Η θέση της σιταγλιπτίνης στο θεραπευτικό αλγόριθμο. Δ.Σκούτας Ειδικός Παθολόγος- Διαβητολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΔΠΘ

Transcript

1 Η θέση της σιταγλιπτίνης στο θεραπευτικό αλγόριθμο Δ.Σκούτας Ειδικός Παθολόγος- Διαβητολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΔΠΘ

2 Διαβήτης μια αυξανόμενη απειλή παγκοσμίως Σήµερα υπάρχουν περισσότερα από 246 εκατοµµύρια άτοµα µε διαβήτη παγκοσµίως Ο διαβήτης τύπου 2 αντιπροσωπεύει το 85 95% αυτών των περιστατικών Αν δεν γίνει τίποτα για να επιβραδυνθεί η επιδηµία, ο αριθµός αυτός θα µπορούσε να ξεπεράσει τα 380 εκατοµµύρια έως το 2025 Επιπολασµός του διαβήτη, 2007 >20% 14 20% 10 14% 8 10% 6 8% 4 6% <4% The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Third Edition (2006). Available at: Accessed: March 24, 2008.

3 Adapted From: World Population Ageing: United Nations Department of Economic and Social Affairs Population Division Ο πληθυσμός γηράσκει οι άνθρωποι ζουν περισσότερο Αριθµός ατόµων 60 ετών και άνω: παγκοσµίως και περιοχές ανά βαθµό ανάπτυξης, Ποσοστό του πληθυσµού µε ηλικία 60 ετών και άνω: παγκοσµίως και περιοχές ανά βαθµό ανάπτυξης, Εκατοµµύρια Ποσοστό Παγκοσµίως Πιο ανεπτυγµένες περιοχές Λιγότερο ανεπτυγµένες περιοχές

4 ΗΠΑ Γερµανία Ουγγαρία Ην. Βασίλειο Αυστρία Ιταλία Ολλανδία Δανία Γαλλία Τα περισσότερα άτομα με διαβήτη τύπου 2 είναι παχύσαρκα ο επιπολασμός τους αυξάνεται Μεταβολές στο βάρος και την παχυσαρκία των ενηλίκων σε βάθος χρόνου (αυτοαναφορά) 1999 (αυτοαναφορά) (αυτοαναφορά) 2003 (αυτοαναφορά) 1997 ΔΜΣ 30 ΔΜΣ 25 29,9 ΔΜΣ 25 29,9 ΔΜΣ 30 60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% Η παχυσαρκία και η αύξηση βάρους έχουν αυξηθεί δραµατικά τα τελευταία χρόνια International obesity task force. Available at: Accessed 3 Sep 2008.

5 Χώρα Μελέτη CODE- 2 Η θεραπεία του διαβήτη είναι δαπανηρή Ετήσια άµεσα ιατρικά κόστη για την αντιµετώπιση ατόµων µε διαβήτη τύπου 2 στην Ευρώπη Συνολικό κόστος ανά χώρα (ευρώ) a Μέσο συνολικό κόστος ανά ασθενή (ευρώ) ± SD (εύρος) Ποσοστό των συνολικών δαπανών υγείας σε κάθε χώρα b Βέλγιο ± ( ) N/A Γαλλία ± ( ) 3,4 Γερµανία ± 920 ( ) 6,5 Ιταλία ± ( ) 6,6 Ολλανδία ± ( ) 1,6 Ισπανία ± ( ) N/A Σουηδία ± ( ) N/A Ηνωµένο Βασίλειο ± ( ) 2,5 Συνολικός µέσος όρος της CODE a Χρησιµοποιώντας κόστη του 1999 σε τοπικό νόµισµα µε µετατροπή σε ευρώ (µε βάση τις τιµές των νοµισµάτων από 1 Ιανουαρίου 1999) b Χρησιµοποιώντας τις συνολικές δαπάνες υγείας του ΟΟΣΑ το 1997 Jönsson B. Diabetologia. 2002;45:S5-S12.

6 Γλυκαιμικοί στόχοι για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Γλυκαιµικοί στόχοι για την αντιµετώπιση των ατόµων µε διαβήτη τύπου 2, σύµφωνα µε τις συστάσεις διαφόρων οργανισµών 1 Οργανισµός HbA 1c (%) FPG (mmol/l) PPG (mmol/l) ADA-EASD 1 <7 IDF-Ευρώπη 2 <6,5 5,5 (<100)* 7,8 (<140)* AACE 3 6,5 6,1 (<110)* 7,8 (<140)* FPG: Γλυκόζη πλάσµατος νηστείας, PPG: Μεταγευµατική γλυκόζη ADA: Αµερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, IDF: Διεθνής Οµοσπονδία Διαβήτη AACE: Αµερικανική Ένωση Κλινικών Ενδοκρινολόγων *mg/dl Η µείωση της γλυκόζης αίµατος είναι κρίσιµης σηµασίας για την αντιµετώπιση του διαβήτη τύπου 2, προκειµένου να µειωθεί ο κίνδυνος µακρο- και µικροαγγειακών επιπλοκών Η προσέγγιση αυτή πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε τις ατοµικές ανάγκες 1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-30; 2. IDF - European Guidelines Available at: Accessed on 26 May American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2007;13 (Suppl. 1):1-68.

7 Η επίτευξη του στόχου HbA 1c απαιτεί δράση τόσο για την FPG όσο και για την PPG HbA 1c = Γλυκόζη νηστείας + Μεταγευµατική γλυκόζη Η FPG επηρεάζεται από: την ηπατική παραγωγή γλυκόζης την ευαισθησία του ήπατος στην ινσουλίνη την άσκηση κατά την προηγούµενη ηµέρα την κατανάλωση γεύµατος από την προηγούµενη νύχτα το αλκοόλ την αποφρακτική άπνοια ύπνου τη νυχτερινή υπογλυκαιµία Η PPG επηρεάζεται από: την προ-γευµατική γλυκόζη τη λήψη γλυκόζης µε το γεύµα το επίπεδο ινκρετίνης την έκκριση ινσουλίνης την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους περιφερικούς ιστούς τη µείωση της καταστολής της γλυκαγόνης IDF. International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas. Third Edition. Accessed 26 Jan 2009.

8 Διακυμάνσεις γλυκόζης του αίματος: Μια ακόμη παράμετρος ρύθμισης του διαβήτη; Ίδια HbA1c, ίδιες επιπλοκές; Γλυκόζη αίµατος (mg/dl) πµ 10 πµ 2 µµ 6 µµ 10 µµ 2 πµ Ώρα της ηµέρας Monnier L et al. JAMA 2006;295:1681-7

9 Ο γλυκαιμικός έλεγχος δεν επιτυγχάνεται πάντα στους ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 Έλεγχος της HbA 1c ανά χώρα 100 Ποσοστό ασθενών με ΣΔ2, % BEL FRA GER ITA NED SPA SWE UK Καλός <6,5% Οριακός 6,5% έως 7,5% Πτωχός >7,5% Liebl A, et al. Diabetologia. 2002;45:S23-8.

