ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Revlimid 2,5 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης. Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: Κάθε καψάκιο περιέχει 73,5 mg λακτόζης, άνυδρης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Κυανοπράσινα/λευκά καψάκια, μεγέθους 4, 14,3 mm, που φέρουν την επισήμανση REV 2.5 mg. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Πολλαπλό μυέλωμα Το Revlimid ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 4.2). Το Revlimid σε συνδυασμό με τη δεξαμεθαζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους έχει χορηγηθεί τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Το Revlimid ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου που σχετίζονται με τη μεμονωμένη κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5, όταν άλλες θεραπευτικές επιλογές είναι ανεπαρκείς ή ακατάλληλες. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με Revlimid θα πρέπει να επιβλέπεται από πεπειραμένο ιατρό στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών (βλ. παράγραφο 4.4, καρυότυπος). 2

3 Δοσολογία Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (absolute neutrophil counts, ANC) είναι < 1,0 x 10 9 /l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10 9 /l. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή. Η δοσολογία συνεχίζεται ή τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4). Για ασθενείς ηλικίας 75 ετών, η δόση έναρξης της δεξαμεθαζόνης είναι 20 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της λεναλιδομίδης για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας Οι προσαρμογές της δόσης, όπως συνοψίζονται παρακάτω, συνιστώνται για την αντιμετώπιση βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη. Βήματα μείωσης της δόσης Λεναλιδομίδη Δεξαμεθαζόνη Δόση έναρξης 25 mg 40 mg Επίπεδο δόσης mg 20 mg Επίπεδο δόσης mg 12 mg Επίπεδο δόσης mg 8 mg Επίπεδο δόσης -4 5 mg 4 mg Επίπεδο δόσης -5 2,5 mg Δεν εφαρμόζεται Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 25 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 50 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη δοσολογία με λεναλιδομίδη για το υπόλοιπο του κύκλου α Μειώστε κατά ένα επίπεδο δόσης όταν η δοσολογία ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο α Σε περίπτωση εμφάνισης δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (Dose Limiting Toxicity, DLT) μετά την Ημέρα 15 ενός κύκλου, η δοσολογία με λεναλιδομίδη θα διακόπτεται για τουλάχιστον το υπόλοιπο του τρέχοντος κύκλου 28 ημερών. 3

4 Ουδετεροπενία Όταν τα ουδετερόφιλα Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 1 x 10 9 /l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη Δόση έναρξης μία φορά την ημέρα Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο Επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα. Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς. Εάν η δόση της λεναλιδομίδης μειώθηκε για μια αιματολογική DLT, η δόση της λεναλιδομίδης μπορεί να εισαχθεί εκ νέου στο αμέσως υψηλότερο επίπεδο δόσης (έως και τη δόση έναρξης) κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία λεναλιδομίδης / δεξαμεθαζόνης οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργίας του μυελού των οστών (καμία DLT για τουλάχιστον 2 διαδοχικούς κύκλους και ANC 1.500/μl με αριθμό αιμοπεταλίων /μl κατά την έναρξη ενός νέου κύκλου στο τρέχον επίπεδο δόσης). Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από μονοθεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,5 x 10 9 /l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10 9 /l. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι λεναλιδομίδη 10 mg/ημέρα χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 9 κύκλους, μελφαλάνη 0,18 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1-4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1-4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς που ολοκληρώνουν 9 κύκλους ή που αδυνατούν να ολοκληρώσουν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω μη ανοχής λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη, 10 mg/ημέρα χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η δοσολογία συνεχίζεται ή τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας Οι προσαρμογές της δόσης, όπως συνοψίζονται παρακάτω, συνιστώνται για την αντιμετώπιση βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη. Βήματα μείωσης της δόσης Λεναλιδομίδη Μελφαλάνη Πρεδνιζόνη Δόση έναρξης 10 mg α 0,18 mg/kg 2 mg/kg Επίπεδο δόσης -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Επίπεδο δόσης -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Επίπεδο δόσης -3 2,5 mg Δεν εφαρμόζεται 0,25 mg/kg α Εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G- CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης 4

