Η ΠΡΟΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΕΜΠΥΡΕΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Transcript

1 Η ΠΡΟΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΕΜΠΥΡΕΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Διπλωματική Εργασία της Πρίντζα Νικολέτας-Παιδιάτρου Τριμελής εξεταστική επιτροπή Παπαχρήστου Φώτιος Κολιάκος Γεώργιος Κολλιός Κωνσταντίνος Θεσσαλονίκη

2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 5 2. ΟΡΙΣΜΟΙ 5 3. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 6 4. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ 7 Α) Ρόλος των μικροβίων στην ουρολοίμωξη 9 Β) Ο ρόλος του ξενιστή στην ουρολοίμωξη Προστατευτικοί μηχανισμοί Προδιαθεσικοί παράγοντες ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ 15 Α) Η Προκαλσιτονίνη ως δείκτης φλεγμονής οξείας φάσης 17 Β) Οξεία πυελονεφρίτιδα και σπινθηρογράφημα νεφρών 99m Tc-DMSA 19 ΣΚΟΠΟΣ 25 2

3 ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΒΙΟΣΤΑΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 31 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1.Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών 33 3.Εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματά τους στο 99m Tc-DMSA 37 ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 42 ΠΕΡΙΛΗΞΗ 44 ΑΒSTRACT 46 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 47 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 56 3

4 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4

5 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ουρολοιμώξεις αποτελούν σημαντικό παιδιατρικό πρόβλημα αφενός, λόγω της συχνότητάς τους, και αφετέρου λόγω των πιθανών σοβαρών απώτερων επιπλοκών τους για το νεφρικό παρέγχυμα. Έως και σήμερα αποτελούν στις περισσότερες χώρες τη δεύτερη κατά σειρά συχνότητας αιτία μικροβιακής λοίμωξης στα παιδιά (1). Το μεγάλο ενδιαφέρον για τις ουρολοιμώξεις οφείλεται κυρίως στο γεγονός ότι η οξεία πυελονεφρίτιδα μπορεί να εξελιχθεί σε απώλεια του νεφρικού παρεγχύματος και δημιουργία μόνιμης νεφρικής ουλής με απώτερες επιπλοκές την υπέρταση, τα προβλήματα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε ορισμένες περιπτώσεις την κατάληξη σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (2, 3, 4, 5). 2. ΟΡΙΣΜΟΙ Ο όρος λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρεται σε μια ετερογενή ομάδα νοσηρών καταστάσεων. Το κλινικό φάσμα ποικίλει από την ασυμπτωματική βακτηριουρία ως την πιο σοβαρή μορφή της που είναι η οξεία πυελονεφρίτιδα. Το κύριο χαρακτηριστικό όλων είναι η ανάπτυξη μικροβίων στο ουροποιητικό σύστημα. Η βακτηριουρία, δηλαδή η θετική καλλιέργεια ούρων, που πιστοποιεί την ύπαρξη της ουρολοίμωξης, χαρακτηρίζεται με έναν από τους παρακάτω τρεις τρόπους: α) την ανάπτυξη ενός είδους μικροβίων σε αριθμό > αποικιών/ml σε δύο δείγματα πρόσφατων ούρων που πάρθηκαν στο μέσο της ούρησης, μετά από καλό καθαρισμό των έξω γεννητικών οργάνων β) την παρουσία > αποικιών/ml σε ούρα που πάρθηκαν με καθετηριασμό της κύστης γ) την ανάπτυξη έστω και μιας αποικίας μικροβίων σε δείγμα ούρων που πάρθηκε με υπερηβική παρακέντηση (6). 5

6 Η παρουσία σημαντικής βακτηριουρίας σε συνδυασμό με κλινική συμπτωματολογία χαρακτηρίζεται ως συμπτωματική βακτηριουρία και διακρίνεται σε οξεία πυελονεφρίτιδα (ΟΠ) και σε κυστίτιδα. Στην οξεία πυελονεφρίτιδα η λοίμωξη εντοπίζεται στο νεφρικό παρέγχυμα και μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό μόνιμης νεφρικής βλάβης (ουλής) με σοβαρές απώτερες επιπλοκές όπως η αρτηριακή υπέρταση και η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (7). 3. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Οι ουρολοιμώξεις αποτελούν την δεύτερη κατά σειρά συχνότητας λοίμωξη στα βρέφη, μετά τις λοιμώξεις του αναπνευστικού (8, 9). Η ακριβής συχνότητα τους ποικίλει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο ενώ συχνά υποεκτιμάται λόγω των μη ειδικών συμπτωμάτων (10). Υπολογίζεται ότι περίπου το 3% των αγοριών και το 7% των κοριτσιών θα έχουν την εμπειρία ενός τουλάχιστον επεισοδίου ουρολοίμωξης μέχρι την ηλικία των 10 χρόνων και κυρίως τα πρώτα έτη ζωής, ενώ διαγιγνώσκεται στο 4-7,5% όλων των παιδιών με εμπύρετη λοίμωξη (9,10, 11). Οι ουρολοιμώξεις προσβάλλουν τα παιδιά κυρίως στη βρεφική και νηπιακή ηλικία. Πάνω από το 50% των περιπτώσεων παρουσιάζονται στον πρώτο χρόνο ζωής, με μέγιστη συχνότητα στους 4 πρώτους μήνες (12). Η συχνότητα προσβολής ελαττώνεται στη συνέχεια χωρίς όμως να είναι σπάνιες καθ όλη τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας (8, 9, 10). Στη νεογνική και πρώτη βρεφική ηλικία η ουρολοίμωξη είναι πιο συχνή στα αγόρια (13, 14, 15). Ως πιθανότερη αιτία αναφέρεται η αυξημένη αποίκιση της ακροποσθίας με εντεροβακτηριοειδή, γεγονός που εξηγεί και τη μικρότερη συχνότητα ουρολοιμώξεων σε αγόρια που έχουν υποστεί περιτομή (16). Μελέτες 6