10 UKPDS Η μείωση των επιπέδων HbA1c μειώνει τον MiV και MaV κίνδυνο Μειώσεις του κινδύνου για κάθε 1% µείωση της HbA 1c Σχετικός κίνδυνος* 95% CI Μικροαγγειακές επιπλοκές 37% Οποιοδήποτε καταληκτικό σημείο σχετιζόμενο με τον διαβήτη 21% Σχετιζόμενος με διαβήτη θάνατος 21% Θνητότητα όλων των αιτιών 14% 9 19 Θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ΕΜ 14% 8 21 MiV: Μικροαγγειακός, MaV: Μακροαγγειακός *Όλα P<0,0001 UK Prospective Study Group (UKPDS) 35. BMJ. 2000;321: Μέση διάρκεια του διαβήτη στην έναρξη = 7,5 12,5 έτη

11 Παρακολούθηση μετά τη μελέτη UKPDS Ο πρώιμος IGC μειώνει τον κίνδυνο ΕΜ και θνητότητας όλων των αιτιών Αποτελέσµατα µετά από διάµεση παρακολούθηση 8,5 ετών µετά τη µελέτη Συνολικό καταληκτικό σηµείο Οποιοδήποτε καταληκτικό σηµείο σχετιζόµενο µε τον διαβήτη RRR: P: 12% 0,029 9% 0,040 Μικροαγγειακή νόσος Έµφραγµα του µυοκαρδίου RRR: P: RRR: P: 25% 0, % 0,052 24% 0,001 15% 0,014 Θνητότητα όλων των αιτιών RRR: P: 6% 0,44 13% 0,007 IGC: εντατικός έλεγχος γλυκόζης, RRR: µείωση σχετικού κινδύνου, P: Log Rank Μέση διάρκεια διαβήτη στην έναρξη = 7,5 12,5 έτη + 8,5 έτη παρακολούθησης Holman R. N Engl J Med. 2008;359:

12 STENO- 2 Η πολυπαραγοντική διαχείριση μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων Μελέτη πολλαπλής παρέµβασης στους παράγοντες κινδύνου που συνέκρινε την κλασική έναντι της εντατικής θεραπείας των παραγόντων κινδύνου σε έναν πληθυσµό υψηλού κινδύνου µε διαβήτη τύπου 2 80 Κύριο σύνθετο καταληκτικό σηµείο* (%) n=160, παρακολούθηση για 7,8 έτη 20% µείωση του απόλυτου κινδύνου Κλασική θεραπεία Εντατική θεραπεία Εντατική θεραπεία : Μικρολευκωµατινουρία µε α-μεα, ARB ή συνδυασµό Υπέρταση Υπεργλυκαιµία Δυσλιπιδαιµία Δευτερογενής πρόληψη της CVD Η κλασική θεραπεία χορηγήθηκε σύµφωνα µε τις εθνικές κατευθυντήριες γραµµές P=0, Χρόνος παρακολούθησης (έτη) Κύριο σύνθετο καταληκτικό σηµείο: κλασική θεραπεία (44%) και εντατική θεραπεία (24%). * Θάνατος από CV αίτια, µη θανατηφόρο ΕΜ, CABG, PCI, µη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, ακρωτηριασµός ή χειρουργείο για περιφερική αθηροσκληρωτική αρτηριακή νόσο Τροποποίηση συµπεριφοράς και φαρµακολογική θεραπεία Adapted from Gaede P, et al. N Eng J Med. 2003;348: Μέση διάρκεια διαβήτη στην έναρξη = 5,5/6,0 έτη + 7,8 έτη παρακολούθησης

13 Steno- 2: εντατικοποιημένη vs συμβατικής θεραπείας και ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν τους στόχους Ποσοστό ασθενών που επέτυχε τους στόχους σε διάστημα 7.8 έτη (%) P = 0.06 HbA 1c < 6.5% Εντατική θεραπεία n = 67 P < Χοληστερόλη < 175 mg/dl P = 0.19 Τριγλυκερίδια < 150 mg/dl Συμβατική θεραπεία n = 63 P = Συστολική ΑΠ < 130 mm Hg P = 0.21 Διαστολική ΑΠ < 80 mmhg Προσαρμογή από Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:

14 Οι ασθενείς κάνουν αυτοέλεγχο?

15 Όψιμη διάγνωση του διαβήτη τύπου 2 και επιπολασμός της αμφιβληστροειδοπάθειας 100 Έναρξη ΣΔ2 Διάγνωση ΣΔ2 80 Ποσοστό ατόµων µε αµφιβληστροειδοπάθεια , Χρόνος από τη διάγνωση του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), σε έτη Harris MI, et al. Diabetes Care. 1992;15:

16 Rela ve β- cell volume was increased in obese vs lean nondiabe c cases p=0.05 through the mecanism of increased neogenesis p<0.05 Obese humans with IFG and Type 2 DM had a 40% and 63% deficit in rela ve β cell volume compared with nondiabe c obese and lean cases respec vely. Diabetes 52: ,2003 The frequency of β cell replica on was very low in all cases and no different among groups The frequency of β cell apoptosis was increased 10- fold in lean and 3- fold in obese cases of type 2 diabetes compared with their respec ve nondiade c control group p<0.05 We conclude that β- cell mass is decreased in type 2 DM and that the mechanism underlying this is increased β- cell apoptosis.

17 Η θεραπευτική αγωγή αντέχει, βοηθάει και για πόσο?

18 Στην κλινική πράξη : Τα 3 βήματα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 1 ο βήμα : Αποφασίζουμε τον στόχο (ΣΤΟΧΟΣ) Για τους περισσότερους <7%. Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%. Για όσους μπορούμε να το πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%. Για ασθενείς που είναι σε φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε να τους διατηρήσουμε εκεί. Για ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9% 2ο βήμα : Αποφασίζουμε πόσο γρήγορα τροποποιούμε την δόση (ΤΑΧΥΤΗΤΑ) Κάθε 3 μήνες αναπροσαρμογή της θεραπείας ανάλογα με την HbA1c. Ποιο γρήγορα αν οι τιμές του σακχάρου μετά από κάθε αλλαγή το υποδεικνύουν. 3ο βήμα- Αποφασίζουμε πως- εξατομικεύουμε με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (ΜΕΣΟ) (παρενέργειες, αποτελεσματικότητα, κίνδυνος υπογλυκαιμιών, σωματικό βάρος, διάρκεια νόσου, συννοσηρότητες, κοινωνικο- οικονομικό περιβάλλον)

19 Εξατομίκευση στόχου Πολύ αυστηρός (εγγύς του φυσιολογικού)<6% 6.5% 7% <8% Διάρκεια νόσου Νεοδιαγνωσθείς Νεοδιαγνωσθείς Διάθεση συνεργασίας, κίνητρο και συμμόρφωση Υψηλά Χαμηλά Κίνδυνος υπογλυκαιμίας ή των συνεπειών της Χαμηλός Υψηλός Προσδόκιμο επιβίωσης Μεγάλο Μικρό Σημαντικές συννοσηρότητες Πολλές Απούσες Εγκατεστημένες αγγειακές επιπλοκές Απούσες Παρούσες Οικονομική υποστήριξη, πόροι υγείας Απόντες Παρόντες

20 Στοιχεία εξατοµίκευσης HbA1c Κίνδυνος υπογλυκαιµιών Αντενδείξεις Σχέση σακχάρων νηστείας και µεταγευµατικών Κόστος Ευκολία χρήσης Αλληλεπίδραση µε άλλα φάρµακα Επιθυµία ασθενούς

