Επιτυχής χορήγηση βινκριστίνης σε ασθενή με σύνδρομο Evans

Transcript

1 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 2 Επιτυχής χορήγηση βινκριστίνης σε ασθενή με σύνδρομο Evans Δημητριάδου Μερόπη Οικονόμου Μαρίνα Εισαγωγή Το σύνδρομο Evans ορίζεται ως η ταυτόχρονη ή διαδοχική συνύπαρξη αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας και αυτοάνοσης θρομβοπενίας (σπανιότερα και ουδετεροπενίας) επί απουσίας άλλης υποκείμενης νόσου. Οι Evans και Duane περιέγραψαν για πρώτη φορά την οντότητα αυτή το1949 (1). Σε αντίθεση με τη μεμονωμένη αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και την ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, οι οποίες κατά κανόνα απαντούν στα συνήθη θεραπευτικά σχήματα, το σύνδρομο Evans χαρακτηρίζεται από ανθεκτικότητα στη θεραπεία αλλά και συχνή μετάπτωση στη χρονιότητα, με επακόλουθη αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα (2). Επίσημη ομοφωνία, βασιζόμενη σε τεκμηριωμένη ιατρική, δεν υπάρχει σχετικά με τη θεραπευτική προσέγγιση του συνδρόμου. Πολυάριθμοι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα, τόσο ανεξάρτητα όσο και σε συνδυασμό, κανένας ωστόσο δεν αποτελεί το «χρυσό πρότυπο» της θεραπείας. Περιγράφεται περίπτωση ασθενούς με σύνδρομο Evans ιδιαίτερα ανθεκτικό στα συνήθη θεραπευτικά σχήματα και με συνοδές ιατρογενείς επιπλοκές, στην οποία η χορήγηση βινκριστίνης οδήγησε σε έλεγχο της νόσου. Περιγραφή περίπτωσης Η περίπτωση αφορά σε αγόρι ηλικίας 12 ετών, με γνωστή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία διαγνωσθείσα από τετραετίας, το ο-

2 ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ ΜΕΡΟΠΗ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ ποίο παραπέμφθηκε στην κλινική λόγω υποτροπής της αναιμίας και, επιπλέον, εμφάνιση θρομβοπενίας. Κατά την αρχική διάγνωση της νόσου ο ασθενής είχε αντιμετωπισθεί με από του στόματος χορήγηση πρεδνιζολόνης, με σταδιακή ελάττωση έως διακοπή της. Κατά το χρονικό διάστημα μέχρι της παραπομπής του στην κλινική ο ασθενής παρέμεινε κλινικά σε ύφεση χωρίς, ωστόσο, να αρνητικοποιηθεί η αντίδραση Coombs. Κατά την εισαγωγή στην κλινική ο ασθενής παρουσίαζε διάσπαρτο μικροπετεχειώδες εξάνθημα, έντονη ωχρότητα και ικτερική χροιά επιπεφυκότων, χωρίς αιμοδυναμική αστάθεια. Κατά την α- ντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκε ήπια ηπατοσληνομεγαλία και απουσία λεμφαδενοπάθειας ενώ ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε αιμοσφαιρίνη (Ηb) 6,8g/dl, αιματοκρίτη (Ht) 21%, αιμοπετάλια 8.000/μl, ολική χολερυθρίνη 2,7mg/dl, Δ.Ε.