5 Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 25 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 25 x 10 9 /l Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 30 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη και τη μελφαλάνη στο Επίπεδο δόσης -1 Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (Επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα Ουδετεροπενία Όταν τα ουδετερόφιλα Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 9 /l α Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη Δόση έναρξης μία φορά την ημέρα Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο Επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα. α Εάν το άτομο δεν λάμβανε θεραπεία με G-CSF, ξεκινήστε θεραπεία με G-CSF. Την Ημέρα 1 του επόμενου κύκλου, συνεχίστε τον G-CSF, όπως απαιτείται, και διατηρήστε τη δόση της μελφαλάνης εάν η ουδετεροπενία ήταν η μόνη DLT. Διαφορετικά, μειώστε κατά ένα επίπεδο δόσης στην έναρξη του επόμενου κύκλου. Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς. Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-4, 9-12 και κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας και στη συνέχεια 40 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-4 κάθε 28 ημέρες. Η δοσολογία συνεχίζεται ή τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4). Οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά ποια δόση δεξαμεθαζόνης πρέπει να χρησιμοποιείται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση του ασθενούς και της ασθένειας του. Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,0 x 10 9 /l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10 9 /l ή, ανάλογα με τη διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα, αριθμός αιμοπεταλίων < 30 x 10 9 /l. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας Οι προσαρμογές της δόσης, όπως συνοψίζονται παρακάτω, συνιστώνται για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη. 5

6 Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης mg 15 mg 10 mg 5 mg Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 30 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 30 x 10 9 /l Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 30 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο Επίπεδο δόσης -1 Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (Επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα. Ουδετεροπενία Όταν τα ουδετερόφιλα Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη Δόση έναρξης μία φορά την ημέρα Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο Επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (Επίπεδο δόσης -1, -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα. Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς. 6

7 Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 0,5 x 10 9 /l και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 25 x 10 9 /l. Συνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η δοσολογία συνεχίζεται ή τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας Οι προσαρμογές της δόσης, όπως συνοψίζονται παρακάτω, συνιστώνται για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη. Βήματα μείωσης της δόσης Δόση έναρξης Επίπεδο δόσης -1 Επίπεδο δόσης -2 Επίπεδο δόσης mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες 5,0 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 κάθε 28 ημέρες 2,5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 κάθε 28 ημέρες 2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 κάθε 28 ημέρες Για ασθενείς που λαμβάνουν αρχικά δόση των 10 mg και που παρουσιάζουν θρομβοπενία ή ουδετεροπενία: Θρομβοπενία Όταν τα αιμοπετάλια Μειωθούν σε < 25 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 25 x 10 9 /l - < 50 x 10 9 /l τουλάχιστον 2 φορές για 7 ημέρες ή όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων επανέλθει σε 50 x 10 9 /l οποιαδήποτε στιγμή Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (Επίπεδο δόσης -1, -2 ή -3) Ουδετεροπενία Όταν τα ουδετερόφιλα Μειωθούν σε < 0,5 x 10 9 /l Επιστρέψουν σε 0,5 x 10 9 /l Συνιστώμενη πορεία Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (Επίπεδο δόσης -1, -2 ή -3) Διακοπή της λεναλιδομίδης Ασθενείς χωρίς τουλάχιστον μια ελάσσονα ερυθροποιητική ανταπόκριση εντός 4 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, που αποδεικνύεται από μια μείωση τουλάχιστον κατά 50% των απαιτήσεων μετάγγισης ή, σε περιπτώσεις που δεν απαιτείται μετάγγιση, μια αύξηση 1g/dl της αιμοσφαιρίνης, θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη. Όλοι οι ασθενείς Για άλλες τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 που κρίνονται ότι σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εκ νέου μόνο στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμού 2, ανάλογα με την κρίση του γιατρού. Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της λεναλιδομίδης θα πρέπει να εξετάζεται για δερματικό εξάνθημα βαθμού 2 ή 3. Η λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται για αγγειοοίδημα, εξάνθημα βαθμού 4, αποφολιδωτικό ή πομφολυγώδες εξάνθημα, ή σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου Stevens-Johnson 7

8 (SJS) ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (toxic epidermal necrolysis, TEN), και δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει μετά τη διακοπή λόγω αυτών των αντιδράσεων. Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Το Revlimid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους από τη γέννηση έως την ηλικία κάτω των 18 ετών για λόγους ασφαλείας (βλ. παράγραφο 4.4). Ηλικιωμένα άτομα Τα παρόντα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2. Η λεναλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας μέχρι 91 ετών και σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ηλικίας έως και 95 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν το ενδεχόμενο λήψης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα Για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, η δόση έναρξης της δεξαμεθαζόνης είναι 20 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, η συνδυασμένη θεραπεία με λεναλιδομίδη ήταν λιγότερο ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών σε σύγκριση με το νεότερο σε ηλικία πληθυσμό. Αυτοί οι ασθενείς διέκοπταν σε υψηλότερο ποσοστό λόγω μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες), σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών (βλ. παράγραφο 4.4). Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Το ποσοστό των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 65 ετών ή άνω δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και της ομάδας εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών μικρότερης ηλικίας, αλλά μια μεγαλύτερη προδιάθεση στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Για ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών και ασθενών μικρότερης ηλικίας. Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή κατά την επιλογή της δοσολογίας και συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς. Ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να έχουν διαταραγμένη ανοχή στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. 8