21 Ο ΣΔ τύπου 2 το 2013 : Πολλές θεραπευτικές προσεγγίσεις σε μια πολύπλοκη παθοφυσιολογία. Οι θεραπείες που ενισχύουν το φαινόμενο της ινκρετίνης εμπλέκονται άμεσα ή έμμεσα σε πολλά σημεία. Νησίδιο παγκρέατος β-κύτταρο Έντερο Λιπώδης ιστός Νησίδιο παγκρέατος α-κύτταρο Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Αυξηµένη έκκριση γλυκαγόνης Υπερ- γλυκαιμία Μειωµένο φαινόµενο ινκρετίνης Αύξηση λιπόλυσης Νεφρά Αυξηµένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξηµένη νεογλυκογένεση Ήπαρ Εγκέφαλος Δυσλειτουργία νευροµεταβιβαστών Μειωµένη πρόσληψη γλυκόζης Μυς

22 Στο ΣΔ 2 η μάζα και η αναλογία μεταβάλλονται Control T2DM 35% α- cells 65% β- cells 52% α- cells 48% β- cells P <0.01 Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53:

23 Η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη ρυθμίζουν τη φυσιολογική ομοιόσταση της γλυκόζης Κατάσταση νηστείας Γλυκαγόνη (άλφα [α] κύτταρο) Κατάσταση τροφής Πάγκρεας Ινσουλίνη (βήτα [β] κύτταρο) Παραγωγή γλυκόζης Πρόσληψη γλυκόζης Ήπαρ Γλυκόζη αίµατος Μυς Λιπώδης ιστός Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18: Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:

24 Η Δυσλειτουργία των Παγκρεατικών Νησιδίων οδηγεί σε Υπεργλυκαιµία στον T2DM Λιγότερα β-κύτταρα Υπερτροφία α- κυττάρων Ανεπαρκής ινσουλίνη + Υπερβολική γλυκαγόνη + Πρόσληψη Γλυκόζης Γλυκόζης HGO HGO=παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Προσαρµογή από Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: ; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6:

25 Η Αναστολή του DPP-4 µπορεί να βελτιώσει τη Δραστηριότητα των Ινκρετινών και να διορθώσει την Αναλογία Ινσουλίνη:Γλυκαγόνη στον T2DM T2DM Ελάττωση της ανταπόκρισης των ινκρετινών Ινσουλίνη Περαίτερω διαταραχή της λειτουργίας των νησιδίων Γλυκαγόνη Υπεργλυκαιµία Αναστολέας DPP-4 Ινσουλίνη Παράταση της δράσης των ινκρετινών Βελτίωση της λειτουργίας των νησιδίων Γλυκαγόνη DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Προσαρµογή από Unger RH. Metabolism. 1974; 23: Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: Βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου

26 Απελευθέρωση και δράση του GLP- 1 Μικτό γεύµα Η ηµίσεια ζωή του GLP-1 είναι <2 λεπτά Εντερική απελευθέρωση GLP-1 GLP-1 (7-36) Ενεργό Ανθεκτική στην DPP-4 αδρανοποίηση Εξενατίδη (εγκεκριµένη από FDA) Εξενατίδη LAR* Λιραγλουτίδη* Τασπογλουτίδη* Αλµπιγλουτίδη* DPP-4 Ταχεία αδρανοποίηση (>80% του συνόλου) Αποκλεισµός της ενζυµικής δράσης της DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη GLP-1(9-36) Ανενεργό *Σε κλινικές µελέτες Φάσης III Υποβλήθηκε στον FDA για έγκριση φαρµάκου 1. Mentlein R, et al. Eur J Biochem. 1993;214(3): Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:

27 Καταστάσεις φυσιολογίας στη δράση των ινκρετινών Στόμαχος Γαστρική κένωση Καρδιά Εγκέφαλος Πιθανή νευροπροστασία Όρεξη Πιθανή καρδιοπροστασία Παραγωγή γλυκόζης Ήπαρ Γαστρεντερικό σύστηµα Ευαισθησία στην ινσουλίνη (έµµεση) GLP-1 Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης Βιοσύνθεση ινσουλίνης Πολ/σµός β κυττάρων Απόπτωση β κυττάρων Δράσεις του GLP-1 στους περιφερικούς ιστούς Το GLP-1 µπορεί να δρα απευθείας στο ενδοκρινικό πάγκρεας, την καρδιά, το στόµαχο και τον εγκέφαλο, ενώ οι δράσεις στο ήπαρ και τους µυς είναι έµµεσες. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

28 Το GLP- 1 διεγείρει τη νεογένεση των β- Διαβητικά ποντίκια χωρίς θεραπεία κυττάρων Διαβητικά ποντίκια µε θεραπεία µε GLP-1 Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51: Copyright 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

29 Η έγχυση GLP- 1 βελτιώνει την έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα στον διαβήτη τύπου 2 7,000 6,000 5,000 Ορός GLP-1 0 Εβδ. 1 Εβδ. 6 Εβδ. L-αργινίνη GLL 1 6 Εβδ. 1 Εβδ. C-πεπτίδιο (pmol/l) 4,000 3,000 2,000 Ορός 6 Εβδ. 1, Χρόνος (λεπτά) Τα άτοµα υποβλήθηκαν σε clamps γλυκόζης 30 mm πριν την έγχυση (έναρξη) και τις Εβδοµάδες 1 και 6 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:

30 Consensus Αµερικανικής Ενδοκρινολογικής Εταιρείας/ Αµερικανικού Κολεγίου Ενδοκρινολογίας

31 Συνήθης πρακτική SU Όταν ο έλεγχος είναι ανεπαρκής με την μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης Αλγόριθμος NICE HbA 1C 6.5%* μετά από προσπάθεια αλλαγής τρόπου ζωής5 Μετφορμίνη5 Σκεφτείτε την Σουλφονυλουρία σε άτομα που 5 Δεν είναι υπέρβαρα 7 Ηλικιωμένοι Απαιτούν ταχεία μείωση λόγω συμπτωμάτων Νεφροπαθείς υπεργλυκαιμίας 7 Δεν μπορούν να ανεχτούν την μετφορμίνη Ηπατοπαθείς λόγω ΓΕΣ ή η μετφορμίνη αντενδείκνυται.7 Αλκοόλ Ανεπίγνωστες υπογλυκαιμίες HbA 1C 6.5%*5 Ασθενείς με ΚΑ νοσήματα Άνθρωποι που Εναλλακτικά μένουν μόνοι DPP- 4 inhibitor Σκεφτείτε το αντί για SU όπου Οι ασθενείς είναι σε σημαντικό κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή των συνεπειών της7 Οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχτούν την SU7 Είναι προτιμότερες από την πιογλιταζόνη όπου Δεν είναι επιθυμητή η αύξηση του βάρους (πιθανή επιδείνωση προβλημάτων που σχετίζονται με την αύξηση του βάρους)7 Οι γλιταζόνες αντενδείκνυνται7 7 Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα λαμβάνεται υπόψιν η προτίμηση του ασθενούς5 TZD (πιογλιταζόνη) 5 Σκεφτείτε το αντί για SU όπου 5 Οι ασθενείς είναι σε σημαντικό κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή των συνεπειών της7 Οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχτούν την SU7 Είναι προτιμότερες από DPP-4 inhibitors όπου5 Ο ασθενής έχει σημαντική αντίσταση στην ινσουλίνη7 Οι DPP-4 αντενδείκνυνται7 7 5Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα λαμβάνεται υπόψιν η προτίμηση του ασθενούς5 * Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made. When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.