7 έδειξαν ότι η συχνότητα των ουρολοιμώξεων στη πρώτη βρεφική ηλικία ανέρχεται στο 4,1% στα αγόρια χωρίς περιτομή και μόνο στο 0,2% στα αγόρια που έχουν υποστεί περιτομή (17). Επίσης, οι συχνές ουρολοιμώξεις στα αγόρια μέχρι την ηλικία την 3 μηνών μπορεί να οφείλεται και σε αιματογενή διασπορά κατά τη διάρκεια σηψαιμίας, η οποία στην ηλικία αυτή είναι επίσης συχνότερη στα αγόρια (18). Μετά την πρώτη βρεφική ηλικία, η ουρολοίμωξη είναι κατά κανόνα ανιούσα και τα κορίτσια υπερέχουν σαφώς των αγοριών στη συχνότητα εμφάνισης ουρολοίμωξης, σε αναλογία αγόρια : κορίτσια από 1:3-1:10 (9, 13). Η μεγάλη αυτή διαφορά στη συχνότητα οφείλεται στην ανατομία των έξω γεννητικών οργάνων, καθώς στα κορίτσια η ουρήθρα έχει μικρό μέγεθος και βρίσκεται πολύ κοντά στην περιοχή του πρωκτού. Με την άποψη αυτή συνηγορεί και το γεγονός της ελάττωσης της συχνότητας της ουρολοίμωξης με την αύξηση της ηλικίας στα αγόρια που συνδυάζεται με την επιμήκυνση της ουρήθρας και την βακτηριοκτόνο δράση του προστατικού υγρού. 4. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ Το ουροποιητικό σύστημα με εξαίρεση το έξω στόμιο της ουρήθρας είναι φυσιολογικά στείρο μικροβίων. Για την ανάπτυξη μιας ουρολοίμωξης με την ανιούσα οδό, από το έξω στόμιο της ουρήθρας, απαιτείται η διαταραχή της φυσιολογικής χλωρίδας της περιουρηθρικής περιοχής και ο αποικισμός της από ουροπαθογόνα (19). Οι περισσότερες λοιμώξεις προκαλούνται από μια μεγάλη οικογένεια gram (-) βακίλλων, τα εντεροβακτηρίδια. Το συχνότερο με μεγάλη διαφορά από τα υπόλοιπα είναι το κολοβακτηρίδιο, που ευθύνεται για το 80% των ουρολοιμώξεων (Εικ. 1). 7

8 . Εικόνα 1: Η αντιγονική δομή του κολοβακτηριδίου Άλλα εντεροβακτηρίδια που ενοχοποιούνται για την πρόκληση ουρολοιμώξεων είναι τα εξής: Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Proteus Providencia, Morganella, Serratia, Salmonella. Η ψευδομονάδα είναι gram (-) αερόβιος βάκιλλος και ευθύνεται για πολύ μικρό αριθμό ουρολοιμώξεων και κυρίως σε παιδιά με ανατομικές ανωμαλίες, διαταραχές του ανοσοποιητικού ή ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις. Από τους gram (+) μικροοργανισμούς που μπορεί να προκαλέσουν ουρολοίμωξη οι πιο συχνοί είναι ο σταφυλόκοκκος και ο εντερόκοκκος. Ο σαπροφυτικός σταφυλόκοκκος βρίσκεται σε ποσοστό περίπου 30% σε εφήβους και των δύο φύλων με ουρολοίμωξη. Οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί της χλωρίδας των 8

9 κοπράνων σπανιότατα προκαλούν ουρολοίμωξη παρόλο που βρίσκονται σε πυκνότητες μεγαλύτερες κατά φορές από ότι το κολοβακτηρίδιο (11). Η παραπέρα άνοδος των μικροβίων στους νεφρούς εξαρτάται τόσο από την ικανότητα κάποιων βακτηριδίων να «αναρριχώνται» στα ουροεπιθηλιακά κύτταρα όσο και από καταστάσεις των ξενιστών που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη ουρολοιμώξεων (20, 21). Η αιματογενής διασπορά είναι σπάνια και όμως ευθύνεται για σημαντικό ποσοστό ουρολοιμώξεων στη νεογνική περίοδο. Α) Ρόλος των μικροβίων στην ουρολοίμωξη Είναι σαφές ότι η λοιμογόνος ικανότητα του υπεύθυνου βακτηριδίου διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην εγκατάσταση αλλά και στη σοβαρότητα της νόσου καθώς επηρεάζει ή και καθορίζει ενίοτε την κλινική έκφραση, την πορεία και την εξέλιξη της ουρολοίμωξης (20, 22). Ο ρόλος των ουροπαθογόνων στην παθογένεια των ουρολοιμώξεων σχετίζεται με τα παρακάτω: 1) Ταχύς πολλαπλασιασμός: Ουρολοιμώξεις προκαλούν μικρόβια που μπορούν να αναπτύσσονται στα ούρα. Η ικανότητα τους αυτή σχετίζεται με το άκαμπτο τοίχωμα του μορίου τους και τους πόρους στη μεμβράνη του τοιχώματός τους που αποτρέπουν τη λύση τους στο υψηλής οσμωτικότητας περιβάλλον των ούρων (23, 24, 25). 2) Λιποσακχαρίνη: Η λιποσακχαρίνη της μεμβράνης του κολοβακτηριδίου είναι μια ενδοτοξίνη που συνδέεται με υποδοχείς των κυττάρων του ουροποιητικού και πυροδοτεί τον μηχανισμό της φλεγμονής μέσω της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και της παραγωγής κυτταροκινών (26, 27, 28). 9