9 Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και πολλαπλό μυέλωμα ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Οι ακόλουθες προσαρμογές της δόσης συνιστώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Δεν υπάρχει εμπειρία σε δοκιμές Φάσης III με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση). Πολλαπλό μυέλωμα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 CLcr < 50 ml/min) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) 1 Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση) Προσαρμογή της δόσης (Ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 10 mg μία φορά την ημέρα 1 7,5 mg μία φορά την ημέρα 2 15 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα 5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία. 2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5 mg. Μετά την έναρξη θεραπείας με λεναλιδομίδη, ακόλουθη τροποποίηση της δόσης λεναλιδομίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην ανοχή του εκάστοτε ασθενούς στη θεραπεία, όπως περιγράφεται παραπάνω. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Νεφρική λειτουργία (CLcr) Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 CLcr < 50 ml/min) Προσαρμογή της δόσης Δόση έναρξης 5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -1* 2,5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -2* 2,5 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) 9

10 Νεφρική λειτουργία (CLcr) Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση) Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση) Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. Προσαρμογή της δόσης Δόση έναρξης 2,5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -1* 2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -2* 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Δόση έναρξης 2,5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -1* 2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) Επίπεδο δόσης -2* 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα (ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) * Συνιστώμενα βήματα μείωσης της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, όπως περιγράφεται παραπάνω. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η λεναλιδομίδη δεν έχει επίσημα μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις. Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση. Τα καψάκια Revlimid θα πρέπει να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα τις προγραμματισμένες μέρες. Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, να σπάζονται ή να μασώνται. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, με ή χωρίς φαγητό. Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 12 ώρες από μια δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες από την κανονική ώρα λήψης μιας δόσης που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση, αλλά να πάρει την επόμενη δόση κατά την κανονική ώρα την επόμενη ημέρα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έγκυες γυναίκες. Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης εκτός εάν ικανοποιούνται όλες οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποίηση κύησης Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, απειλητικές για τη 10

11 ζωή. Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη. Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης πρέπει να ικανοποιούνται για όλες τις ασθενείς, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν έχει δυνατότητα τεκνοποίησης. Κριτήρια για γυναίκες χωρίς δυνατότητα τεκνοποίησης Μια γυναίκα ασθενής ή σύντροφος ενός άνδρα ασθενούς θεωρείται ότι έχει δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν ικανοποιείται τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: Ηλικία 50 ετών και φυσιολογικά αμηνορροϊκή για 1 έτος* Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, επιβεβαιωμένη από ειδικό γυναικολόγο Προηγούμενη αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή XY γονότυπος, σύνδρομο Turner, αγενεσία της μήτρας. *Η αμηνόρροια μετά από αντικαρκινική θεραπεία ή κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν αποκλείει δυνατότητα τεκνοποίησης. Ενημέρωση Η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν ικανοποιούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια: Η ασθενής κατανοεί τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης στο έμβρυο. Κατανοεί την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη, αδιάλειπτα, 4 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας, καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ακόμα και στην περίπτωση που μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης έχει αμηνόρροια, πρέπει να ακολουθεί όλες τις συστάσεις σχετικά με την αποτελεσματική αντισύλληψη. Η ασθενής θα πρέπει να είναι ικανή να συμμορφώνεται με αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης. Η ασθενής έχει ενημερωθεί και κατανοεί τις ενδεχόμενες συνέπειες της κύησης και την ανάγκη άμεσης ενημέρωσης του ιατρού σε περίπτωση που υπάρχει κίνδυνος εγκυμοσύνης. Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη έναρξης της θεραπείας ευθύς αμέσως μετά τη συνταγογράφηση της λεναλιδομίδης, μετά από αρνητική δοκιμασία κύησης. Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη και δέχεται να υποβάλλεται σε δοκιμασία κύησης κάθε 4 εβδομάδες εκτός από την περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης. Η ασθενής βεβαιώνει ότι κατανοεί τους κινδύνους και τις απαραίτητες προφυλάξεις που σχετίζονται με τη χρήση της λεναλιδομίδης. Για άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη πρέπει να ικανοποιούν τις ακόλουθες προϋποθέσεις: Κατανοούν τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μία έγκυο γυναίκα ή μία γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης. Κατανοούν την ανάγκη χρήσης προφυλακτικού εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα ή με μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και αν ο άνδρας έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου), κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 εβδομάδα μετά τις προσωρινές διακοπές της δόσης και/ή την οριστική διακοπή της θεραπείας. Κατανοούν ότι σε περίπτωση που προκύψει κύηση στη σύντροφο άνδρα ασθενούς ενόσω λάμβανε Revlimid ή σε μικρό χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της λήψης Revlimid, αυτός θα πρέπει να ενημερώσει αμέσως το θεράποντα ιατρό του και επίσης συστήνεται η σύντροφος του ασθενούς να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση. 11

