ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ, ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ & ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΗΣ ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2011

Transcript

1 ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ, ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ & ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΗΣ ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2011 ΜΕ ΤΗΝ ΑΙΓΙΔΑ ΤΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΟΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΩΝ ΙΑΤΡΩΝ ΑΤΤΙΚΗΣ Ε.ΕΛ.Ι.Α. ΠΕΤΡΟΣ ΣΚΑΠΙΝΑΚΗΣ σελ. 3 Χ. Μ. ΜΟΥΤΣΟΠΟΥΛΟΣ σελ. 2 ΜΑΡΙΝΟΣ ΔΑΛΑΚΑΣ ΛΕΝΙΑ ΚΑΜΠΥΛΑΥΚΑ σελ σελ. 5 ΔΟΚΙΜΑΣΤΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Β. ΒΟΥΛΓΑΡΗ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Α. ΔΡΟΣΟΣ σελ. 8 Π. Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ Α. Γ. ΑΓΓΟΥΛΕΣ σελ. 9 Ε. ΑΛΒΑΝΟΥ, Δ. ΠΙΚΑΖΗΣ σελ. 21 Δ. ΓΟΥΛΕΣ σελ. 15 με τον Dr Fun Ι. ΡΟΥΤΣΙΑΣ, Δ. ΓΟΥΛΕΣ, Π. ΒΟΥΛΓΑΡΗ σελ. 18 1

2 ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΚΑ ΝΕΑ Χ. Μ. ΜΟΥΤΣΟΠΟΥΛΟΣ Καθηγητής Παθοφυσιολογίας Παν/μίου Αθηνών, Αντ. Μέλος Ακαδημίας Αθηνών Περισσότεροι από τους μισούς καθηγητές ιατρικής «κληροδότησαν» τη θέση τους. Ο ελληνικός λαός αποφάσισε πριν τριάντα χρόνια την κατάργηση της μοναρχίας και την εγκαθίδρυση της Προεδρευομένης Δημοκρατίας. Αποφάσισε, δηλαδή, την εκπροσώπησή του από δημοκρατικά εκλεγμένους πολίτες και αρνήθηκε τη διακυβέρνηση της Ελλάδας από τους κληρονόμους-πρίγκιπες του εκάστοτε βασιλιά. Τα 100 χρόνια μοναρχίας φαίνεται ότι ρίων της Ιατρικής Σχολής, προκειμένου να έχουν χαράξει βαθιά στη συνείδηση των Ελλήνων την πεποίθηση ότι δεν μεταδίδεται Προέκυψαν τα εξής αποτελέσματα: το διευκρινιστεί το επάγγελμα των γονέων τους. κληρονομικά μόνο το «διοικείν», αλλά και 30% είναι γόνοι δημοσίων υπαλλήλων, το «καταλαμβάνειν» υψηλές θέσεις, όπως το 30% εμπόρων, επιχειρηματιών ή ιδι- υπαλλήλων, το 17% ιατρών, δι- οι βουλευτικές ή οι καθηγητικές στο Πανεπιστήμιο. Είναι βέβαια εύκολα κατανοητό ότι ο κηγόρων και μηχανικών, το 7,5% αγρο- ωτικών πατέρας-ιατρός λ.χ. μπορεί να μεταλαμπαδεύσει τις ομορφιές και τις προκλήσεις του Με βάση όσα προαναφέραμε και λαμβά- τών και το 15,5% άλλω ν επαγγελμάτων. ιατρικού λειτουργήματος στα παιδιά του. Από νοντας υπόψη τον συνολικό αριθμό γονέων την άλλη, όμως, πλευρά δύσκολο να αποδεχθεί κανείς τις μεθοδεύσεις στις κατά τα άλλα ρετούν στους προαναφερθέντες επαγγελ- ατόμων (από ως ) που υπη- «δημοκρατικές διαδικασίες», με τις οποίες ματικούς τομείς, συνάγεται ότι η πιθανότητα εγκαθίστανται οι εκάστοτε κληρονόμοι των εν το παιδί ενός αγρότη, δημοσίου υπαλλήλου ενεργεία ή και αποστρατεία καθηγητών στο ή επιστήμονα να εργαστεί ως μέλος ΔΕΠ Πανεπιστήμιο. Εδώ θα πρέπει να τονιστεί στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθη- κυμαίνεται από 3/ ως 3/ ότι δεν πρέπει να αποκλειστεί η πιθανότητα νών οι γόνοι των ανθρώπων αυτών να έχουν τύχει καλύτερης παιδείας και εν γένει προετοι- Σχολής έχει πιθανότητα να εργαστεί ως μέ- Αντίθετα, ο συγγενής καθηγητή της Ιατρικής μασίας για την κατάληψη υψηλών θέσεων. λος ΔΕΠ στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστη- Αθηνών μία στις δύο (55%)! Παρά την Τα πράγματα όμως δεν είναι έτσι και οι μίου παροικούντες την Ιερουσαλήμ γνωρίζουν κακή αυτή παράδοση, θα πρέπει να τονίσουμε ότι στην Ιατρική Σχολή Αθηνώνυπάρ- πολύ καλά ότι οι θέσεις καταλαμβάνονται με ειδικό τρόπο, με φωτογραφικές προκηρύξεις θέσεων και με «κατά περίπτωση επι- παιδιά μη «ευγενούς» καταγωγής να προχουν και εστίες αριστείας που επιτρέπουν σε λεγμένες εισηγητικές επι-τροπές», που αποκλείουν ικανότερους επιστήμονες που δεν κτό από τη διεθνή επιστημονική κοινότητα. σφέρουν υψηλό ακαδημαϊκό έργο, αποδε- έλκουν την καταγωγή τους από «ευγενείς». Ο νεποτισμός όμως αποτελεί σοβαρό Ας δούμε τώρα τι συμβαίνει στην Ιατρική πρόβλημα, που εμποδίζει τον εκσυγχρονισμό της Σχολής μας. Ευελπιστώ ότι το φαι- Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών. Τα τελευταία 25 χρόνια υπηρέτησαν σε αυτήν 130 νόμενο δεν παρατηρείται σε άλλα Τμήματα καθηγητές, από τους οποίους σήμερα υπηρετούν 48. Πόσοι εξ αίματος ή εξ αγχιστείας όλοι μας ακολουθούμε το παράδειγμα των ή Σχολές του Πανεπιστημίου μας. Μήπως συγγενείς τους έχουν καταλάβει θέση μέλους πολιτικών μας; «Μικρό χωριό, κακό χωριό»; διδακτικού-ερευνητικού προσωπικού (ΔΕΠ) σε αυτήν; Εβδομήντα ένας μόνο! Αυτό σημαίνει ότι περισσότεροι από τους μισούς κα- Επιμέλεια : Δ. Γουλες θηγητές «κληροδότησαν» τη θέση τους. Ποιο είναι όμως το ποσοστό των γόνων ιατρών, δικηγόρων, μηχανικών, δημοσίων υπαλλήλων, αγροτών, επιχειρηματιών ή εμπόρων μιο Ιωαννίνων αναγορεύτηκε πρό- Επίτιμος καθηγητής στο Πανεπιστή- που υπηρετούν στη Σχολή ως μέλη ΔΕΠ; σφατα ο κ. Χ. Μουτσόπουλος. Για τον σκοπό αυτό δόθηκε ερωτηματολόγιο σε μέλη ΔΕΠ τριών κλινικών ή εργαστη- 2

3 Ρευματολογικά Νέα ΠΕΤΡΟΣ ΣΚΑΠΙΝΑΚΗΣ Επ. Καθηγητής Ψυχιατρικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Οι προσωπικότητες του γιατρού και του αρρώστου ως παράγοντας προσδιοριστικός της σχέσης τους Εισαγωγή Ανεξάρτητα από τον λόγο για τον οποίο ένας ασθενής απευθύνεται στο γιατρό, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η μεταξύ τους σχέση αποτελεί σημαντικό παράγοντα που έχει τη δυνατότητα να μεταβάλλει την πορεία της ασθένειας, είτε προς το χειρότερο είτε προς το καλύτερο. Οι γιατροί ήταν πάντα κοντά στους ασθενείς τους και φυσικά οι ασθενείς είχαν πάντα εμπιστοσύνη ότι ο γιατρός τους θα κάνει ό,τι μπορεί για να τους βοηθήσει. Αυτή η εξιδανικευμένη αντίληψη άρχισε μετά το πρώτο ήμισυ του εικοστού αιώνα να κλονίζεται. Η μεγάλη ανάπτυξη της ιατρικής τεχνολογίας, η επικράτηση χρόνιων εκφυλιστικών νοσημάτων και η αλλαγή του τρόπου παροχής φροντίδας με την ανάπτυξη συστημάτων ολοκληρωμένης φροντίδας υγείας είναι μερικοί μόνο από τους λόγους αυτής της μεταβολής. Ακόμη και ο όρος «σχέση» μπορεί σήμερα να ξενίζει τόσο τους γιατρούς όσο και τους ασθενείς. Η σχέση, αναφέρεται στη «στενή γνωριμία» ή το «φιλικό δεσμό» δύο τουλάχιστον προσώπων. Από τα φοιτητικά τους χρόνια οι γιατροί διδάσκονται συνήθως την αποδέσμευση από τον ασθενή, πώς δηλαδή θα καταφέρουν από το υποκειμενικό (τα συμπτώματα του ασθενή) να εξάγουν το αντικειμενικό (κλινικά σημεία παρακλινικά ευρήματα). Αλλά και ο πληροφορημένος ασθενής του 21ου αιώνα «μπορεί» να επιθυμεί τον τεχνοκράτη γιατρό, που θα είναι γρήγορος και αποτελεσματικός χωρίς να είναι κατά ανάγκη φιλικός και εγκάρδιος. Ακόμη και αν ο χαρακτήρας της σχέσης του γιατρού με τον ασθενή έχει αλλάξει τα τελευταία τριάντα χρόνια, συνεχίζει να αποτελεί αντικείμενο μελέτης και έρευνας. Οι ασχολούμενοι με την ψυχοθεραπεία (γιατροί ή άλλοι λειτουργοί της υγείας), οι οποίοι πολλές φορές βασίζουν την παρέμβασή τους σε αυτή καθαυτή τη σχέση, ορίζουν τη σχέση μεταξύ του γιατρού και του ασθενή ως εξής: είναι η συνάντηση δύο ανθρώπων που έχει στόχο να βοηθήσει στην επίλυση των προβλημάτων του ενός εκ των δύο. Ο ένας, ο γιατρός, είναι κάτοχος θεωρητικών και πρακτικών γνώσεων, τις οποίες μπορεί να χρησιμοποιήσει με τη συναίνεση του ασθενή, με στόχο τη βελτίωση της υγείας του τελευταίου. Ο έτερος, ο ασθενής, εμπιστεύεται το γιατρό του και δέχεται να ακολουθήσει αυτά που θα συμφωνήσει μαζί του με σκοπό τη βελτίωση της υγείας του. Η σχέση χαρακτηρίζεται από την εχεμύθεια, την εμπιστοσύνη και τησυνεργασία, αλλά είναι αυστηρά επαγγελματική και άρα συναισθηματικά αμερόληπτη. Ο γιατρός μπορεί να διερευνά τον ψυχικό κόσμο του ασθενή του (τις σκέψεις του ή τα συναισθήματά του), αλλά το κάνει αυτό για να βοηθήσει τον ασθενή (π.χ. για να κατανοήσει καλύτερα τα συμπτώματά του ή να τον υποστηρίξει). Η σχέση είναι δυναμική και ο βαθμός κατά τον οποίο αναπτύσσεται εξαρτάται βεβαίως από τη φύση του προβλήματος και το αίτημα του ίδιου του ασθενή. Σε μερικές περιπτώσεις, όπως σε ένα ατύχημα, η ανάπτυξη της σχέσης αναμένεται να είναι ελάχιστη. Σε άλλες, όπως μια ψυχοθεραπεία, αναμένεται να είναι μέγιστη. Μεταξύ των δυο αυτών άκρων, μπορεί κανείς να εκτιμήσει τον βαθμό κατά τον οποίο θα αναπτυχθεί η σχέση σε ένα δεδομένο πρόβλημα υγείας, εφόσον βέβαια ο ασθενής αποφασίσει να ζητήσει ιατρική βοήθεια. Η δυναμική φύση της σχέσης γιατρούασθενούς συνεπάγεται την πολυπλοκότητα των αιτιοπροσδιοριστικών παραγόντων της. Στο σύντομο αυτό άρθρο, θα αναφερθούμε σε μια μόνο πτυχή των παραγόντων αυτών, εκείνη που αφορά την προσωπικότητα των δυο εμπλεκομένων μερών. Στην αρχή, θα αποσαφηνισθεί ο όρος προσωπικότητα και στο πλαίσιο της συζήτησης αυτής ο όρος αναφέρεται σε γενικότερες ψυχολογικές διαστάσεις. Στη συνέχεια θα περιγράψουμε την επίδραση των διαφόρων αυτών ψυχολογικών διαστάσεων στην ποιότητα της σχέσης και τις συνέπειές της στην πορεία της ασθένειας. Τέλος, θα αναφερθούν μερικά ψυχολογικά χαρακτηριστικά που θα πρέπει να κατέχουν ή να αναπτύσσουν οι γιατροίθεραπευτές ώστε να είναι σε θέση να βελτιώνουν τις σχέσεις με τους ασθενείς τους. Αποσαφήνιση του όρου Προσωπικότητα Ο όρος προσωπικότητα αναφέρεται συνήθως στο σύνολο εκείνων των ψυχολογικών χαρακτηριστικών ενός ατόμου (σκέψεων, συναισθημάτων και συμπεριφορών) που το διαφοροποιούν από τα άλλα άτομα1. Το ότι οι άνθρωποι διαφέρου με μεταξύ μας είναι προφανές. Τους λόγους για τους οποίους διαφέρουμε επιχειρεί να μελετήσει επιστημονικά ο κλάδος της Ψυχολογίας και άλλοι συναφείς κλάδοι. Η μελέτη της προσωπικότητας έχει καταλήξει σε μια ταξινόμηση των κοινών εκείνων παραγόντων, που πιο συχνά φαίνεται να διαφοροποιούν τους ανθρώπους (ή αντίστροφα να κάνουν τους ανθρώπους να μοιάζουν) μεταξύ τους. Τέτοιες διαστάσεις είναι η εξωστρέφεια-ενδοστρέφεια του Jung, ο νευρωτισμός του Eysenck, ή η κοινωνικότητα και η νεωτερικότητα του Goldberg 1, 2. Η ψυχολογία της προσωπικότητας δεν αναφέρεται μόνο στην τυπολογία, αλλά επιχειρεί να μελετήσει και τους παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της προσωπικότητας. Τέτοιες θεωρίες της προσωπικότητας ανέπτυξαν πολλοί σημαντικοί συγγραφείς κατά το παρελθόν, όπως ο Freud, o Cattell, ο Skinner, ο Kelly, o Piaget, ο Bandura, ο Ellis και άλλοι 1,3,4. Ανεξάρτητα από το αν ο όρος προσωπικότητα έχει μια ιδιαίτερη σημασία στην Ψυχολογία, στην πιο κοινή του χρήση και μάλιστα στα πλαίσια του συστήματος φροντίδας υγείας ο όρος μπορεί να έχει και άλλες σημασίες. Συχνά οι γιατροί θα αναφερθούν στην προσωπικότητα του αρρώστου για να υποδηλώσουν τα γενικότερα ψυχολογικά χαρακτηριστικά του ασθενή τους τα οποία, για παράδειγμα, μπορεί να δυσκολεύουν την συνεργασία τους μαζί τους. Δεν γίνεται όμως διάκριση μεταξύ των παραγοντικών χαρακτηριστικών, που έχουν προκύψει από την έρευνα της ψυχολογίας, ή των ψυχοπαθολογικών χαρακτηριστικών, που αποτελούν συνήθως συμπτώματα ψυχιατρικών διαταραχών. Ο «δύσκολος» ασθενής ή ο ανυπόφορος ασθενής («heartsink» στην Αγγλική βιβλιογραφία-ο ασθενής που βαραίνει την καρδιά του γιατρού) 5-7 δεν είναι μόνο αυτός που παρουσιάζει υψηλού βαθμού νευρωτισμό ή ανωριμότητα, αλλά ίσως πιο συχνά, ο α σθενής που πάσχει από κάποια ψυχιατρική διαταραχή, που πολλές φορές 3