10 3) Αντιγόνο Κ: Το αντιγόνο Κ αυξάνει την ανθεκτικότητα των βακτηριδίων στην φαγοκυττάρωση και στην καταστροφή από το συμπλήρωμα. Στελέχη κολοβακτηριδίου πλούσια σε αντιγόνο Κ προσβάλλουν ευκολότερα την ουροδόχο κύστη και το νεφρό (29). 4) Ι-ινίδια: Τα στελέχη των κολοβακτηριδίων που διαθέτουν i-ινίδια επίσης έχουν αυξημένη ικανότητα προσκόλλησης στο ουροεπιθήλιο, αν και η σημασία τους στην ανάπτυξη των ουρολοιμώξεων είναι μικρότερη αυτών με p-ινίδια. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι αυτά δεσμεύονται από την εκκριτική IgA και την πρωτεΐνη Tamm- Horsfall των ούρων και έτσι αποτρέπεται η σύνδεσή τους στα ουροεπιθηλιακά κύτταρα (30). 5) Ρ-ινίδια: Τα p-ινίδια (Εικ.2) αποτελούν το χαρακτηριστικότερο και πιο διεξοδικά μελετημένο παράδειγμα που υπογραμμίζει τη σχέση της λοιμογόνου δύναμης των βακτηριδίων με την σοβαρότητα της ουρολοίμωξης (31, 32, 33, 34). Εικόνα 2: Το Ε. coli, όπως φαίνεται με τα p ινίδια (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) (φωτογραφία από την ιστοσελίδα ) 10

11 Τα p-ινίδια προσκολλώνται σε γλυκολιπιδικούς υποδοχείς οι οποίοι είναι αντιγόνα του συστήματος Ρ της ομάδας αίματος. Το ειδικό τμήμα προσκόλλησης βρίσκεται στο άκρο του ινιδίου και η σύνδεσή του εξαρτάται από την αναγνώριση της Gal 1a- 4Gal B-δισακχαριδάσης που είναι συχνή στους γλυκολιπιδικούς υποδοχείς. Τέτοιοι υποδοχείς εκφράζονται και στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου και έτσι στελέχη κολοβακτηριδίου με p-ινίδια παραμένουν στην εντερική χλωρίδα αυτών των ατόμων πολύ περισσότερο (35, 36). Τα στελέχη του κολοβακτηριδίου που φέρουν Ρ-ινίδια εκτός από το να παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στον εντερικό βλεννογόνο και να διασπείρονται αποτελεσματικότερα στο ουροποιητικό σύστημα έχουν τις ιδιότητες να εισβάλλουν ευκολότερα στην κυκλοφορία του αίματος διαμέσου του επιθηλιακού φραγμού και να προκαλούν εντονότερη φλεγμονώδη απάντηση (37). Β) Ο ρόλος του ξενιστή στην ουρολοίμωξη 1. Προστατευτικοί μηχανισμοί α. Η φυσιολογική χλωρίδα της περιοχής (αναερόβιοι και αερόβιοι μικροοργανισμοί) γύρω από την ουρήθρα λειτουργεί ως μικροβιακός φραγμός, καθώς ανταγωνίζεται τους παθογόνους μικροοργανισμούς, τόσο περιορίζοντας τη διάθεση των θρεπτικών στοιχείων όσο και καταλαμβάνοντας τις θέσεις της κυτταρικής τους προσκόλλησης. β. Αμυντικοί μηχανισμοί της κύστης. Τα ούρα είναι εξαιρετικό καλλιεργητικό υλικό για τον πολλαπλασιασμό των βακτηριδίων. Βασικούς αμυντικούς μηχανισμούς της κύστης αποτελούν α) η απομάκρυνση των βακτηριδίων με την ούρηση β) το στρώμα της βλέννης που καλύπτει εσωτερικά το τοίχωμα της κύστης και λειτουργεί 11