12 Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να διασφαλίσει τα ακόλουθα για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης: Η ασθενής συμμορφώνεται με τις προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης, συμπεριλαμβανομένης επιβεβαίωσης ότι το έχει κατανοήσει επαρκώς. Η ασθενής έχει αποδεχθεί τις προαναφερθείσες προϋποθέσεις. Αντισύλληψη Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης για 4 εβδομάδες πριν τη θεραπεία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη, ακόμα και σε περίπτωση διακοπής της δόσης, εκτός εάν η ασθενής δεσμευτεί για απόλυτη και συνεχή αποχή, η οποία θα επιβεβαιώνεται σε μηνιαία βάση. Εάν δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε κατάλληλα εκπαιδευμένο επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης για σχετικές συμβουλές, έτσι ώστε να ξεκινήσει η αντισύλληψη. Τα ακόλουθα μπορούν να θεωρηθούν ως παραδείγματα κατάλληλων μεθόδων αντισύλληψης: Εμφύτευμα Ενδομητρικό σύστημα (intrauterine system, IUS) απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης «Αποθήκη» οξικής μεδροξυπρογεστερόνης Σαλπιγγική στείρωση Σεξουαλική επαφή μόνο με άνδρα που έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου. H εκτομή του σπερματικού πόρου πρέπει να επιβεβαιωθεί με δύο αρνητικές αναλύσεις σπέρματος. Χάπια αναστολής της ωορρηξίας που περιέχουν μόνο προγεστερόνη (π.χ. δεσογεστρέλη) Λόγω του αυξημένου κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού, και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη, τα από του στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά χάπια δεν συνιστώνται (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Εάν μια ασθενής χρησιμοποιεί από του στόματος χορηγούμενη συνδυασμένη αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να μετατάσσεται σε μία από τις αποτελεσματικές μεθόδους που παρατίθενται παραπάνω. Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής συνεχίζει να υφίσταται για 4 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της από του στόματος χορηγούμενης συνδυασμένης αντισύλληψης. Η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών στεροειδών ενδέχεται να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.5). Τα εμφυτεύματα και τα ενδομητρικά συστήματα απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και ακανόνιστη κολπική αιμορραγία. Προφυλακτική λήψη αντιβιοτικών θα πρέπει να εξετάζεται, ειδικά στην περίπτωση ασθενών με ουδετεροπενία. Ενδομητρικές συσκευές απελευθέρωσης χαλκού γενικά δεν συνιστώνται λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και καταμήνιας απώλειας αίματος, η οποία μπορεί να βλάψει ασθενείς με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία. Δοκιμασίες Κύησης Σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική, πρέπει να πραγματοποιούνται υπό ιατρική επίβλεψη δοκιμασίες κύησης με ελάχιστη ευαισθησία 25 miu/ml για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, όπως αναφέρεται παρακάτω. Αυτή η απαίτηση συμπεριλαμβάνει γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες εφαρμόζουν απόλυτη και συνεχή αποχή. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση. Πριν την έναρξη της θεραπείας Όταν συνταγογραφείται η λεναλιδομίδη, θα πρέπει να πραγματοποιείται μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη κατά τη διάρκεια της ενημέρωσης, ή στο διάστημα των 3 ημερών πριν την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα ιατρό, εφόσον η ασθενής έχει χρησιμοποιήσει αποτελεσματική αντισύλληψη 12

13 για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Η δοκιμασία πρέπει να επιβεβαιώνει ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος όταν αρχίζει τη θεραπεία με λεναλιδομίδη. Παρακολούθηση και ολοκλήρωση της θεραπείας Μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένων 4 εβδομάδων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας εκτός στην περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης. Αυτές οι δοκιμασίες κύησης πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την ημέρα της επίσκεψης συνταγογράφησης ή εντός 3 ημερών πριν από την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα ιατρό. Άνδρες Η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη, και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, κατά τη διάρκεια διακοπής των δόσεων και για 1 εβδομάδα μετά την λήξη της θεραπείας, εάν η σύντροφός τους είναι έγκυος ή έχει δυνατότητα τεκνοποίησης και δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και αν ο άνδρας έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου). Επιπρόσθετες προφυλάξεις Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να μη δίνουν ποτέ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε άλλους και να επιστρέφουν τυχόν μη χρησιμοποιημένα καψάκια στον φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας. Οι ασθενείς δεν πρέπει να δώσουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της λεναλιδομίδης. Εκπαιδευτικά υλικά, περιορισμοί συνταγογράφησης και χορήγησης Προκειμένου να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη λεναλιδομίδη, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας θα παράσχει εκπαιδευτικό υλικό στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, προκειμένου να τονίσει τις προειδοποιήσεις σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης της λεναλιδομίδης, να προσφέρει συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν την έναρξη της θεραπείας και να παρέχει καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να ενημερώνει τους άνδρες και τις γυναίκες ασθενείς σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης και τα αυστηρά μέτρα πρόληψης κύησης, όπως καθορίζονται στο Πρόγραμμα Πρόληψης Κύησης, και να παρέχει στους ασθενείς τα κατάλληλα εκπαιδευτικά φυλλάδια για τον ασθενή, την κάρτα ασθενούς και/ή ισοδύναμο μέσο, σύμφωνα με το εφαρμοζόμενο εθνικό σύστημα κάρτας ασθενούς. Σε συνεργασία με την κάθε Εθνική Αρμόδια Αρχή έχει υλοποιηθεί ένα εθνικό ελεγχόμενο σύστημα διανομής. Το ελεγχόμενο σύστημα διανομής περιλαμβάνει τη χρήση μιας κάρτας ασθενούς και/ή ενός ισοδύναμου μέσου για συνταγογράφηση και/ή για ελέγχoυς χορήγησης, και τη συλλογή λεπτομερών στοιχείων σχετικά με την ένδειξη, προκειμένου να παρακολουθείται στενά η εκτός ενδείξεων χρήση εντός της χώρας. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση και μετά από μια αρνητική δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη. 13

14 Άλλες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Καρδιαγγειακές διαταραχές Έμφραγμα του μυοκαρδίου Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου και εντός των πρώτων 12 μηνών όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής) και αρτηριακής θρομβοεμβολής (κυρίως έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο). Φλεβική θρομβοεμβολή παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό με το συνδυασμό της λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα και με μονοθεραπεία σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8. Σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη σχετίστηκε επίσης με κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής), αλλά σε μικρότερο βαθμό από ότι σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικών συμβάντων μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς. Συνεπώς, ερυθροποιητικοί παράγοντες ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη. Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης άνω των 12 g/dl θα πρέπει να οδηγήσει σε διακοπή της χορήγησης των ερυθροποιητικών παραγόντων. Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολής. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ζητούν ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν συμπτώματα όπως δύσπνοια, θωρακικό άλγος και οίδημα των άνω ή κάτω άκρων. Θα πρέπει να συνιστάται η χρήση προφυλακτικών αντιθρομβωτικών φαρμάκων ειδικά σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης. Η απόφαση για τη λήψη αντιθρομβωτικών προφυλακτικών μέτρων θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση των υποκείμενων παραγόντων κινδύνου του κάθε ασθενούς. Αν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε θρομβοεμβολικά συμβάντα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ξεκινήσει συνήθης αντιπηκτική αγωγή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί στην αντιπηκτική αγωγή και αντιμετωπιστούν οι τυχόν επιπλοκές του θρομβοεμβολικού συμβάντος, μπορεί να ξεκινήσει ξανά η θεραπεία με λεναλιδομίδη στην αρχική δόση ανάλογα με την εκτίμηση οφέλουςκινδύνου. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει την αντιπηκτική αγωγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Ουδετεροπενία και θρομβοπενία Στις κύριες δοσοπεριοριστικές τοξικότητες της λεναλιδομίδης συμπεριλαμβάνονται η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία. Πλήρες αιμοδιάγραμμα, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού και του τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος, του αριθμού των αιμοπεταλίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη θα πρέπει να διενεργείται κατά την επίσκεψη αναφοράς, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 8 εβδομάδες θεραπείας με λεναλιδομίδη και σε μηνιαία βάση εφεξής, για την παρακολούθηση για κυτταροπενίες. 14

15 Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων στη θεραπεία του ασθενούς. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Η συγχορήγηση λεναλιδομίδης με άλλους μυελοκατασταλτικούς παράγοντες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης Ουδετεροπενία βαθμού 4 παρατηρήθηκε στα σκέλη της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης σε μικρότερο βαθμό από ότι στο συγκριτικό σκέλος (8,5% σε Rd [συνεχή θεραπεία] και Rd18 [θεραπεία για 18 κύκλους διάρκειας 4 εβδομάδων] σε σύγκριση με 15% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 ήταν σύμφωνα με το συγκριτικό σκέλος (0,6% σε Rd και Rd18 ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,7% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια και ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό στα σκέλη Rd και Rd18 από ότι στο συγκριτικό σκέλος (8,1% έναντι 11,1%, αντίστοιχα). Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επιστάξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα ευαίσθητα στην πρόκληση αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές). Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 4 (34,1% στο σκέλος μελφαλάνης, πρεδνιζόνης και λεναλιδομίδης ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη (MPR+R) και μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από ασθενείς σε εικονικό φάρμακο (MPR+p) σε σύγκριση με 7,8% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (1,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8). Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 και βαθμού 4 (40,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 13,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επιστάξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν την ευαισθησία στην αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές). Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης (βλ. 15

16 παράγραφο 4.2). Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων στη θεραπεία του ασθενούς. Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 και βαθμού 4 (9,9% και 1,4% αντιστοίχως σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επιστάξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα ευαίσθητα στην πρόκληση αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές). Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Η θεραπεία με λεναλιδομίδη σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας βαθμού 3 και 4 σε σύγκριση με ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Λοίμωξη με ή χωρίς ουδετεροπενία Ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας. Παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό λοιμώξεων με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη από ότι με MPT. Εμφανίστηκαν λοιμώξεις βαθμού 3 στα πλαίσια της ουδετεροπενίας σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ασθενών. Ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια με την εμφάνιση του πρώτου σημείου λοίμωξης (π.χ., βήχας, πυρετός κ.λπ.), επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο τη πρώιμη διαχείριση για τη μείωση της σοβαρότητας. Νεφρική δυσλειτουργία Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς. Συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). θυρεοειδούς Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού. Συνιστάται βέλτιστος έλεγχος συννοσηρών καταστάσεων που επηρεάζουν τη λειτουργία του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται αρχική και συνεχιζόμενη παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς. Περιφερική νευροπάθεια Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρή περιφερική νευροπάθεια. Δεν υπήρξε αύξηση στην περιφερική νευροπάθεια που παρατηρήθηκε με τη μακροχρόνια χρήση της λεναλιδομίδης για τη θεραπεία του νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος. Σύνδρομο λύσης όγκου Δεδομένου ότι η λεναλιδομίδη έχει αντι-νεοπλασματική δράση, είναι δυνατόν να εμφανιστούν οι επιπλοκές του συνδρόμου λύσης όγκου. Κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου διατρέχουν οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου πριν από τη θεραπεία. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. Αλλεργικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικής αντίδρασης/αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που είχαν προηγούμενες αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη θεραπεία με θαλιδομίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. 16

17 Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί SJS και TEN. Η θεραπεία με λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση αποφολιδωτικού ή πομφολυγώδους εξανθήματος ή σε υποψία SJS ή TEN και δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά από διακοπή λόγω τέτοιων αντιδράσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της λεναλιδομίδης σε περίπτωση άλλων μορφών δερματικής αντίδρασης, αναλόγως της σοβαρότητας. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη. Δυσανεξία στη λακτόζη Τα καψάκια Revlimid περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Μη χρησιμοποιημένα καψάκια Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να μη δίνουν ποτέ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε άλλους και να επιστρέφουν τυχόν μη χρησιμοποιημένα καψάκια στον φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας. Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες Μια αύξηση των δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών (SPM) έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη (3,98 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (1,38 ανά 100 ατομο-έτη). Οι μη διηθητικές SPM περιλαμβάνουν δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων. Η πλειοψηφία των διηθητικών SPMs ήταν κακοήθειες συμπαγών όγκων. Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 4,9 φορές στη συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών SPM (περιπτώσεις AML και MDS) σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη μέχρι την εξέλιξη (1,75 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,36 ανά 100 ατομο-έτη). Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 2,12 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη (9 κύκλοι) σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,57 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,74 ανά 100 ατομο-έτη). Σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για 18 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM (0,16 ανά 100 ατομο-έτη) δεν αυξήθηκε σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (0,79 ανά 100 ατομο-έτη). Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 1,3 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για 18 μήνες (1,58 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,19 ανά 100 ατομο-έτη). Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών SPM σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη αμέσως μετά από μελφαλάνη υψηλής δόσης και αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1,27 έως 1,56 έναντι 0,46 έως 0,53 ανά 100 ατομο-έτη, αντίστοιχα). Περιπτώσεις κακοηθειών Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Hodgkin) που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές ήταν σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων (ASCT). Ο κίνδυνος εμφάνισης αιματολογικών SPM πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Revlimid είτε σε συνδυασμό με μελφαλάνη είτε αμέσως μετά από μελφαλάνη υψηλής δόσης και ASCT. Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά τους ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας χρησιμοποιώντας πρότυπη εξέταση καρκίνου για εμφάνιση SPM και να ξεκινούν θεραπεία, σύμφωνα με την εγκεκριμένη ένδειξη. 17

18 Εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) χαμηλού και μεσαίου-1 κινδύνου Καρυότυπος Οι μεταβλητές αναφοράς, συμπεριλαμβανομένης της σύνθετης κυτταρογενετικής, σχετίζονται με την εξέλιξη σε AML σε άτομα με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις και έχουν την ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q). Σε μια συνδυασμένη ανάλυση δύο κλινικών δοκιμών του Revlimid σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου, τα άτομα με σύνθετη κυτταρογενετική διέτρεχαν τον υψηλότερο εκτιμώμενο διετή αθροιστικό κίνδυνο εξέλιξης σε AML (38,6%). Το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) ήταν 13,8%, σε σύγκριση με 17,3% για ασθενείς με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και μία επιπρόσθετη κυτταρογενετική ανωμαλία. Κατά συνέπεια, η σχέση οφέλους/κινδύνου του Revlimid, όταν τα MDS σχετίζονται με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και σύνθετη κυτταρογενετική, δεν είναι γνωστή. Κατάσταση του γονιδίου TP53 Μια μετάλλαξη στο γονίδιο TP53 παρουσιάζεται στο 20 έως 25% των ασθενών με χαμηλού κινδύνου MDS με την απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). Σε μια post-hoc ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής του Revlimid σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου (MDS-004), το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 (1% του επιπέδου δοκιμασίας ισχυρής πυρηνικής χρώσης, χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση της πρωτεΐνης p53 ως υποκατάστατο για την κατάσταση μετάλλαξης του TP53) και 3,6% σε ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHCp53 (p = 0,0038) (βλ. παράγραφο 4.8). Ηπατικές διαταραχές Έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού: έχουν αναφερθεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, χολοστατική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα. Οι μηχανισμοί της σοβαρής φαρμακογενούς ηπατοτοξικότητας παραμένουν άγνωστοι, αν και, σε μερικές περιπτώσεις, η προϋπάρχουσα ιογενής ηπατική νόσος, οι αυξημένες τιμές αναφοράς ηπατικών ενζύμων και πιθανώς η θεραπεία με αντιβιοτικά ενδέχεται να αποτελούν παράγοντες κινδύνου. Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν συχνά και ήταν γενικά ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες με τη διακοπή της δόσης. Μόλις οι παράμετροι επιστρέψουν στις τιμές αναφοράς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με χαμηλότερη δόση. Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Είναι σημαντική η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, έτσι ώστε να αποφευχθούν επίπεδα πλάσματος που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αυξημένες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή ηπατοτοξικότητα. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα όταν υπάρχει ιστορικό ή ταυτόχρονη ιογενής λοίμωξη του ήπατος ή όταν η λεναλιδομίδη συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα Υπήρξε ένα υψηλότερο ποσοστό μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, διακοπή) σε ασθενείς ηλικίας > 75 ετών, σταδίου ΙΙΙ κατά τη σταδιοποίηση ISS, κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 2 ή CLcr<60 ml/min όταν η λεναλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την ικανότητά τους να ανεχθούν τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό, εξετάζοντας την ηλικία, τη σταδιοποίηση στο στάδιο ΙΙΙ κατά ISS, την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 2 ή CLcr<60 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). 18