32 Χωρίς συμπτώματα Με συμπτώματα HbA1c <8.5% HbA1c >8.5% HbA1c >9% Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c >7% σε τρεις μήνες Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + 2 ο φάρμακο Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + 2 ο φάρμακο + 3 ο φάρμακο ΜΕΤ + SU + PIO MET + SU + DPP- 4 MET + PIO + SITA MET + PIO + GLP- 1 RA MET + SU + GLP- 1 RA Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c >7% και < 8.5% σε τρεις μήνες Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c > 8.5% σε τρεις μήνες Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη ± άλλα δισκία (με βάση τις επίσημες εγκρίσεις) Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη ± άλλα δισκία (με βάση τις επίσημες εγκρίσεις)

33

34 Επίσημες ενδείξεις Drucker et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, (February 2007) doi: /nrd2245

35

36 Μονοθεραπεία 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση μόνον και για τους οποίους η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας Updated on Tuesday, December 08, 2009

37 Φωσφορική σιταγλιπτίνη Μονοθεραπεία Σηµαντικές µειώσεις, σε σχέση µε την έναρξη, στην HbA 1c και στις δύο οµάδες θεραπείας για τη σιταγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρµάκου* HbA 1C (%) 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 Εικονικό φάρµακο Σιταγλιπτίνη 100 mg q.d. (n=244) (n=229) *P<0,001 έναντι εικονικού φαρµάκου Εβδοµάδα Σιταγλιπτίνη 200 mg q.d. (n=238) Τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη στην οποία 741 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιταγλιπτίνη 100 ή 200 mg ή εικονικό φάρµακο επί 24 εβδοµάδες. *Στο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, η σιταγλιπτίνη 100 και 200 mg προκάλεσε σηµαντικές (P<0,001) µειώσεις της HbA 1C έναντι του εικονικού φαρµάκου (-0,79% [95% CI -0,96 έως -0,62] και -0,94% [-1,11 έως -0,77], αντίστοιχα) * * Adapted from: Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:

38 Μελέτη μη κατωτερότητας από μετφορμίνη 1050 ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ θεραπεία με HbA1c 6.5% 9% τυχαιοποιήθηκαν σε σιταγλιπτίνη (100 mg 1x1) ή μετφορμίνη (1000 mg x 2). 24 εβδομάδες.

39 Σιταγλιπτίνη vs Μετφορμίνης ως Μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΣΔτ2: Μέση Μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA 1c στις 24 εβδομάδες Μέση Αρχική τιμή HbA 1c, % Μέση αλλαγή των LS από την αρχική τιμή της HbA 1c Διαφορά μεταξύ των ομάδων=0.14 (0.06, 0.21) a Σιταγλιπτίνη (n=455) Μετφορμίνη (n=439) A Προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας =0.40%. P. Aschner et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 0 0, 2010.

40 Σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία 0-0,2 Ανάλογα με την HbA1c στην έναρξη HbA1c <7% 7-8% >8% Αλλαγή HbA1c - 0,4-0,6-0, ,2-1,4 Sitaglip n Me ormin Pablo Aschner et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitaglip n compared with me ormin in pa ents with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, "Accepted Ar cle"; doi: /j x

41 Αποτελέσματα Σιταγλιπτίνη Μετφορµίνη Μεταβολή της HbA1c -0,43% -0,57% Για τιµές αρχικής HbA1c>8% -1,13% (n=74) -1,24% ( n=73) Ποσοστό επίτευξης στόχου για την HbA1c<7% 34 % 39% Υπογλυκαιµία 1,7% 3,3% Ανεπιθύµητες ενέργειες από το γαστρεντερικό 11,6% 20,7% Sitaglip n non- inferior to me ormin. Non- inferiority was to be declared if the upper boundary of the 95% confidence interval (CI) for the between- group difference in this endpoint was <0.40%. Αρχική HbA1c 7.2%. Αλλαγή % με σιταγλιπτίνη (n = 455) και % με μετφορμίνη (n = 439). Η διαφορά των δυο θεραπειών (95% CI) ήταν 0.14% (0.06, 0.21), επιβεβαιώνοντας την μη- κατωτερότητα.

42 Πλεονεκτήματα Σιταγλιπτίνης ως Μονοθεραπεία Vs Σουλφονυλουρίας Vs Γλιταζόνης

43 «Διαφορετική» έκκριση ινσουλίνης από την έκκριση με σουλφονυλουρίες ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ Ινσουλίνη DPP- IV Απάντηση ινσουλίνης Ευαισθησία στην γλυκόζη Σουλφονυλουρίες Μειωμένη ευαισθησία στην γλυκόζη Σακχαρώδης Διαβήτης Μειωμένη απάντηση ινσουλίνης Γλυκόζη

44 Scheen AJ. DPP- 4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: A cri cal review of head- to- head trials. Diabetes Metab (2011), doi: /j.diabet Mean changes (95% confidence interval) in HbA 1c (upper) and body weight (lower) in head- to- head trials comparing a glip n and me ormin in drug- naive pa ents (10 trials), a glip n and a sulphonylurea (SU) in me ormin- treated pa ents (eight trials), and a glip n and a glitazone (TZD) in both drug- naive and me ormin- treated pa ents (eight trials). P values are for between- treatment differences. Note that some trials were computed twice or three mes, as specific reports were published a er various follow- up dura ons (24, 54 and/or 104 weeks).

45 Αποτελεσματικότητα σε σχέση με Ροσιγλιταζόνη και Πιογλιταζόνη. Διαφορά μεταξύ : Ροσι και Σιτα (0.12; 95% CI 0.09 to 0.34). Πιο και Σιτα (0.01; 95% CI 0.21 to 0.22) Ροσι και Πιο (0.11; 95% CI 0.37 to 0.146). Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009,

46 Αποτελεσματικότητα σε σχέση με Ροσιγλιταζόνη και Πιογλιταζόνη. Διαφορά μεταξύ : Ροσι και Σιτα (0.12; 95% CI 0.09 to 0.34). Πιο και Σιτα (0.01; 95% CI 0.21 to 0.22) Ροσι και Πιο (0.11; 95% CI 0.37 to 0.146). Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009,

47

48

49 2 ο φάρμακο 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με μετφορμίνη μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. μία σουλφονυλουρία όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με την μέγιστη ανεκτή δόση μιας σουλφονυλουρίας μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη, λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας. ένα PPARγ αγωνιστή (π.χ. μία θειαζολιδινεδιόνη), όταν η χρήση ενός PPARγ αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τον PPARγ αγωνιστή μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Updated on Tuesday, December 08, 2009

50 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε ασθενείς υπό θεραπεία Μετφορμίνης Hemoglobin A1c 8, ,965 8,035 7,955 7,85 A1c (%)5 7,65 7,45 P< ,265 Baseline5 Week 245 7, ,85 Sitagliptin5 Placebo5 Charbonnel et al. Diabetes Care 2006;29: Charbonnel et al. Diabetes Care 2006;29:

51 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε ασθενείς υπό θεραπεία Μετφορμίνης Hemoglobin A1c <7% Ποσοστό Ασθενών (%) Sitagliptin5 P< ,35 Placebo5 Charbonnel et al. Diabetes Care 2006;29:

52 Σύγκριση με σουλφονυλουρία, ή γλιταζόνη μετά την αποτυχία της μονοθεραπείας με μετφορμίνη

53 Σιταγλιπτίνη vs Γλιπιζίδη όταν προστίθενται στην Μετφορμίνη (52 Weeks) Mean Change in HbA 1c Glipizide (n=411) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Mean change from baseline (for both groups)*: % Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, Time (weeks) *per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis

54 Η προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε Μετφορμίνη έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα με το συνδυασμό Σουλφονυλουρίας με Μετφορμίνη (52 εβδομάδες) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

55 Ποσοστό επίτευξης στόχων 70 Difference in Proportions (95% CI) 3.9% ( 2.8, 10.7) Γλιπιζίδη + metformin a (n=411) Sitagliptin + metformin b (n=382) Pa ents at Goal, % Difference in Proportions (95% CI) 0.1% ( 6.4, 6.2) HbA 1c <7% Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2): HbA 1c <6.5% a Specifically glipizide 20 mg/day. b Sitaglip n 100 mg/day with me ormin ( 1500 mg/day); Add- on sitaglip n with me ormin vs sulfonylurea with me ormin study.