4 είναι συνέπεια της ίδιας της αρρώστιας. Για τον λόγο αυτό, μια περιγραφή των παραγόντων εκείνων της προσωπικότητας που επηρεάζουν τη σχέση γιατρού-ασθενούς δε μπορεί παρά να λάβει υπόψη της και αυτή την πιο κοινή διάσταση του όρου προσωπικότητα. Οι κοινές ψυχιατρικές διαταραχές (αγχώδεις διαταραχές, κατάθλιψη, διαταραχές προσαρμογής), οι σπανιότερες αλλά βαρύτερες (σχιζοφρένεια και άλλες ψυχωτικές διαταραχές) και οι διαταραχές της προσωπικότητας (όπως αυτές ορίζονται από την κλινική ψυχιατρική) έχουν όλες αντίκτυπο στην ευρύτερη προσωπικότητα του ατόμου η οποία τελικά είναι εκείνη που διαντιδρά με το γιατρό. Τις περισσότερες φορές οι δυσκολίες που προκύπτουν δεν είναι μόνιμες, αλλά με την κατάλληλη επισήμανση, αναγνώριση και αντιμετώπιση μπορούν να τροποποιηθούν και να συμβάλλουν στην βελτίωση της σχέσης και άρα και της πορείας της ασθένειας. Ψυχολογικοί Παράγοντες των ασθενών που επηρεάζουν τη σχέση Α. Διαταραχές Προσαρμογής- Άγχος- Κατάθλιψη Ο David Goldberg επεσήμανε ότι ασθενείς που επισκέπτονται τον οικογενειακό τους γιατρό για κάποιο παθολογικό πρόβλημα, συχνά πάσχουν και από κάποια κοινή ψυχιατρική διαταραχή η οποία συνήθως παραμένει αδιάγνωστη 8. Την πρώιμη αυτή μελέτη διαδέχθηκαν πολλές άλλες που έδειξαν το μέγεθος του προβλήματος των κοινών ψυχιατρικών διαταραχών στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας σε όλο τον κόσμο 9. Σε μια πρόσφατη μελέτη του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (στην οποία συμμετείχε και η Ελλάδα), σχεδόν ένας στους τρεις ασθενείς που επισκέφθηκαν τον οικογενειακό τους γιατρό για κάποιο πρόβλημα υγείας είχαν κάποια ψυχιατρική διαταραχή συνήθως είτε του τύπου της κατάθλιψης (στις βόρειες χώρες) είτε του τύπου της αγχώδους διαταραχής (σε νότιες χώρες συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας) 10. Όπως είναι εύκολο να αντιληφθεί κανείς, ο επιπολασμός των διαταραχών αυτών αυξάνεται καθώς κανείς μετακινείται από την πρωτοβάθμια, στη δευτεροβάθμια ή τριτοβάθμια φροντίδα υγείας. Σε μια Ελληνική μελέτη μόνο η κατάθλιψη βρέθηκε να έχει επικράτηση 30% σε παθολογικούς και χειρουργικούς ασθενείς 11. Αν συνυπολογισθούν και οι αγχώδεις διαταραχές ή οι διαταραχές προσαρμογής τότε σχεδόν δυο στους τρεις νοσηλευόμενους ασθενείς αναμένεται να έχουν κάποιο ψυχιατρικό πρόβλημα το οποίο μπορεί να επηρεάσει τη γενικότερη συμπεριφορά τους 12. Τα προβλήματα αυτά, ανεξάρτητα από τις άλλες συνέπειες (π.χ. αύξηση του μέσου χρόνου νοσηλείας και του συνολικού κόστους της φροντίδας) έχουν επίπτωση και στη σχέση γιατρού -ασθενούς. Σε μια μελέτη των Hahn και συν. 13, η ύπαρξη τέτοιων κοινών διαταραχών συσχετίστηκε με την πιθανότητα κάποιος ασθενής να θεωρηθεί ως «δύσκολος», ενώ η ιατρική διάγνωση, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά του γιατρού δεν έδειξαν κάποια ισχυρή συσχέτιση. Η πιο κοινή από τις διαταραχές αυτές, η διαταραχή προσαρμογής, η οποία αν και δεν απαιτεί εξειδικευμένη θεραπεία και αναμένεται να υφεθεί από μόνη της, μπορεί να επιφέρει αλλαγές στην συμπεριφορά του ασθενούς οι οποίες είναι εύκολο να εκληφθούν ως ενδείξεις «δύσκολης προσωπικότητας». Στην περίπτωση αυτή ο ασθενής αναπτύσσει κλινικώς σημαντικά συμπτώματα κατάθλιψης ή/και άγχους, που δεν πληρούν όμως τα κριτήρια της κατάθλιψης ή κάποιας άλλης ειδικής αγχώδους διαταραχής, μέσα σε ένα μήνα από την έκθεσή του σε κάποιο ψυχοπιεστικό γεγονός 14. Η ασθένεια, είναι ένα από τα πιο συχνά ψυχοπιεστικά γεγονότα που μπορεί να προκαλέσουν τέτοια συμπτώματα.με πιο απλά λόγια, οι διαταραχές προσαρμογής είναι μη ειδικές ψυχολογικές αντιδράσεις με μικτά αγχώδη/καταθλιπτικά συμπτώματα, τα οποία πολύ συχνά αναπτύσσονται σε νοσηλευόμενους ή ασθενείς που επισκέπτονται το γιατρό τους στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας. Οι συνέπειες των συμπτωμάτων αυτών στην επικοινωνία του ασθενή με το γιατρό του δε μπορούν να υποεκτιμηθούν (αν και δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά). Το περιστασιακό άγχος μπορεί να δημιουργήσει την εικόνα ενός νευρωτικού ή ανώριμου ασθενή, όταν στην πραγματικότητα αυτό που χρειάζεται είναι η αντιμετώπισή του με κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή (βενζοδιαζεπίνες), κάτι όμως που σπάνια γίνεται. Αν αντιπαραβάλλουμε το σύμπτωμα του πόνου, το οποίο είναι επίσης υποκειμενικό αλλά γίνεται πιο «πιστευτό» από το ιατρικό ή νοσηλευτικό προσωπικό. Η αντιμετώπιση του πόνου θεωρείται καθήκον του γιατρού (κανείς δε θα άφηνε έναν ασθενή να πονάει χωρίς λόγο). Παρόμοια αντίληψη δε φαίνεται να υπάρχει για την αντιμετώπιση του βραχυπρόθεσμου άγχους ή διαταραχών της προσαρμογής. Η καταθλιπτική συμπτωματολογία μπορεί επίσης να δημιουργήσει προβλήματα επικοινωνίας ή συνεργασίας με το γιατρό. Στις περιπτώσεις αυτές πολλές φορές φτάνει μια ειλικρινής συζήτηση του γιατρού με τον ασθενή του για να αντιμετωπιστούν οι όποιες ανησυχίες. Ο ασθενής που παρουσιάζει ήπια καταθλιπτική συμπτωματολογία είναι πολύ εύκολο να αλλάξει γνώμη εάν ο γιατρός κάνει τον κόπο να τον υποστηρίξει και να του διαλύσει κάποιες αμφιβολίες, που μπορεί να έχει. Στις περιπτώσεις φυσικά που υπάρχει υπόνοια ενός πλήρως εκδηλωμένου κλινικού συνδρόμου, η αντιμετώπισή του σε συνεργασία με τον ειδικό είναι επιβεβλημένη. Β. Σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές Λιγότερο συχνά παρουσιάζεται το πρόβλημα ασθενών με κάποια σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή οι οποίοι αναπτύσσουν παθολογικά ή άλλα συμπτώματα και θα πρέπει να αντιμετωπισθούν από γιατρούς άλλων ειδικοτήτων 15. Πιο σπάνια, ασθενείς με ψυχωτικές εκδηλώσεις μπορεί να έρθουν σε επαφή με γιατρούς για συμπτώματα που οφείλονται στην ίδια την ψυχωτική διεργασία. Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα δυσκολίας στην επικοινωνία, ενώ αντίθετα με ό,τι πιστεύεται σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι εύκολο να γίνει αντιληπτή η υποκείμενη ψυχιατρική κατάσταση εκτός εάν υπάρχει έκδηλη διαταραχή της συμπεριφοράς ή παράδοξα παραληρήματα. Θυμίζουμε το παράδειγμα της δυσμορφοφοβίας (μια όχι πολύ σπάνια διαταραχή), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μη αναγκαία πλαστική επέμβαση, η οποία μπορεί να δημιουργήσει επιπρόσθετα προβλήματα και δε θα λύσει το πρόβλημα του ασθενούς 16. Σε κάθε περίπτωση υποψίας σοβαρών ψυχιατρικών διαταραχών οι οποίες βρίσκονται σε έξαρση, ο γιατρός θα πρέπει να συνεργαστεί με ψυχίατρο, διότι η σχέση του με τον ασθενή θα είναι δύσκολη. Θα ήθελα όμως εδώ να τονίσω ότι η απλή ύπαρξη στο ιστορικό του ασθενούς κάποιας ψυχιατρικής διαταραχής (ή η λήψη σχετικών φαρμάκων) δε συνεπάγεται τη δυσκολία των ασθενών στην επικοινωνία με το γιατρό τους. Αντιθέτως, πολύ συχνά οι ασθενείς αυτοί μπορεί να έχουν αυξημένες δυνατότητες επικοινωνίας τις οποίες έχουν αναπτύξει κατά τη διάρκεια ψυχοθεραπείας. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Buckley P, Prewette D, Bird J, Harrison G. Examination notes in psychiatry, 4th edition. Arnold, London 2005,pp Goldberg LR. An alternative Description of personality : The Big-Five factor structure. J Pers Soc Psychol 1990;59: Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock s Synopsis of Psychiatry, 9th edition. Lippincott Williams & Wilkins, New York 2002, pp Παπακώστας Ι. Γνωσιακή Ψυχοθεραπεία. Θεωρία και Πράξη. Ινστιτούτο Έρευνας της Συμπεριφοράς, Αθήνα 1994, σελ O Dowd T. Five years of heartsink patients in general practice. BMJ 1988; 297: Butler CC, Evans M. The heartsink patient revisited. Br J Gen Pract 1999; 49: Hahn SR, Kroenke K, Spitzer RL, Brody D, Williams JB, Linzer M et al. The difficult patient: prevalence, psychopathology, and functional impairment. J Gen Intern Med 1996; 11: Goldberg D, Kay C, Thompson L. Psychiatric morbidity in general practice and the community. Psychol Med 1976; 6: Kessler LG, Cleary PD, Burke JD Jr. Psychiatric disorders in primary care. Results of a follow-up study. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: Ormel J, VonKorff M, Ustun TB, Pini S, Korten A, Oldehinkel T. Common mental disorders and disability across cultures. Results from the WHO Collaborative Study on Psychological Problems in General Health Care. JAMA 1994; 272: Η συνέχεια της βιβλιογραφίας στην ιστοσελίδα μας 4