12 ως φραγμός στη διείσδυση των βακτηριδίων γ) οι αντιμικροβιακές ιδιότητες του βλεννογόνου της κύστης (38). γ. Μηχανισμοί που μειώνουν την προσκολλητική ικανότητα των βακτηριδίων. Η πιθανότητα ανιούσας ουρολοίμωξης μειώνεται με την ικανότητα που έχουν ορισμένα άτομα να απεκκρίνουν με τα ούρα τους βακτηρίδια που είναι προσκολλημένα σε γλυκολιπιδικούς υποδοχείς των ουροεπιθηλιακών κυττάρων οι οποίοι αποπίπτουν και απομακρύνονται με τα ούρα. Τέτοιου είδους υποδοχείς δεν έχουν όλα τα άτομα. Έτσι ανάλογα διακρίνονται οι «εκκριτικοί» τύποι που δεν παρουσιάζουν εύκολα λοιμώξεις του ουροποιητικού και οι «μη εκκριτικοί» τύποι που κάνουν συχνές ουρολοιμώξεις (30). 2. Προδιαθεσικοί παράγοντες Ανατομικές και λειτουργικές ανωμαλίες του ουροποιητικού συγγενείς ή επίκτητες μπορεί να προδιαθέτουν σε ουρολοίμωξη. Οι κυριότεροι παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση ή υποτροπή των ουρολοιμώξεων είναι οι παρακάτω. α) Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ): Η ΚΟΥΠ είναι η συχνότερη ανατομική ανωμαλία και ανευρίσκεται περίπου στο 30% των παιδιών με ουρολοίμωξη. Η παρουσία της εκθέτει τη νεφρική πύελο σε πολύ υψηλές πιέσεις κατά την ούρηση, επιτρέπει τη δημιουργία συνθηκών στάσης των μικροβίων στους ουρητήρες και την κύστη με αποτέλεσμα την μόλυνση των ούρων και διευκολύνει τη μεταφορά των μικροβίων από την κύστη στην πύελο με ενδονεφρική παλινδρόμηση (V στην ουρολοίμωξη βαθμού) στο νεφρικό παρέγχυμα (39). β) Συγγενείς διαμαρτίες του ουροποιητικού. Οι αποφρακτικές ουροπάθειες, τα εκκολπώματα της κύστης, η ουρητηροκήλη, το διπλό πυελοκαλυτικό σύστημα είναι 12

13 καταστάσεις που δημιουργούν στάση των ούρων και ευνοϊκές συνθήκες για τον πολλαπλασιασμό των βακτηριδίων (11). γ) Λειτουργικές διαταραχές στην ούρηση. Οι λειτουργικές διαταραχές της ούρησης όπως η νευρογενής κύστη, η ασταθής κύστη, το σύνδρομο Hinmann κ.α προδιαθέτουν σε ουρολοιμώξεις λόγω ελλιπούς κένωσης της κύστης (40). δ) Διαταραχές στην αφόδευση: Η δυσκοιλιότητα συνδυάζεται συχνά με υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις. ε) Φίμωση - Άλλοι παράγοντες: Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο κίνδυνος ουρολοίμωξης στα παιδιά χωρίς περιτομή είναι περίπου 10πλάσιος σε σχέση με τα παιδιά που έχουν υποστεί περιτομή (41). Τοπικοί παράγοντες όπως οι κολπικές εκκρίσεις, η παρουσία οξύουρων καθώς επίσης και η παρουσία ξένων σωμάτων όπως ενδοκυστικοί καθετήρες και λίθοι συμβάλουν σημαντικά στην ανάπτυξη ουρολοιμώξεων (42). 5. ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Για την ανάπτυξη της OΠ είναι απαραίτητη η είσοδος των βακτηριδίων στους νεφρούς. Η είσοδος αυτή ακολουθείται από ανοσολογική και φλεγμονώδη απάντηση. Η ανοσολογική απάντηση προκαλείται τόσο μετά από την είσοδο στο νεφρό ζωντανών όσο και νεκρών βακτηριδίων, ενώ η φλεγμονώδης αρχίζει μόνο αν εισέλθουν στο νεφρό ζωντανά βακτηρίδια. Επίσης, η φλεγμονώδης απάντηση, δηλαδή η είσοδος ζωντανών βακτηριδίων είναι αυτή που μπορεί να δημιουργήσει μόνιμες νεφρικές βλάβες, δηλαδή ουλές (43). Στην εικόνα 3 φαίνεται σχηματικά η παθογένεια της ΟΠ και της δημιουργίας νεφρικών ουλών. Ειδικότερα η φλεγμονώδης αντίδραση στην πυελονεφρίτιδα 13

14 πυροδοτείται από την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από τις λιποπολυσακχαριδάσες των βακτηρίων (ενδοτοξίνες). Αυτό οδηγεί στην έκκριση χημειοστακτικών παραγόντων και στην επακόλουθη κινητοποίηση των μονοπύρηνων και κυρίως των ουδετερόφιλων προς το σημείο της φλεγμονής (44, 45). Οι σωροί των πολυμορφοπύρηνων που συσσωρεύονται στα νεφρικά αγγεία προκαλούν απόφραξη και ισχαιμία. Επιπρόσθετα, η φλεγμονή και το οίδημα των νεφρικών σωληναρίων και του διάμεσου νεφρικού ιστού συμπιέζει τα σπειράματα, τα περισωληναριακά τριχοειδή αγγεία και τα ευθεία αγγεία επιβαρύνοντας τη νεφρική μικροκυκλοφορία και προκαλώντας ισχαιμία. Ακολουθεί φαγοκυττάρωση των μικροβίων. Με την καταστροφή των μικροβίων απελευθερώνονται τοξικά ένζυμα (λυσοζύμες) που προκαλούν βλάβη στα νεφρικά κύτταρα. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα φαγοκυτταρώνουν και καταστρέφουν τα βακτηρίδια με οξειδωτικές διεργασίες με αποτέλεσμα την παραγωγή νιτρικού οξειδίου (Nitric Oxide, NO) και δραστικών προϊόντων οξυγόνου (44, 45). Οι παρακάτω διεργασίες αφενός βοηθούν στην εκρίζωση των βακτηριδίων, αφετέρου αποτελούν επιπλέον παράγοντες νεφρικής βλάβης καθώς προκαλούν βλάβη στα σωληναριακά κύτταρα του νεφρού με τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία ούλων. Κατά τη φάση επαναιμάτωσης, οπότε συμβαίνει η αναπνευστική έκρηξη, παρουσία οξυγόνου και του ενζύμου ξανθινοξειδάση, η υποξανθίνη προκαλεί την απελευθέρωση ριζών οξυγόνου, υπεροξειδίου του υδρογόνου (H 2 O 2 ) και ριζών υδροξυλίου (OH - ), προϊόντα που είναι ιδιαίτερα τοξικά για τα νεφρικά κύτταρα. Πειραματική χορήγηση αλλοπουρινόλης, αναστολέα της ξανθινοξειδάσης, προστατεύει το νεφρικό ιστό από τις βλάβες της επαναιμάτωσης (46). Φαίνεται λοιπόν ότι η νεφρική βλάβη είναι αποτέλεσμα της συνδυασμένης δράσης των τοξικών ενζύμων, ελεύθερων ριζών O 2 και της ισχαιμίας. 14