Κ 27% και άμεση αντίδραση Coombs εντόνως θετική. Ακολούθησε διενέργεια μυελογράμματος, το οποίο ανέδειξε έντονη ερυθροβλαστική αντίδραση και παρουσία άωρων μεγακαρυοκυττάρων. Ο ορολογικός έλεγχος απέβη αρνητικός για κάποια ειδική λοίμωξη και ο ανοσολογικός έλεγχος ανέδειξε ελάττωση των ανοσοσφαιρινών Α και Μ χωρίς, ω- στόσο, τα επίπεδα να είναι ενδεικτικά ανοσοανεπάρκειας. Από τον ανοσοφαινότυπο του περιφερικού αίματος διαπιστώθηκε ήπια αύξηση των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων (CD8,CD3) και οριακή ελάττωση του λόγου CD4/CD8, ευρήματα μη ειδικά που απαντώνται σε ποικίλες καταστάσεις όπως αυτοάνοσα νοσήματα ή λοιμώξεις. Με τη συνολική εκτίμηση των δεδομένων τέθηκε η διάγνωση του συνδρόμου Evans και αποφασίστηκε η χορήγηση ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης (2 g/kg ΒΣ εφάπαξ) σε συνδυασμό με θεραπεία ώσης με μεθυλπρεδνιζολόνη(30 mg/kg ΒΣ για 3 συνεχείς ημέρες). Τα κορτικοστεροειδή συνεχίστηκαν από το στόμα με χορήγηση δεξαμεθαζόνης (2 mg/kg ΒΣ) ενώ προστέθηκε στην αγωγή και κυκλοσπορίνη (5 mg/kg). Μετά από 20 ημέρες νοσηλείας το παιδί εξήλθε με Ηb 13,5g/dl, Ht 41%, αιμοπετάλια /μl, Δ.Ε.Κ 10%. Η άμεση αντίδραση Coombs εξακολουθούσε να είναι εντόνως θετική. Ο ασθενής παρέμεινε σε ύφεση για τους επόμενους 7 μήνες, ακολουθώντας σταδιακή μείωση της δεξαμεθαζόνης και της κυκλοσπορίνης. Μετά το διάστημα αυτό παρουσίασε νέα πτώση της αιμοσφαιρίνης, με κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα αιμόλυσης. Το επεισόδιο αυτό της υποτροπής αντιμετωπίστηκε με χορήγηση ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης σε συνδυασμό με θεραπεία ώσης με μεθυλπρεδνιζολόνη, σύμφωνα με το σχήμα που προαναφέρθηκε, και ακολούθως με πρεδνιζολόνη από το στόμα. Η δόση της κυκλοσπορίνης αυξήθηκε στην αρχική και ο ασθενής απάντησε άμεσα στη θεραπεία με άνοδο της Ηb στα 13,5 g/dl.ακολούθησαν συ- 14

3 ΕΠΙΤΥΧΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΒΙΝΚΡΙΣΤΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ EVANS στηματικές ενδοφλέβιες εγχύσεις γ-σφαιρίνης (1g/kg ΒΣ) περίπου ανα δίμηνο, ενώ 10 μήνες αργότερα ο ασθενής παρουσίασε νέα υποτροπή με πτώση της Hb στα 9 g/dl. H θεραπευτική προσέγγιση ήταν η ίδια με τα προηγούμενα επεισόδια, ωστόσο, οι τιμές της αιμοσφαιρίνης κυμάνθηκαν σε ακόμα χαμηλότερα επίπεδα (6,68-7,5 g/dl) με αποτέλεσμα να αυξηθεί η δόση της κυκλοσπορίνης στα 6 mg/kg και να συνεχιστούν οι εγχύσεις γ-σφαιρίνης (1 g/kg ΒΣ) και η από του στόματος χορήγηση πρεδνιζολόνης με 1 mg/kg ΒΣ για τους επόμενους 4 μήνες Ως αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αγωγής ο ασθενής άρχισε να παρουσιάζει σημεία συνδρόμου Cushing, η ανταπόκρισή του όμως στο σχήμα όσον αφορά στην πρωτοπαθή νόσο- ήταν ικανοποιητική, με άνοδο της Hb εώς 13,5 g/dl. Στο τέλος του διαστήματος αυτού, ωστόσο, παρουσίασε επιπλέον κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις νεφροτοξικότητας, με επεισόδια αρτηριακής υπέρτασης και σταδιακή αύξηση των τιμών της ουρίας και κρεατινίνης, με μέγιστες τιμές 66 mg/dl και 1,94 mg/dl, αντίστοιχα. Από τον υπερηχογραφικό έλεγχο νεφρών και καρδιάς δεν προέκυψαν παθολογικά ευρήματα ενώ από το νεφρόγραμμα με καπτοπρίλη αποκλείστηκε η ρενινοεξαρτώμενη υ- πέρταση. Παρά το ότι ο συστηματικός προσδιορισμός των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα σε όλη την προηγούμενη