56 Η σιταγλιπτίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε σύγκριση με τη γλιπιζίδη Υπολογίστηκε ο ποσοτικός δείκτης ελέγχου ευαισθησίας στην ινσουλίνη (QUICKI) για να αξιολογηθούν οι μεταβολές στην αντίσταση στην ινσουλίνη από την έναρξη έως την Εβδομάδα 52 Οι συµµετέχοντες έλαβαν επίσης µετφορµίνη σε όλη τη διάρκεια της περιόδου της µελέτης Μέση µεταβολή LS από την έναρξη 0,003 0,002 0, ,001-0,002-0,003-0,004 0,002 Σιταγλιπτίνη + µετφορµίνη Γλιπιζίδη + µετφορµίνη -0,003 Διαφορά στη µέση µεταβολή LS (95% CI): 0,005 (0,002, 0,008). Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

57 Body Weight (kg ± SE) Η Sitaglip n ασφαλέστερη και πιο ανεκτή : Λιγότερες υπογλυκαιμίες και μειωμένο βάρος Least squares mean change over me c Γλιπιζίδη a + me ormin (n=416) Sitaglip n b + me ormin (n=389) Δ between groups = 2.5 kg P<0.001 % of Pa ents With One Episode Hypoglycemia c 32% P< % Weeks Week 52 a Specifically glipizide; b Sitaglip n (100 mg/day) with me ormin ( 1500 mg/day); c All- pa ents- as- treated popula on Least squares mean between- group difference at week 52 (95% CI): change in body weight = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<0.001); Least squares mean change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitaglip n: 1.5 kg (P<0.001) with me ormin vs sulfonylurea with me ormin study. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

58 Two Years extension Data HbA 1c με Σιταγλιπτίνη ή Γλιπιζίδη ως πρόσθετη θεραπεία στην Μετφορμίνη : Παρόμοια αποτελεσματικότητα HbA1C FPG Adapted from T. Secket al. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5,

59 Two Years extension Data Σιταγλιπτίνη ή Γλιπιζίδη ως πρόσθετη θεραπεία στην Μετφορμίνη : Υπογλυκαιμίες και βάρος. Adapted from T. Secket al. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5,

60 Sitagliptin or Glipizide as Add-on Combination With Metformin Post Hoc Analysis Pa ents Achieving Composite EP of The composite endpoint of A1C reduc on (>0.5%), no body weight gain and no hypoglycemia Over 52 Weeks Adapted from Thomas L. Seck et al. poster presented American Diabetes Association 70th Scientific Sessions. Orlando, USA. June 25 29, 2010.

61 Σιταγλιπτίνη vs γλιμεπιρίδη όταν προστεθεί σε μετφορμίνη σε άτομα με ΣΔ τύπου 2. Ασθενείς σε σταθερή δόση μετφορμίνης (>1500 mg) με HbA1c από 6.5-9% (μέση τιμή HbA1c 7.5%) πήραν σιταγλιπτίνη 100 mg ή γλιμεπιρίδη (ξεκίνησαν με 1mg και έφτασαν έως 6mg βάσει των αναγκών μετρήσεων- τους). Στις 30 εβδομάδες η πτώση ήταν 0.47% με την σιταγλιπτίνη και 0.54% με την γλιμεπιρίδη. Διαφορά (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16)

62 LS Mean (±SE) HbA 1c, % HbA 1c - Η αποτελεσματικότητα της σιταγλιπτίνηςδεν ήταν κατώτερη στην 30 η εβδομάδα σε σύγκριση με την γλιμεπιρίδη σε ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους με μετφορμίνη. 1 Per- Protocol Popula on With the HbA1c inclusion criterion for this study ranging from 6.5 to 9.0% many pa ents had rela velymild hyperglycaemia ( 76% of pa ents had a baseline HbA1c < 8.0% and 23% of pafents had a baseline HbA1c < 7.0%) Week Sitaglip n 100 mg + me ormin (n=443) Glimepiride a + me ormin (n=436) Prespecified noninferiority margin = 0.40% Δ (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16) LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18- week tra on period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

63 Pa ents at HbA 1c Goal, % Σιταγλιπτίνη vs Γλιμεπιρίδη : Ασθενείς στον στόχο HbA 1c 21,2 Per- Protocol Popula on Δ (95% CI) 7.5% ( 13.8, 1.1) Sitaglip n 100 mg + me ormin (n=443) Glimepiride a + me ormin (n=436) Δ (95% CI) 6.7% ( 12.3, 1.1) 27,5 52,4 <6.5% <7.0% 59,6 CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18- week tra on period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

64 Σιταγλιπτίνη vs Γλιμεπιρίδη : Υπογλυκαιμίες APaT Popula on Δ (95% CI) 15.0% ( 19.3, 10.9) (P<0.001) Pa ents With 1 Hypoglycemic Episode, % Sitaglip n 100 mg + me ormin (n=516) Glimepiride a + me ormin (n=518) APaT=all pa ents as treated; CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18- week tra on period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

65 Λιγότερες υπογλυκαιμίες Επεισόδια υπογλυκαιμίας 1. Μέτρηση s ck <70 mg/dl 2. Όλα τα επεισόδια ακόμα και χωρίς μέτρηση 3. Μέτρηση s ck < 50 mg/dl 4. Σοβαρές (χρειάστηκαν βοήθεια ή είχαν νευρολογικά σημεία) Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011

66 Σιταγλιπτίνη vs Γλιμεπιρίδη : Σωματικό βάρος APaT Popula on LS Mean Change (±SE) in Body Weight From Baseline, kg Sitaglip n 100 mg + me ormin Glimepiride a + me ormin 1.2 kg b 0.8 kg b Δ = 2.0 kg (P<0.001) Week APaT=all pa ents as treated; LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18- week tra on period) was 2.1 mg per day. b LS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

67 Σιταγλιπτίνη vs γλιταζόνη μετά την μετφορμίνη : Λιγότερο ΣΒ. 55% vs 63% πέτυχαν τον στόχο (<7%) σιταγλιπτίνη vs ροσιγλιταζόνη Διαφορά : 1.9 κιλά στο ΣΒ R. Sco³ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

68 Γιατί και που σιταγλιπτίνη και όχι γλιταζόνη : Σιταγλιπτίνη vs Ροσιγλιταζόνη μετά την μετφορμίνη R. Sco³ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