19 Καταρράκτης Έχει αναφερθεί καταρράκτης με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της οπτικής ικανότητας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Ερυθροποιητικοί παράγοντες ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη αλληλεπίδρασης με τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά. Η λεναλιδομίδη δεν είναι επαγωγέας ενζύμων. Σε μια in vitro μελέτη με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η λεναλιδομίδη, σε διάφορες συγκεντρώσεις που δοκιμάστηκαν, δεν έδειξε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4/5. Συνεπώς, δεν αναμένεται επαγωγή που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών, εάν η λεναλιδομίδη χορηγείται μόνη της. Εντούτοις, η δεξαμεθαζόνη είναι γνωστό ότι αποτελεί έναν ασθενή έως μετρίως ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και είναι επίσης πιθανόν να επηρεάζει άλλα ένζυμα καθώς και μεταφορείς. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα προς αποφυγή της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Βαρφαρίνη Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg λεναλιδομίδης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης R- και S-βαρφαρίνης. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg βαρφαρίνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει αλληλεπίδραση κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης (συνδυασμένη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Η δεξαμεθαζόνη είναι ένας ασθενής έως μετρίως ισχυρός ενζυμικός επαγωγέας και η επίδρασή της στη βαρφαρίνη είναι άγνωστη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συγκέντρωσης βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Διγοξίνη Η συγχορήγηση με λεναλιδομίδη 10 mg/ημερησίως αύξησε τα επίπεδα πλάσματος της διγοξίνης (0,5 mg, εφάπαξ δόση) κατά 14% με 90% CI (confidence interval, διάστημα εμπιστοσύνης) [0,52%- 28,2%]. Δεν είναι γνωστό εάν η επίδραση θα είναι διαφορετική στη θεραπευτική κατάσταση (υψηλότερες δόσεις λεναλιδομίδης και συνδυασμένη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης της διγοξίνης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Στατίνες Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ραβδομυόλυσης όταν χορηγούνται στατίνες με λεναλιδομίδη, ο οποίος μπορεί να είναι απλώς αθροιστικός. Επιβεβαιώνεται η ανάγκη αύξησης της κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Δεξαμεθαζόνη Η συγχορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (40 mg/ ημέρα) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων της λεναλιδομίδης (25 mg/ ημέρα). Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) In vitro, η λεναλιδομίδη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp, αλλά δεν είναι αναστολέας της. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του ισχυρού αναστολέα της P-gp, κινιδίνη, (600 mg, δύο φορές ημερησίως) ή του ήπιου αναστολέα/υποστρώματος της P-gp, τεμσιρόλιμους, (25 mg) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης (25 mg). Η συγχορήγηση της λεναλιδομίδης δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική του τεμσιρόλιμους. 19

20 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση που προκύψει κύηση σε μια γυναίκα η οποία λαμβάνει θεραπεία με λεναλιδομίδη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση. Σε περίπτωση που προκύψει κύηση σε σύντροφο άνδρα ασθενούς που λαμβάνει λεναλιδομίδη, προτείνεται η σύντροφος του ασθενούς να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση. Η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη, και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, κατά τη διάρκεια διακοπής των δόσεων και για 1 εβδομάδα μετά την λήξη της θεραπείας, εάν η σύντροφός τους είναι έγκυος ή έχει δυνατότητα τεκνοποίησης και δεν χρησιμοποιεί αντισύλληψη. Εγκυμοσύνη Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες απειλητικές για τη ζωή. Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης είναι αναμενόμενη και η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Γονιμότητα Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους με δόσεις λεναλιδομίδης έως και 500 mg/kg (περίπου 200 έως 500 φορές των ανθρώπινων δόσεων των 25 mg και 10 mg, αντίστοιχα, βάσει της επιφάνειας σώματος) δεν προκλήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα ούτε και γονική τοξικότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η λεναλιδομίδη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Κόπωση, ζάλη, υπνηλία και θαμπή όραση έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση της λεναλιδομίδης. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα ( 5%) στο συνδυασμό λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης (Rd και Rd18) από ότι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και θαλιδομίδη (MPT) ήταν: Πνευμονία (9,8%) Νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της οξείας) (6,3%) 20