πορεία του ασθενούς ήταν εντός επιτρεπτών ορίων, στη φάση αυτή διαπιστώθηκαν τοξικά επίπεδα που ανέρχονταν στα 288μg/l. Eνώ διεκπεραιωνόταν η διερεύνηση της νεφροτοξικότητας ο ασθενής σημείωσε νέα υποτροπή της νόσου με πτώση της Hb στα 7,08 g/dl. Στο σημείο αυτό, με βάση τις ενδείξεις νεφροτοξικής δράσης της κυκλοσπορίνης, αποφασίστηκε η διακοπή της και η έναρξη χορήγησης βινκριστίνης (εβδομαδιαία ενδοφλέβια έγχυση, σε δόση 2 mg ανά εβδομάδα) σε συνδυασμό με το γνωστό σχήμα ώσης με μεθυλπρεδνιζολόνη και ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης. Και ενώ οι τιμές της ουρίας και της κρεατινίνης αποκαταστάθηκαν αμέσως μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης, μετά τη δεύτερη έγχυση βινκριστίνης το παιδί εμφάνισε ήπια νευρολογική σημειολογία με ελαττωμένη μυική ισχύ και ελαττωμένα τενόντια αντανακλαστικά των κάτω άκρων όπως και διαταραχές της αισθητικότητας αυτών. Η περιφερική νευροπάθεια αποδόθηκε σε νευροτοξική δράση της βινκριστίνης, καθώς ο λοιπός έλεγχος με σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά και MRI οσφυϊκής μοίρας απέβη φυσιολογικός. Λόγω της ικανοποιητικής απάντησης όσον αφορά στα επίπεδα της Hb αποφασίστηκε η συνέχιση των εβδομαδιαίων εγχύσεων βινκριστίνης, με μείωση όμως της δόσης σε 1,5 mg. Η θεραπεία ολοκληρώθηκε μετά από 6 συνολικά εγχύσεις και η Hb ανέβηκε στα 12,5 g/dl, ενώ για πρώτη φορά από τη στιγμή της διάγνωσης η αντίδραση Coombs σχεδόν αρνητικοποιήθηκε. 15

4 ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ ΜΕΡΟΠΗ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ Ο ασθενής παραμένει εδώ και 4 μήνες σε ύφεση, ενώ βρίσκεται πλέον -μετά από σταδιακή μείωση- σε παρήμερο σχήμα πρεδνιζολόνης από το στόμα (0.5 mg/kg ΒΣ). Αξίζει να επισημάνουμε ότι ο αριθμός των αιμοπεταλίων, μετά την πρώτη νοσηλεία στην κλινική, κυμάνθηκε συνεχώς εντός φυσιολογικών ορίων, ενώ διαταραχές του αριθμού των ουδετεροφίλων δε σημειώθηκαν ποτέ. Συζήτηση Το σύνδρομο Evans, αποτελεί μία οντότητα η οποία χαρακτηρίζεται από τουλάχιστον δύο αυτοάνοσες κυτταροπενίες, η εκδήλωση των οποίων μπορεί να γίνει είτε ταυτόχρονα είτε ανεξάρτητα και με χρονική διαφορά. Το γεγονός αυτό μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση του συνδρόμου (3), όπως συνέβη στην περίπτωση που περιγράφεται. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, από τους α- σθενείς με αυοτάνοση αιμολυτική αναιμία ποσοστό 20-25% αναπτύσσει τελικά και αυτοάνοση θρομβοπενία ενώ, αντίθετα, η μετάπτωση σε σύνδρομο Evans είναι ασυνήθης σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (2). Οι παρατηρήσεις αυτές, αρχικά κλινικές, επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά για πρώτη φορά το 1982, με την ανάδειξη ειδικών αυτοαντισωμάτων έναντι των αιμοπεταλίων, των ερυθρών και των ουδετεροφίλων, με διαφορετικούς αντιγονικούς στόχους που δε διασταυρώνονται μεταξύ τους (4). Μεγάλη διακύμανση παρατηρείται, επίσης, στη συμπεριφορά κάθε κυτταροπενίας