69 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις ΕΜΕΑ- σιταγλιπτίνη με γλιταζόνη. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με ένα PPARγ αγωνιστή (π.χ. μία θειαζολιδινεδιόνη), όταν η χρήση ενός PPARγ αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τον PPARγ αγωνιστή μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. ως τριπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με ένα PPARγ αγωνιστή και μετφορμίνη, όταν η χρήση ενός PPARγ αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Updated on Tuesday, December 08, 2009

70 Προσθήκη σε πιογλιταζόνη 175 ασθενείς πήραν σιταγλιπτίνη και 178 placebo. baseline HbAlc ήταν 8.1% και 8.0% αντίστοιχα. 24 εβδομάδες : Η σιταγλιπτίνη μείωσε συγκριτικά με το placebo την HbA1c [ 0.70 %; 95 % CI, 0.85 to 0.54; P < 0.001] και την FPG [ 17.7 mg/dl; 95% CI, 24.3 to ; P < 0.001]. Η μέση HbA 1c στο τέλος ήταν 7.2% (0.9) και 7.8% (1.1) και το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν τον στόχο ήταν 45.4% και 23.0% (P < 0.001). Clinical Therapeu cs, Volume 28, Issue 10, October 2006, Pages

71 Φωσφορική σιταγλιπτίνη Προσθήκη σε πιογλιταζόνη Σηµαντικές µειώσεις της αρχικής HbA1c, έναντι του εικονικού φαρµάκου, όταν προστίθεται σε πιογλιταζόνη HbA 1C (%) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 Εικονικό φάρµακο + Πιογλιταζόνη (n=174) Σιταγλιπτίνη + Πιογλιταζόνη (n=163) *P<0,001 µεταξύ των οµάδων, 95% CI: -0,85 έως -0,54 Μέσες µεταβολές της HbA 1c Εβδοµάδες 24 εβδοµάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, παράλληλων οµάδων µελέτη που διερευνούσε την αποτελεσµατικότητα και την ανοχή της σιταγλιπτίνης προστιθέµενης σε συνεχιζόµενη θεραπεία µε πιογλιταζόνη σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκή γλυκαιµικό έλεγχο. * Adapted from: Rosenstock J, et al. Clin Ther. 2006;28:

72 Έτοιμος συνδυασμός (σιταγλιπτίνη +μετφορμίνη) Ο έτοιμος συνδυασμός σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ενδείκνυται ως επιπρόσθετο στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που δεν ρυθμίζονται επαρκώς στη μέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση μετφορμίνης μόνο ή σε αυτούς που αντιμετωπίζονται ήδη με συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης. Ο έτοιμος συνδυασμός σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ενδείκνυται σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία (π.χ. θεραπεία τριπλού συνδυασμού) ως επιπρόσθετο στη δίαιτα και την άσκηση σε ασθενείς που δεν ρυθμίζονται επαρκώς στη μέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση μετφορμίνης και μιας σουλφονυλουρίας. Ο έτοιμος συνδυασμός σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ενδείκνυται ως θεραπεία τριπλού συνδυασμού με ένα PPARγ αγωνιστή (π.χ.μία θειαζολιδινεδιόνη) ως επιπρόσθετο στη δίαιτα και την άσκηση σε ασθενείς που δεν ρυθμίζονται επαρκώς στη μέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση μετφορμίνης και ενός PPARγ αγωνιστή. Ο έτοιμος συνδυασμός σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ενδείκνυται επίσης ως προστιθέμενη θεραπεία στην ινσουλίνη (π.χ. θεραπεία τριπλού συνδυασμού), ως επιπρόσθετο στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς όταν η σταθερή δοσολογία ινσουλίνης και μετφορμίνη μόνον δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

73 Έναρξη με συνδυασμό από την αρχή : Αποτελέσματα HbA 1c στις 24 εβδομάδες All-Patients-Treated Population Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid LSM HbA 1c Change From Baseline, % n= Week placebo-adjusted results Mean baseline HbA 1c = 8.8% 0.8 a 1.0 a n=178 n=177 n=183 n= a 1.6 a Placebo group results at 24 weeks: +0.2% 2.1 a 24-Week open-label results Mean Baseline HbA 1c = 11.2% n= bid=twice a day; LSM=least- squares mean; qd=once a day. a P.001 vs placebo. b LSM change from baseline without adjustment for placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8): Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the me this study was conducted or when the publica on was wri en. 2.9 b

74 Η Αρχική συνδυαστική θεραπεία Σιταγλιπτίνης & Μετφορμίνης παρείχαν μεγαλύτερες μειώσεις της HbA 1c στις 104 εβδομάδες Σιταγλιπτίνη 100 mg qd (n=50) Μετφορµίνη 500 mg bid (n=64) Μετφορµίνη 1,000 mg bid (n=87) Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + Μετφορµίνη 500 mg bid (n=96) Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + Μετφορµίνη 1,000 mg bid (n=105) Μέση αλλαγή των LS από την αρχική τιμή της HbA 1c Week Phase Continuation Phase Extension Study Mean baseline HbA 1c = 8.5% 8.7% Εβδοµάδες APT=all- pa ents- treated; bid=twice daily; LS=least- squares; qd=once daily. Williams- Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):

75 Έναρξη με συνδυασμό από την αρχή : Αποτελέσματα ποσοστού επίτευξης στόχου HbA1c Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid 70 Metformin 1,000 mg bid Placebo Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid 66 a To Goal, % a 43 a a n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 HbA 1c <6.5% HbA 1c <7% Mean Baseline A1C = 8.8% bid=twice a day; qd=once a day. a P<0.01 vs monotherapy. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8): Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the me this study was conducted or when the publica on was wri en.

76 Πως ο συνδυασμός μετφορμίνης & σιταγλιπτίνης αυξάνει τα επίπεδα του ενεργού GLP- 1? Η μετφορμίνη αυξάνει την έκκριση του GLP- 1 - ανακατανέμει το mrna της προγλυκαγόνης στα L- κύτταρα - επιβραδύνει την απορρόφηση και αυξάνει το χρόνο έκθεσης των L- κυττάρων σε θρεπτικά υλικά Η Σιταγλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα του ενεργού GLP- 1 - προλαμβάνοντας την αποδόμησή του από το DPP- 4 Η θεραπεία συνδυασμού δίνει αθροιστικά αποτελέσματα στην αύξηση των επιπέδων του ενεργού GLP- 1 - η μετφορμίνη αυξάνει την έκκριση του GLP- 1 το οποίο προστατεύεται από την αποδόμηση με τη σιταγλιπτίνη

77 Ο συνδυασμός Σιταγλιπτίνης & Μετφορμίνης αντιμετωπίζει και τις 3 κύριες παθοφυσιολογικές δυσλειτουργίες των ασθενών με ΣΔτ2 με συμπληρωματικό τρόπο Η Σιταγλιπτίνη βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας των β- κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης Δυσλειτουργία β- κυττάρων Αντίσταση στην Ινσουλίνη Η Μετφορμίνη δρα σαν ευαισθητοποιητής ινσουλίνης (ήπαρ>μυς/λιπώδη ιστό) Η Σιταγλιπτίνη εμμεσα μειώνει την HGO μέσω της καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από τα α- κύτταρα Υπερπαραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης Η Μετφορμίνη μειώνει σημαντικά την HGO στοχεύοντας απευθείας στο ήπαρ, μειώνοντας την νεογλυκογέννεση και τη γλυκογενόλυση HGO=hepa c glucose overproduc on. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29: ; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21: ; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25 33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:

