ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Hepsera 10 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει adefovir dipivoxil 10 mg που αντιστοιχούν σε 5,45 mg adefovir. Για τα έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, επίπεδης επιφάνειας, µε κεκαµµένα άκρα δισκία, µε εγχάρακτες τις λέξεις «GILEAD» και «10» στη µία πλευρά και σχεδιασµένο σχήµα ήπατος από την άλλη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Hepsera ενδείκνυται για την θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδος Β σε ενήλικες µε: Αντιρροπούµενη ηπατική νόσο µε ενδείξεις ενεργού ιικής αντιγραφής, παρατεταµένα αυξηµένα επίπεδα αλανίνης αµινοτρανσεράσης ορού (SGPT) και ιστολογική ένδειξη ενεργού ηπατικής φλεγµονής και ίνωσης. Μη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Την έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναλαµβάνει ιατρός έµπειρος στο χειρισµό της χρόνιας ηπατίτιδος Β. Ενήλικες: Η συνιστώµενη δόση του Hepsera είναι 10 mg (ένα δισκίο) µία φορά την ηµέρα, από του στόµατος µε ή χωρίς φαγητό. Μεγαλύτερη δόση δεν πρέπει να χορηγείται. Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας δεν είναι γνωστή. Η σχέση µεταξύ ανταπόκρισης στην αγωγή και µακροπρόθεσµης έκβασης, όπως το ηπατοκυτταρικό καρκίνωµα ή η µη αντιρροπούµενη κίρρωση, δεν είναι γνωστή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κάθε έξι µήνες για βιοχηµικούς, ιολογικούς και ορολογικούς δείκτες της ηπατίτιδος Β. Η διακοπή της θεραπείας µπορεί να ληφθεί υπ όψη ως ακολούθως: Σε ασθενείς HBeAg θετικούς, πρέπει να χορηγείται θεραπεία τουλάχιστον έως ότου επιτευχθεί HBeAg οροµετατροπή (αρνητικοποίηση του HBeAg και του HBV DNA µε ανίχνευση για HBeAb σε δύο διαδοχικά δείγµατα ορού µε χρονική απόσταση τουλάχιστον 3 µηνών ) ή έως ότου επιτευχθεί HBsAg οροµετατροπή ή στην περίπτωση ενδείξεως για απώλεια της δραστικότητας, (βλέπε 4.4). Σε ασθενείς HBeAg αρνητικούς (µε προπυρηνική µετάλλαξη) η θεραπεία πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον µέχρι την HBsAg οροµετατροπή ή στην περίπτωση ένδειξης για απώλεια της δραστικότητας, (βλέπε 4.4). 2

3 Σε ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας, (βλέπε 4.4). Παιδιά και έφηβοι: Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του Hepsera σε ασθενείς µε ηλικία κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί. Το Hepsera δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή έφηβους. Ηλικιωµένοι: εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα να υποστηρίξουν συνιστώµενη δοσολογία για ασθενείς άνω των 65 ετών (βλέπε 4.4) Νεφρική ανεπάρκεια: Το adefovir αποµακρύνεται µε νεφρική απέκκριση και ως εκ τούτου απαιτείται αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, όπως περιγράφεται λεπτοµερώς παρακάτω. Πρέπει να µη γίνεται υπέρβαση της συνιστώµενης δοσολογικής συχνότητας, αναλόγως της νεφρικής λειτουργίας(βλέπε 4.4 και 5.2). Η προτεινόµενη τροποποίηση του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος βασίζεται σε προεκβολή δεδοµένων από ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και µπορεί να µην είναι η βέλτιστη. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα των οδηγιών αυτών για αναπροσαρµογή δοσολογικών µεσοδιαστηµάτων δεν έχει κλινικά αξιολογηθεί.ως εκ τούτου, στους ασθενείς αυτούς η κλινική ανταπόκριση στην αγωγή και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε 4.4). Κάθαρση Κρεατινίνης (ml/min)* Ασθενείς υπό Αιµοκάθαρση Συνιστώµενο δοσολογικό µεσοδιάστηµα Κάθε 48 ώρες Κάθε 72 ώρες Κάθε 7 ηµέρες µετά την αιµοκάθαρση ** * Υπολογίζεται χρησιµοποιώντας το ιδανικό βάρος σώµατος ** Μετά από συνολικά 12 ώρες αιµοκάθαρσης ή τρεις συνεδρίες αιµοκάθαρσης, διάρκειας τεσσάρων ωρών η καθεµία εν είναι διαθέσιµες οδηγίες για δοσολογικά σχήµατα για ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση, µε κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min. Ηπατική ανεπάρκεια: εν είναι αναγκαία η δοσολογική προσαρµογή σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Νεφρική λειτουργία: Η θεραπεία µε adefovir dipivoxil µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα νεφρική ανεπάρκεια. Ενώ ο συνολικός κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς µε επαρκή νεφρική λειτουργία είναι µικρός, ο κίνδυνος αυτός είναι µεγάλης σηµασίας σε ασθενείς που κινδυνεύουν να έχουν ή έχουν υποκείµενη νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που λαµβάνουν φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία. Το adefovir απεκκρίνεται µέσω των νεφρών, µε συνδυασµό σπειραµατικής διήθησης και ενεργού σωληναριακής απέκκρισης, εποµένως συνιστάται αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος του adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min (βλέπε 4.2). Εκτός της ιβουπροφαίνης, της λαµιβουδίνης, της παρακεταµόλης και της τριµεθοπρίµης / σουλφαµεθοξαζόλης, η ενέργεια της συγχορήγησης των 10 mg adefovir dipivoxil µε φαρµακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται µέσω των νεφρών, ή µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί. (π.χ. ενδοφλέβια χορηγούµενων αµινογλυκοσιδών, αµφοτερικίνης Β, φοσκαρνέτης, πενταµιδίνης, βανκοµυκίνης ή φαρµακευτικών προϊόντων που απεκκρίνονται µέσω του ίδιου νεφρικού µεταφορέα, του ανθρώπινου Μεταφορέα Οργανικών Ανιόντων 1, human Organic Anion Transporter 1 (hoat1), όπως είναι το cidofovir ή το 3