απέναντι στις εκάστοτε θεραπευτικές επιλογές αλλά και στη συχνότητα εκδήλωσής τους. Βιβλιογραφικά, η θρομβοπενία του συνδρόμου Evans περιγράφεται ως συχνότερη αλλά και ανθεκτικότερη στη θεραπεία σε σχέση με την αναιμία (2,3). Στην περίπτωση που περιγράφεται, η αναιμία ήταν η κυρίαρχη και η πλέον ανθεκτική εκ των δύο κυτταροπενιών. H αιτιολογία του συνδρόμου παραμένει άγνωστη, ενώ η διάγνωσή του εξακολουθεί να τίθεται αφού αποκλειστούν καταστάσεις που ευθύνονται για αυτοάνοσες κυτταροπενίες όπως λοιμώξεις, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, κακοήθειες, ανοσοανεπάρκειες και το -σπάνιο- αυτοάνοσο λεμφουπερπλαστικό σύνδρομο (5). Διαταραχές τόσο της χυμικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας φαίνεται να εμπλέκονται στην παθογένεια του συνδρόμου, ενώ το ανοσολογικό προφίλ των ασθενών χαρακτηρίζεται συνήθως από ελάττωση των ανοσοσφαιρινών και των βοηθητικών Τ κυττάρων και αύξηση των κατασταλτικών Τ κυττάρων (6), ευρήματα τα οποία διαπιστώθηκαν και στον ασθενή μας. Η εξέλιξη του συνδρόμου Evans συχνά σε κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια είναι ενδεικτική της α- νοσιακής διαταραχής που υποκρύπτεται, ενώ κρίνεται αναγκαία η 16

5 ΕΠΙΤΥΧΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΒΙΝΚΡΙΣΤΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ EVANS στενή παρακολούθηση των ασθενών αυτών προκειμένου να γίνει έγκαιρα η αναγνώριση μίας τέτοιας εξέλιξης (7). Παρά τις θεραπευτικές παρεμβάσεις η πλειονότητα των α- σθενών με σύνδρομο Evans εμφανίζει χρόνια και υποτροπιάζουσα πορεία, με ανθεκτικότητα ή εξάρτηση στη θεραπεία. Η επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης, δε, παραμένει έως σήμερα σημείο αντιπαραθέσεων, ίσως γιατί εξαιτίας της σπανιότητας της νόσου απουσιάζουν οι προοπτικές διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες που θα βοηθούσαν στη διαμόρφωση ενός πρωτοκόλλου αντιμετώπισης βασισμένου στην τεκμηριωμένη ιατρική. Βάσει των βιβλιογραφικών δεδομένων που προκύπτουν από την αναφορά των ολιγάριθμων και σποραδικών περιπτώσεων συνδρόμου Evans, η αξία των κορτικοστεροειδών και της γ-σφαιρίνης είναι αναγνωρισμένη στο σύνδρομο, όπως και σε λοιπά νοσήματα άνοσης αιτιολογίας (2,3). Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις τα χρησιμοποιούμενα σχήματα εξασφαλίζουν πρόσκαιρη ύφεση, συχνά δοσοεξαρτώμενη, οπότε για τις υποτροπές της νόσου η χρήση της κυκλοσπορίνης αποτελεί την κύρια επιλογή (8). Σε περίπτωση μη αποτελεσματικής απάντησης ή επιπλοκών, διάφοροι θεραπευτικοί παράγοντες έχουν δοκιμαστεί ως θεραπεία 2ης και 3ης γραμμής, με ποικίλα αποτελέσματα (3,5,9). Στην περίπτωση που περιγράφεται, η επιλογή της βινκριστίνης έγινε ύστερα από κριτική αξιολόγηση των θεραπευτικών επιλογών με βάση την ηλικία και την πορεία της νόσου του ασθενούς. Η κυκλοφωσφαμίδη, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στο σύνδρομό Evans, ενοχοποιείται για διαταραχές γονιμότητας, γεγονός που αποτελεί σοβαρό κριτήριο περιορισμού της χρήσης της στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει, επίσης, χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση του συνδρόμου, ωστόσο, η εμπειρία αφορά κυρίως σε ενήλικες ασθενείς (9). Η δαναζόλη, ένα ανδρογόνο το οποίο χρησιμοποιείται κυρίως ως μέρος πολυπαραγοντικής θεραπείας, έχει πρόσφατα αποσυρθεί από τον Ελλαδικό χώρο. Η χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος Rituximab έχει επεκταθεί την τελευταία δεκαετία και σε περιπτώσεις του συνδρόμου με ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ωστόσο, δεν αποφασίστηκε η χρήση του στην περίπτωση του ασθενούς που περιγράφεται αφενός λόγω της περιορισμένης εμπειρίας σε παιδιά με σύνδρομο Evans, αφετέρου λόγω των κινδύνων εφαρμογής του σε ένα παιδί με το βαθμό ανοσοκαταστολής του εν λόγω ασθενούς (8). Τέλος, η σπληνεκτομή, εκτός από το γεγονός ότι α- ποτελεί μία ακρωτηριαστική μέθοδο, δε φαίνεται να σχετίζεται στο σύνδρομό Evans με τα ικανοποιητικά ποσοστά ύφεσης που σημειώνονται στις μεμονωμένες αυτοάνοσες κυτταροπενίες (2,3). 17

6 ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ ΜΕΡΟΠΗ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ Η βινκριστίνη αποτελεί ένα φάρμακο με μακρά ιστορία στις αιματολογικές κακοήθειες και στους όγκους της παιδικής ηλικίας, με γνωστή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στα παιδιά. Η κύρια δράση της είναι αντιμιτωτική, εμποδίζοντας τη συναρμολόγηση της μιτωτικής ατράκτου από τους μικροσωληνίσκους και, κατ επέκταση, αναστέλλοντας τη μίτωση στη φάση της μετάφασης (10). Από τις αρχές της δεκαετίας του 1970 άρχισε να χρησιμοποιείται τόσο στην Ι.Θ.Π. όσο και στην Α.Α.Α, με ικανοποιητικά αποτελέσματα (11). Όσον αφορά στον πιθανό μηχανισμό δράσης της στις αυτοάνοσες κυτταροπενίες, φαίνεται ότι αυτός δε σχετίζεται με καταστολή της παραγωγής των αυτοαντισωμάτων. Σε πειράματα του Fujisawa και των συνεργατών του, φάνηκε ότι η σημαντική άνοδος των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση βινκριστίνης δε συνοδευόταν από αντίστοιχη πτώση του τίτλου των αυτοαντισωμάτων (12). Αντίθετα, η βινκριστίνη φαίνεται να δρά αναστέλλοντας την φαγοκυττάρωση, προκαλώντας, δηλαδή, μια λειτουργική ασπληνία (13). Τα τελευταία χρόνια η βινκριστίνη χρησιμοποιείται κυρίως ως μέρος πολυπαραγοντικής θεραπείας κατά την αντιμετώπιση ανθεκτικών αυτοάνοσων κυτταροπενιών (5). Ο περιορισμός της χρήσης της αποδίδεται κυρίως στην περιφερική νευροπάθεια που επιπλέκει ορισμένες φορές την εφαρμογή της. Η νευροτοξικότητα της βινκριστίνης έγινε εμφανής και στον ασθενή που περιγράφεται. Ωστόσο, σε εμφάνιση ήπιας περιφερικής νευροπάθειας όπως στην περίπτωση που περιγράφεται, δεν υπάρχει αντένδειξη συνέχισης της θεραπείας, καθώς αυτή είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου (14). Η ταυτόχρονη χορήγηση βιταμίνης Β6 ενδεχομένως να ήταν ωφέλιμη για τον ασθενή που περιγράφεται, αν και δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες ενδείξεις για τη συγχορήγηση νευροπροστατευτικών παραγόντων (14). Η νευροτοξικότητα της βινκριστίνης είναι δοσοεξαρτώμενη και αθροιστική, ενώ παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης, αλλά και τη βαρύτητα εκδήλωσής της, είναι ο συνδυασμός με άλλα νευροτοξικά φάρμακα, η υποθρεψία και η παρουσία υποκείμενης νευρολογικής πάθησης (π.