78

79 Σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή σουλφονυλουρία και μετφορμίνη Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με την μέγιστη ανεκτή δόση μιας σουλφονυλουρίας μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη, λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας ως τριπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία και μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

80 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε θεραπεία Σουλφονυλουρίας ή Σουλφονυλουρίας & Μετφορμίνης Αρχική τιµή HbA 1c 8.3% 8.4% 8.3% Μέση αλλαγή των LS από την αρχική τιμή της HbA 1c APT=all-patients-treated; LS=least-squares; qd=once daily a P<0.001 vs placebo. b Glimepiride dose = 4 8 mg/day. c Metformin dose = 1,500 3,000 mg/day. Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(5): a 0.6 a 0.9 a (sitaglip n 100 mg qd with glimepiride b with or without me ormin c ) (N=217) (sitaglip n 100 mg qd with glimepiride b) (n=102) (sitaglip n 100 mg qd with glimepiride b with me ormin c ) (n=115)

81 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε ασθενείς που λάμβαναν το συνδυασμό Ροσιγλιταζόνης & Μετφορμίνης: Μεταβολή της HbA 1c στις 54 εβδομάδες Μέση αλλαγή των LS από την αρχική τιμή της HbA 1c Πλήρης Ανάλυση 0.28 Διαφορά μεταξύ των ομάδων στις 54 εβδομάδες = 0.77%; P< Week Sitaglip n 100 mg (n=168) Mean baseline HbA 1c =8.81% Placebo (n=88) Mean baseline HbA 1c =8.73%

82 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε γλιμεπιρίδη ή γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη. Placebo+ΓΛΙΜ Placebo+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ ΣΙΤ+ΓΛΙΜ ΣΙΤ+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ K. Hermansen et al Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007,

83

84 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις ΕΜΕΑ- σιταγλιπτίνη με ινσουλίνη Η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται επίσης ως προστιθέμενη θεραπεία στην ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με σταθερή δοσολογία ινσουλίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Updated on Tuesday, December 08, 2009

85 Σιταγλιπτίνη με ινσουλίνη Ασθενείς σε μακράς δράσης ινσουλίνη (75%) ή μείγματα (25%) και μετφορμίνη (75%). HbA1c %. Sitaglip n vs placebo. (1:1). 8.6% HbA1c, BMI 32 kg/m 2, 52 IU ινσουλίνης, 12 χρόνια ΣΔ. Στις 24 εβδομάδες : Μείωση HbA1c 0.6% (placebo 0.0%). HbA1c <7% sitaglip n vs placebo :13% vs. 5%, p< Μειώνει την fas ng plasma glucose κατά 15.0 mg/dl και 2- hour postmeal glucose κατά 36.1 mg/dl. Tina Vilsbøll et al. Efficacy and Safety of Sitaglip n When Added to Insulin Therapy in Pa ents with Type 2 Diabetes, 2009, Diabetes, Obesity and Metabolism, Ar cle"; doi: /j x

86 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε ινσουλίνη : Αλλαγή της HbA 1c από την έναρξη FAS Popula on (LOCF) Weeks a Baseline mean HbA 1c : 8.72% for sitaglip n, 8.64% for placebo FAS=full analysis set; LOCF=last observa on carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , (n=312) (n=305) 0.03% Difference = 0.56% (P<0.001) 0.59% Sitaglip n a Placebo a

87 Προσθήκη σιταγλιπτίνης στην ινσουλίνη : Αλλαγή HbA 1c ανάλογα με τον τύπο της ινσουλίνης. 0.0 Receiving Premixed Insulin FAS Popula on at 24 Weeks (LOCF) a Receiving Long- or Intermediate- ac ng Insulin Mean baseline HbA 1c, % n=80 n=80 n=225 n=232 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Sitaglip n Placebo P- value for treatment by subgroup interac on = P<0.001 P<0.001 a Excluding data a er ini a on of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observa on carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , 2010.

88 Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε ινσουλίνη : Αλλαγή HbA 1c ανάλογα με την χρήση μετφορμίνης FAS Popula on at 24 Weeks (LOCF) a Not Receiving Me ormin Receiving Me ormin Mean baseline HbA 1c, % HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) n=82 n=83 n=223 n=229 N=223 N= Sitaglip n Placebo P- value for treatment by subgroup interac on = P<0.001 P<0.001 a Excluding data a er ini a on of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observa on carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , 2010.

89 Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε ινσουλίνη : Αλλαγή στο σάκχαρο νηστείας και στο μεταγευματικό ( 2- h PPG και FPG) Mean baseline PPG, mmol/l LS Mean Change From Baseline 2-h PPG, mmol/l n=240 1,7 0,3 n=257 P<0.001 Sitagliptin 100 mg qd Placebo Mean baseline FPG, mmol/l LS Mean Change From Baseline FPG, mg/dl 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 n=310 n=313 1,0 0,2 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; FPG=fasting plasma glucose; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; PPG=postprandial glucose; qd=once daily. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

90 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε θεραπεία Ινσουλίνης: Ποσοστό ασθενών εντός θεραπευτικών στόχων για την HbA 1c 24 εβδομάδες Ποσοστό ασθενών στο στόχο της HbA 1c, % P< HbA1c Goal <7.0% a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; qd=once daily. 1. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2): Data on file, MSD. 5 Sitaglip n 100 mg qd (n=305) Placebo (n=312)

91 Για τον ασθενή με νεφρική νόσο Με κάθαρση μεγαλύτερη από 50 ml/min μπορεί να λάβει ο ασθενής μετφορμίνη και ως 2 ο φάρμακο οποιαδήποτε γλιπτίνη. Με κάθαρση από ml/min ο ασθενής μπορεί να λάβει μειωμένη δόση μετφορμίνης και ως 2 ο φάρμακο γλιπτίνη (βιλδαγλιπτίνη 50mg, σιταγλιπτίνη 50 mg (ΔΕΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΕΙ), σαξαγλιπτίνη 2.5 mg (ΘΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΣΕΙ), ή λιναγλιπτίνη 5mg (ΘΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΣΕΙ). Ο συνδυασμός σιταγλιπτίνης 50/850 ή 50/1000 όμως ΥΠΑΡΧΕΙ και μπορεί να δοθεί. Με κάθαρση <30 ml/min δεν μπορεί να δοθεί μετφορμίνη και επομένως αν θέλετε να δόσετε γλιπτίνη πρέπει να διαλέξετε βιλδαγλιπτίνη 50 mg x1 (ΚΥΚΛΟΦΟΡΕΙ) For pa ents with mild renal insufficiency in which the crea nine clearance (CrCl) is 50 ml/min, approximately corresponding to serum crea nine levels of 1.7 mg/dl in men and 1.5 mg/dl in women, no dosage adjustment for sitaglip n is required. For pa ents with moderate renal insufficiency (CrCl 30 to <50 ml/min, approximately corresponding to serum crea nine levels of >1.7 to 3.0 mg/dl in men and >1.5 to 2.5 mg/dl in women), the dose of sitaglip n is 50 mg once daily. For pa ents with severe renal insufficiency (CrCl <30 ml/min, approximately corresponding to serum crea nine levels of >3.0 mg/dl in men and >2.5 mg/dl in women) or with end- stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis or peritoneal dialysis, the dose of sitaglip n is 25 mg once daily.

