ασθενείς με ΡΑ vs 40% υγιείς μάρτυρες

7 Shared Epitope - SE θετικά φορτισμένα αμινοξέα στις θέσεις της DRβ1 αλυσίδας SE μπορεί να συμβάλλει στην προδιάθεση για ΡΑ παρουσιάζοντας πεπτίδια που έχουν υποστεί κιτρουλλίωση στα CD4+Τ κύτταρα συσχετίσεις με DRB1* αλλήλια που φέρουν τον SE ισχύουν μόνο στους ασθενείς με ΡΑ με anti-ccp (+) abs (CCP: cyclic citrullinated peptides)

8 κάπνισμα και Ρευματοειδής Αρθρίτιδα ACPA: anti-citrullinated protein antibody

9 σκοπός Η συσχέτιση HLA αντιγόνων και ιδιαίτερα του SE σε συνδυασμό με την παρουσία ή μη anti-ccp αντισωμάτων σε καπνιστές και μη καπνιστές Έλληνες ασθενείς με ΡΑ

10 άτομα που μελετήθηκαν 83 Έλληνες ασθενείς με ΡΑ Ρευματολογικό τμήμα του ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός» Τουλάχιστον 4 κριτήρια ταξινόμησης για ΡΑ (ACR 1987) Καπνιστές: κάπνιζαν πριν ή και κατά τη διάρκεια του έτους που διαγνώστηκε η νόσος Μη καπνιστές: δεν κάπνισαν ποτέ 316 υγιή άτομα ελληνικής καταγωγής μη συγγενείς μεταξύ τους ως μάρτυρες (18-65 ετών)

11 μέθοδοι τυποποίηση των HLA τάξης Ι & ΙΙ αλληλίων με μοριακές τεχνικές (PCR-SSOP) σε επίπεδο low resolution τυποποίηση των HLA-DRB1* (SE) αλληλίων με μοριακές τεχνικές (PCR-SSP) σε επίπεδο high resolution αντι-ccp: ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA (θετικά: 100 IU/L)

12 αποτελέσματα I συσχέτιση HLA-DRB1* (SE), anti-ccp & καπνίσματος με ΡΑ HLA ΡΑ M ΡΑ vs Μ CCP + CCP - CCP(+) vs CCP(-) CCP(+)Κ vsμκ % % OR p % % OR p OR p DR x NS 2.82 NS DR x NS 1.52 NS DR x NS 0.55 NS DRB1*01: x NS DRB1*10: x NS 0.43 NS DRB1*04: NS UD NS 0.48 NS DRB1*04: NS UD NS 0 NS DRB1*04: NS NS 1 NS DRB1*04: x UD NS 2.15 NS DRB1*04: x NS 1 NS DRB1*04: UD NS NS UD NS 1SE x x <0.05 2SE x NS 1 NS

13 αποτελέσματα IΙ συχνότητα HLA-DRB1-SE αλληλίων σε Έλληνες ασθενείς με ΡΑ % ΡΑ - HLA-DRB1 SE (%) *01:01 *10:01 *04:01 *04:02 *04:03 *04:04 *04:05 1 SE 2 SE ΡΑ ΜΑΡΤΥΡΕΣ *01:01 *10:01 *04:01 *04:02 *04:03 *04:04 *04:05 1 SE 2 SE ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΡΑ ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΡΑ

14 αποτελέσματα III παρουσία ενός οποιουδήποτε SE αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη ACPA αντισωμάτων (OR:10.5, p=6x10-5 ) Odd Ratio για ανάπτυξη θετικών ACPA αντισωμάτων σε ασθενείς με HLA-DRB1 *-SE (μονό ή διπλό)

15 αποτελέσματα IV DRB1*10:01 αλλήλιο συνδέθηκε με υψηλότερο κίνδυνο για (+) ACPA αντισώματα (OR: 5.3)

16 αποτελέσματα V ΚΑΠΝΙΣΜΑ σε συνδυασμό με την παρουσία οποιουδήποτε SE σχετίζεται με ACPA θετική ΡΑ στους Έλληνες ασθενείς (OR:7.2, p<0.05) Odd Ratio για ανάπτυξη ACPA θετική ΡΑ σε καπνιστές με HLA-DRB1 SE αλλήλιο (μονό ή διπλό)

17 αποτελέσματα VΙ παρουσία του DRB1*01:01 αλληλίου σε συνδυασμό με το κάπνισμα σχετίστηκε με ACPA (+) ΡΑ στους Έλληνες ασθενείς (OR:4.9, p=0.02) Καπνιστές - ACPA (+) ΡΑ (OR) OR *01:01 *10:01 *04:01 *04:02 *04:03 *04:04 *04:05 HLA-DRB1 αλλήλια

18 συμπεράσματα επιβεβαιώθηκε στους Έλληνες ασθενείς με ΡΑ συχνότητα των HLA-DRB1 *01:01, *10:01, *04:05 αλληλίων προστατευτικός ρόλος των DRB1*04:02, *04:03 αλληλίων παρουσία οποιουδήποτε SE και ιδιαίτερα του DRB1*10:01 αλληλίου αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη αντι-ccp αντισωμάτων κάπνισμα σε συνδυασμό με την παρουσία οποιουδήποτε SE και ιδιαίτερα του DRB1*01:01 αλληλίου συσχετίζονται με CCP (+) ΡΑ στους Έλληνες ασθενείς

19 ευχαριστώ