15 Εικόνα 3: Παθογένεια της ΟΠ και της δημιουργίας νεφρικών ουλών 6. ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΗΣ Η συμπτωματική μικροβιουρία, όπως έχει ήδη αναφερθεί, διακρίνεται στην οξεία πυελονεφρίτιδα, λοίμωξη δηλαδή που αφορά το νεφρικό παρέγχυμα και στην κυστίτιδα, λοίμωξη που περιορίζεται στο κατώτερο ουροποιητικό. Έχουν προταθεί διάφορα κριτήρια για τον καθορισμό του επιπέδου της λοίμωξης του ουροποιητικού. 15

16 Κλινικά η ΟΠ χαρακτηρίζεται συνήθως από υψηλό πυρετό, πόνο στην οσφύ και στην κοιλιά, εμετούς και κακουχία. Η κλινική εικόνα βέβαια εξαρτάται από την ηλικία των ασθενών και σε παιδιά κάτω των 4-5 ετών ο υψηλός πυρετός μπορεί να είναι το μόνο σύμπτωμα. Στα νεογνά όπου είναι συχνότερη η αιματογενής διασπορά, μπορεί να συνυπάρχει σηψαιμία ή μηνιγγίτιδα. Επίσης, κατά τον πρώτο μήνα ζωής ο υψηλός πυρετός, που είναι από τα χαρακτηριστικά της ΟΠ, συνήθως απουσιάζει και η νόσος εμφανίζεται με μη ειδικά συμπτώματα όπως ανησυχία, άρνηση λήψης τροφής, εμετούς ή και ίκτερο. Στην κυστίτιδα τα κύρια συμπτώματα αφορούν διαταραχές της ούρησης όπως συχνοουρία, δυσουρία και έπειξη για ούρηση. Ωστόσο, το 20-30% των ουρολοιμώξεων δεν μπορούν να ταξινομηθούν με βάση μόνο τα κλινικά τους χαρακτηριστικά (6). Πολλές από τις μεθόδους που έχουν προταθεί για τον καθορισμό του επιπέδου της ουρολοίμωξης όπως ο καθετηριασμός των ουρητήρων του ουροποιητικού είναι δυσεφάρμοστες (47). Άλλες μέθοδοι στηρίχθηκαν στην απάντηση του ξενιστή στην φλεγμονή. Σε ΟΠ βρέθηκε παροδική αδυναμία συμπύκνωσης των ούρων που οφείλεται σε δυσλειτουργία του σωληναρίου (48). Επίσης, ανιχνεύονται ειδικά αντισώματα έναντι των βακτηριδίων και βακτηρίδια καλυμμένα με αντισώματα στα ούρα, μέθοδοι με μεγάλη ειδικότητα, που όμως χάνουν τη διαγνωστική τους αξία λόγω της καθυστερημένης εμφάνισης των αντισωμάτων (49, 50). Από τις κοινές εργαστηριακές εξετάσεις η ανεύρεση κυλίνδρων λευκών αιμοσφαιρίων στην γενική εξέταση ούρων είναι κλασσικό εύρημα στην οξεία πυελονεφρίτιδα, η μαζική όμως πυουρία και τα αλκαλικά ούρα μπορεί να μην επιτρέψουν το σχηματισμό τους. 16

17 Ο αυξημένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος, η υψηλή ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ) και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) αποτελούν εργαστηριακούς δείκτες φλεγμονής, που δεν έχουν βέβαια ειδικότητα για τις νεφρικές λοιμώξεις μπορούν όμως να ανιχνεύσουν ασθενείς με γενικευμένη αντίδραση στη λοίμωξη και σοβαρή λοίμωξη του ουροποιητικού (ΟΠ). Αντίθετα σε κυστίτιδα η φλεγμονώδης αντίδραση περιορίζεται στο βλεννογόνο της κύστης. Ειδικότερα η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη είναι μια γνωστή πρωτεΐνη οξείας φάσης και παραμένει σε ευρεία χρήση. Αυξάνεται στον ορό παρουσία φλεγμονώδους διεργασίας ή ιστικής βλάβης. Βέβαια ο χρόνος ζωής της είναι μάλλον σύντομος και ως εκ τούτου είναι πιθανό μια άνοδος του τίτλου της να μην διαπιστωθεί αν γίνει μια μόνο μέτρηση σε έναν «ακατάλληλο» χρόνο, ενώ αντίθετα οι διαδοχικές μετρήσεις αυξάνουν την ευαισθησία της. Ειδικότερα η προγνωστική της αξία είναι καλύτερη μεταξύ 24 και 48 ωρών, αφότου τεθεί κλινικά η υποψία της νόσου. Όμως, η CRP δεν είναι 100% ειδική για μια βακτηριακή λοίμωξη (51, 52). Η αξιοπιστία της ως διαγνωστικός δείκτης λοίμωξης περιορίζεται, καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν αναφερθεί και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις όπως σε περιπτώσεις ιστικής βλάβης ή άσηπτης φλεγμονής (53). Ένας νεότερος δείκτης φλεγμονής οξείας φάσης που γίνεται τα τελευταία χρόνια προσπάθεια να αξιολογηθεί ως δείκτης της οξείας πυελονεφρίτιδας είναι η προκαλσιτονίνη (PCT). Α) Η Προκαλσιτονίνη ως δείκτης φλεγμονής οξείας φάσης. Η προκαλσιτονίνη αποτελεί ένα προπεπτίδιο της καλσιτονίνης, χωρίς ορμονική δράση. Σε υγιή άτομα οι συγκεντρώσεις της είναι εξαιρετικά χαμηλές (<0,1μg/L). Σε λοιμώξεις, μικροβιακές ή μυκητιασικές, τα επίπεδα της αυξάνουν 17

18 μέχρι και 1700 φορές (54). Σε μελέτες φάνηκε ότι η PCT απελευθερώνεται στην κυκλοφορία υγιών εθελοντών εντός 4 ωρών μετά από μία μόνο έγχυση ενδοτοξίνης, φτάνει σε ένα επίπεδο σε 6-8 ώρες και τα επίπεδα της παραμένουν αυξημένα για τουλάχιστον 24 ώρες (55, 56). Το γεγονός αυτό την καθιστά έναν πολλά υποσχόμενο νέο δείκτη για την πρώιμη ανίχνευση της λοίμωξης. Διαδοχικές μετρήσεις των επιπέδων της σε ασθενείς με μικροβιαιμία έδειξαν ταχεία πτώση της μέσα σε 48 ώρες από την έναρξη της αντιβιοτικής θεραπείας (57). Στα νεογνά και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 ωρών ζωής διαπιστώθηκε ότι οι φυσιολογικές τιμές της μεταβάλλονται. Τα προβλεπόμενα ανώτερα όρια της PCT παρατηρούνται σύντομα μετά τη γέννηση στην τιμή των 0,7ng/ml εντός 48 ωρών (58, 59). Πρόσφατα κάποιες μελέτες προσπάθησαν να αξιολογήσουν την αξιοπιστία της προκαλσιτονίνης ως δείκτη της νεφρικής συμμετοχής στα παιδιά με εμπύρετες ουρολοιμώξεις. Διαπιστώθηκε ότι η ευαισθησία της μεθόδου, ανάλογα και με τη μέθοδο μέτρησης της, κυμαίνονταν από 70,3% έως 94,1% και η ειδικότητά της από 82,65% έως 89,7% ( 60, 61,62). Οι Benadur και συν. σε μελέτη τους σε παιδιά με πυελονεφρίτιδα καταλήγουν ότι η προκαλσιτονίνη υπερέχει της CRP ως δείκτης της νεφρικής συμμετοχής. Βέβαια δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μόνος δείκτης της νεφρικής συμμετοχής καθώς το 30% των ασθενών με φυσιολογικές τιμές PCT είχαν βαθμού 1 και βαθμού 2 βλάβες στο σπινθηρογράφημα νεφρών οξείας φάσης. Φαίνεται ότι χρειάζονται περισσότερες μελέτες που να εκτιμούν την ειδικότητα και ευαισθησία της προκαλσιτονίνης και την προγνωστική της αξία αναφορικά με την νεφρική συμμετοχή σε βρέφη και παιδιά με εμπύρετη ουρολοίμωξη (63). 18

19 Β) Οξεία πυελονεφρίτιδα και σπινθηρογράφημα νεφρών DMSA Για την σπινθηρογραφική απεικόνιση του νεφρικού παρεγχύματος χρησιμοποιείται το ραδιοφάρμακο διμερκαπτοσουκινικό οξύ, συνδεδεμένο με τεχνήτιο (99mTc-dimercaptosuccinic acid, 99m Tc-DMSA). To 99m Tc-DMSA είναι ένας εξαιρετικός απεικονιστικός παράγοντας του νεφρικού παρεγχύματος (εικ. 4) και χρησιμοποιείται :α) για την ανίχνευση του μεγέθους, του σχήματος και της θέσης των νεφρών (μικρός ή έκτοπος νεφρός, ανίχνευση απουσίας νεφρού, επίδραση υδρονέφρωσης στο φλοιό, πεταλοειδής νεφρός) β) για την ανίχνευση εστιακών φλοιϊκών βλαβών γ) για την παρουσία πρόσφατης εστίας πυελονεφρίτιδας και για την εξαφάνιση της μετά από επιτυχή θεραπεία δ) για την ανίχνευση πυελονεφριτικής ουλής λόγω ίνωσης από ανεπιτυχή θεραπεία ε) για την ακριβή ποσοστιαία νεφρική λειτουργική συμμετοχή κάθε νεφρού στ) για τη διάκριση φλοιϊκών διογκώσεων ή ψευδοόγκων (εμβρυϊκή λόβωση, λοβιακή αντιδραστική υπερτροφία, επικρατούσες στήλες του Bertin) έναντι αληθινών όγκων ζ) για την πιστοποίηση ότι μια νεφρική χωροκατακτητική εξεργασία είναι μεσοβλαστικό νέφρωμα (λόγω σωληναρίων προσλαμβάνει ραδιοφάρμακο) και όχι όγκος Wilms (δεν προσλαμβάνει DMSA ενώ έχει κάποια αιμάτωση) η) για την ανίχνευση νεφρικής σωληναριακής δυσλειτουργίας (πχ νεφρικής σωληναριακής οξέωσης όπου η νεφρική πρόσληψη του DMSA είναι πτωχή) και τέλος θ) για την ανίχνευση νεφραγγειακής υπέρτασης προ και μετά captopril (64). 19