5 Ρευματολογικά Νέα ΜΑΡΙΝΟΣ ΔΑΛΑΚΑΣ Καθηγητής Νευρολογίας Παν/μίου Αθηνών,T. Jefferson και Imperial College London (UK) Πρόσφατα τιμήθηκε στο 1ο Αιγιοπελαγίτικο συνέδριο Βιολογία και παθοφυσιολογία των Β-λεμφοκυττάρων Εισαγωγή Τα Β-λεμφοκύτταρα εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία πολλών ρευματικών και νευρολογικών παθήσεων, με ρόλο αιτιολογικό η επικουρικό μέσω της παραγωγής αυτοαντισωμάτων, της έκκρισης κυτταροκινών ή δρώντας ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα οδηγώντας στην ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν παθολογικούς κλώνους σε διάφορες νόσους του ΚΝΣ ή στο σύνδρομο δύσκαμπτου ανθρώπου (stiff person), με αποτέλεσμα την παραγωγή παθογενετικών αυτόαντισωμάτων, όπως στις απομυελινωτικές νευροπάθειες και στη μυασθένεια. Για την επιβίωση των Β-λεμφοκυττάρων κρίσιμες κυτταροκίνες θεωρούνται ο παράγοντας ενεργοποίησης των Β-λεμφοκυττάρων (B cell activating factor, BAFF) και ο συνδέτης επαγωγής πολλαπλασιασμού (APRIL), απορυθμίζονται ιδιαίτερα στον εγκέφαλο σε σκλήρυνση κατά πλάκας καθώς και στους μύες στις φλεγμονώδεις μυοπάθειες. Η τροποποίηση των λειτουργιών των Β-λεμφοκυττάρων με τη χρήση μιας σειράς μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του CD20, των μορίων που αυξάνουν την επιβίωση των Β-λεμφοκυττάρων BAFF και APRIL καθώς και των υποδοχέων τους BAFF-R, TACI, και BCMA, αποτελούν μια λογική προσέγγιση στη θεραπεία των προαναφερθέντων νευρολογικών διαταραχών. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η ριτουξιμάμπη (αντι-cd20), ένα μονοκλωνικό αντίσωμα εξάλειψης των Β-λεμφοκυττάρων, έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στη σκλήρυνση κατά πλάκας και στην παραπρωτεϊναιμική απομυελινωτική νευροπάθεια με αντισώματα κατά της γλυκοπρωτεΐνης της μυελίνης των ολιγοδενδροκυττάρων (anti-mag), προκαλώντας μακροχρόνιες υφέσεις. Σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έχει αναφερθεί όφελος και σε ορισμένες άλλες διαταραχές. Η μείωση των Β-λεμφοκυττάρων είναι μια καλά ανεκτή θεραπευτική επιλογή που διερευνάται αυτή την εποχή στη θεραπεία αρκετών αυτοάνοσων ρευματικών και νευρολογικών διαταραχών. Τα δεδομένα που προκύπτουν από έρευνες τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα έχουν αναθεωρήσει τη σημασία των Β-λεμφοκυττάρων στην παθοφυσιολογία των αυτοάνοσων νευρολογικών παθήσεων. Το ενδιαφέρον την τελευταία πενταετία έχει κορυφωθεί εξαιτίας των ταχέων εξελίξεων στην ανάπτυξη νέων θεραπειών κατά των λειτουργιών των Β-λεμφοκυττάρων. Στη νευρολογία, ίσως περισσότερο από τη ρευματολογία ή από άλλες ιατρικές ειδικότητες, τα Β-λεμφοκύτταρα και τα αυτοαντισώματα εμπλέκονται στην παθογένεση πολλών νευρολογικών παθήσεων που προσβάλλουν όλα τα επίπεδα του νευρομυϊκού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού [π.χ., σκλήρυνση κατά πλάκας, οπτική νευρομυελίτιδα, σύνδρομο δύσκαπλάκας, οπτική νευρομυελίτιδα, σύνδρομο δύσκαμπτου ανθρώπου (stiff-person), αυτοάνοση εγκεφα- ΒΙΟΓΡΑΦΙΑ Εικόνα 1: Μηχανισμός της λειτουργίας των Β-λεμφοκυττάρων. Τα Β-λεμφοκύτταρα συμβάλλουν στην πρόκληση της ιστικής βλάβης των αυτοάνοσων νοσημάτων μέσω παραγωγής αντισωμάτων, ενεργοποίησης του συμπληρώματος ή σύνδεσης αντισωμάτων με τα μακροφάγα στα πλαίσια κυτταροτοξικότητας εξαρτώμενης από αντισώματα (A), δρώντας ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα με αποτέλεσμα τη δημιουργία κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων (B), και με την παραγωγή κυτταροκινών (IL6, IL-10, IL- 12, IL-16, IL-23, ιντερφερόνης-γ, και TNF-α), οι οποίες επηρεάζουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων και τα διάφορα στάδια ανάπτυξης των ανοσορυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων. Ο καθηγητής Μαρίνος Δαλάκας θεωρείται από τους κορυφαίους νευρολόγους διεθνώς με σημαντικό κλινικό-εργαστηριακό έργο που εγγίζει τις βιβλιογραφικές αναφορές (citations). Γεννήθηκε στην Π.Φωκαία (Ανάβυσσο) Αττικής και μεγάλωσε στην Κέρκυρα. Εισήχθη και αποφοίτησε από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου των Αθηνών ως αριστούχος υπότροφος. Είναι καθηγητής Νευρολογίας του Πανεπιστημίου των Αθηνών (ομ), George Washington (USA) και Thomas Jefferson (Philadelphia). Υπήρξε για δύο δεκαετίες Δ/ντής στο NIH (Εθνικό Ερευνητικό Κέντρο Υγείας της Αμερικής, Bethesda). Έχει συγγράψει 11 ιατρικά βιβλία και 502 επιστημονικές μελέτες, δημοσιευμένες σε επιστημονικά περιοδικά υψηλού κύρους όπως 23 άρθρα στο NEJM, 8 στο Lancet, 10 στο Brain κ.α. Για το διάστημα επιλέχθηκε ετησίως από το Castle Connolly Medical LTD ανάμεσα στους Top Doctors in America. Το 2008 ψηφίστηκε από τους γιατρούς της πολιτείας της Pennsylvania ως Top Doctor in Neurology (πηγή: May 2008 in the survey by the Philadelphian Journal). 5

6 λίτιδα και παρανεοπλασματικές διαταραχές], των γαγγλίων των νωτιαίων ριζών, των περιφερικών νεύρων (π.χ., οξείες και χρόνιες αυτοάνοσες νευροπάθειες), της νευρομυϊκής σύναψης (π.χ., βαρεία μυασθένεια και μυασθενικό σύνδρομο), και των μυών (π.χ. αυτοάνοσες μυοπάθειες). Η κατανόηση των λειτουργιών των Β-λεμφοκυττάρων είναι απαραίτητη προκειμένου να αναγνωρίσουμε θεραπευτικούς στόχους που να μπορούν να εφαρμοστούν σε ένα ευρύ φάσμα νευρολογικών διαταραχών αυτοάνοσης αιτιολογίας. Η ανασκόπηση αυτή πραγματεύεται τη βιολογία και την ωρίμανση των Β-λεμφοκυττάρων, τους τροφικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην επιβίωση των Β-λεμφοκυττάρων εντός του ΚΝΣ, τα μόρια που διευκολύνουν τη μετανάστευσή τους στον εγκέφαλο, και τη θεραπευτική ισχύ των υπαρχόντων και μελλοντικών θεραπειών κατά των Β-λεμφοκυττάρων στην αντιμετώπιση των αυτοάνοσων νευρολογικών διαταραχών. Λειτουργίες Των Β-Λεμφοκυττάρων Όλοι οι άνθρωποι παράγουν αυτοδραστικά B-λεμφοκύτταρα με δραστικότητα, δηλαδή «έναντι εαυτού», τα οποία όμως βρίσκονται σε καταστολή μέσω περίπλοκων μηχανισμών αρνητικής επιλογής (κεντρική ανοχή) και περιφερικής ανοχής1,2. Η απώλεια της αυτοανοχής συνεπάγεται την παραγωγή αυτοαντισωμάτων κατά διαφόρων αυτοαντιγόνων και την εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων 1-3. Ο παθογενετικός ρόλος των Β-κυττάρων έχει συνδεθεί ιστορικά με την παρουσία αυτοαντισωμάτων που παράγονται από τη διαφοροποίηση ειδικών αντιγονοεξαρτώμενων ώριμων Β-κυττάρων κλώνων. Είναι σαφές ότι τα κυκλοφορούντα αντισώματα, όταν αναγνωρίζουν αντιγόνα επιφανείας σε ιστούς-στόχους, μπορούν να λειτουργήσουν παθογενετικά και να προκαλέσουν την έναρξη ενός καταρράκτη οξέων φλεγμονωδών αντιδράσεων, μέσω ενεργοποίησης του συμπληρώματος (Εικόνα 1Α). Τα αντισώματα μπορούν επίσης να προκαλέσουν βλάβες στους ιστούς, συνδεόμενα με τους Fc υποδοχείς των μακροφάγων, των ουδετερόφιλων και των φυσικών κυττάρων φονιάδων (NK) και να καταστρέψουν το στόχο τους μέσω κυτταροτοξικής διεργασίας εξαρτώμενης από αντισώματα (Εικόνα 1A). Όμως, ορισμένα αυτοαντισώματα που παρατηρούνται συχνά σε αυτοάνοσες νευρολογικές παθήσεις, όπως τα GM1, MOG, τα παρανεοπλασματικά ή τα αντι-gad, δεν είναι παθογενετικά, αλλά απλοί δείκτες ενεργοποίησης των αυτοδραστικών Β-κυττάρων και σημεία απώλειας της αυτοανοχής 3,4. Σε αυτές τις παθήσεις, τα B-λεμφοκύτταρα συμβάλλουν στη συστηματική αυτοανοσία με τουλάχιστον δύο άλλους μηχανισμούς: την παρουσίαση αυτόαντιγόνων και την παραγωγή κυτταροκινών. Τα Β-λεμφοκύτταρα είναι ισχυρά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, ακόμα πιο ισχυρά από τα μακροφάγα ή τα δενδριτικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων (Εικόνα 1B). Τέτοιες αλληλεπιδράσεις μεταξύ Β και Τ-κυττάρων συνεπάγονται ταυτόχρονο πολλαπλασιασμό των αντιγονοεξαρτώμενων Β και Τ-κυτταρικών κλώνων και τη διαιώνιση ή ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης 4,5. Επιπλέον,τα ενεργοποιημένα Β -λεμφοκύτταρα εκκρίνουν ορισμένες κυτταροκίνες και χημειοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των ιντερλευκινών IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16 και IL-23, του TNF-α (παράγοντας νέκρωσης όγκων-α), και της ιντερφερόνης-γ, οι οποίες μεταβάλλουν τη λειτουργία των ανοσορυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων και επηρεάζουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων 5-7. Η λεμφοτοξίνη β, μέλος της οικογένειας του TNF-α, επίσης εκφράζεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Β-κυττάρων 4 και συμβάλλει στον σχηματισμό έκτοπων βλαστικών κέντρων, όπως φαίνεται στις μήνιγγες των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας και με άλλες νευροφλεγμονώδεις παθήσις Συμπερασματικά,τα Β-λεμφοκύτταρα είναι ελκυστικοί στόχοι για την ανοσοθεραπεία επειδή, εκτός από την παραδοσιακή παραγωγή αντισωμάτων, συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση σε πολλά επίπεδα. Υποδοχείς Και Τροφικοί Παράγοντες Των Β-Λεμφοκυττάρων Που Σχετιζόμενοι Με Αυτοάνοσες Νευρολογικές Διαταραχές Τα Β-λεμφοκύτταρα προέρχονται από αρχέγονα κύτταρα του αιμοποιητικού συστήματος στο μυελό των οστών, όπου ωριμάζουν ανεξάρτητα από αντιγόνα, σε προπρο Β-κύτταρα, προ-b-κύτταρα και ανώριμα Β-κύτταρα (Πίνακας 1). Τα θετικά επιλεγμένα Β-λεμφοκύτταρα, όταν διεγερθούν με το σχετικό αντιγόνο, εισέρχονται στην αντιγονο-εξαρτώμενη φάση στους περιφερικούς ιστούς του λεμφικού συστήματος οπότε αναπτύσσονται ως κλώνοι και δίδουν γένεση διαδοχικά στα ώριμα κύτταρα που εκφράζουν στην επιφάνειά τους Εικόνα 2: Ο παράγοντας ενεργοποίησης των Β-κυττάρων (BAFF), ο συνδέτης επαγωγής πολλαπλασιασμού APRIL και οι υποδοχείς τους. Τα BAFF και APRIL είναι βασικά για τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων και την παραγωγή ανοσοσφαιρινών. Ασκούν τη δράση τους συνδεόμενα με τρεις υποδοχείς τους ΒΑFF-R, BCMA και TACI. 6 Εικόνα 3: Διαπίδυση και παραμονή των Β-λεμφοκυττάρων εντός του ΚΝΣ. Μετά την ενεργοποίηση από ένα αντιγόνο, τα Β-λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται, απελευθερώνουν κυτταροκίνες και μεταμορφώνονται σε κύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα (antibody secreting cells, ASC). Τα ενεργοποιημένα Β-κύτταρα εκφράζουν στην επιφάνειά τους τα μόρια προσκόλλησης VLA-4 και LFA-1, τα οποία συνδέονται με τα μόρια VCAM-1 και ICAM στο κυτταρικό τοίχωμα του ενδοθηλίου και διαπηδούν (A). Τα ενεργοποιημένα Β-κύτταρα εκφράζουν επίσης τον υποδοχέα CCR2 και τον υποδοχέα της χημειοκίνης CXCL13, οι οποίοι συνδέονται με τις χημειοκίνες MCP-1 και IL-8 στο κυτταρικό τοίχωμα του ενδοθηλίου και διαπηδούν εντός του ΚΝΣ (B). Από τη στιγμή που βρεθούν εντός του ΚΝΣ, τα ενεργοποιημένα Β-λεμφοκύτταρα μεταμορφώνονται σε κύτταρα έκκρισης αντισωμάτων (ASC), όπου συναντούν το αντιγόνο τους και παράγουν αντισώματα in situ (C). Ο παράγοντας ενεργοποίησης των Β-κυττάρων (BAFF) και ο συνδέτης επαγωγής πολλαπλασιασμού (APRIL), που εκκρίνονται από τα αστροκύτταρα, ενισχύουν τον κλωνικό πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και την ωρίμανσή τους σε Β-κύτταρα μνήμης, όψιμες πλασματοβλάστες και πλασματοκύτταρα με μεγάλο χρόνο ζωής, με αποτέλεσμα την περαιτέρω παραγωγή αυτοαντισωμάτων in situ (D).