92 Σιταγλιπτίνη και Νεφρική Ανεπάρκεια (CrCl <50 ml/min). CrCl 30 to <50 ml/min Sita 50 mg/dl CrCl<30 ml/min sita 25 mg/d Williams- Herman D, Round E, Swern AS, et al. BMC Endocr Disord. 2008;8(14):1 16.

93 Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια της Σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2 Σκοπός : Αξιολόγηση αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας της µονοθεραπείας µε σιταγλιπτίνη σε ηλικιωµένους ασθενείς ( 65 ετών) µε διαβήτη τύπου 2 που είχαν ανεπαρκή γλυκαιµικό έλεγχο σε διάστηµα 24 εβδοµάδων. Barzilai N, Guo H, Mahoney EM, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

94 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Σχεδιασμός Pa ents 65 years on OHA or not on OHA for T2DM R Placebo (n=104) Sitagliptin 100 mg qd a (n=102) Diet/Exercise and Washout Run-In Period 6 8 Weeks 2-Week Single-Blind Period Double-Blind Period Week 0 Week 24 Screening Eligible if HbA 1c 7% 10% CrCl=crea nine clearance; OHA=oral an hyperglycemic agent; qd=once daily; R=randomiza on; T2DM=type 2 diabetes mellitus. a Sitaglip n was down- trated to 50 mg (1 tablet instead of 2) in pa ents with CrCl <50 ml/min; pa ents with CrCl <30 ml/min were discon nued. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

95 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Χαρακτηριστικά Πληθυσμού μελέτης κατά την έναρξη Mean age, y (SD) Age range, y Sitagliptin n= (6.1) Placebo n= (6.0) Sex, % Male Mean BMI, kg/m 2 (SD) 30.8 (5.9) 31.1 (7.2) Mean HbA 1c, % (SD) 7.8 (0.8) 7.8 (0.7) Duration of type 2 diabetes, y (SD) 7.2 (7.3) 7.0 (7.5) BMI=body mass index; SD= standard deviation. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

96 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή στην τιμή της HbA1c στις 24 εβδομάδες συγκριτικά με την τιμή της HbA1c κατά την έναρξη 0.4 Full Analysis Set HbA 1c LS Mean (± SE) Change From Baseline, % % Week Placebo (n=91) Sitagliptin (n=101) Mean baseline HbA 1c =7.7% Mean baseline HbA 1c =7.8% LS means difference 0.7%; P< % LS=least squares; SE=standard error. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

97 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή HbA1c συγκριτικά με την έναρξη της μελέτης Full Analysis Set Baseline HbA 1c Subgroups <8% 8% to <9 9% Baseline HbA 1c, % = n=68 n=20 n=13 97 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % a Sitagliptin LS=least squares. a Placebo-adjusted LS mean change from baseline. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

98 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή της τιμής της HbA1c στην εβδομάδα 24 βάσει της μέσης διάρκειας Διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης 1 98 Full Analysis Set Sitagliptin Median Duration of Diabetes 0 5 years >5 years (n=53) (n=48) HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % a LS=least squares. a Placebo-adjusted LS mean change from baseline. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

99 LS Mean (95% CI) Change From Baseline in HOMA-β Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή στο μοντέλο ομοιόστασης HOMA- β σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης ,7 Sitagliptin (n=71) Full Analysis Set Between-group difference in LS mean: 17.0; P= ,7 Placebo (n=65) CI=confidence interval; HOMA-β=homeostasis model assessment of beta-cell function; LS= least squares. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

100 Ασυμπτωματικά επεισόδια υπογλυκαιμίας δεν καταγράφονται 100 Patients, % In a cohort of patients with diabetes, more than 50% had asymptomatic (unrecognized) hypoglycemia, as identified by continuous glucose monitoring 1 0 n=70 n=40 n=30 All patients with diabetes Type 1 diabetes Type 2 diabetes Other researchers have reported similar findings 2,3 Patients With 1 Unrecognized Hypoglycemic Event, % 1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4): Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8): Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):

101 Υπογλυκαιμία στα ηλικιωμένα άτομα με διαβήτη τύπου 2 Υπογλυκαιμία Προκαλούμενες από κατεχολαμίνη καρδιαγγειακές δράσεις Προκαλούμενες από κατεχολαμίνη αγγειακές εγκεφαλικές δράσεις Νευρογλυκοπενία Καρδιαγγειακά/ αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Σοβαρά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Παροδική ή μόνιμη νευρολογική βλάβη Απώλεια συνείδησης Πτώσεις σωματική βλάβη και οστικά κατάγματα Adapted from: Micronase (glyburide, USP) package insert. Pharmacia; March 2002.

102 Υπογλυκαιμία - ο μεγαλύτερος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακού θανάτου στη μελέτη VADT Λόγος Κινδύνου (HR κατώτατο CL, HR ανώτατο CL) Τιμή P Υπογλυκαιμία HbA 1c HDL Ηλικία Προηγούμενο επεισόδιο 4,042 (1,449-11,276) 1,213 (1,038-1,417) 0,699 (0,536-0,910) 2,090 (1, ) 3,116 (1, ) 0,01 0,02 0,01 <0,01 <0, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). N Engl J Med. 2009;360:

103 Μετα- ανάλυση της επίπτωσης της υπογλυκαιμίας με διαφορετικούς παράγοντες μείωσης της γλυκόζης για τον διαβήτη τύπου 2 Συγκεντρωτικά αποτελέσματα υπογλυκαιμίας από τυχαιοποιημένες μελέτες, ανά συγκρινόμενο φάρμακο Φάρμακο 1 Λιγότερο βλαβερό Φάρμακο 1 περισσότερο βλαβερό Συγκεντρωτική δράση (95% CI) Μελέτες (Συμμετέχοντες) MET έναντι MET + TZD 0,00 (- 0,01 έως 0,01) 3 (1557) SU έναντι Repag 0,02 (- 0,02 έως 0,05) 5 (1495) GLI έναντι άλλης SU 0,03 (0,00 έως 0,05) 6 (2238) SU έναντι MET 0,04 (0,00 έως 0,09) 8 (2026) SU + TZD έναντι SU 0,08 (0,00 έως 0,16) 3 (1028) SU έναντι TZD 0,09 (0,03 έως 0,15) 5 (1921) SU + MET έναντι SU 0,11 (0,07 έως 0,14) 8 (1948) SU + MET έναντι MET 0 0,5 0,1 0,15 0,2 Σταθμισμένη διαφορά απόλυτου κινδύνου Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147: ,14 (0,07 έως 0,21) 9 (1987) SU: Σουλφονυλουρία MET: Μετφορμίνη GLI: Γλιβενκλαμίδη TZD: Θειαζολιδινεδιόνη

104 Αύξηση της επίπτωσης των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων με εντατική θεραπεία στις μελέτες ADVANCE, ACCORD and VADT ADVANCE 1 ACCORD 2 VADT 3 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος Ανά 100 ασθενείς ανά έτος Ανά 100 ασθενείς ανά έτος Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Πρότυπη P<0,001 Εντατική Πρότυπη Εντατική Πρότυπη Εντατική P<0,001 P<0,01 1. ADVANCE Collabora ve Group. N Engl J Med. 2008;358: ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358: Duckworth W. N Engl J Med. 2009;360: