2023 Αναγωγή της D-(+)-καµφοράς µε λιθιο αργιλλιο υδρίδιο σε ένα ισοµερές µίγµα (+)-βορνεόλης και ( )-ισοβορνεόλης

Transcript

1 223 Αναγωγή της D-(+)-καµφοράς µε λιθιο αργιλλιο υδρίδιο σε ένα ισοµερές µίγµα (+)-βορνεόλης και ( )-ισοβορνεόλης LiAlH 4 tert-butyl-methyl-ether H + OH O OH H C 1 H 16 O (152.2) LiAlH 4 (38.) a C 1 H 18 O (154.3) b Ταξινόµηση Τύποι αντιδράσεων και τάξεις ουσιών Αντίδραση του καρβονυλίου των κετονών, αναγωγή, στερεοεκλεκτική προσθήκη Κετόνη, αλκοόλη, σύµπλοκο µεταλλικό υδρίδιο, φυσικό προϊόν. Μέθοδοι εργασίας Εργασία µε αποκλεισµό υγρασίας, ανάδευση µε αναδευτήρα KPG, σταγονοµετρική προσθήκη µε χωνί προσθήκης, θέρµανση µε επαναρροή, διήθηση, εξάτµιση σε περιστρεφόµενο εξατµιστή, εξάχνωση, χρήση λουτρού ψύξης, θέρµανση σε ελαιόλουτρο. Οδηγία (Κλίµακα 1 mmol) Εξοπλισµός Τρίλαιµη φιάλη 5 ml, µεταλλικός ψυκτήρας επαναρροής, σωλήνας ξήρανσης, διάταξη παροχής προστατευτικού αερίου, αναδευτήρας KPG, σταγονοµετρικό χωνί προσθήκης µε σύστηµα εξισορρόπησης της πίεσης, φιάλη διήθησης, χωνί Buechner, περιστρεφόµενος εξατµιστής, συσκευή εξάχνωσης, θερµαινόµενη πλάκα, αντλία κενού, λουτρό ψύξης, ελαιόλουτρο. Ουσίες D-(+)-καµφορά, [α] 2 D = (mp 179 C) λιθιο αργιλλιο υδρίδιο tert-βουτυλο µεθυλο αιθέρας (άνυδρος) (bp 55 C) υδατικό διάλυµα NaOH (15%) 6 ml ανθρακικό κάλιο για ξήρανση 15.2 g (1 mmol) 5.32 g (14 mmol) 28 ml Αντίδραση Η συσκευή ης αντίδρασης αποτελείται από µια τρίλαιµη φιάλη των 5 ml, αναδευτήρα KPG, µεταλλικό ψυκτήρα επαναρροής, µε σωλήνα ξήρανσης, σταγονοµετρικό χωνί προσθήκης µε πλευρικό σωλήνα εξισορρόπησης της πίεσης. Η συσκευή πρέπει να είναι απόλυτα ξηρή και κατά προτίµηση να έχει εκπλυθεί µε ένα ρεύµα αζώτου. Στη φιάλη 1

2 φέρονται 16 ml tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα και προστίθενται σε µια δόση 5.32 g (14 mmol) λιθιο αργιλλιο υδρίδιο. Το µίγµα αναδεύεται για 5 λεπτά και τότε προστίθενται κατά σταγόνες 15.2 g (1 mmol) D-(+) καµφοράς σε 1 ml άνυδρου tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα, έτσι ώστε να συντηρείται ένας µέτριος βρασµός. Στη συνέχεια το µίγµα αναδεύεται µε θέρµανση µε επναρροή για ακόµα 3 ώρες. Επεξεργασία Το µίγµα ψύχεται υπό ανάδευση στους ο Cσε ένα λουτρό ψύξης (για λόγους ασφάλειας εν χρησιµοποιείται παγόλουτρο λόγω του LiAlH 4 ). Τότε πολύ προσεκτικά προστίθενται στάγδην µε το χωνί προσθήκης 6 ml νερού και στη συνέχεια 6 ml ενός διαλύµατος ΝaOH 15 % και πάλι 16 ml νερού για την διάσπαση της περίσσειας του LiAlH 4. Στο στάδιο αυτό της αντίδρασης το µίγµα ατµίζει µε εκποµπή αερίου και βράζει. Σχηµατίζεται ένα άχροο ιξώδες ίζηµα. Όταν τελειώσει η προσθήκη το µίγµα αναδεύεται για επιπλέον 3 λεπτά και στη συνέχεια διηθείται σε χωνί Buechner. Εάν το διήθηµα δεν είναι διαυγές η διήθηση επαναλαµβάνεται. Στη συνέχεια το διήθηµα ξηραίνεται µε ανθρακικό κάλιο. Το ξηραντικό διηθείται υπό κενό, πλένεται µε 2 ml tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα και o διαλύτης αποµακρύνεται σε περιστρεφόµενο εξατµιστή. Το ακάθαρτο προϊόν παραµένει σαν ένα άχροο κρυσταλλικό υπόλειµµα. Απόδοση ακάθαρτου προϊόντος: 13.4 g; mp C; καθαρότητα (GC) 99 % λόγος ισοβορνεόλης προς βορνεόλης 87 : g του ακάθαρτου προϊόντος εξαχνώνεται υπό ελαττωµένη πίεση (περίπου 2 hpa) σε ένα ελαιόλουτρο θερµοκρασίας 1 C. Από το 1 g λαµβάνονται.97 g εξαχνωµένου προϊόντος. Η απόδοση σε εξαχνωθέν προϊόν προεκτείνεται στη συνολική ποσότητα του ακάθαρτου προϊόντος.: 13. g (84.2 mmol, 84%); mp C; [α] D 2 = 24.9 Το προϊόν απαρτίζεται από ισοβορνεόλη και βορνεόλη σε αναλογία 87 : 13 και δείχνει προσµίξεις λιγότερες από.1 % (βλέπε αναλυτικά δεδοµένα). Σχόλια Εάν η αντίδραση διεξαχθεί µε ρακεµική καµφορά, η διαδικασία είναι η ίδια µε εκείνη της D- (+) καµφοράς. Το προκύπτον προϊόν απαρτίζεται από τα ρακεµικά µίγµατα βορνεόλης και ισοβορνεόλης. Το απλό εναντιοµερές µπορεί να γίνει ορατό µε µια χειρόµορφη GC στήλη (βλέπε αναλυτικά δεδοµένα) ιαχείριση αποβλήτων Ανακύκλωση Ο tert-βουτυλο µεθυλο αιθέρας συλλέγεται και επαναποστάζεται Απόρριψη αποβλήτων Απόβλητο Στερεό υπόλειµµα από υδρόλυση λιθιο αργιλλιο υδριδίου υπόλειµµα από εξάχνωση Απόρριψη 2

3 ανθρακικό κάλιο Χρόνος Time 6 ώρες µέχρι την εξάχνως. ιακοπή Μετά την υδρόλυση του λιθιο αργιλλιο υδριδίου και διήθηση υπό κενό του ιζήµατος. Βαθµός δυσκολίας ύσκολο. Οδηγία (Κλίµακα 1 mmol) Εξοπλισµός Τρίλαιµη φιάλη 1 ml, µεταλλικός ψυκτήρας επαναρροής σωλήνας ξήρανσης, παροχή προστατευτικού αερίου, αναδευτήρας KPG, σταγονοµετρικό χωνί προσθήκης µε σύστηµα εξισορρόπησης της πίεσης, φιάλη διήθησης, χωνί Buechner, περιστρεφόµενος εξατµιστής, συσκευή εξάχνωσης, θερµαινόµενη πλάκα, αντλία κενού, λουτρό ψύξης, ελαιόλουτρο. Ουσίες D-(+)-καµφορά, [α] 2 D = (mp 179 C) λιθιο αργιλλιο υδρίδιο tert-βουτυλο µεθυλο αιθέρας (άνυδρος) (bp 55 C) υδατικό διάλυµα NaOH (15%) ανθρακικό κάλιο για ξήρανση 1.52 g (1. mmol) 532 mg (14. mmol) 9 ml 1 ml Αντίδραση Η συσκευή ης αντίδρασης αποτελείται από µια τρίλαιµη φιάλη των 1 ml, αναδευτήρα KPG, µεταλλικό ψυκτήρα επαναρροής, µε σωλήνα ξήρανσης και σταγονοµετρικό χωνί προσθήκης µε πλευρικό σωλήνα εξισορρόπησης της πίεσης. Η συσκευή πρέπει να είναι απόλυτα ξηρή και κατά προτίµηση να έχει εκπλυθεί µε ένα ρεύµα αζώτου. Στη φιάλη φέρονται 4 ml tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα και προστίθενται σε µια δόση 532 mg (14. mmol) λιθιο αργιλλιο υδρίδιο. Το µίγµα αναδεύεται για 5 λεπτά και τότε προστίθενται κατά σταγόνες 1.52 g (1. mmol) D-(+) καµφοράς σε 4 ml άνυδρου tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα, έτσι ώστε να συντηρείται ένας µέτριος βρασµός. Στη συνέχεια το µίγµα αναδεύεται µε θέρµανση µε επαναρροή για ακόµα 3 ώρες. Επεξεργασία Το µίγµα ψύχεται υπό ανάδευση στους ο Cσε ένα λουτρό ψύξης (για λόγους ασφάλειας εν χρησιµοποιείται παγόλουτρο λόγω του LiAlH 4 ). Τότε πολύ προσεκτικά προστίθενται στάγδην µε το χωνί προσθήκης 1 ml νερού και στη συνέχεια 1 ml ενός διαλύµατος ΝaOH 15 % και πάλι 4 ml νερού για την διάσπαση της περίσσειας του LiAlH 4. Στο στάδιο αυτό το µίγµα της αντίδρασης ατµίζει µε εκποµπή αερίου και βράζει. Σχηµατίζεται ένα άχροο ιξώδες ίζηµα. Όταν τελειώσει η προσθήκη το µίγµα αναδεύεται για επιπλέον 3 λεπτά και στη συνέχεια διηθείται σε χωνί Buechner. Εάν το διήθηµα δεν είναι διαυγές η διήθηση 3

4 επαναλαµβάνεται. Στη συνέχεια το διήθηµα ξηραίνεται µε ανθρακικό κάλιο. Το ξηραντικό διηθείται υπό κενό, πλένεται µε 1 ml tert.βουτυλο µεθυλο αιθέρα και o διαλύτης αποµακρύνεται σε περιστρεφόµενο εξατµιστή. Το ακάθαρτο προϊόν παραµένει σαν ένα άχροο κρυσταλλικό υπόλειµµα. Απόδοση ακάθαρτου προϊόντος: 1.31 g; mp C; καθαρότητα (GC) 99 % λόγος ισοβορνεόλης προς βορνεόλης 87 : 13. Το ακάθαρτου προϊόντος εξαχνώνεται υπό ελαττωµένη πίεση (περίπου 2 hpa) σε ένα ελαιόλουτρο θερµοκρασίας 1 C. Απόδοση εξαχνωµένου προϊόντος: 1.27 g (8.23 mmol, 82%); mp C; [α]. D Το προϊόν απαρτίζεται από ισοβορνεόλη και βορνεόλη σε αναλογία 87 : 13 και δείχνει προσµίξεις λιγότερες από.1 % (βλέπε αναλυτικά δεδοµένα). Σχόλια Εάν η αντίδραση διεξαχθεί µε ρακεµική καµφορά, η διαδικασία είναι η ίδια µε εκείνη της D- (+) καµφοράς. Το προκύπτον προϊόν απαρτίζεται από τα ρακεµικά µίγµατα βορνεόλης και ισοβορνεόλης. Το απλό εναντιοµερές µπορεί να γίνει ορατό µε µια χειρόµορφη GC στήλη (βλέπε αναλυτικά δεδοµένα). ιαχείριση αποβλήτων Ανακύκλωση Ο tert-βουτυλο µεθυλο αιθέρας συλλέγεται και επαναποστάζεται Απόρριψη αποβλήτων = Απόβλητο Στερεό υπόλειµµα από υδρόλυση λιθιο αργιλλιο υδριδίου υπόλειµµα απόεξάχνωση ανθρακικό κάλιο Απόρριψη Χρόνος Time 5 ώρες µέχρι την εξάχνως. ιακοπή Μετά την υδρόλυση του λιθιο αργιλλιο υδριδίου και διήθηση υπό κενό του ιζήµατος. Βαθµός δυσκολίας ύσκολο. Αναλυτικά δεδοµένα Έλεγχος πορείας της αντίδρασης Κατ αρχήν ο έλεγχος της πορείας της αντίδρασης µπορεί να γίνει είτε µε GC είτε µε TLC, ;όµως γιαα λόγους ασφαλείας δεν πρέπει να ληφθούν σείγµατα κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. 4

5 TLC Συνθήκες TLC: προσροφητικό: TLC-aluminium foil silica gel 6 F 254 εκλουστικό: Πετρελαϊκός αιθέρας (4-6 C) / οξικός αιθυλεστέρας 1:1 Αντιδραστήριο εµφάνισης βανιλίνη R f (καµφοράς).75 R f.7 (βορνεόλη/ισοβορνεόλη) Αέρια χρωµατογραφία (GC) Συνθήκες GC Ι: στήλη: Zebron ZB-1, length 15 m, internal diameter.25 mm, film.25 µm, (Phenomenex, Torrance, CA, USA) είσοδος: injector temperature 27 C; split injection 21:1; injected volume.3 µl φέρον αέριο: He, pre-column pressure 1 kpa φούρνος: 6 C isotherm ανιχνευτής: FID, 25 C, H 2 29 ml/min; synth air 333 ml/min; ολοκληρωτής: integrator 429 (Thermo Separation Products) Η επί τοις % συγκέντρωση υπολογίστηκε από το εµβαδόν των κορυφών Συνθήκες GC ΙΙ: Παρασκευή δείγµατας: 5 mg ουσίας διαλύονται σε 1 ml tert-βουτυλο µεθυλο αιθέρα. Χειρόµορφη στήλη Cyclosil B, length 2 x 3 m, internal diameter.32 mm, film.25 µm, (J & W Scientific, Folsom, CA, USA) είσοδος: injector temperature 26 C; split injection 4.9; injected volume.13 µl φέρον αέριο: H 2, pre-column pressure 1 kpa φούρνος: 7 C (45 min isotherm),.3 C/min to 11 C (25 min) ανιχνευτής: FID, 3 C, H ml/min; synth air 393 ml/min ολοκληρωτής: integrator 429 (Thermo Separation Products) Η επί τοις % συγκέντρωση υπολογίστηκε από το εµβαδόν των κορυφών GC του προϊόντος από την D-(+)-καµφορά (συνθήκες GC I)

6 Χρόνος συγκρατήσεως (min) Ουσία Εµβαδόν κορυφών % 11.3 ισοβορνεόλη βορνεόλη καµφορά. Τα αεριοχρωµατογραφήµατα του ακάθαρτου και του καθαρού προϊόντος είναι πρακτικά ίδια και δείχνουν λιγότερο από.1 % προσµίξεις. Οι κορυφές µε χρόνους συγκρατήσεως στα 2 λεπτά προέρχονται από τον διαλύτη και προσµίξεις GC του προϊόντος από την ρακεµική καµφορά (συνθήκες GC IΙ) Χρόνος συγκρατήσεως (min) Ουσία 58.8 ( )-καµφορά (+)-καµφορά (+)-ισοβορνεόλη ( )-ισοβορνεόλη ( )-βορνεόλη (+)-βορνεόλη 5.4 άλλα µη ταυτοποιηθέντα 1.7 Εµβαδά κορυφών % Από τα εµβαδά των κορυφών προκύπτει ο λόγος ισοβορνεόλη προς βορνεόλη = 89 : 11. Οπτική στροφική ικανότητα του καθαρού προϊόντος Οπτική στροφική ικανότητα των καθαρών συστατικών σύµφωνα µε τη βιβλιογραφία: [α] D 2 (ισοβορνεόλη): 34.6 (αιθανόλη) [α] D 2 (βορνεόλη): (αιθανόλη) Οπτική στροφική ικανότητα του καθαρού προϊόντος από ένα διάλυµα 3% σε αιθανοδιόλη: 6

7 [α] D 2 = 24.9 Αποτέλεσµα: λόγος ισοβορνεόλης προς βορνεόλη = 85 : 15. Φάσµα 1 H NMR ακάθαρτου προϊόντος (25 MHz, CDCl 3 ) (ppm) Φάσµα 1 H NMR καθαρού προϊόντος (25 MHz, CDCl 3 ) (ppm) (ppm) δ (ppm) Πολλαπλότητα Σχετική ένταση απόδοση.82 s CH 3 (ισοβορνεόλη).91 s CH 3 (ισοβορνεόλη) 1.2 s CH 3 (ισοβορνεόλη) m 86 CH OH (ισοβορνεόλη) 7

8 m 14 CH OH (βορνεόλη) m Άλλα πρωτόνια των δακτυλίων της ισοβορνεόλης και βορνεόλης και CH 3 της βορνεόλης Φάσµα 13 C NMR του καθαρού προϊόντος(62.5 MHz, CDCl 3 ) (p p m) δ (ppm) Ισοβορνεόλη δ (ppm) Βορνεόλη Απόδοση CH(OH) C quart C quart CH CH CH CH CH 3 C CH CH 3 C CH CH 3 στη γέφυρα διαλύτης. 8

9 Φάσµα IR του ακαθαρτου προϊόντος (KBr) % Transmission W e lle n z a h l [c m -1 ] Φάσµα IR του καθαρού προϊόντος (KBr) % Transmission W e lle n z a h l [c m -1 ] (cm -1 ) Απόδοση 337 δεσµόςo H δεσµός C H αλκάνιο 9