4 tenofovir disoproxil fumarate). Η συγχορήγηση αυτή µπορεί να συνιστάται µόνον όταν ο ασθενής παρακολουθείται στενά. Η συγχορήγηση του adefovir dipivoxil 10 mg µε φαρµακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται µέσω ενεργού σωληνωριακής έκκρισης, µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων ορού είτε του adefovir είτε ενός συγχορηγούµενου φαρµακευτικού προϊόντος, λόγω ανταγωνισµού ως προς αυτήν την οδό αποβολής (βλέπε 4.5). Ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται για µεταβολές στην κρεατινίνη ορού κάθε 3 µήνες και να υπολογίζεται η κάθαρση κρεατινίνης. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min και σε ασθενείς που λαµβάνουν φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία. Η νεφρική λειτουργία αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά, µε συχνότητα κατάλληλη για την ιατρική κατάσταση του κάθε ασθενή ξεχωριστά. Ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 10 ml/min δεν έχουν υποβληθεί σε µελέτη. (βλέπε 4.2).Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες αλλά και για να είµαστε βέβαιοι ότι διατηρείται η αποτελεσµατικότητα. Ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου που ελέγχονται µε άλλες µορφές κάθαρσης όπως η περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση, δεν έχουν µελετηθεί. Ηπατική λειτουργία: Αυτόµατες παροξύνσεις της χρόνιας ηπατίτιδος Β είναι σχετικά συνηθισµένες και χαρακτηρίζονται από παροδικές αυξήσεις της SGPT ορού. Μετά την έναρξη αντιϊκής θεραπείας, η SGPT ορού αυξάνει σε µερικούς ασθενείς, ενώ τα επίπεδα HBV DNA ορού υποχωρούν. Σε ασθενείς µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο, αυτές οι αυξήσεις της SGPT του ορού δεν συνοδεύονται συνήθως από αύξηση των συγκεντρώσεων της χολερυθρίνης ορού ή από εµφάνιση έλλειψης ηπατικής αντιρρόπισης (βλέπε 4.8). Ασθενείς µε κίρρωση µπορεί να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο έλλειψης ηπατικής αντιρρόπισης, κατόπιν των ηπατικών παροξυσµών και γι αυτό πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αρκετούς µήνες µετά την παύση της θεραπείας καθώς παροξυσµοί της ηπατίτιδος έχουν εµφανισθεί µετά τη διακοπή του adefovir dipivoxil 10 mg. Αυτοί οι παροξυσµοί έχουν παρατηρηθεί σε απουσία HBeAg οροµετατροπής και παρουσιάσθηκαν ως αυξήσεις της SGPT και του HBV DNA ορού. Οι αυξήσεις της SGPT ορού που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία µε adefovir dipivoxil 10 mg, δεν συνοδεύτηκαν από κλινικές και εργαστηριακές µεταβολές που συσχετίζονται µε µη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο. Παρ ότι τα περισσότερα συµβάµατα φαίνεται να είναι αυτοπεριοριζόµενα ή υποχώρησαν µε την επανέναρξη της θεραπείας, σε µερικές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σοβαρές εξάρσεις ηπατίτιδος, συµπεριλαµβανοµένων θανατηφόρων επεισοδίων,. Η συσχέτιση της επιδείνωσης της ηπατίτιδος µε την διακοπή του adefovir dipivoxil είναι άγνωστη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά µετά την διακοπή της αγωγής. Οι περισσότεροι παροξυσµοί της ηπατίτιδος, µετά την αγωγή παρατηρήθηκαν εντός 12 εβδοµάδων µετά τη διακοπή του adefovir dipivoxil 10 mg. Γαλακτική οξέωση και σοβαρή ηπατοµεγαλία µε στεάτωση: Με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων έχει αναφερθεί εµφάνιση γαλακτικής οξέωσης (σε απουσία υποξαιµίας) µερικές φορές θανατηφόρα, που συνήθως συσχετίζεται µε σοβαρή ηπατοµεγαλία και ηπατική στεάτωση,. Καθώς το adefovir συσχετίζεται δοµικά µε τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, ο κίνδυνος αυτός δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Η θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα πρέπει να διακόπτεται σε απότοµη αύξηση των επιπέδων της αµινοτρανσφεράσης, προοδευτικά εξελισσόµενης ηπατοµεγαλίας ή εάν εµφανίζεται µεταβολική / γαλακτική οξέωση άγνωστης αιτιολογίας. Ήπια πεπτικά συµπτώµατα, όπως ναυτία, έµετος και κοιλιακός πόνος µπορεί να είναι ενδεικτικά για ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης. Σοβαρά περιστατικά, µερικές φορές µε θανατηφόρα κατάληξη, συσχετίσθηκαν µε παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια / ηπατική στεάτωση, νεφρική ανεπάρκεια και υψηλότερα επίπεδα γαλακτικών ορού. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται νουκλεοσιδικά ανάλογα σε οποιοδήποτε 4

5 ασθενή (ειδικά παχύσαρκες γυναίκες) µε ηπατοµεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Για να διαφοροποιήσουµε, τις αυξήσεις τρανσαµινανσών που οφείλονται σε ανταπόκριση στη θεραπεία από τις αυξήσεις, που δυνητικά συσχετίζονται µε γαλακτική οξέωση, οι ιατροί πρέπει να βεβαιώνονται ότι οι αλλαγές στην SGPT συσχετίζονται µε βελτιώσεις άλλων εργαστηριακών δεικτών της χρόνιας ηπατίτιδος Β. Συνυπάρχουσα λοίµωξη µε ηπατίτιδα C ή D: εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα του adefovir dipivoxil σε ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη ηπατίτιδος C ή ηπατίτιδος D. Συνυπάρχουσα λοίµωξη µε HIV: Είναι διαθέσιµα περιορισµένα δεδοµένα, σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β και συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη. Έως τώρα δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η ηµερήσια δοσολογία adefovir dipivoxil 10 mg έχει ως αποτέλεσµα την εµφάνιση ανθεκτικών στο adefovir µεταλλάξεων στην ανάστροφη µεταγραφάση του HIV. Παρ όλα αυτά, υπάρχει δυνητικά κίνδυνος επιλογής HIV στελεχών µε αντοχή στο adefovir µε πιθανή διασταυρούµενη αντοχή σε άλλα αντιϊικά φαρµακευτικά προϊόντα. Η θεραπεία της ηπατίτιδος Β µε adefovir dipivoxil σε ασθενή µε συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη, πρέπει να χορηγείται, εάν είναι εφικτό, µόνο στους ασθενείς στους οποίους το HIV RNA είναι υπό έλεγχο. Η θεραπεία µε adefovir dipivoxil 10 mg δεν έχει αποδειχθεί δραστική έναντι του HIV πολλαπλασιασµού και έως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιµοποιείται για τον έλεγχο της HIV λοίµωξης. Ηλικιωµένοι: Η κλινική εµπειρία σε ασθενείς µε ηλικία > 65 ετών είναι περιορισµένη. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν συνταγογραφείται adefovir dipivoxil σε ηλικιωµένους, λαµβάνοντας υπ όψιν την µεγαλύτερη συχνότητα µειωµένης νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς και την µεγαλύτερη πιθανότητα να συνυπάρχουν άλλα νοσήµατα ή την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων στους ηλικιωµένους. Γενικά: Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήµεροι ότι η θεραπεία µε adefovir dipivoxil δεν έχει αποδειχθεί ότι µειώνει τον κίνδυνο µετάδοσης του ιού της ηπατίτιδος Β σε άλλους και ως εκ τούτου πρέπει να λαµβάνονται οι ενδεδειγµένες προφυλάξεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων, µε την µεσολάβηση του CYP450, του adefovir µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα είναι µικρή, µε βάση τα αποτελέσµατα in vitro πειραµάτων, κατά τα οποία το adefovir δεν επηρέασε καµία από τις συνηθισµένες CYP ισοµορφές που είναι γνωστό ότι έχουν ρόλο στον ανθρώπινο µεταβολισµό φαρµάκων και γνωρίζοντας την οδό απέκκρισης του adefovir. Η συγχορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg και λαµιβουδίνης 100 mg δεν µετέβαλε τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες των δύο φαρµάκων. Το adefovir δεν µετέβαλε την φαρµακοκινητική της τριµεθοπρίµης / σουλφαµεθοξαζόλης, της παρακεταµόλης και της ιβουπροφαίνης, τριών φαρµακευτικών προϊόντων που επίσης υφίστανται ή µπορεί να επηρεάσουν την σωληνωριακή έκκριση. Η φαρµακοκινητική του adefovir δεν µεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε adefovir dipivoxil 10 mg µε τριµεθοπρίµη / σουλφαµεθοξαζόλη, ή παρακεταµόλη. Η συγχορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg και 800 mg ιβουπροφαίνης 3 φορές ηµερησίως, είχε ως αποτέλεσµα αύξηση της AUC και του C max του adefovir 23% και 33%, αντίστοιχα. Οι αυξήσεις αυτές θεωρείται ότι οφείλονται σε υψηλότερη βιοδιαθεσιµότητα µάλλον παρά σε ελάττωση της νεφρικής κάθαρσης και δεν θεωρούνται κλινικά σηµαντικές. 5

6 Το adefovir απεκκρίνεται µέσω των νεφρών, µε ένα συνδυασµό σπειραµατικής διήθησης και ενεργού σωληνωριακής έκκρισης. Εκτός της ιβουπροφαίνης, της λαµιβουδίνης, της παρακεταµόλης και της τριµεθοπρίµης / σουλφαµεθοξαζόλης, το αποτέλεσµα της συγχορήγησης του adefovir dipivoxil 10 mg µε φαρµακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται µέσω των νεφρών ή άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, δεν έχει εκτιµηθεί. Η συγχορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται είτε µε σωληνωριακή απέκκριση ή µεταβάλλουν την σωληνωριακή λειτουργία µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό είτε του adefovir είτε του συγχορηγούµενου φαρµακευτικού προϊόντος (βλέπε 4.4). όσεις του adefovir dipivoxil εξαπλάσιες έως δωδεκαπλάσιες από την συνιστώµενη δόση των 10 mg για την θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδος Β, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις µε ζιδοβουδίνη, νελφιναβίρη, νεβιραπίνη, ινδιναβίρη, εφαβιρένζη, δελαβιρδίνη ή λαµιβουδίνη. Συγχορήγηση 60 mg adefovir dipivoxil, µε µαλακό καψάκιο σακουιναβίρης, είχε ως αποτέλεσµα αύξηση του AUC του adefovir (20%) και συγχορήγηση µε δισκία διδανοσίνης ρυθµισµένου ph είχε ως αποτέλεσµα αύξηση της AUC της διδανοσίνης (29%). Καµία από αυτές τις αυξήσεις κατά την συστηµατική έκθεση, δεν θεωρήθηκε κλινικά σηµαντική. εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για την συγχορήγηση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα (συµπεριλαµβανοµένης της ιντερφερόνης). 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα από τη χρήση του adefovir dipivoxil σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα, στα οποία χορηγήθηκε ενδοφλεβίως adefovir εµφάνισαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική λειτουργία (βλέπε 5.3). Μελέτες σε πειραµατόζωα µε χορήγηση από το στόµα δεν παρέχουν ενδείξεις τερατογέννεσης ή εµβρυοτοξικότητας. Το adefovir dipivoxil συνιστάται να χρησιµοποιείται κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης µόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί το δυνητικό κίνδυνο για το έµβρυο. εν υπάρχουν δεδοµένα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα του adefovir dipivoxil όσον αφορά στην µετάδοση της HBV από την µητέρα στο βρέφος. Ως εκ τούτου οι συνήθως συνιστώµενες διαδικασίες ανοσοποίησης των βρεφών πρέπει να ακολουθούνται για την πρόληψη µετάδοσης της HBV στο νεογνό. εδοµένου ότι οι δυνητικοί κίνδυνοι στα αναπτυσσόµενα έµβρυα είναι άγνωστοι, συνιστάται, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, που τους χορηγείται adefovir, να χρησιµοποιούν αποτελεσµατική αντισύλληψη. Γαλουχία: εν είναι γνωστό εάν το adefovir απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνιστάται οι µητέρες που λαµβάνουν δισκία adefovir dipivoxil να µην θηλάζουν. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Εµπειρία σε ασθενείς µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο: Η αξιολόγηση των ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες, στις οποίες 522 ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β και αντιρροπούµενη ηπατική νόσο έλαβαν διπλή τυφλή αγωγή µε adefovir dipivoxil 10 mg (n=294) ή εικονικό φάρµακο ( n=228) για 48 εβδοµάδες. Με παρατεταµένη αγωγή 492 από τους 522 ασθενείς, έλαβαν adefovir dipivoxil 10 mg για έως 109 εβδοµάδες, µε διάµεση διάρκεια θεραπείας τις 49 εβδοµάδες. 6

7 Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανόν να συσχετίζονται µε την αγωγή κατά τις πρώτες 48 εβδοµάδες αγωγής καταγράφονται παρακάτω, ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος του οργανισµού και απόλυτη συχνότητα εµφάνισης. Η συχνότητα καταγράφεται ως πολύ συχνή (> 1/10) ή συχνή (> 1/100, < 1/10). Γαστρεντερικό σύστηµα: Συχνές (> 1/100, < 1/10): ναυτία, µετεωρισµός, διάρροια, δυσπεψία. Το σώµα ως σύνολο: Πολύ συχνές (> 1/10): αδυναµία. Συχνές (> 1/100, < 1/10): κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία. εν υπήρξε κλινικά σηµαντική διαφορά στις εργαστηριακές διαταραχές που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις µελέτες στις οµάδες τόσο του adefovir dipivoxil 10 mg, όσο και του εικονικού φάρµακου, µε εξαίρεση της αύξησης των τρανσαµινανσών ήπατος, που παρατηρήθηκαν συχνότερα στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Με παρατεταµένη αγωγή ήπιες έως µέτριες αυξήσεις της κρεατινίνης ορού παρατηρήθηκαν εξαιρετικά (< 1/100) σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β και αντιρροπούµενη ηπατική νόσο υπό αγωγή µε adefovir dipivoxil 10 mg για ένα διάµεσο διάστηµα 49 εβδοµάδων και ένα µέγιστο 109 εβδοµάδων. Οι αυξήσεις αυτές στην κρεατινίνη ορού υποχώρησαν, η µια µε συνέχιση της αγωγής µε adefovir dipivoxil και η άλλη µετά την διακοπή της αγωγής. Κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις παροξυσµών της ηπατίτιδος παρατηρήθηκαν µετά την διακοπή της αγωγής µε adefovir dipivoxil 10 mg (βλέπε 4.4). Εµπειρία σε ασθενείς προ και µετά την µεταµόσχευση µε αντοχή HBV στη λαµιβουδίνη: Ασθενείς προ (n=128) και µετά την µεταµόσχευση ήπατος (n=196) µε χρόνια ηπατίτιδα Β και HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη, έλαβαν αγωγή σε µία µελέτη ανοικτής επισήµανσης µε adefovir dipivoxil 10 mg µία φορά ηµερησίως, έως και 129 εβδοµάδες, µε διάµεση χρονική περίοδο αγωγής από 19 έως 56 εβδοµάδες, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανόν συσχετιζόµενες µε την αγωγή αναφέρονται κατωτέρω ανά κατηγορία οργάνου, συστηµάτων οργανισµούκαι απόλυτη συχνότητα. Η συχνότητα περιγράφεται ως πολύ συχνή (>1/10) ή συχνή (>1/100,<1/10). Γαστρεντερικό σύστηµα: Συχνές (> 1/100, < 1/10): ναυτία, µετεωρισµός, διάρροια, δυσπεψία. Το σώµα ως σύνολο: Συχνές (> 1/100, < 1/10): αδυναµία, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία. Ουρογεννητικό σύστηµα: Πολύ συχνές (> 1/10): αυξήσεις της κρεατινίνης. Συχνές (> 1/100, < 1/10): νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική έκπτωση. Μεταβολές στην κρεατινίνη ορού διαπιστώθηκαν πολύ συχνά. Αυτές οι µεταβολές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς µε πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για µεταβολές της νεφρικής λειτουργίας,, περιλαµβανοµένης της συγχορήγησης κυκλοσπορίνης και tacrolimus και ήταν γενικά ήπιες έως µέτριες σε σοβαρότητα, αν και έχουν αναφερθεί µερικά περιστατικά νεφρικής έκπτωσης. 4.9 Υπερδοσολογία Η χορήγηση 500 mg adefovir dipivoxil για 2 εβδοµάδες και 250 mg ηµερησίως για 12 εβδοµάδες έχει συσχετισθεί µε τις γαστρεντερικές διαταραχές που αναφέρονται ανωτέρω και επιπροσθέτως έµετο και ανορεξία. Εάν παρατηρηθεί υπερδοσολογία, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας και πρέπει να χορηγηθεί η συνήθης υποστηρικτική αγωγή όπως απαιτείται. 7

8 Το adefovir µπορεί να αποµακρυνθεί µε αιµοκάθαρση, η διάµεση κάθαρση του adefovir µε αιµοκάθαρση είναι 104 ml/min. Η αποβολή του adefovir µε περιτοναϊκή κάθαρση δεν έχει µελετηθεί. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκό για συστηµατική χρήση, κωδικός ATC: J05 (εκκρεµεί) Το adefovir dipivoxil είναι ένα από του στόµατος προφάρµακο του adefovir, ενός ακυκλικού νουκλεοτιδικού φωσφονικού αναλόγου της µονοφωσφορικής αδενοσίνης, το οποίο µεταφέρεται ενεργά εντός των κυττάρων των θηλαστικών, όπου µετατρέπεται από τα ένζυµα του ξενιστή σε διφωσφονικό adefovir. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει τις πολυµεράσες των ιών µε ανταγωνισµό για άµεση δέσµευση µε το φυσικό υπόστρωµα ( τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη) και µετά την ενσωµάτωση στο DNA του ιού, προκαλεί τερµατισµό της DNA αλυσίδας. Το διφωσφορικό adefovir αναστέλλει εκλεκτικά τις HBV DNA πολυµεράσες σε συγκεντρώσεις 12, 700, 10 φορές χαµηλότερες από αυτές που χρειάζονται για να αναστείλουν τις ανθρώπινες DNA πολυµεράσες α β και γ, αντίστοιχα. Το διφωσφορικό adefovir έχει ενδοκυττάριο χρόνο ηµίσειας ζωής 12 και 36 ώρες σε ενεργοποιηµένα και εν ηρεµία λεµφοκύτταρα. Το adefovir είναι δραστικό in vitro έναντι των ηπατοτρόπων DNA ιών, συµπεριλαµβανοµένων όλων των συνήθων µορφών HBV αντοχής στη λαµιβουδίνη (L528M, M552I, M552V, L528M/M552V), των συσχετιζόµενων µε φαµσικλοβίρη µεταλλάξεων (V521L, P525L, L528M, TS32S or V555I) και των µεταλλάξεων της ηπατίτιδος Β που διαφεύγουν της ανοσοσφαιρίνης (Τ476Ν και W501) και σε in vivo µοντέλα πειραµατοζώων του HBV. εν έχουν διαπιστωθεί in vitro µεταλλάξεις της HBV DNA πολυµεράσης που να σχετίζονται µε αντοχή στο adefovir. Κλινική εµπειρία: Το όφελος του adefovir dipivoxil παρουσιάζεται µε βάση ιστολογικές, βιοχηµικές και ορολογικές ανταποκρίσεις σε ενήλικες µε: HBeAg θετική και HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο. Κλινικές ενδείξεις HBV µε αντοχή στη λαµιβουδίνη, µε είτε αντιρροπούµενη είτε µη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο, περιλαµβανοµένων ασθενών πριν και µετά τη µεταµόσχευση ήπατος ή µε συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη. Στην πλειοψηφία των µελετών αυτών το adefovir dipivoxil 10 mg προσετέθη στην υπάρχουσα αγωγή µε λαµιβουδίνη, σε ασθενείς µη ανταποκρινόµενους στη θεραπεία µε λαµιβουδίνη. Ο βέλτιστος θεραπευτικός χειρισµός ασθενών µε HBV και αντοχή στη λαµιβουδίνη, δεν έχει ακόµη καθορισθεί. Ως εκ τούτου, δεν είναι γνωστό εάν το adefovir dipivoxil πρέπει να προστίθεται στην υπάρχουσα θεραπεία µε λαµιβουδίνη ή εάν οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία µόνο µε adefovir dipivoxil. Σε αυτές τις κλινικές µελέτες οι ασθενείς είχαν ενεργό ιική αντιγραφή (HBV DNA αντίγραφα /ml) και αυξηµένα επίπεδα SGPT ( 1,2 το Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο. Εµπειρία σε ασθενείς µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο: Σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες (σύνολο n=522) σε HBeAg θετικούς ή σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β και µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο, σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς (p < 0,001) στην οµάδα του adefovir dipivoxil 10 mg (53% και 64% αντίστοιχα) εµφάνισαν ιστολογική βελτίωση από την έναρξη κατά την 48 η εβδοµάδα συγκριτικά µε τις οµάδες εικονικού φαρµάκου (25% και 33%). Ως βελτίωση καθορίσθηκε η ελάττωση κατά δύο βαθµούς ή περισσότερο από την αρχική τιµή στην κλίµακα Knodell φλεγµονής-νέκρωσης χωρίς ταυτόχρονη επιβάρυνση της βαθµολογίας στην κλίµακα ίνωσης Knodell. Ιστολογική βελτίωση διαπιστώθηκε ασχέτως των αρχικών δηµογραφικών στοιχείων και των χαρακτηριστικών της ηπατίτιδος Β, συµπεριλαµβανοµένης προηγούµενης αγωγής µε α-ιντερφερόνη. Υψηλά επίπεδα SGPT κατά την έναρξη ( 2xΑΦΟ) και βαθµολογίες του είκτη Ιστολογικής ραστικότητας Knodell ( 10) και χαµηλό HBV DNA ( 7,6 log 10 αντίγραφα /ml) συσχετίσθηκαν µε µεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση. Τυφλές, εν σειρά αξιολογήσεις της φλεγµονώδους-νεκρωτικής 8

9 δραστηριότητας και της ίνωσης κατά την ένταξη στη µελέτη και την 48 η εβδοµάδα κατέδειξαν ότι ασθενείς υπό αγωγή µε adefovir dipivoxil 10 mg εµφάνισαν βελτίωση όσον αφορά την βαθµολογία νέκρωσης-φλεγµονής και ίνωσης συγκριτικά µε τους ασθενείς στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Η αξιολόγηση της µεταβολής στην ίνωση µετά θεραπεία 48 εβδοµάδων, µε τη χρήση της κλίµακας Knodell, επιβεβαιώνει ότι ασθενείς υπό αγωγή µε adefovir dipivoxil 10 mg, εµφανίζουν µεγαλύτερη ύφεση και µικρότερη εξέλιξη της ίνωσης από τους ασθενείς υπό αγωγή µε εικονικό φάρµακο. Στις δύο ανωτέρω αναφερόµενες µελέτες, η αγωγή µε adefovir dipivoxil 10 mg συσχετίσθηκε µε σηµαντικές µειώσεις του HBV DNA ορού (3,52 και 3,91 log 10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα, έναντι 0,55 και 1,35 log 10 αντίγραφα/ml), αυξηµένο ποσοστό ασθενών µε οµαλοποίηση της SGPT (48 και 72% έναντι 16 και 29%) ή αυξηµένο ποσοστό ασθενών µε µη ανιχνεύσιµο HBV DNA ορού < 400 αντίγραφα/ml (LLQ Roche Amplicor) (21 και 51% έναντι 0%) όταν συγκρίνεται µε εικονικό φάρµακο. Στη µελέτη µε HBeAg θετικούς ασθενείς, η HBeAg οροµετατροπή (12%) και η αρνητικοποίηση του HBeAg (24%) διαπιστώθηκε σηµαντικά συχνότερα σε ασθενείς που ελάµβαναν adefovir dipivoxil 10 mg, από ό,τι σε ασθενείς που ελάµβαναν εικονικό φάρµακο (6% και 11% αντίστοιχα), µετά 48 εβδοµάδες θεραπείας. Με συνεχιζόµενη θεραπεία πέραν των 48 εβδοµάδων (διάµεση διάρκεια θεραπείας 49 εβδοµάδες) σε 492 ασθενείς, παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες ελαττώσεις των επιπέδων HBV DNA ορού και αυξήσεις του ποσοστού των ασθενών µε οµαλοποίηση της SGPT. Στην µελέτη µε HBeAg θετικούς ασθενείς παρατηρήθηκαν επίσης αυξηµένα ποσοστά αρνητικοποίησης του HBeAg και οροµετατροπής. Εµπειρία σε ασθενείς πριν και µετά την µεταµόσχευση µε HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη: Σε µία κλινική µελέτη σε 324 ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β µε HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη (πριν από τη µεταµόσχευση ήπατος (n=128) και µετά τη µεταµόσχευση ήπατος (n =196)), η θεραπεία µε adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσµα µία διάµεση ελάττωση του HBV DNA ορού κατά 4,1 και 4,3 log 10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα την 48 η εβδοµάδα. Η θεραπεία µε adefovir dipivoxil 10 mg εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα ανεξαρτήτως του τύπου αντοχής στη λαµιβοθδίνη των HBV DNA µεταλλάξεων της πολυµεράσης κατά την ένταξη στην µελέτη. Βελτιώσεις ή σταθεροποίηση παρατηρήθηκαν στην βαθµολογία Child-Pugh-Turcotte. Οµαλοποίηση της SGPT, της λευκωµατίνης, της χολερυθρίνης και του χρόνου προθροµβίνης παρατηρήθηκαν την 48 η εβδοµάδα. Η κλινική σηµασία αυτών των ευρηµάτων, καθώς συσχετίζονται µε την ιστολογική βελτίωση, δεν είναι γνωστή. Εµπειρία σε ασθενείς µε αντιρροπούµενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη: Σε µία διπλή τυφλή συγκριτική µελέτη σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β µε HBV και αντοχή στην λαµιβουδίνη (n=58), µετά από 48 εβδοµάδες αγωγής µε λαµιβουδίνη µετά την ένταξη στην µελέτη δεν διαπιστώθηκε ελάττωση του HBV DNA,. Σαράντα οκτώ εβδοµάδες θεραπείας µε adefovir dipivoxil 10 mg µόνο ή σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη, είχαν ως αποτέλεσµα µία παρόµοια, σηµαντική ελάττωση των διαµέσων επιπέδων HBV DNA ορού από την ένταξη στην µελέτη (4,04 log 10 αντίγραφα/ml και 3,59 log 10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα). Η κλινική σηµασία αυτών των µεταβολών του HBV DNA, που παρατηρήθηκαν, δεν έχει καθορισθεί. Εµπειρία σε ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο και HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη: Σε 40 HBeAg θετικούς ή HBeAg αρνητικούς ασθενείς µε HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη και µη αντιρροπούµενη ηπατική νόσο που ελάµβαναν θεραπεία µε 100 mg λαµιβουδίνης, η επιπρόσθετη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg για 52 εβδοµάδες είχε ως αποτέλεσµα µία διάµεση ελάττωση του HBV DNA κατά 4,6 log 10 αντίγραφα/ml. Παρατηρήθηκε επίσης, βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας µετά ένα χρόνο θεραπείας. Εµπειρία σε ασθενείς µε συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη και HBV αντοχή στη λαµιβουδίνη: Σε µία µελέτη ερευνητού ανοικτής επισήµανσης, σε 35 ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β από HBV µε αντοχή στη λαµιβουδίνη και συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη, η θεραπεία µε adefovir dipivoxil 10 mg είχε ως αποτέλεσµα ελάττωση των επιπέδων HBV DNA ορού καθ όλη την θεραπεία διαρκείας 72 εβδοµάδων (µέση ελάττωση του HBV DNA από την ένταξη στις 72 εβδοµάδες, περίπου 4,77 log 10 αντίγραφα/ml). 9

10 Κλινική αντοχή: Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες φάσης 3, γονοτυπικές και φαινοτυπικές αναλύσεις έλαβαν χώρα σε HBV ιούς από 271 ασθενείς µε HBeAg θετική ή HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β, υπό αγωγή µε adefovir για 48 εβδοµάδες. εν διαπιστώθηκαν µεταλλάξεις της HBV DNA πολυµεράσης συσχετιζόµενες µε αντοχή στο adefovir, όταν οι ασθενείς ελέγχθηκαν γονοτυπικά κατά την ένταξη και κατά την 48 η εβδοµάδα. Σε µία φάσης 2 κλινική δοκιµή ενός κέντρου, σε ασθενείς υπό αγωγή για 72 έως 136 εβδοµάδες (n=17) δεν καταγράφηκαν µεταλλάξεις HBV DNA πολυµεράσης, συσχετιζόµενες µε αντοχή στο adefovir, όταν οι ασθενείς ελέγχθηκαν γονοτυπικά κατά την ένταξη και κατά την τελευταία επίσκεψη τους. Σε 96 ασθενείς µετά από µεταµόσχευση ήπατος µε κλινικές ενδείξεις χρόνιας ηπατίτιδος Β µε αντοχή στη λαµιβουδίνη, δεν παρατηρήθηκαν µεταλλάξεις συσχετιζόµενες µε το adefovir, µετά ένα χρόνο θεραπείας. Σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β και συνυπάρχουσα HIV λοίµωξη, 48 εβδοµάδες καθηµερινής χορήγησης adefovir dipivoxil 10 mg, δεν οδήγησε στην εµφάνιση µεταλλάξεων της HBV DNA πολυµεράση µε αντοχή στο adefovir. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Το adefovir dipivoxil είναι ένας διπιβαλοϋλ-οξυµεθυλ- εστέρας προφάρµακο της δραστικής ουσίας adefovir. Η από του στόµατος βιοδιαθεσιµότητα του adefovir από τα 10 mg adefovir dipivoxil είναι 59%. Μετά την από του στόµατος χορήγηση µίας δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β, η διάµεση (εύρος) µέγιστη συγκέντρωση ορού (C max ) επετεύχθη µετά από 1,75 ώρες (0,58-4,0 ώρες). Η διάµεση τιµή C max και AUC 0- ήταν 16,70 (9,66-30,56) ng/ml και 204,40 (109,75-356,05) ng h/ml, αντίστοιχα. Η συστηµατική έκθεση στο adefovir δεν επηρεάστηκε όταν 10 mg adefovir dipivoxil χορηγήθηκαν µε γεύµα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Το t max επιβρανδύθηκε κατά δύο ώρες. Κατανοµή: Προκλινικές µελέτες καταδεικνύουν ότι µετά από την από του στόµατος χορήγηση του adefovir dipivoxil, το adefovir κατανέµεται στους περισσότερους ιστούς, µε τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να εµφανίζονται στους νεφρούς, το ήπαρ και το έντερο. Η, in vitro, πρωτεϊνική δέσµευση του adefovir µε πρωτεΐνες του πλάσµατος ή του ορού στον άνθρωπο είναι 4%, στο εύρος συγκέντρωσης του adefovir από 0,1 έως 25 µg/ml. Ο όγκος κατανοµής, σε σταθερή κατάσταση µετά από ενδοφλέβια χορήγηση 1,0 έως 3,0 mg/kg /ηµέρα είναι 392±75 και 352±9 ml/kg, αντίστοιχα. Βιοµετασχηµατισµός: Μετά την από του στόµατος χορήγηση, το adefovir dipivoxil, µετατρέπεται γρήγορα σε adefovir. Σε συγκεντρώσεις σηµαντικά υψηλότερες (> 4.000πλάσιες) από τις παρατηρούµενες in vivo, το adefovir δεν ανέστειλε καµία από τις παρακάτω ανθρώπινες CYP450 ισοµορφές, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Βασιζόµενοι στα αποτελέσµατα αυτών των in vitro πειραµάτων και τη γνωστή οδό απέκκρισης του adefovir, είναι µικρή η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων µε τη µεσολάβηση του CYP450, του adefovir µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Απέκκριση: Το adefovir απεκκρίνεται µέσω των νεφρών µε ένα συνδυασµό σπειραµατικής διήθησης και ενεργού σωληνωριακής απέκκρισης. Η διάµεση (ελάχιστη-µέγιστη) νεφρική κάθαρση του adefovir σε άτοµα µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Cl cr > 80 ml/min) είναι 211 ml/min ( ml/min), περίπου διπλάσια από την υπολογιζόµενη κάθαρση κρεατινίνης (µέθοδος Cockroft-Gault). Μετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση adefovir dipivoxil 10 mg, το 45% της δόσης ανακτάται ως adefovir στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι συγκεντρώσεις πλάσµατος του adefovir µειώθηκαν κατά δευτέρου βαθµού εκθετικό τρόπο, µε µία διάµεση τελική ηµιζωή απέκκρισης 7,22 ώρες (4,72-10,70 ώρες). Γραµµικότητα / µη γραµµικότητα: Η φαρµακοκινητική του adefovir είναι ανάλογη της δόσης όταν χορηγείται ως adefovir dipivoxil εντός του δοσολογικού εύρους από 10 έως 60 mg. Επαναλαµβανόµενη χορήγηση του adefovir dipivoxil 10 mg ηµερησίως, δεν επηρέασε την φαρµακοκινητική του adefovir. 10

11 Φύλο, ηλικία και εθνικότητα: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες του adefovir, ήταν παρόµοιες σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς. εν διεξήχθησαν φαρµακοκινητικές µελέτες σε παιδιά ή σε ηλικιωµένους. Οι φαρµακοκινητικές µελέτες διεξήχθησαν κυρίως σε καυκάσιους ασθενείς. Τα διαθέσιµα δεδοµένα δεν φαίνεται να υποδηλώνουν διαφορές στην φαρµακοκινητική, ανάλογα µε τη φυλή. Νεφρική ανεπάρκεια: Ο µέσος όρος (± SD) των φαρµακοκινητικών παραµέτρων του adefovir µετά από χορήγηση µιας µόνον δόσης adefovir dipivoxil 10 mg σε ασθενείς µε διαφορετικού βαθµού νεφρική ανεπάρκεια, περιγράφονται στον κατωτέρω πίνακα: Οµάδα Νεφρικής Λειτουργίας Κάθαρση Κρεατινίνης κατά την ένταξη (ml/min) Φυσιολογική Λειτουργία > 80 (n=7) Ήπια Ανεπάρκεια (n=8) Μέτρια Ανεπάρκεια (n=7) Σοβαρή Ανεπάρκεια (n=10) C max (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3 AUC 0- (ng h/ml) 201±40,8 266±55,7 455± ±629 CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±513 CL νεφρική (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4 Μία τετράωρη συνεδρία αιµοκάθαρσης αποµακρύνει περίπου 35% της δόσεως του adefovir. Το αποτέλεσµα της περιτοναϊκής κάθαρσης στην αποµάκρυνση του adefovir δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται το δοσολογικό µεσοδιάστηµα του adefovir dipivoxil 10 mg να τροποποιείται σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή σε ασθενείς που ήδη πάσχουν από νεφρική νόσο τελικού σταδίου και έχουν ανάγκη αιµοκάθαρσης (βλέπε 4.2). Η φαρµακοκινητική του adefovir δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min και σε ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου που ελέγχονται µε άλλες µορφές κάθαρσης (π.χ. περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση) (βλέπε 4.4). Ηπατική ανεπάρκεια: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες ήταν παρόµοιες για ασθενείς µε µέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση µε υγιείς εθελοντές (βλέπε 4.2). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η πρωταρχική περιοριστική της δόσης τοξική ενέργεια που συσχετίζεται µε την χορήγηση του adefovir dipivoxil σε πειραµατόζωα (ποντικούς, αρουραίους και πιθήκους) ήταν η νεφρική σωληνωριακή νεφροπάθεια που χαρακτηρίζεται από ιστολογικές µεταβολές και / ή αύξηση του αζώτου της ουρίας του αίµατος και της κρεατινίνης του ορού. Σε πειραµατόζωα µε συστηµατική έκθεση τουλάχιστον 3-10 φορές υψηλότερη από την επιτυγχανόµενη σε ανθρώπους µε την συνιστώµενη θεραπευτική δόση των 10 mg ηµερησίως, παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα. εν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιµότητα ή αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους και δεν υπήρξε εµβρυοτοξικότητα ή τερατογέννεση σε αρουραίους ή κουνέλια που έλαβαν από του στόµατος adefovir dipivoxil. Όταν το adefovir χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε εγκύους αρουραίους σε δόσεις συσχετιζόµενες µε αξιοσηµείωτη µητρική τοξικότητα (συστηµατική έκθεση 38 φορές µεγαλύτερη της επιτυγχανόµενης σε ανθρώπους υπό θεραπευτική δόση) παρατηρήθηκε εµβρυοτοξικότητα και αυξηµένη συχνότητα εµβρυϊκών διαµαρτιών (ανασάρκα, πιεζόµενοι εξογκωµένοι οφθαλµοί, οµφαλοκήλη και περιελέξεις ουράς). εν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στην ανάπτυξη σε συστηµατική έκθεση περίπου 12πλάσια της επιτυγχανόµενης σε ανθρώπους υπό θεραπευτική δοσολογία. Το adefovir ήταν µεταλλαξιογόνο σε in vitro κυτταρική δοκιµασία λεµφώµατος ποντικού ( µε ή χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση), ήταν όµως κλαστογονικό σε in vivo δοκιµασία µικροπυρήνων ποντικού. 11

12 Το adefovir δεν ήταν µεταλλαξιογόνο σε δοκιµασίες µικροβιακής µεταλλαξιγονικότητας που περιελάµβαναν την Salmonella typhimurium (Ames) και την Escherichia coli παρουσία και απουσία µεταβολικής ενεργοποίησης. Το adefovir προκάλεσε χρωµοσωµικές εκτροπές σε in vitro δοκιµασία λεµφοκυττάρων περιφερικού αίµατος στον άνθρωπο, χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση. Σε µακροχρόνιες µελέτες καρκινογέννεσης σε αρουραίους και ποντικούς, µε adefovir dipivoxil, δεν διαπιστώθηκε, συσχετιζόµενη µε την θεραπεία, αύξηση στη συχνότητα εµφάνισης όγκου σε αρουραίους και ποντικούς (συστηµατική έκθεση περίπου 10πλάσια και 4πλάσια της επιτυγχανόµενης σε ανθρώπους υπό θεραπευτική δόση 10 mg ηµερησίως, αντίστοιχα). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Άµυλο προζελατινοποιηµένο Κροσκαρµελλόζη νατριούχος διασταυρούµενη Μονοϋδρική λακτόζη Τάλκης Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Hepsera παρέχεται σε φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (high-density polyethylene (HDPE)) µε πώµα ασφαλείας για παιδιά. Κάθε φιάλη περιέχει 30 δισκία, αποξηραντική γέλη πυριτίου και υλικό συσκευασίας από ίνες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού εν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 12

13 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

14 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 14

15 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 15

16 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΕΙΜΕΝΟ ΚΟΥΤΙΟΥ ΚΑΙ ΕΤΙΚΕΤΑΣ ΦΙΑΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Hepsera 10 mg, δισκία Adefovir dipivoxil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει adefovir dipivoxil 10 mg. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 30 δισκία. 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση. ιαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης από τη συσκευασία πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {MM/XXXX} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία πάνω από 30 C. Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη. 16

17 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 17

18 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 18

19 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε τον ιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Hepsera και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Hepsera 3. Πώς να πάρετε το Hepsera 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Hepsera 6. Λοιπές πληροφορίες Hepsera 10 mg δισκία Adefovir dipivoxil Η δραστική ουσία είναι το adefovir dipivoxil. Κάθε Hepsera δισκίο περιέχει adefovir dipivoxil 10 mg. Τα άλλα συστατικά είναι: Προζελατινοποιηµένο άµυλο Croscarmellose sodium Μονοϋδρική λακτόζη Τάλκης Στεατικό µαγνήσιο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο Παρασκευαστής: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ιρλανδία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ HEPSERA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Hepsera 10 mg δισκία είναι στρογγυλά, λευκά έως υπόλευκα δισκία. Τα δισκία φέρουν στη µία τους πλευρά σηµειωµένες τις ενδείξεις «GILEAD» και «10» και σχεδιασµένο το σχήµα του ήπατος στην άλλη µεριά. Τα Hepsera 10 mg δισκία, παρέχονται σε φιάλες που περιέχουν 30 δισκία, και αποξηραντική γέλη πυριτικού. Το Hepsera ανήκει σε µία κατηγορία φαρµάκων που ονοµάζονται αντιϊικά φάρµακα. Το Hepsera χρησιµοποιείται στην θεραπεία της λοίµωξης από τον ιό της χρόνιας ηπατίτιδος Β (HBV) σε ενήλικες. Η ηπατίτιδα Β προκαλείται από λοίµωξη µε τον ιό της ηπατίτιδος Β που οδηγεί σε καταστροφή του ήπατος. Το Hepsera µειώνει την ποσότητα του ιού στον οργανισµό σας και έχει παρατηρηθεί ότι περιορίζει την ηπατική βλάβη. 19

20 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ HEPSERA Μην πάρετε το Hepsera: σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στο adefovir, το adefovir dipivoxil ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Hepsera. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Hepsera: Ενηµερώστε τον ιατρό σας σε περίπτωση που είχατε παλαιότερα εκδηλώσει νεφρική νόσο ή τα µη φυσιολογικά αποτελέσµατα από εξετάσεις του αίµατος ή των ούρων σας αποκάλυψαν την ύπαρξη προβληµάτων µε τους νεφρούς σας. Το Hepsera µπορεί να επηρεάσει τον τρόπο λειτουργίας των νεφρών σας. Ο ιατρός σας µπορεί να σας ζητήσει ορισµένες εργαστηριακές εξετάσεις για να ελέγξει ότι οι νεφροί και το ήπαρ σας λειτουργούν σωστά, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ανάλογα µε τα αποτελέσµατα των εξετάσεων αυτών ο ιατρός σας ενδέχεται να σας προτείνει αλλαγή της συχνότητας λήψης του Hepsera. Μερικοί ασθενείς εµφάνισαν συµπτώµατα ή εξετάσεις αίµατος, που αποτελούσαν ενδείξειςότι η ηπατίτιδα τους χειροτέρευσε µετά τη διακοπή της αγωγής µε το Hepsera. Ως εκ τούτου συνιστάται η παρακολούθηση της υγείας σας από τον ιατρό σας, µετά την διακοπή της αγωγής µε Hepsera. Μπορεί να είναι αναγκαίες εξετάσεις αίµατος για µερικούς µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας. Το Hepsera συνδέεται στενά µε µία κατηγορία φαρµάκων που µπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (περίσσεια γαλακτικού οξέως στο αίµα) και αύξηση του ήπατος. Συµπτώµατα όπως ναυτία, έµετος και οι στοµαχικοί πόνοι µπορεί να αποτελούν ένδειξη γαλακτικής οξέωσης. Σε ορισµένες περιπτώσεις αυτή η σπάνια αλλά σοβαρή παρενέργεια έχει αποβεί θανατηφόρα. Η γαλακτική οξέωση παρατηρείται συχνότερα σε γυναίκες, ειδικά εάν είναι υπέρβαρες. Ο ιατρός σας θα σας παρακολουθεί τακτικά ενώ θα χρησιµοποιείτε το Hepsera. Εάν είστε HIV θετικός το φάρµακο αυτό δεν θα θέσει υπό έλεγχο την HIV λοίµωξή. Το Hepsera δεν µειώνει τον κίνδυνο να µολύνετε άλλους µε HBV µέσω σεξουαλικής επαφής ή αιµατογενούς µόλυνσης. Για τον λόγο αυτό, είναι σηµαντικό να συνεχίζετε να λαµβάνετε τις κατάλληλες προφυλάξεις για να εµποδίσετε άλλους να µολυνθούν µε HBV. Υπάρχει διαθέσιµο εµβόλιο για να προφυλάξει αυτούς που κινδυνεύουν να µολυνθούν µε ηπατίτιδα Β. Το Hepsera δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή εφήβους. Κύηση Ζητήστε τη συµβουλή του ιατρού ή του φαρµακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρµακο. Η ασφαλής χρήση του Hepsera κατά την ανθρώπινη κύηση δεν έχει διαπιστωθεί. Για τον λόγο αυτό, είναι σηµαντικό οι γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία τεκνοποίησης και λαµβάνουν θεραπεία µε το Hepsera να χρησιµοποιούν αποτελεσµατική µέθοδο αντισύλληψης, προκειµένου να αποφευχθεί η εγκυµοσύνη. Γαλουχία εν είναι γνωστό εάν η δραστική ουσία του φαρµάκου αυτού απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι µητέρες που θηλάζουν θα πρέπει να σταµατούν τον θηλασµό κατά την διάρκεια της θεραπείας µε Hepsera. 20

21 Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: εν υπάρχουν διαθέσιµες πληροφορίες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε τον ιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Είναι εξαιρετικά σηµαντικό εάν λαµβάνετε άλλα φάρµακα που µπορεί να βλάψουν τους νεφρούς σας, όπως βανκοµυκίνη και αµινογλυκοσίδες (για µικροβιακές λοιµώξεις), αµφοτερικίνη Β (για µυκητιασικες λοιµώξεις), φοσκαρνέτη (για ιογενείς λοιµώξεις) και πενταµιδίνη (για λοιµώξεις) ή φάρµακα που µπορεί να αλληλεπιδρούν µε το Hepsera, όπως το cidofovir και το tenofovir disoproxil fumarate (για ιογενείς λοιµώξεις). 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ HEPSERA Παίρνετε πάντοτε τη δόση που συστήνει ο ιατρός σας για να εξασφαλίζετε ότι το φάρµακο είναι πλήρως δραστικό και για να µειωθεί η πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής στην θεραπεία. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον ιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. Η συνήθης δόση είναι 10 mg µία φορά την ηµέρα (από του στόµατος), που µπορεί να λαµβάνεται µε ή χωρίς τροφή. Ο ιατρός σας µπορεί να συνταγογραφήσει ένα διαφορετικό δοσολογικό σχήµα εάν έχετε πρόβληµα µε τους νεφρούς σας. Είναι σηµαντικό να µην υπερβείτε τη δόση που συνταγογραφήθηκε από τον ιατρό σας ή να αλλάξετε την δόση του Hepsera που παίρνετε εκτός και σας ζητηθεί από τον ιατρό σας. Το Hepsera απορροφάται γρήγορα. Μην πάρετε άλλο δισκίο Hepsera εάν κάνατε εµετό, εκτός αν αυτό συµβεί µέσα σε µία ώρα από την λήψη του Hepsera. Εάν πάρετε κατά λάθος περισσότερα δισκία Hepsera, συµβουλευθείτε τον ιατρό σας. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Hepsera: Είναι σηµαντικό να µην παραλείψετε κάποια δόση. Εάν παραλείψετε κάποια δόση του Hepsera, πάρτε την το συντοµότερο δυνατόν και στη συνέχεια πάρτε την επόµενη προγραµµατισµένη δόση στη κανονική της ώρα. Εάν έχει σχεδόν έρθει η ώρα για την επόµενη δόση, µην πάρετε αυτήν που παραλείψατε. Περιµένετε και πάρτε την επόµενη δόση στην κανονική της ώρα. Μην διπλασιάσετε την επόµενη δόση. Φαινόµενα που παρατηρούνται όταν σταµατήσει η αγωγή µε Hepsera: Ενηµερώστε αµέσως τον ιατρό σας σχετικά µε οποιαδήποτε νέα ή ασυνήθιστα συµπτώµατα που θα παρατηρήσετε µετά τη διακοπή της θεραπείας. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Hepsera µπορεί να έχει παρενέργειες. Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία µε Hepsera πολύ συχνά εκδήλωσαν αδυναµία. Kεφαλαλγία, ναυτία, λαχάνιασµα, διάρροια, δυσπεψία (δυσκολία στη χώνευση µε αποτέλεσµα 21

22 γαστρεντερική δυσφορία µετά τα γεύµατα) και στοµαχικός πόνος έχουν συχνά εκδηλωθεί. Μερικοί ασθενείς είχαν, όχι συχνά, αποτελέσµατα εξετάσεων αίµατος που έδειχναν πρόβληµα µε τους νεφρούς τους. Επιπλέον των παρενεργειών που αναφέρονται παραπάνω, µερικοί ασθενείς που περιµένουν µεταµόσχευση ήπατος ή έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος εκδήλωσαν επίσης (πολύ συχνά) ανεπιθύµητες ενέργειες από τους νεφρούς, συµπεριλαµβανοµένης της νεφρικής ανεπάρκειας (συχνά). Εάν παρατηρήσετε παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενηµερώστε τον ιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ HEPSERA Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία πάνω από 30 C. Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη. Να µη χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στη φιάλη ή στο κουτί. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε περαιτέρω πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles Tel: + 32 (0) Danmark SWEDISH ORPHAN A/S Wilders Plads 5 DK-1403 København K Tel: Deutschland Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 22 D Martinsried/ München Tel: + 49 (0) Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Ριζούντος 2 & Θράκης GR , Ελληνικό Αθήνα, Ελλάς Τηλ España Gilead Sciences, S.L. Agustín de Foxá, 27 - planta 11 E Madrid Tel: Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles Belgium Tel: + 32 (0) Nederland UCB Pharma B.V. Druivenstraat 5 NL-4816 KB Breda Tel: + 31 (0) Norge SWEDISH ORPHAN AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: Österreich Calea Austria Healthcare GmbH Estermannstrasse 17 A-4020 Linz Tel: Portugal Gilead Sciences, Lda. Campo Grande 28, 7º A P Lisboa Tel:

23 France Gilead Sciences 100, avenue de Suffren F Paris Tél: + 33 (0) Ireland Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT United Kingdom Tel: +44 (0) Ísland SWEDISH ORPHAN A/S c/o Ísfarm ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: Suomi/Finland Oy SWEDISH ORPHAN Ab Rajatorpantie 41 C FIN Vantaa Puh/Tel: (0) Sverige SWEDISH ORPHAN AB Drottninggatan 98 S Stockholm Tel: +46 (0) United Kingdom Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT UK Tel: +44 (0) Italia Gilead Sciences S.r.l Via G. Frua, 16 I Milano Tel: Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις {ηµεροµηνία} 23