7 Ρευματολογικά Νέα IgM και IgD ανοσοσφαιρίνες, στα ενεργοποιημένα Β-κύτταρα των βλαστικών κέντρων, στα Β-κύτταρα μνήμης, στις πρώιμες και στις όψιμες πλασματοβλάστες και τελικά στα εξειδικευμένα αντιγονοειδικά πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα 2,5,11. Τις διακριτές ή τις μεταβατικές φάσεις της διαφοροποίησης καθορίζουν συγκεκριμένοι δείκτες του συμπλέγματος διαφοροποίησης CD (Πίνακας 1). Συγκεκριμένα, τα CD19 και CD20 διακρίνουν τα ώριμα κύτταρα από τα αρχέγονα και τα πλασματοκύτταρα, το CD27 είναι δείκτης των Β-κυττάρων μνήμης, τα CD27, CD38, CD138 και BAFF-R είναι δείκτες των όψιμων πλασματοβλαστών, και το Πίνακας 1: ΦΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΩΡΙΜΑΝ- ΣΗΣ ΤΩΝ Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ CD ΑΝΤΙ- ΓΟΝΟ Ανεξάρτητη φάση (στο μυελό των οστών) Αρχέγονα κύτταρα του αιμοποιητικού Προ-προ-B-κύτταρα (CD22-) Προ-Β-κύτταρα (CD19+, CD20+) Ανώριμα Β-κύτταρα (CD20+, BAFF-R) Αντιγόνο-εξαρτώμενη φάση (στους λεμφικούς ιστούς ή στα έκτοπα βλαστικά κέντρα [π.χ.μήνιγγες]) Ώριμα Β-κύτταρα (CD20+, IgM+, IgD+, BAFF-R) Ενεργοποιημένα Β-κύτταρα στα βλαστικά κέντρα (CD20+, CD19+, BAFF-R) Β-κύτταρα μνήμης (CD20+, CD27+, BAFF-R, BCMA+) Πρώιμοι πλασματοβλάστες (CD20+, CD27+, BAFF-R, CD38+) Όψιμοι πλασματοβλάστες (CD20+, CD27, BAFF-R, CD38+, TACI) Πλασματοκύτταρα (CD138+, CD27+, TACI, BCMA) CD138 αναγνωρίζει τα πλασματοκύτταρα (Πίνακας 1). Δυο μέλη της οικογένειας του TNF-α, τα BAFF και APRIL, έχουν αναδειχθεί σε κρίσιμους παράγοντες για την επιβίωση και τη διαφοροποίηση των Β-κυττάρων. Ο παράγοντας ενεργοποίησης των Β-κυττάρων (BAFF) (συνώνυμο: Blys) προάγει την επιβίωση και διαφοροποίηση των Β-κυττάρων από μια μεταβατική σε μια ώριμη φάση 4,11 και συντηρεί το σχηματισμό βλαστικών κέντρων, ενισχύοντας κατά συνέπεια την παραγωγή ανοσοσφαιρινών in vivo. Το BAFF ασκεί τις δράσεις αυτές συνδεόμενο με τρεις διαφορετικούς υποδοχείς επί των Β-κυττάρων, τους BAFF-R, BCMA, και TACI (Εικόνα 2). O συνδέτης επαγωγής πολλαπλασιασμού, το μόριο APRIL, ασκεί δράσεις παρόμοιες με αυτές του BAFF, αλλά κατέχει έναν πιο σημαντικό ρόλο στη διέγερση των πλασματοκυττάρων και στην ενίσχυση της παραγωγής IgM 13,14. Τόσο ο BAFF όσο και το APRIL παράγονται από μονοκύτταρα, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα, και κυκλοφορούν ως τριμερή Το mrna των BAFF-R και APRIL αυξάνεται στα μονοκύτταρα και στα Β-κύτταρα ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας 15,16. Το BAFF αυξάνεται επίσης στους μυς των ασθενών με μυοσίτιδα (Raju and Dalakas MC, αδημοσίευτες παρατηρήσεις), όπου τώρα έχει παρατηρηθεί ένας μεγαλύτερος αριθμός Β-κυττάρων και πλασματοκυττάρων 17. Ακόμα πιο σημαντικό είναι το γεγονός ότι ο BAFF και το APRIL παράγονται από αστροκύτταρα και υφίστανται θετική παλίνδρομη ρύθμιση στις βλάβες της σκληρύνσεως κατά πλάκας προάγοντας την επιβίωση και τον κλωνικό πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων εντός του ΚΝΣ 15,18. Κατά συνέπεια οι θεραπείες κατά του BAFF ή του APRIL είναι ελκυστικές γιατί έχουν την δυνατότητα να αναστέλλουν τον κλωνικό πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και να καταστέλλουν τις αυτοάνοσες διεργασίες σε αρκετές νευρολογικές παθήσεις ανοσολογικής αρχής. Συντμήσεις APRIL = συνδέτης επαγωγής πολλαπλασιασμού, ASC = κύτταρα έκκρισης αντισωμάτων, BAFF = παράγοντας ενεργοποίησης των Β-λεμφοκυττάρων, CD= συμπλέγματα διαφοροποίησης, MS=σκλήρυνση κατά πλάκας, TNF-α = παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (καχεκτίνη). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Shlomchik MJ, Craft JE, Mamula MJ. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease. Nat Rev Immunol 2001; 1: Dalakas MC. B cells in the pathophysiology of autoimmune neurological disorders: a credible therapeutic target. Pharmacol Ther 2006; 12: Yurasov S, Wardemann H, Hammersen J, et al. Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus. J Exp Med 2005; 201: Browning JL. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: Martin F, Chan AC. B cell immunobiology in disease:evolving concepts from the clinic. Annu Rev Immunol 2006; 24: Hasler P, Zouali M. B lymphocytes as therapeutic targets in systemic lupus erythematosus. Exp Opin Ther Targets 2006; 10: Duddy ME, Alter A, Bar-Or A. Distinct profi les of human B cell effector cytokines: a role in immune regulation? J Immunol 2004; 172: Serafi ni B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E, Aloisi F. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004; 14: Corcione A, Casazza S, Ferretti E, et al. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 2007; 130: Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld RB. Lineage cells in the infl ammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation. Ann Neurol 2006; 59: Dillon SR, Gross JA, Ansell SM, Novak AJ. An APRIL to remember: novel TNF ligands as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: Kalled SL. Impact of the BAFF/BR3 axis on B cell survival, germinal center maintenance and antibody production. Semin Immunol 2006; 18: Peter HH, Warnatz K. Molecules involved in T-B costimulation and B cell homeostasis: possible targets for an immunological intervention in autoimmunity. Exp Opin Biol Ther 2005; 5 suppl 1:S Review. 15. Krumbholz M, Theil D, Derfuss T, et al. BAFF is produced by astrocytes and up-regulated in multiple sclerosis lesions and primary central nervous system lymphoma. J Exp Med 2005;201: Thangarajh M, Masterman T, Rot U, et al. Increased levels of APRIL (a proliferation inducing ligand) mrna in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2005; 167: Greenberg SA, Pinkus GS, Amato AA, Pinkus JL. Myeloid dendritic cells in inclusion-body myositis and polymyositis.muscle Nerve 2007; 35: Thangarajh M, Masterman T, Hillert J, Moerk S, Jonsson RA. proliferation-inducing ligand (APRIL) is expressed by astrocytes and is increased in multiple sclerosis. Scand J Immunol 2007; 65:

8 ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Β. ΒΟΥΛΓΑΡΗ Επίκουρη Καθηγήτρια Ρευματολογίας ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Α. ΔΡΟΣΟΣ Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΣ Ρευματολογική Κλινική, Τομέας Παθολογίας,Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Γυναίκα 53 ετών προσήλθε στο εξωτερικό ρευματολογικό ιατρείο για εκτίμηση πολυαρθρίτιδας χεριών. Η αρθρίτιδα εμφανίστηκε 10 χρόνια πριν, αφορούσε κυρίως τις μικρές αρθρώσεις των χεριών αμφοτερόπλευρα και ήταν συμμετρική. Η ασθενής έπαιρνε παρακεταμόλη και περιστασιακά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της αρθρίτιδας ενώ δεν πήρε ποτέ αντιρευματικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα. Το ιστορικό ήταν αρνητικό για φαινόμενο Raynaud, ψωριασικό εξάνθημα, έλκη στόματος και ραγοειδίτιδα. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε αναιμία χρόνιας νόσου με αιμοσφαιρίνη 9 g/dl. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) ήταν 51 mg/l (φτ <6 mg/l) και η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) 69 mm/ώρα. Ο ανοσολογικός έλεγχος αποκάλυψε θετικό ρευματοειδή παράγοντα (ΡΠ) IgM σε τίτλο 1/1280 (δοκιμασία συγκόλλησης latex) και θετικά αντισώματα έναντι κυκλικών κιτρουλλινοποιημένων πεπτιδίων (CCP) με τιμή 1208 U (φτ <15 U). Οι ακτινογραφίες άκρων χεριών, πηχεοκαρπικών έδειξαν οστεοπενία και βαριές διαβρωτικές βλάβες στους καρπούς, μετακαρποφαλαγγικές (ΜΚΦ) και εγγύς φαλαγγοφαλαγγικές (ΦΦ) αρθρώσεις αμφοτερόπλευρα (Εικόνα 1Α, Β). Υπήρχαν σοβαρές απορροφητικές αλλοιώσεις με λέπτυνση των μετακαρπίων και υπερξαρθρήματα, ΜΚΦ (Εικόνα 1Γ). Τέλος, υπήρχαν εκτεταμένες διαβρωτικές βλάβες στις εγγύς ΦΦ αρθρώσεις. Η περίπτωση της ασθενούς που περιγράφηκε αντανακλά την πιο σοβαρή μορφή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, την απορροφητική καταστροφική αρθρίτιδα1. Οι παράγοντες που πιθανότατα επηρέασαν την πρόοδο της νόσου και τις καταστροφικές βλάβες σε αυτή την ασθενή ήταν η μακροχρόνια χωρίς θεραπεία πορεία του νοσήματος, η πολυαρθρική προσβολή, οι εξωαρθρικές εκδηλώσεις όπως αναιμία χρόνιας νόσου, η αυξημένη ΤΚΕ και CRP, ο υψηλός τίτλος IgM ΡΠ και τα θετικά αντισώματα έναντι CCP2-4. Η ασθενής έλαβε μεθοτρεξάτη 12,5 mg/εβδομάδα και 10 mg πρεδνιζολόνη την ημέρα. Δύο μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας παρατηρήθηκε σημαντική κλινική και εργαστηριακή βελτίωση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.Brower AC. Arthritis in Black and White. 2nd ed., Philadelphia, W.B. Saunders; Fuchs HC, Kaye JJ, Callahan LF, Nance EP, Pincus T. Evidence of signifi - cant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the fi rst 2 years of disease. J Rheumatol 1989;16: Wolfe F, Sharp JT. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis. A 19-year study of radiographic progression. Arthritis Rheum 1998;41: Papadopoulos NG, Tsiaousis GZ, Pavlitou-Tsiontsi A, Giannakou A, Galanopoulou VK. Does the presence of anti-ccp autoantibodies and their serum levels infl uence the severity and activity in rheumatoid arthritis patients? Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:11-5. Εικόνα 1. Οστεοπενία και σοβαρές διαβρωτικές βλάβες στους καρπούς, ΜΚΦ και εγγύς ΦΦ αμφοτερόπλευρα (Α). Τα οστά του καρπού έχουν απορροφηθεί αμφοτερόπλευρα, ιδιαίτερα στο δεξιό καρπό και στο άπω τμήμα της ωλένης που έχει «πελεκημένη» εμφάνιση (Β). Σοβαρές απορροφητικές βλάβες με «πελεκημένη» εμφάνιση των μετακαρπίων και υπερξαρθρήματα των ΜΚΦ αρθρώσεων (Γ). 8

9 Ρευματολογικά Νέα Π. Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Ορθοπαιδικής Νοσοκομείο «Αττικόν» Α. Γ. ΑΓΓΟΥΛΕΣ Xειρουργός Ορθοπαιδικός Περίληψη Στην εργασία αυτή ανασκοπούνται οι σύγχρονες μέθοδοι διαγνωστικής προσέγγισης των οστικών μεταστάσεων. Οι οστικές μεταστάσεις αποτελούν συχνή καταστρεπτική βλάβη των οστών. Οι συνέπειές τους είναι σοβαρές τόσο για την υγεία και τη λειτουργική ανεξαρτητοποίηση του ασθενούς, όσο και για την ίδια την επιβίωσή του. Η διάγνωσή τους απαιτεί αυξημένη εγρήγορση και ενδελεχή κλινικό και σωστό και ιεραρχημένο εργαστηριακό έλεγχο, ενώ η αντιμετώπισή τους επιβάλλει τη συνεργασία ομάδας ιατρών, νοσηλευτών και άλλων εξειδικευμένων επιστημόνων υγείας, ώστε να είναι όσο το δυνατόν αποτελεσματικότερη. Εισαγωγή Τα μεταστατικά ή δευτεροπαθή νεοπλάσματα στα οστά είναι πολύ συχνότερα από τα πρωτοπαθή κακοήθη 1,2. Σε πολλές περιπτώσεις μάλιστα οι μεταστάσεις στα οστά από κακοήθεις όγκους άλλων οργάνων αποτελούν την πρώτη εκδήλωση της πάθησης, η οποία γίνεται αιτία αναζήτησης της πρωτοπαθούς εστίας1. Ο σκελετός αποτελεί την τρίτη κατά σειρά συχνότητας, μετά το ήπαρ και τους πνεύμονες, θέση μεταστάσεων. Το 70% περίπου των ασθενών με κακοήθη όγκο, σε κάποια φάση της εξέλιξης του πρωτοπαθούς καρκινώματος, αναπτύσσει σκελετικές μεταστάσεις. Η πλειοψηφία των μεταστάσεων προέρχεται από το μαστό (84%), τον προστάτη (50%), το θυρεοειδή (50%), τους πνεύμονες (44%) και τους νεφρούς (37%) 3. Η οστική προσβολή γίνεται κυρίως με αιματογενή διασπορά και σπάνια με άμεση διήθηση και προέρχεται συνήθως από καρκινώματα και λιγότερο συχνά από σαρκώματα. Οι οστικές μεταστάσεις περιορίζονται κατά κανόνα στη ΣΣ, στη λεκάνη και στα κεντρικά τμήματα των κάτω και άνω άκρων, ενώ σπανιότατα εμφανίζονται περιφερικότερα από τους αγκώνες και τα γόνατα 1,2. Ειδικά για τη ΣΣ η μεγάλη συχνότητα οφείλεται, όπως απέδειξε ο Batson από το 1940, στην ευρύτατη φλεβική επικοινωνία ανάμεσα στο σύστημα των κοίλων φλεβών και στο πλούσιο παρασπονδυλικό φλεβικό δίκτυο το οποίο στερείται βαλβίδων 4. Η οστική μεταστατική νόσος αφορά ένα μεγάλο αριθμό ασθενών, ο οποίος γίνεται μεγαλύτερος με την αύξηση του χρόνου επιβίωσης που εξασφαλίζει η συνεχής βελτίωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης τόσο της ίδιας της νόσου όσο και των επιπλοκών της 5. Εκτός από τις καταστροφικές οστικές βλάβες, στην ιδιαίτερη αυτή ομάδα του πληθυσμού, καταγράφεται επίσης μια σειρά μεταβολικών και αιματολογικών διαταραχών σαν αποτέλεσμα τόσο της ίδιας της νόσου όσο και των επιπλοκών της 6. Για τους λόγους αυτούς, η όσο το δυνατό καταλληλότερη αντιμετώπιση από εξειδικευμένη ιατρική και νοσηλευτική ομάδα είναι ζωτικής σημασίας. Ο τοπικός έλεγχος της νόσου, η αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς εστίας και η βελτίωση της γενικής υγείας του ασθενούς αποτελούν τους βασικούς στόχους της θεραπείας 5. Κλινική εικόνα Ο πόνος είναι το πιο συχνό σύμπτωμα των οστικών μεταστάσεων. Αυτός είναι συχνά ήπιος και προοδευτικά επιδεινούμενος και μπορεί να είναι παρών πριν οι ακτινολογικές αλλοιώσεις να είναι ανιχνεύσιμες, αν και στα μακρά οστά συνδυάζεται συχνά με κάταγμα ή επαπειλούμενο κάταγμα 7. Ιδιαίτερα το νυκτερινό άλγος πρέπει να υποψιάζει τον κλινικό γιατρό όταν μάλιστα υπάρχει ιστορικό κακοήθειας. Ο ριζιτικός πόνος μπορεί να συνοδεύει την προσβολή της ΣΣ και δεν πρέπει να συγχέεται με το άλγος από την κήλη του μεσοσπονδύλιου δίσκου. Δε φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση του μεγέθους του πόνου με την έκταση της οστικής βλάβης. Η οξεία εισβολή του πόνου συνδυάζεται συχνά με παθολογικό κάταγμα 7. Σε οστά τα οποία δεν καλύπτονται από μεγάλες μυϊκές μάζες κάποια διόγκωση είναι δυνατό να γίνει αντιληπτή 2. Τέλος μπορεί να συνυπάρχουν γενικά συμπτώματα ή τοπικά συμπτώματα από την πρωτοπαθή εστία με καταβολή, ανορεξία, αδυναμία, απώλεια βάρους κ.λπ. Απεικονιστικά ευρήματα 5 Στις απλές ακτινογραφίες οι οστικές αλλοιώσεις από μετάσταση διακρίνονται σε οστεολυτικές, οστεοβλαστικές και μικτές. Οι οστεολυτικές βλάβες συνοδεύονται από καταστροφή οστού, ενώ οι οστεοβλαστικές από παραγωγή οστίτη ιστού. Οστεολυτικού τύπου μεταστάσεις δίνουν ο πνεύμονας, ο νεφρός, ο θυρεοειδής και ο γαστρεντερικός σωλήνας. Οι μεταστάσεις από το μαστό είναι συνήθως οστεολυτικές, αλλά και μικτές μερικές φορές. Αντίθετα, οι μεταστάσεις από τον προστάτη σχεδόν πάντα οστεοβλαστικές 2. Τα σπονδυλικά σώματα αποτελούν τυπικά την πρώτη εντόπιση των οστικών μεταστάσεων στη ΣΣ. Η οστική όμως βλάβη πρέπει να αφορά το 30% των σπονδυλικών σωμάτων για να γίνει αντιληπτή. Έτσι, οι βλάβες των σπονδυλικών τόξων είναι ευκολότερα ανιχνεύσιμες αφού η προσβολή του φλοιώδους οστού τους απεικονίζεται ευκολότερα στις απλές ακτινογραφίες 8. Ο σπινθηρογραφικός έλεγχος με τεχνήτιο Tc-99m αποτελεί ευαίσθητη μέθοδο (90%) για την αξιολόγηση και σταδιοποίηση των οστικών μεταστάσεων αλλά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα μπορούν να καταγραφούν σε κάθε τύπο όγκου, αφού η ειδικότητα της μεθόδου είναι μικρή 5. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) συνδυάζει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα και συμβάλλει στον καθορισμό του ενδομυελικού ή εξωμυελικού χαρακτήρα της οστικής βλάβης, στην καταγραφή του βαθμού της οστικής προσβολής, στην ανίχνευση περιοστικής ή όχι συμμετοχής και στον καθορισμό της επέκτασης της βλάβης στα μαλακά μόρια. Η ολόσωμη MRI είναι περισσότερο ευαίσθητη από το σπινθηρογράφημα και επιπρόσθετα απεικονίζει τα μαλακά μόρια και τα συμπαγή όργανα. Φαίνεται όμως ότι δε μπορεί να αντι- Εικόνα 1: Μεταστατική Εστία Εικόνα 2: Πολλαπλούν Μυέλωμα Εικόνα 3: Ca Μαστού-Πολλαπλές Μεταστάσεις 9

10 Πίνακας 1: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΚΑΤΑ ROUGRAFF 10 (ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ) ΙΣΤΟΡΙΚΟ Φυσικής εξέταση: Θυροειδής, Μαστοί, Προστάτης Φυσιολογική Εργαστηριακές εξετάσεις: ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΙΣΗ ΛΕΥΚΟΜΑΤΩΝ, PSA, ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Φυσιολογικές τιμές Απεικονιστικός έλεγχος: ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΟΣΤΩΝ, ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΑ ΘΩ- ΡΑΚΟΣ Φυσιολογικός Αξονική τομογραφία θώρακος, αξονική τομογραφία κοιλίας καταστήσει την προηγούμενη μέθοδο, αφού οι οστικές βλάβες στο κρανίο ή τις πλευρές ανιχνεύονται δυσκολότερα με τη Μαγνητική Τομογραφία 5. Η PET (positron emission tomography) τομογραφία αποτελεί μία ευαίσθητη απεικονιστική μέθοδο, η σπουδαιότητα της οποίας αυξάνεται συνεχώς στην Ορθοπαιδική Ογκολογία. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην απεικόνιση άλλων οστικών βλαβών, στη διαφοροδιάγνωση ουλής από υποτροπή της νόσου και στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Απαιτείται όμως μεγαλύτερη εμπειρία, για να καθιερωθεί ως μέθοδος ρουτίνας στην αναζήτηση της πρωτοπαθούς εστίας Παθολογική επικέντρωση στον απεικονιστικό έλεγχο Παθολογικές τιμές επικέντρωση στον κλινικό έλεγχο παθολογικός βιοψία Βιοψία της πιο εύκολα προσβάσιμης οστικής βλάβης Διαγνωστική προσέγγιση 5,10,11 Το 1993 προτάθηκε από τον Rougraff μέθοδος διαγνωστικής προσέγγισης, η οποία, σύμφωνα με το συγγραφέα, εξασφαλίζει την αποκάλυψη της πρωτοπαθούς εστίας του μεταστατικού καρκινώματος, σε ποσοστό ίσο με 85%. Αυτή περιλαμβάνει καταρχήν το λεπτομερές ιστορικό, αφού δεν είναι απίθανο ασθενείς με ογκολογικό ιστορικό να μην το αποκαλύπτουν αμέσως στον εξετάζοντα γιατρό. Κάθε ασθενής με ιστορικό πρωτοπαθούς εστίας, ο οποίος προσέρχεται με μια νέα οστική βλάβη, θα πρέπει να θεωρείται ότι παρουσιάζει μεταστατική νόσο μέχρι αυτό να αποκλειστεί από το λοιπό έλεγχο. Το δεύτερο μέρος του διαγνωστικού πρωτοκόλλου του Rougraff περιλαμβάνει την ενδελεχή κλινική εξέταση των μαστών στις γυναίκες, του προστάτη στους άνδρες και του θυρεοειδούς και της κοιλίας και στους δύο. Η εξέταση αυτή μπορεί να συνεισφέρει στην αποκάλυψη σε ποσοστό 8% του πρωτοπαθούς όγκου. Το τρίτο μέρος της διαγνωστικής αυτής τακτικής περιλαμβάνει τον εργαστηριακό έλεγχο έτσι ώστε να αξιολογηθεί η γενική κατάσταση του ασθενούς, αλλά και να αποκλειστεί η πιθανότητα του πολλαπλού μυελώματος, το οποίο δεν απαιτεί βιοψία για να τεθεί η διάγνωση. Ο αιματολογικός έλεγχος περιλαμβάνει εκτός από τη γενική εξέταση του αίματος, την ταχύτητα καθιζήσεως, την εξέταση των ηλεκτρολυτών, των ηπατικών ενζύμων, την αλκαλική φωσφατάση, όπως επίσης και την ηλεκτροφόρηση των λευκωμάτων. Ακολουθεί ο ακτινολογικός έλεγχος. Η απλή οπισθοπρόσθια ακτινογραφία θώρακος αποκαλύπτει τους πνεύμονες ως πρωτοπαθή εστία σε ποσοστό 43%. Ο ακτινολογικός έλεγχος πρέπει να γίνεται σε κάθε επώδυνη περιοχή με προσοχή, ώστε να περιλαμβάνεται ολόκληρο το οστό. Η τυπική ακτινολογική εικόνα μιας μεταστατικής εστίας είναι μια λυτική, διαβρωτική βλάβη με ασαφή όρια, η οποία εντοπίζεται στη διάφυση ή στο όριο μετάφυσης-διάφυσης ενός μακρού οστού ή ενός οστού του αξονικού σκελετού. Αν η βλάβη αφορά περισσότερο τον οστικό φλοιό ή εντοπίζεται περιφερικά του γόνατος ή του αγκώνα, είναι πιο πιθανό η μετάσταση να προέρχεται από τον πνεύμονα. Το σπινθηρογράφημα με Tc-99m συμβάλλει στην ανεύρεση πολλαπλών βλαβών και εκτός από τον καθορισμό της θεραπευτικής στρατηγικής, προσφέρει πληροφορίες για μια πιθανή πιο εύκολα προσβάσιμη περιοχή από όπου μπορεί να ληφθεί υλικό για βιοψία. Το επόμενο βήμα είναι ο έλεγχος με CT του θώρακος, της άνω και κάτω κοιλίας και της πυέλου. Η αξονική τομογραφία του θώρακος υποδεικνύει τον πνεύμονα ως την πρωτοπαθή εστία σε 15% επιπλέον των ασθενών, οι οποίοι αποκαλύφτηκαν με τον απλό ακτινολογικό έλεγχο. Η τομογραφία της κοιλίας και της πυέλου συμβάλλει στη διάγνωση όγκων των νεφρών, του ήπατος, της ουροδόχου κύστεως και του εντέρου. Ας σημειωθεί ότι ο μαστός, ο πνεύμονας και ο προστάτης είναι σχετικά εύκολο να ενοχοποιηθούν για την προέλευση οστικών μεταστάσεων, αντίθετα οι νεφροί, όπως και κάθε ενδοκοιλιακό όργανο αποκαλύπτεται δυσκολότερα. Αν ο κλινικός και εργαστηριακός αυτός έλεγχος αποτύχει να θέσει την προέλευση της μεταστατικής εστίας, τότε επιχειρείται η βιοψία της πιο εύκολα προσβάσιμης βλάβης. Βιοψία στο πάσχον οστό μπορεί να γίνει με τη βοήθεια λεπτής βελόνας ή ανοικτά. Η βιοψία δια λεπτής βελόνης αποτελεί εξαιρετική μέθοδο για τη διερεύνηση της άγνωστης πρωτοπαθούς εστίας, αφού μπορεί να θέσει τη διάγνωση στο 85% των περιπτώσεων5. Μπορεί να γίνει και με τη βοήθεια αξονικού τομογράφου, αλλά σε ένα ποσοστό<10% των περιπτώσεων αποτυγχάνει να θέσει τη διάγνωση. Στην περίπτωση αυτή η οστική βλάβη πρέπει να θεωρείται σαν πρωτοπαθής όγκος και ο ασθενής να υποβάλλεται εκ νέου σε core-needle βιοψία 5. H βιοψία της οστικής βλάβης ακόμη και η κλειστή, επιβάλλεται να γίνεται πάντα από εξειδικευμένους ιατρούς, αφού μια λανθασμένη εφαρμογή μπορεί να έχει καταστρεπτικές συνέπειες για την περαιτέρω θεραπευτική προσέγγιση και να οδηγήσει ακόμη και σε ακρωτηριασμό σε ασθενείς που αλλιώς θα μπορούσαν να υποβληθούν σε επεμβάσεις διάσωσης του μέλους 12. Ένα λάθος το οποίο γίνεται επίσης είναι να θεωρηθεί η βλάβη σαν δευτεροπαθής εστία, χωρίς να προηγηθεί βιοψία και να επιχειρηθεί η χειρουργική σταθεροποίησή της. Πολλοί ασθενείς με πρωτοπαθή νεοπλάσματα, όπως το χονδροσάρκωμα και το κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα, προσεγγίστηκαν θεραπευτικά σαν να είχαν μεταστατική νόσο και κατά συνέπεια ανεπαρκώς. Ένα συχνό επίσης λάθος είναι η ενδομυελική ήλωση ενός επαπειλούμενου ή και εγκατεστημένου παθολογικού κατάγματος ως μέθοδος σταθεροποίησης χωρίς να έχει τεθεί ασφαλώς η διάγνωση. Σε ποσοστό 1-2% η βλάβη αφορά πρωτοπαθή οστικό όγκο και η θεραπευτική αυτή διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε ακρωτηριασμό του μέλους εξαιτίας της διασποράς της νόσου 12. Θεωρείται ότι η αναφορά σε ειδικό Ορθοπαιδικό Ογκολόγο, ο οποίος θα εκτελέσει τόσο τη διαγνωστική βιοψία όσο και την τελική χειρουργική επέμβαση κάθε οστικού όγκου, συμβάλλει στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης επιπλοκών από τις διαδικασίες αυτές 5,12. Ο Rougraff δε θεωρεί τη μαστογραφία απαραίτητη στη διαγνωστική προσέγγιση της μεταστατικής νόσου αγνώστου προελεύσεως στις γυναίκες. Σε αυτές όμως, στις οποίες η κλινική εξέταση θέτει την υποψία παθολογίας από τον μαστό ή στις οποίες το προαναφερόμενο διαγνωστικό πρωτόκολλο απέτυχε να υποδείξει την πρωτοπαθή εστία, η μαστογραφία μπορεί να είναι χρήσιμη 11. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Γουλές Δ. Οστεοπόρωση στην κλινική πράξη. Εκδόσεις Καυκάς, Αθήνα Παπαγγελόπουλος ΠΙ. Νεοπλάσματα των οστών. Στο: Ορθοπαιδική-Τραυματολογία. ΔΕΠ Α Ορθοπαιδικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών. Κωνσταντάρας. Αθήνα Μέγας ΠΔ. Όγκοι μυοσκελετικού συστήματος. Ορθοπαιδική Κλινική Πανεπιστημίου Πατρών. Πάτρα Batson OV. The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases. Ann Surg 1940; 112: Papagelopoulos PJ, Savvidou OD, Galanis EC, Mavrogenis AF, Jacofsky DJ, Frassica FJ, Sim FH. Advances and Challenges in Diagnosis and Management of Skeletal Metastases. Orthopedics 2006; 29: Αγγουλές AΓ, Παπαγγελόπουλος ΠΙ. Η αντιμετώπιση της αναιμίας στον ορθοπαιδικό ογκολογικό ασθενή. Ελληνική Ογκολογία 2006; 42: Finn HΑ. Carcinoma Metastatic to Bone. General Considerations. In: Surgery for Bone and Soft-Tissue Tumors. Lippincott - Raven. Philadelphia Ηarrington KD. Tumors of the Spine: Diagnosis and Treatment. J Am Acad Orthop Surg 1993; 1: Eary JF, Mankoff DA. Tumor metabolic rates in sarcoma using FDG PET. J Nucl Med. 1998; 39: Rougraff BT, Kneisl JS, Simon MA. Skeletal metastases of unknown origin. A prospective study of a diagnostic strategy. J Bone Joint Surg Am 1993; 75: Rougraff B. Evaluation of the Patient with Carcinoma of Unknown Origin Metastatic to Bone. In: Surgery for Bone and Soft-Tissue Tumors. Lippincott-Raven. Philadelphia Simon MA. Biopsy. In: Surgery for Bone and Soft-Tissue Tumors. Lippincott-Raven. Philadelphia 1998.

11 Ρευματολογικά Νέα ΛΕΝΙΑ ΚΑΜΠΥΛΑΥΚΑ Ειδικευόμενη Ρευματολόγος Υπ. Διδάκτωρ Παν/μίου Αθηνών ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ Π.Φ. Ορισμός- Ιστορική Αναδρομή Η οπτική νευρομυελίτιδα είναι ένα σοβαρό και σπάνιο απομυελινωτικό σύνδρομο του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, το οποίο ακολουθεί πορεία υφέσεων και εξάρσεων, προσβάλλει το νωτιαίο μυελό και τα οπτικά νεύρα, και επηρεάζει τόσο την λευκή όσο και την φαιά ουσία. Σε αντίθεση με την κλασσική μορφή της Πολλαπλής Σκλήρυνσης, δεν προσβάλλει τον εγκέφαλο, με εξαίρεση το οπτικό νεύρο, τουλάχιστον στα αρχικά στάδια της νόσου [1-3]. To 1894, οι Dévic και Gault περιέγραψαν τα βασικά χαρακτηριστικά της οπτικής νευρομυελίτιδας: οπτική νευρίτιδα και οξεία εγκάρσια μυελίτιδα [4, 5]. Παράλληλα, Ιάπωνες μελετητές περιέγραψαν την «οπτικομυελική πολλαπλή σκλήρυνση», η οποία αντιστοιχεί στο 15-40% των περιπτώσεων με πολλαπλή σκλήρυνση στην Ιαπωνία και έχει παρόμοια κλινικά, νευροαπεικονιστικά, ορολογικά και ανοσοπαθολογικά χαρακτηριστικά με την «δυτική» οπτική νευρομυελίτιδα [6, 7]. Επί μακρόν συζητούνταν το κατά πόσο η οπτική νευρομυελίτιδα είναι υποκατηγορία της πολλαπλής σκλήρυνσης ή μια χωριστή οντότητα. Πλέον αναγνωρίζεται ως χωριστό σύνδρομο, το οποίο μπορεί να διακριθεί από την Πολλαπλή Σκλήρυνση με βάση κλινικά, νευροαπεικονιστικά κ εργαστηριακά ευρήματα. Κλινική Εικόνα Η οπτική νευρομυελίτιδα χαρακτηρίζεται από επεισόδια οπτικής νευρίτιδας και μυελίτιδας, τα οποία εκδηλώνονται με οφθαλμικό πόνο, απώλεια της όρασης, καθώς και με βαρεία συμμετρική παραπληγία, απώλεια αισθητικότητας, απώλεια ελέγχου σφιγκτήρων, και παροξυσμικούς τονικούς σπασμούς. Σε περίπτωση δε επέκτασης της βλάβης στο στέλεχος, εκδηλώνεται με ναυτίες, έως και νευρογενή αναπνευστική ανεπάρκεια. Η νόσος εμφανίζει πορεία με υφέσεις και εξάρσεις σε ποσοστό 80-90%, ή είναι μονοφασική σε ποσοστό 10-20%. Το 90% των ασθενών εμφανίζει νέα έξαρση εντός της τριετίας, αλλά τα μεσοδιαστήματα μπορούν να διαρκέσουν έως και δεκαετίες. Η αναλογία προσβολής ανδρών- γυναικών είναι 1 προς 9, και η μέση ηλικία εμφάνισης τα 39 έτη [3]. Η νόσος μπορεί να συνυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η θυροειδίτις Hashimoto, ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, και το πρωτοπαθές Σύνδρομο Sjögren, ενώ σε ποσοστό 50% των ασθενών με οπτική νευρομυελίτιδα μπορεί να ανιχνεύονται αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ), χωρίς άλλα στοιχεία συστηματικής αυτοανοσίας [3, 8-11]. 11

12 Απεικονιστικά- Εργαστηριακά Ευρήματα Όσον αφορά στα απεικονιστικά ευρήματα, βασικό χαρακτηριστικό της οπτικής νευρομυελίτιδας είναι οι εκτεταμένες και κεντρικά εντοπισμένες βλάβες του Νωτιαίου Μυελού, οι οποίες καταλαμβάνουν 3 σπονδυλικά τμήματα. Ο εγκέφαλος μπορεί να φείδεται βλαβών, ειδικά στα πρώτα στάδια της νόσου, ή να παρουσιάζει μη ειδικές βλάβες, οι οποίες φτάνουν στο 60% κατά την πορεία της νόσου. Μόνο ένα 10% των ασθενών παρουσιάζει στην πορεία της νόσου βλάβες παραπλήσιες με αυτές της ΣΚΠ, ενώ ένα άλλο 10% εμφανίζει βλάβες ειδικές για τη νόσο, εντοπισμένες περικοιλιακά, στον υποθάλαμο, και το στέλεχος, σε περιοχές με υψηλή συγκέντρωση σε ακουαπορίνη 4 [3, 12, 13]. Αν και συνήθως μη συμπτωματικές, οι βλάβες αυτές της λευκής ουσίας μπορεί ενίοτε να προκαλούν συμπτώματα, ενώ θεωρούνται υπεύθυνες από κάποιους μελετητές και για μη αυτοάνοσες ενδοκρινοπάθειες οι οποίες εκδηλώνονται σε συνδυασμό με την οπτική νευρομυελίτιδα [14]. Τα ΝΜΟ-IgG αντισώματα είναι ειδικά για τη νόσο, ενώ συχνά εντοπίζονται και μη οργανοειδικά αντισώματα στον ορό των ασθενών με οπτική νευρομυελίτιδα, με ή χωρίς άλλα συμπτώματα συστηματικής αυτοανοσίας. Πιο συγκεκριμένα, μπορεί να εμφανιστούν αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) στο 50% των ασθενών, ενώ συχνή είναι και η παρουσία των anti-ro/ssa αντισωμάτων, ιδίως στις υποτροπιάζουσες μορφές της νόσου (77%) [3, 15, 16]. Τέλος, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά τη διάρκεια των εξάρσεων, χαρακτηρίζεται από πλειοκύτωση, με πολυμορφοπύρηνα κυρίως, αλλά και μονοκύτταρα, και ολιγοκλωνικές ζώνες σε ποσοστό μόνο 15-30% [3]. Τα παραπάνω κλινικοεργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα επιτρέπουν την διαμόρφωση των ανανεωμένων διαγνωστικών κριτηρίων για την οπτική νευρομυελίτιδα, τα οποία θεσπίστηκαν το 2006 [17] (βλέπε Πίνακα 2) ΝΜΟ-IgG Αντίσωμα Στην αναγνώριση της οπτικής νευρομυελίτιδας ως χωριστής οντότητας συνέβαλε σε μεγάλο βαθμό και η ανακάλυψη το 2004 [1], με τη μέθοδο του έμμεσου ανοσοφθορισμού, ενός νέου αυτοαντισώματος, πιθανού διαγνωστικού δείκτη, το οποίο υπολογίστηκε ότι έχει 73% ευαισθησία και 91% ειδικότητα για την σαφώς καθορισμένη κλινικά οπτική νευρομυελίτιδα. Το ΝΜΟ αντίσωμα είναι ως επί το πλείστον τάξης IgG1, ενώ IgM αντισώματα ειδικά για τη νόσο απουσιάζουν τόσο από τον ορό, όσο και από το ΕΝΥ των ασθενών [18]. Σε μεταγενέστερη μελέτη [2], βρέθηκε ότι στρέφεται εναντίον της ακουαπορίνης 4 (AQP4), και εν τέλει εντάχθηκε στα ανανεωμένα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου [17]. Η AQP4 είναι ένας δίαυλος Η2Ο αποτελούμενος από ένα ομοτετραμερές πρωτεΐνης [19], ο οποίος ανήκει σε μια ευρύτερη οικογένεια διαύλων Η2Ο που περιλαμβάνει τις ακουαπορίνες Εντοπίζεται στις προσεκβολές των αστροκυττάρων, στις θέσεις εκείνες του ΚΝΣ οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανταλλαγή νερού, καλίου και γλουταμινικών ομάδων, και πιο συγκεκριμένα σε επαφή με τα επενδυματικά κύτταρα των κοιλιών, τους κόμβους του Ranvier, και τις διανευρωνικές συνάψεις [18]. Δεν εκφράζεται στα ολιγοδενδροκύτταρα και την μυελίνη, ενώ παράλληλα εκφράζεται και σε μη νευρικούς ιστούς, και πιο συγκεκριμένα στα τοιχωματικά κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου και στα άπω νεφρικά σωληνάρια, τα οποία ωστόσο δεν εμφανίζουν βλάβες κατά τη νόσο [2]. Όσον αφορά δε τις δύο γνωστές ισομορφές της AQP4 (Μ1, Μ23), είναι ασαφές εναντίον ποιάς στρέφονται τα IgG ειδικά αυτοαντισώματα [20, 21], ενώ δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως και το κατά πόσον είναι γραμμικοί ή στερεοτακτικοί οι επίτοποι εναντίον των οποίων στρέφονται τα αντισώματα [20, 21]. Από τον αρχικό εντοπισμό των ΝΜΟ-IgG αντισωμάτων με την χρήση έμμεσου ανοσοφθορισμού [1], έχουν γίνει προσπάθειες ανίχνευσής τους με χρήση άλλων μεθόδων, όπως με βασισμένες σε κύτταρα μεθόδους (Cell Based Assays/ CBA), ELISA και τεχνικές ανοσοκαθίζησης (RIPA, FIPA). Αν και τα αποτελέσματα των μεθόδων είναι συγκρίσιμα, την καλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα εμφανίζει ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (IF) και η CBA (86% ευαισθησία/ 91% ειδικότητα, και 91%/ 100%, αντίστοιχα) [22]. Παθογένεια Τα ΝΜΟ-IgG αντισώματα παράγονται εκτός του ΚΝΣ, στα περιφερικά λεμφικά όργανα, γεγονός που αποδεικνύεται και από την απουσία ευρημάτων ενδορραχιαίας παραγωγής ανοσοσφαιρινών (ολιγοκλωνικές ζώνες κλπ) [3]. Βάσει ενός προτεινόμενου παθογενετικού μηχανισμού [3], τα αντισώματα εισέρχονται στο ΚΝΣ από περιοχές σχετικής διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ή μέσω διακυτταρικής ενδοκυττάρωσης. Οι βασικές δράσεις που επάγουν είναι η ενδοκυττάρωση των υποδοχέων AQP4 που βρίσκονται στην επιφάνεια των αστροκυττάρων και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, η οποία με την σειρά της οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, και επαγόμενη από αντίσωματα κυτταροεξαρτώμενη βλάβη [18, 23]. Η απομυελίνωση εμφανίζεται μεταγενέστερα και πιθανοί μηχανισμοί είναι η αυξημένη επιρρέπεια των ολιγοδενδροκυττάρων σε επιβλαβή ερεθίσματα, η δράση των αντισωμάτων εναντίον των αστροκυττάρων που περιβάλλουν τους κόμβους του Ranvier, η αξονική βλάβη εξ αιτίας της διαταραχής του 12

13 Ρευματολογικά Νέα μικροπεριβάλλοντος των ιόντων και η τοξικότητα από γλουταμίνη, καθώς ο αστροκυτταρικός διαμεμβρανικός μεταφορέας γλουταμίνης ΕΑΑΤ2, εξαρτάται από την AQP4 για την έκφρασή του. Η ιστολογική εικόνα των οξέων βλαβών εμφανίζει οίδημα, διήθηση από μακροφάγα, ενεργοποίηση της μικρόγλοιας, απομυελίνωση, απώλεια αξόνων, νέκρωση και ποικίλη περιαγγειακή φλεγμονή, ενώ οι χρόνιες βλάβες χαρακτηρίζονται από γλοίωση, κυστική εκφύλιση και ατροφία [24-26]. Εικόνα 1: Τριτοταγής δομή της ΑQ4 (Εξωκυττάρια τμήματα: πράσινο/ Ενδοκυττάρια: γαλάζιο/ Διαμεμβρανικές έλικες: αποχρώσεις από κόκκινο στο αμινο-τελικό άκρο έως μπλε στο καρβόξυ-τελικό άκρο) Σύνδρομα του Φάσματος της Οπτικής Νευρομυελίτιδας Πέραν της κλασσικής μορφής της οπτικής νευρομυελίτιδας υπάρχουν και πιο περιορισμένες μορφές της νόσου, οι οποίες συνυπάρχουν με τα ΝΜΟ-IgG αντισώματα, και από κοινού με την κλασσική οπτική νευρομυελίτιδα απαρτίζουν το «φάσμα» της οπτικής νευρομυελίτιδας. Οι μορφές αυτές είναι οι εξής [3]: 1. Περιορισμένες μορφές της οπτικής νευρομυελίτιδας -Ιδιοπαθή επεισόδια εγκάρσιας μυελίτιδας που να εκτείνεται σε τουλάχιστον 3 σπονδυλικά τμήματα (LETM) -Υποτροπιάζουσα αμφοτερόπλευρη οπτική νευρίτιδα (BRON) 2. Ασιατική οπτικομυελική πολλαπλή σκλήρυνση - Κριτήρια [6]: -Οι κλινικά εκτιμούμενες κύριες βλάβες εντοπίζονται στο οπτικόνεύρο και τον νωτιαίο μυελό -Δεν υπάρχουν εγκεφαλικά και παρεγκεφαλιδικά συμπτώματα -Μικρές βλάβες του εγκεφαλικού στελέχους είναι αποδεκτές -Τουλάχιστον μια υποτροπή ( 2 προσβολές) 3. Οπτική νευρίτιδα ή επιμήκης εγκάρσια μυελίτιδα σχετιζόμενη με συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα (συνήθως ΣΕΛ ή πρωτοπαθές σύνδρομοsjögren). Πρόκειται για την συνύπαρξη δύο αυτοάνοσων νοσών, παρά για δευτερογενή επιπλοκή του συστηματικού αυτοάνοσου νοσήματος [16]. 4. Οπτική νευρίτιδα ή μυελίτιδα σχετιζόμενη με εστίες του εγκεφάλου τυπικές της οπτικής νευρομυελίτιδας (στον υποθάλαμο, το μεσολόβιο, το στέλεχος, και περικοιλιακά) Πρόγνωση- Θεραπεία Σε αντίθεση με την Πολλαπλή Σκλήρυνση, οι εξάρσεις της οπτικής νευρομυελίτιδας καταλείπουν σοβαρές υπολειμματικές βλάβες. Εντός της πενταετίας, το 50% των ασθενών έχει απωλέσει την λειτουργική όραση τουλάχιστον του ενός οφθαλμού, ή είναι ανίκανο να περπατήσει χωρίς στήριξη, ενώ ένα 20% καταλήγει εξ αιτίας αναπνευστικής ανεπάρκειας, λόγω θωρακικής μυελοπάθειας. Η θεραπεία διαφέρει από την θεραπεία της Πολλαπλής Σκλήρυνσης (IFN-β, glatiramer acetate κ.α.), καθώς κλινικές παρατηρήσεις δεν υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά των συγκεκριμένων φαρμάκων στην αντιμετώπιση της οπτικής νευρομυελίτιδας [27, 28]. Αντιθέτως βασίζεται στην χρήση κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, καθώς και στην πλασμαφαίρεση σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα κορτικοστεροειδή [3, 27, 29]. Η διατήρηση της ύφεσης επιτυγχάνεται με την χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, όπως της αζαθειοπρίνης (2,5 3 mg/kg/ημ), σε συνδυασμό με από του στόματος πρεδνιζόνη (~1 mg/kg/ημ) [26]. Επίσης, μελέτες προτείνουν την χορήγηση μιτοξανδρόνης, ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης και anti-cd20 μονοκλωνικού αντισώματος (rituximab) [30-32]. Συμπέρασμα Η οπτική νευρομυελίτιδα είναι πλέον επιβεβαιωμένα ένα διακριτό απομυελινωτικό σύνδρομο, βάσει ενός συνδυασμού κλινικών, απεικονιστικών, ιστολογικών και εργαστηριακών ευρημάτων. Κυρίαρχο ρόλο στην σαφή διάκριση του συνδρόμου παίζουν τα ΝΜΟ- IgG αντισώματα, ενώ η έγκαιρη διάγνωση και η διάκρισή του από την κλασσική Πολλαπλή Σκλήρυνση μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη και πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση των ασθενών. Παράλληλα, εντείνονται οι προσπάθειες για την αποσαφήνιση του ακριβούς ρόλου των ΝΜΟ-IgG αντισωμάτων, αλλά και του γενικότερου παθογενετικού μηχανισμού της νόσου, προκειμένου να επιτευχθεί πληρέστερη και αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της νόσου και των επιπλοκών της. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Lennon, V.A., et al., A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet, (9451): p Lennon, V.A., et al., IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med, (4): p Wingerchuk, D.M., et al., The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol, (9): p Devic, Myélite aiguë compliquée de névrite optique. Bull Med, : p Gault, De la neuromyélite optique aiguë. Lyon, Kira, J., Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol, (2): p Misu, T., et al., Pure optic-spinal form of multiple sclerosis in Japan. Brain, (Pt 11): p Chan, A.Y. and D.T. Liu, Devic s syndrome in systemic lupus erythematosus and probable antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford), (1): p ; author reply Giorgi, D., C. Balacco Gabrieli, and L. Bonomo, The association of optic neuropathy with transverse myelitis in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford), (2): p Krishnan, A.V. and G.M. Halmagyi, Acute transverse myelitis in SLE. Neurology, (11): p Mochizuki, A., et al., Steroid-responsive Devic s variant in Sjogren s syndrome. Neurology, (6): p Pittock, S.J., et al., Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Arch Neurol, (3): p Wingerchuk, D.M., et al., The clinical course of neuromyelitis optica (Devic s syndrome). Neurology, (5): p Vernant, J.C., et al., Recurrent optic neuromyelitis with endocrinopathies: a new syndrome. Neurology, (1): p Hummers, L.K., et al., Recurrent transverse myelitis associates with anti-ro (SSA) autoantibodies. Neurology, (1): p Pittock, S.J., et al., Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity. Arch Neurol, (1): p Wingerchuk, D.M., et al., Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology, (10): p Η συνέχεια της βιβλιογραφίας στην ιστοσελίδα μας 13

14 Ιατρικές Εκδόσεις Γιάννη Παρισιάνου Τηλ:

15 Ρευματολογικά Νέα ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ Δ. ΓΟΥΛΕΣ Ρευματολόγος Κεφάλαιο από το νέο βιβλίο του Δ. Γουλέ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η αυχενογενής κεφαλαλγία θεωρείται αυτόνομη κλινική οντότητα διαφοριζόμενη από τα άλλα είδη κεφαλαλγίας και έχει ως αιτιολογική βάση παθήσεις της ανωτέρας αυχενικής μοίρας. Στη παρούσα ανασκόπηση γίνεται προσπάθεια ορισμού του νοσήματος, περιγραφής των βασικών κλινικών δεδομένων και του αιτιοπαθογενετικού μηχανισμού. Επίσης σχολιάζεται ο ρόλος των αναισθητικών αποκλεισμών και της κακής στάσης αυχένοςκεφαλής. Ορισμός-εισαγωγή H αυχενογενής κεφαλαλγία (ΑΚ) είναι μια σχετικά συχνή και μερικώς αμφισβητούμενη κεφαλαλγία, η οποία ξεκινά από την πλά για κρανιοαυχενική συμβολή και δεν σχετίζεται με τα γνωστά είδη κεφαλαλγίας. Το 1983, ο Sjaastad et al 1 πρότειναν τα κριτήρια, την αναγνώριση και την ταξινόμηση της αυχενογενούς κεφαλαλγίας ως αυτοτελούς και ανεξάρτητης κλινικής οντότητας. Μια δεκαετία αργότερα, ο όρος έγινε αποδεκτός από τη Διεθνή Ένωση Μελέτης Πόνου (International Association for the Study of the Pain IASP) 2. Με τον όρο αυχενογενής κεφαλαλγία αναγνωρίζεται εμμέσως πλην σαφώς ότι η πηγή του πόνου και των παθολογικών διαδικασιών είναι ο αυχένας και μάλιστα το ανώτερο τμήμα του, το λεγόμενο ινιοαυχενικό σύμπλεγμα (ΙΑΣ) και τα περί αυτό μαλακά μόρια 3. Κλινικά εκδηλώνεται με ινιαλγία η οποία επεκτείνεται ομόπλευρα βρεγματικά, κροταφικά και περικογχικά. Αιτιολογικά σχετίζεται με τραύ- μα, ιδίως τροχαίο, κακή στάση του σώματος, σύνδρομα παγίδευσης και εκφυλιστικές διαταραχές του ινιοαυχενικού συμπλέγματος 4,5,6. Ως γνωστόν, από το ινιακό σύμπλεγμα (Ινίο- Α1-Α2) εκφύονται οι τρεις πρώτες αυχενικές ρίζες και τα νεύρα, τα οποία μεταφέρουν τον πόνο στο κρανίο τεκμηριώνοντας την αυχενική προέλευση της κεφαλαλγίας 3 (Εικ). Επιδημιολογικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι ο επιπολασμός της αυχενογενούς κεφαλαλγίας (διάρκειας ενός μηνός) είναι 2.5% (0,7-13%) στο γενικό πληθυσμό7 και της ημικρανίας 4% 8. Η κεφαλαλγία τάσεως θεωρείται η πιο συχνή μορφή καθώς εγγίζει αντίστοιχα το 48% του γενικού πληθυσμού 8. Κλινικά Δεδομένα Η ΑΚ είναι κατά κανόνα ετερόπλευρης και σπανιότερα αμφίπλευρης εντόπισης, χωρίς να επεκτείνεται ή να καταλαμβάνει ολόκληρο το κεφάλι 4. Χαρακτηρίζεται από πιεστικό, μη σφύζοντα, περιοδικό, χρόνιο ή παροξυσμικό πόνο, ο οποίος προκαλείται ή επιτείνεται από παρατεταμένη κακή ή ακραία θέση του αυχένος 4,9. Συχνά συνυπάρχει περιορισμός κινητικότητας του αυχένα ιδίως των στροφών ή της κάμψης-έκτασης10. Εμφανίζει συνήθως τοπική ευαισθησία στην πίεση (χαμηλός ουδός πόνου) με δυνητική παρουσία υπερευαισθήτων σημείων πυροδότησης (trigger point) 11,12,13-18 στην πλάγια ινιοαυχενική περιοχή που αναπαράγουν ή επιτείνουν τα συμπτώματα της νόσου. Η ένταση του πονοκέφαλου είναι ήπια ή μέσης βαρύτητας και συνήθως δεν συνοδεύεται από εμέτους ή ναυτία. Δεν υπάρχει δυσανεξία στο φως (φωτοφοβία) ή στους ήχους (ηχοφοβία), εκτός περιπτώσεων παροξυντικών μορφών. Ο/η ασθενής συνήθως μπορεί να πραγματοποιήσει τις καθημερινές ασχολίες του. Η ΑΚ μοιάζει με την κεφαλαλγία τάσεως αλλά δε σχετίζεται αιτιολογικά με ψυχοπιεστικές καταστάσεις (στρες) καθώς και με σύσπαση των περικρανιακών μυών. Ο πόνος στην κεφαλαλγία τάσεως, συνήθως, προσβάλλει όλο το κεφάλι, αλλά μπορεί να περιορίζεται μπροστά στο μέτωπο, στο θόλο του κρανίου ή πίσω στον αυχένα. Μία τυπική και αξιόπιστη διάγνωση μπορεί να γίνει βασιζόμενη στα κριτήρια που προτάθηκαν το 1988 από την Διεθνή Ομάδα Μελέτης της Αυχενογενούς Κεφαλαλγίας (Cervicogenic Headache International Study Group) 19. Πρακτικό και ουσιαστικό διαγνωστικό στοιχείο είναι η ανακούφιση μετά από κατάλληλο αναισθητικό αποκλεισμό του μείζονος ινιακού νεύρου 20, Η ΑΚ έχει χαρακτηριστική συμπτωματολογία αλλά χρήζει διαφοροδιάγνωσης. από άλλες κοινές μορφές κεφαλαλγίας, ημικρανίας και κεφαλαλγία τάσεως καθώς και από την «μικτή» κεφαλαλγία βάσει ειδικών δεικτών μυοσκελετικής βλάβης. Η λήψη λεπτομερούς ιστορικού με κλινικό έλεγχο για θεσιακές βλάβες και κακή ευθυγράμμιση αυχένος καθώς και άλλες ασυμμετρίες του σώματος, με παράλληλη μυοσκελετική και νευρολογική εξέταση του αρρώστου είναι αναγκαία. 15

16 Πίνακας 1 Διαγνωστικά Κριτήρια της Αυχενογενούς Κεφαλαλγίας Μείζονα Σημεία και Συμπτώματα 1. Άλγος ετερόπλευρο, αμφοτερόπλευρο, χωρίς πλάγια μετακίνηση 2. Σημεία και συμπτώματα αυχενικής δυσλειτουργίας α. Έκλυση (αναπαραγωγή)των επεισοδίων με: i. αυχενικές κινήσεις, και/ή παρατεταμένες αδέξιες στάσεις ii. εξωτερική πίεση πάνω από την ομόπλευρη άνω αυχενική ή ινιακή χώρα β. ομόπλευρο αυχενικό άλγος γ. περιορισμένο εύρος κινήσεων της ΑΜΣΣ 3. Επιβεβαιωτική απόδειξη με διαγνωστικούς αναισθητικούς αποκλεισμούς (απαραίτητη για επιστημονική εργασία) 4. Χαρακτηριστικά της κεφαλαλγίας α. Μέτριο, μη σφύζον (non-thrombing), (non-lancinating)_άλγος, που συνήθως ξεκινάει από τον αυχένα β. Ποικίλης διάρκειας επεισόδια γ. Κυμαινόμενο, συνεχές άλγος 5. Άλλα χαρακτηριστικά κάποιας σημασίας α. Οριακή ή απουσία επίδρασης της Ινδομεθακίνης β. Οριακή ή απουσία επίδρασης της Εργοταμίνης ή της Σουματριπτάνης γ. Γυναικείο φύλο δ. Συχνά ιστορικό τραύματος κρανίου ή αυχένος (συνήθως μεγαλύτερη από μέτρια βαρύτητα) Άλλα χαρακτηριστικά μικρότερης βαρύτητας 6. Ποικίλα φαινόμενα που συνδέονται με τις κρίσεις, μόνο περιστασιακά παρόντα, και/ή μέτρια εκδηλωθέντα όταν είναι παρόντα α. Ναυτία β. Φωνοφοβία και φωτοφοβία γ. Ζάλη δ. Ομόπλευρη θολωμένη όραση ε. Δυσκολία κατάποσης στ. Ομόπλευρο οίδημα, κυρίως στην περιωτιαία χώρα Προσαρμογή από Sjaastad O, Fredriksen TA, Pfaffenrath V: Headache 38:442, Αιτιο-Παθογένεια Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της αυχενογενούς κεφαλαλγίας δεν είναι ακόμα καλά κατανοητοί 25. Ένα ευρύ φάσμα πιθανών αιτιών άλγους και παθολογικών καταστάσεων των ανώτερων κρανιο αυχενικών δομών σχετίζονται με την οντότητα της αυχενογενούς κεφαλαλγίας. Οφείλεται σε παγίδευση, συμπίεση ή ερεθισμό νευρικών στοιχείων ή ερεθισμό ιστών με ευαίσθητες νευρικές τελικές απολήξεις (αλγοϋποδοχείς) της περιοχής οι οποίοι μεταφέρουν τον πόνο από τον αυχένα στο κρανίο. Πιστεύεται ότι οι πιο συχνές αιτίες της αυχενογενούς κεφαλαλγίας είναι οι εκφυλιστικές βλάβες των αρθρώσεων ή το τραύμα στον αυχένα. Το τραύμα μπορεί να είναι αιφνίδιο (τροχαίο) είτε χρόνια επαναλαμβανόμενο (π.χ. ως αποτέλεσμα μικροκακώσεων επαγγελματικής ή κακής θέσεως της κεφαλής) 4,5,6. Επιπλέον, το νευρο- ανατομικό υπόστρωμα της αυχενογενούς κεφαλαλγίας αλλά και και άλλων ειδών κεφαλαλγίας δυνητικά θεωρείται ο τριδυμο-αυχενικός πυρήνας 3. Ανατομικά, κάθε βλάβη ή διαταραχή των δομών των άνω αυχενικών αρθρώσεων (Ινίο- Α3), των μυών που νευρώνονται από τα πρώτα τρία αυχενικά νεύρα ή των νεύρων αυτών καθαυτών μπορεί να έχει «πρόσβαση» στον (trigeminocervical) τριδυμο-αυχενικό φυτικό πυρήνα και μπορεί να είναι υπεύθυνη για την κεφαλαλγία 3. Ως γνωστόν ο πυρήνας αυτός φιλοξενείται στο νωτιαίο μυελό στα επίπεδα Α1-Α3. Εικάζεται ότι επώδυνα ερεθίσματα από διάφορες ανατομικές δομές της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης ενώνονται σε ένα κοινό τελικό μονοπάτι που θεμελιώνει τον σχετικά ομοιογενή τρόπο απάντησης της αυχενογενούς κεφαλαλγίας 26. Η ακριβής αιτιολογική συσχέτιση είναι δυσχερής έως αδύνατη σε αρκετές περιπτώσεις ΑΚ. Το γεγονός αυτό είναι πολύ καλά γνωστό στους θεραπευτές που ασχολούνται με αυχενικά σύνδρομα, έστω και αν σε μερικές περιπτώσεις οι χειρουργικές επεμβάσεις επέτρεψαν την αναγνώριση καλύτερα της παθολογίας και της παθολογοανατομίας της περιοχής Διαγνωστική αξία των αναισθητικών αποκλεισμών Η έλλειψη τεκμηριωμένων και αξιόπιστων διαγνωστικών κλινικών σημείων, οδήγησε αναπόφευκτα στη χρήση διαγνωστικών αναισθητικών αποκλεισμών στις Α2, Α3 ρίζες, στα ινιακά νεύρα και σε ενδοαρθρικούς αποκλεισμούς των ανώτερων τριών αυχενικών αρθρώσεων 20, Η άμεση ανακούφιση από την κεφαλαλγία θεωρείται ως θετική διαγνωστική απάντηση. Η χρήση αυτών των αποκλεισμών των νεύρων ή των αρθρώσεων μπορεί να συμπεριληφθεί στη διαφορική διάγνωση της αυχενογενούς κεφαλαλγίας 4,25, Προσδιορίζει την πάσχουσα ρίζα ή νεύρο καθώς και το επίπεδο βλάβης ενδοαρθρικό ή εξωαρθρικό. Παρόλα αυτά υπάρχουν περιορισμοί και αδυναμίες που περιλαμβάνουν : 1. Tην ευαισθησία και την ειδικότητα του κάθε ειδικού αποκλεισμού 2. Tη δεξιότητα του χειριστή και την εγκυρότητα της ερμηνείας των αποτελεσμάτων 3. Tο χρόνο και το κόστος, όταν εκτελείται υπό ακτινολογικό έλεγχο 4. Tην αδυναμία ευρείας εφαρμογής από όλους τους ιατρούς 31. Ακόμα κι αν θεωρηθεί ότι οι διαγνωστικοί αποκλεισμοί είναι το τρέχον χρυσό μέτρο στη διάγνωση της αυχενογενούς κεφαλαλγίας, υπάρχουν ακόμα για αυτήν άλλοι περιορισμοί, όπως η εξάλειψη του πόνου μετά από αναισθητικό νευρικό αποκλεισμό δεν σημαίνει απαραίτητα ότι ο πόνος προέρχεται από το νεύρο, παρά μονό ότι μεταδίδεται από αυτό 35 και μπορεί να μην τίθεται ζήτημα εάν η νευροτομή ή η νευρόλυση είναι η θεραπευτική μέθοδος Εμβιομηχανική: Κακή Στάση Κεφαλής-Αυχένος. Η επισκόπηση της στατικής μορφής θέσεως κεφαλής-αυχένος είναι το πρώτο μέλημα της κλινικής εξέτασης των αυχενικών και κεφαλαλγικών συνδρόμων. Η ταξινόμηση ΙΗS19 προτείνει την κακή (παθολογική) στάση του αυχένα ως ένα από τα ακτινολογικά ευρήματα της αυχενογενούς κεφαλαλγίας. Ακριβής διευκρίνιση της φύσης αυτού του παθολογικού σημείου δεν έχει δοθεί. Η γωνία της προς τα εμπρός θέσης της κεφαλής μπορεί να μετρηθεί και από μια φωτογραφία. Συγκεκριμένα είναι η γωνία της οποίας η μία πλευρά σχηματίζεται από τη γραμμή που ενώνει τον λοβό του ωτός με την ακανθοειδή απόφυση του Α7 και η άλλη γραμμή απο το οριζόντιο επίπεδο στο ύψος του Α7 σπονδύλου 39,40. Η προς τα εμπρός θέση της κεφαλής δημιουργεί ροπές που καταπονούν την ΑΜΣΣ και συχνά σχετίζεται με αυχεναλγία ή και αυχενογενή κεφαλαλγία 9. Το ίδιο συμβαίνει και στις περιπτώσεις διαταραχής της ευθυγράμμισης των αυχενικών σπονδύλων. Οι καταστάσεις αυτές μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγές της μηχανικής δραστηριότητας των μυών και ανώμαλες φορτίσεις στις αρθρικές επιφάνειες και στα περιαρθρικά στοιχεία, οι οποίες είναι δυνητικοί παράγοντες πρόκλησης, παρόξυνσης ή διαιώνισης των συμπτωμάτων. Αν και μερικοί αμφισβητούν το ρόλο της πρόσθιας κλίσης της κεφαλής όπως οι 16

17 Ρευματολογικά Νέα Johnson 41, Treleaven et al 42, άλλοι ερευνητές όπως οι Watson και Trott 43 και οι Griegel- Morris et al 44 βρήκαν ότι μια προς τα εμπρός θέση της κεφαλής συνοδεύεται με αυξημένη συχνότητα αυχεναλγίας και κεφαλαλγίας. Όμως, η σοβαρότητα της προς τα εμπρός θέσης της κεφαλής δεν συσχετίζεται αναλογικά (γραμμικά) με τη σοβαρότητα και τη συχνότητα του πόνου. Σε μια μελέτη μέτρησαν την προς τα εμπρός θέση της κεφαλής και συνέκριναν τις γωνίες σε δύο ομάδες, η μία με ήπια και η άλλη με έντονη (σοβαρά) συμπτωματολογία από τον αυχένα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι όταν η στάση μετρήθηκε σε άτομα που κάθονταν σε φυσιολογική στάση, προσποιούμενα την εργασία στον υπολογιστή, η ομάδα με τα εντονότερα συμπτώματα είχε κατά πολύ προς τα εμπρός θέση της κεφαλής. Όμως, όταν μετρήθηκε σε όρθια θέση, η διαφορά ανάμεσα στις γωνιές των δυο ομάδων εξαλείφθηκε ( Haughie et al 45 ). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Sjaastad O, Saunte C, Hovdahl H et al: Cervicogenic headache: an hypothesis, Cephalalgia 3:249-53, Merskey H, Bogduk N: Classification of chronic pain, ed 2, IASP Press., Seattle, 1994, 3. Bogduk N: Anatomy and physiology of headache, Biomed Pharmacother 49:435-9, Sjaastad O, Fredriksen TA, Pfaffenrath V: Cervicogenic headache: diagnostic criteria, Headache 38:442-9, Trevor-Jones R: Osteoarthritis of the paravertebral joints of the second and third cervical vertebrae as a cause of occipital headache, S Afr Med J 38:392-6, Bogduk N: Cervical causes of headache, Cephalalgia 9:172-7, Nilsson N: The prevalence of cervicogenic headache in a random population sample of 20-to 59- year-olds, Spine 20:1884-7, Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M, Olesen J: Epidemiology of headache in a general population: a prevalence study, J Clin Epidemiol 44: , Janda V: Muscles and motor control in cervicogenic disorders: assessment and management. In Grant R, editor: Physical therapy of the cervical and thoracic spine, ed 2, Churchill- Livingstone New York, Zwart JA: Neck mobility in different headache disorders, Headache 37:6-10, Vernon H, Steiman I, Hagino C: Cervicogenic dysfunction in muscle contraction headache and migraine: a descriptive study, J Manip Physiol Ther 15:418-22, Jaeger B: Are cervicogenic headaches due to myofascial pain and cervical spine dysfunction, Cephalalgia 9:157-60, Bovim G: Cervicogenic headache, migraine, and tension-type headache: pressure-pain threshold measurements, Pain 51:169-63, Graff-Radford SB, Reeves JL, Jaeger B: Management of chronic head and neck pain: effectiveness of altering factors perpetuating myofascial pain, Headache 27:186-90, Jensen R, Rasmusseh BK, Pedersen B et al: Cephalic muscle tenderness and pressure pain threshold in a general population, Pain 48: , Jensen R, Rasmussen BK: Muscular disorders in tension-type headache, Cephalalgia 16:97-101, Langermark M, Jensen K, Jensen TS, Olesen J: Pressure-pain thresholds and thermal nociceptive thresholds in chronic tension-type headache, Pain 38: , Marcus DA, Scharff L, Mercer S, Turk DC: Musculoskeletal abnormalities in chronic headache: a controlled comparison of headache diagnostic groups, Headache 39:21-24, International Headache Society Classification Committee: Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain, Cephalalgia 8:9-16, Barnsley L, Bogduk N: Medial branch blocks are specific for the diagnosis of cervical zygapophyseal joint pain, Reg Anesth 18:343-47, Barnsley L, Lord S, Bogduk N: Comparative local anaesthetic blocks in the diagnosis of cervical zygapophysial joint pain, Pain 55:99-103, Bovim G, Berg R, Dale LG: Cervicogenic headache: anesthetic blockades of cervical nerves (C2-5) and facet joint (C2 to C3), Pain 49:315, Dreyfuss P, Rogers J, Dreyer S, Fletcher D: Atlanto-occipital joint pain: a report of three cases and description of an intraarticular joint block technique, Reg Anesth 19:344-7, Lord SM, Barnsley L, Wallis BJ, Bogduk N: Third occipital nerve headache: a prevalence study, J Neurol Neurosurg Psych 57: , Sjaastad O, Fredriksen TA, Stolt-Nielsen A et al: Cervicogenic headache: a clinical review with a special emphasis on therapy, Funct Neural 12:305, Pfaffenrath V: Cervical headache, Cephalalgia 15:334-5, 1995 (editorial). 27. Hildebrandt J, Jansen J: Vascular compression of the C2 and C3 roots: yet another cause of chronic intermittent hemicrania, Cephalalgia 4:167-70, Pikus HJ, Philips JM: Outcome of surgical decompression of the second cervical root for cervicogenic headache, Neurosurg 39:63-67, Trevor-Jones R: Osteoarthritis of the paravertebral joints of the second and third cervical vertebrae as a cause of occipital headache, S Afr Med J 38:392, Rothbart P: Cervicogenic headache, Headache 33:249, 1996 (letter to the editor). 31. Pollmann W, Keidel M, Pfaffenrath V: Headache and the cervical spine: a critical review, Cephalalgia 17:801-5, Lord SM, Barnsley L, Bogduk N: The utility of comparative local anesthetic blocks versus placebocontrolled blocks for the diagnosis of cervical zygapophyseal joint pain, Clin J Pain 11:208-11, Barnsley L, Lord S, Wallis B, Bogduk N: Falsepositive rates of cervical zygapophysial joint blocks, Clin J Pain 9:124-7, Edmeads J: Plenary session on headache cervicogenic headache, Pain Res Manage 1:119-26, Pearce JMS: Cervicogenic headache: a personal view, Cephalalgia 15:463-8, Bovim G, Fredriksen TA, Nielsen AS, Sjaastad O: Neurolysis of the greater occipital nerve in cervicogenic headache: a follow-up study, Headache 32:175-8, Lord SM, Barnsley L, Bogduk N: Percutaneous radiofrequency neurotomy in the treatment of cervical zygapophysial joint pain: a caution, Neurosarg 36:732-6, Sjaastad O, Stolt-Nielsen A, Blume H et al: Cervicogenic headache: long-term results of radiofrequency treatment of the planum nuchale, Fund Neurol 10:265-9, Ολόκληρη η βιβλιογραφία στην ιστοσελίδα μας 17

18 18

19 Ρευματολογικά Νέα 19

20 ƧƼNjǃƸNJdžǂdžƺǀǁǐ ƣǒƹ ƧƼNjǃƸNJdžǂdžƺǀǁǐ ƣǒƹ 20