χ.charcot Marie Tooth), όπου η θεραπεία με βινκριστίνη πολλές φορές πυροδοτεί την αρχική εκδήλωσή της. Η ανθεκτικότητα στη θεραπεία και η χρονιότητα που χαρακτηρίζει το σύνδρομο Evans οδηγεί τους θεράποντες ιατρούς στην αναζήτηση όλο και νεότερων θεραπευτικών επιλογών. Ωστόσο, φαίνεται πως η βινκριστίνη μπορεί να αποβεί χρήσιμη στην αντιμετώπιση της συγκεκριμένης νόσου επί αποτυχίας των συμβατικών θεραπευτικών μέσων. 18

7 ΕΠΙΤΥΧΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΒΙΝΚΡΙΣΤΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ EVANS Βιβλιογραφία 1. Evans RS, Duane RT Acquired hemolytic anemia; the relation of erythrocyte antibody production to activity of the disease; the significance of thrombocytopenia and leukopenia.. : Blood. 1949, 4: Pui CH, Wilimas J, Wang W.Evans syndrome in childhood. J Pediatr. 1980, 97: Mathew P, Chen G, Wang W Evans syndrome: results of a national survey.j Pediatr Hematol Oncol. 1997, 19: Pegels JG, Helmerhorst FM, van Leeuwen EF, van de Plas-van Dalen C, Engelfriet CP, von dem Borne AE.The Evans syndrome: characterization of the responsible autoantibodies. Br J Haematol. 1982,51: Scaradavou A, Bussel J.Evans syndrome. Results of a pilot study utilizing a multiagent treatment protocol. J Pediatr Hematol Oncol. 1995, 17: Wang W, Herrod H, Pui CH, Presbury G, Wilimas J.Immunoregulatory abnormalities in Evans syndrome. Am J Hematol. 1983, 15: Savaşan S, Warrier I, Buck S, Kaplan J, Ravindranath Y.Increased lymphocyte Fas expression and high incidence of common variable immunodeficiency disorder in childhood Evans' syndrome.clin Immunol. 2007, 125: Norton A, Roberts I.Management of Evans syndrome.br J Haematol (2): Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, Lambotte O, Dreyfus M, Delfraissy JF, Tchernia G, Goujard C.Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study.eur J Haematol. 2005,75: Gidding CE, Kellie SJ, Kamps WA, de Graaf SS.Vincristine revisited. Crit Rev Oncol Hematol. 1999, 29: Ahn YS, Harrington WJ, Seelman RC, Eytel CSVincristine therapy of idiopathic and secondary thrombocytopenias. N Engl J Med. 1974, 22;291: Fujisawa K, Tani P, Piro L, McMillan R. The effect of therapy on platelet-associated autoantibody in chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 1993, 81: Athlin L, Domellöf L, Norberg B.The phagocytosis of yeast cells by blood monocytes. Effects of therapeutic concentrations of Vinca alkaloids.eur J Clin Pharmacol. 1985, 29: Quasthoff S, Hartung HP.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol. 2002, 249:

8