20 Εικόνα 4: Φυσιολογική απεικόνιση των νεφρών με 99m Tc-DMSA α) οπίσθια β) πρόσθια γ) αριστερά οπίσθια λοξή λήψη δ) δεξιά οπίσθια λοξή λήψη Κλινικές και πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η σπινθηρογράφηση με 99m Tc- DMSA εμφανίζει ευαισθησία % και ειδικότητα 95-98% στην ανίχνευση της ΟΠ και των νεφρικών ουλών (65, 66). Ο φυσιολογικός νεφρός στο 9m Tc-DMSA απεικονίζεται με ομοιογενή πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στην περιφέρεια (φλοιός) και με μικρότερη 20

21 συγκέντρωση στο έσω τμήμα και ελαφρώς στους πόλους (μυελός και κάλυκες). Αντίθετα η εικόνα την ΟΠ στο 99m Tc-DMSA χαρακτηρίζεται από εστιακές ή διάχυτες περιοχές ελαττωμένης πρόσληψης (εικ. 5) χωρίς να αλλοιώνεται στο σχήμα των νεφρών και χωρίς να μειώνεται ο όγκος του. Επίσης, μπορεί να καταλαμβάνει όλο το νεφρικό παρέγχυμα. Στην περίπτωση αυτή ο νεφρός απεικονίζεται διάχυτα φωτοπενικός (67). Εικόνα 5: Α) Πολυεστιακή οξεία πυελονεφρίτιδα(βέλη), και 6 μήνες αργότερα πλήρης αποκατάσταση Β) οξεία πυελονεφρίτιδα και 6 μήνες αργότερα εξέλιξη σε νεφρική ουλή (βέλος) Για την εξήγηση της ελαττωμένης πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στα σημεία της ΟΠ προτάθηκαν οι παρακάτω δύο μηχανισμοί: α) ο πρώτος εξηγεί την εικόνα αυτή με το γεγονός ότι στο σημείο της φλεγμονής υπάρχει ελαττωμένη 21

22 αιματική ροή, σαν αποτέλεσμα της ισχαιμίας και ως εκ τούτου μειωμένη συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου (68) και β) ο δεύτερος στηρίζεται στην άποψη ότι με την λύση των πολυμορφοπύρηνων, που συμβαίνει για να αντιμετωπιστεί η φλεγμονή, εκλύονται τοξικοί παράγοντες οι οποίοι παραλύουν το μηχανισμό μεταφοράς στις μεμβράνες των σωληναριακών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την εναπόθεση του ραδιοφαρμάκου. Φαίνεται λοιπόν ότι με το 99m Tc-DMSA εκτιμάται έμμεσα η λειτουργική μάζα των εγγύς σωληναρίων, η ακεραιότητα των οποίων εξαρτάται από παράγοντες όπως η ενδονεφρική αιματική ροή και η λειτουργία των ενζυμικών συστημάτων των σωληναρίων η οποία επηρεάζεται στην ΟΠ (69,70). Πίνακας 1: Ευαισθησία και Ειδικότητα των Απεικονιστικών Μεθόδων στη Διάγνωση της Οξείας Πυελονεφρίτιδας των παιδιών. ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ Ενδοφλέβια Πυελογραφία (IVP) 24% ; Υπέρηχοι 42% <40% Αξονική Τομογραφία 64% ; Φλοιϊκό Σπινθηρογράφημα Νεφρών με Tc-99mDMSA 86% 81% 22

23 Παλαιότερες μελέτες (64, 70) έδειξαν ότι η φλοιϊκή σπινθηρογράφηση με 99m Tc-DMSA είναι σημαντικά πιο ευαίσθητη μέθοδος από ότι η ενδοφλέφια πυελογραφία, η νεφρική υπερηχογράφηση και η αξονική τομογραφία για τη διαγνώσει της ΟΠ (πίνακας 1). Επίσης, το 99m Tc-DMSA είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της ΟΠ σε καταστάσεις όπου η κλινική εικόνα της ΟΠ δεν βοηθά. Παράδειγμά αποτελούν τα νεογνά και τα μικρά βρέφη όπου η συμπτωματολογία της ΟΠ δεν είναι τυπική. Επίσης, στην ηλικία αυτή η διάγνωση της ουρολοίμωξης δεν είναι εύκολη αφού η συλλογή κατάλληλου δείγματος ούρων δεν είναι πάντα εφικτή ή τα βρέφη έχουν αρχίσει ήδη να παίρνουν αντιβιοτικό πριν από τη λήψη του δείγματος των ούρων που αποστέλλεται για καλλιέργεια. Την τελευταία δεκαετία δημοσιεύτηκαν αρκετές μελέτες κατά τις οποίες χρησιμοποιήθηκε το 99m Tc-DMSA σε παιδιά κατά τη διάρκεια οξείας φάσης της ουρολοίμωξης για την επιβεβαίωση της ΟΠ και εκτιμήθηκε: α) η αξιοπιστία των κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή πράξη για τη διάγνωση της ΟΠ όπως ο πυρετός, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος, η ΤΚΕ, η CRP, η λοίμωξη με E.Coli με ρ-ινίδια κ.α. β) η σημασία της ηλικίας στην οποία εμφανίζεται η ουρολοίμωξη και γ) ο ρόλος της ΚΟΥΠ στην ανάπτυξη της ΟΠ. Φαίνεται ότι η αξιόπιστη και ακριβής διάγνωση της ΟΠ με συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος είναι πολύ σημαντική. Η διάκριση όμως μεταξύ ΟΠ και εμπύρετης ουρολοίμωξης χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος δεν είναι πάντα εύκολη καθώς τα περισσότερα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα είναι μη ειδικά ιδιαίτερα στα βρέφη και μικρά παιδιά. Την τελευταία δεκαετία το σπινθηρογράφημα νεφρών με 99m Tc-DMSA έχει αποδειχθεί ότι είναι η πιο αξιόπιστη 23

24 τεχνική για τη διάγνωση της ΟΠ. Η παραπάνω απεικονιστική τεχνική ωστόσο, είναι μια μέθοδος ραδιενεργή και με υψηλό κόστος. Για το λόγο αυτό διερευνώνται νέοι εναλλακτικοί δείκτες διάγνωσης και εξέλιξης της ΟΠ. Ένας τέτοιος δείκτης μικροβιακής λοίμωξης είναι η προκαλσιτονίνη. ΣΚΟΠΟΣ της παρούσας μελέτης είναι: 1) να προσδιοριστεί η ειδικότητα και ευαισθησία της προκαλσιτονίνης στη διάκριση μεταξύ ΟΠ και εμπύρετης λοίμωξης, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος 2) να συγκριθεί η ειδικότητα και ευαισθησία της προκαλσιτονίνης με αυτές άλλων κοινών δεικτών λοίμωξης 24

25 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 25

26 ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ Από το Φεβρουάριο του 2006 έως το Φεβρουάριο του 2007, 75 παιδιά, ηλικίας από 1 μηνός μέχρι 12 ετών εισήχθησαν στην Α και Γ Παιδιατρική Κλινική του ΑΠΘ με διάγνωση πιθανή πυελονεφρίτιδα ή εμπύρετο χωρίς εστία. Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών ήταν τα εξής: 1. Πρώτο (γνωστό) επεισόδιο ΟΠ. 2. Θετική καλλιέργεια ούρων (1δείγμα εφόσον γινόταν με υπερηβική παρακέντηση ή καθετηριασμό της κύστης και 2 δείγματα σε περίπτωση συλλογής με ελεύθερη ούρηση). 3. Το μικροβιολογικό εύρημα της θετικής καλλιέργειας να συνοδεύεται οπωσδήποτε με πυρετό στη μασχάλη >38 0 C 4.Εισαγωγή στο νοσοκομείο κατά την οξεία φάση της νόσου (1 η -3 η ημέρα). 5. Να μην έχει προηγηθεί χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων τις προηγούμενες 5 ημέρες. 6. Να μην υπάρχουν διαφωνίες στην εκτίμηση του σπινθηρογραφήματος τόσο κατά την οξεία φάση, όσο και κατά τον επανέλεγχο. 7. Να μην παρουσιάσουν υποτροπή της ουρολοίμωξης μεταξύ των δύο σπινθηρογραφημάτων. Από τα 75 παιδιά, τα 52 πληρούσαν απόλυτα τα κριτήρια της μελέτης μας και αποτέλεσαν την τελική ομάδα των ασθενών στην οποία έγινε η ανάλυση των αποτελεσμάτων. 26

27 2. ΜΕΘΟΔΟΙ Σε όλα τα παιδιά που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στην μελέτη, με την είσοδο τους στην κλινική γινόταν πλήρης κλινική και εργαστηριακή εκτίμηση που περιλάμβανε: 1) ατομικό ιστορικό του παιδιού για προηγούμενα επεισόδια ουρολοιμώξεων, ανατομικών ανωμαλιών του ουροποιητικού, διάρκεια πυρετού και λήψη αντιμικροβιακών παραγόντων κατά τις προηγούμενες 5 ημέρες. 2) κλινική εξέταση για αποκλεισμό άλλης συνοδού λοίμωξης. 3) λήψη δειγμάτων ούρων για γενική εξέταση ούρων και καλλιέργεια ούρων πριν την έναρξη της αγωγής. Η λήψη των δειγμάτων ούρων έγινε με υπερηβική παρακέντηση σε 15/52 (29%) παιδιά, με καθετήρα σε 21/52 (40,5%) και με ελεύθερη ούρηση σε 14/52 (27%). Θετικές θεωρήθηκαν οι καλλιέργειες με ανάπτυξη έστω και μίας αποικίας σε λήψη ούρων με υπερηβική παρακέντηση, με ανάπτυξη >10 4 αποικίες/ml σε λήψη με καθετήρα και με ανάπτυξη >10 5 αποικίες/ml σε λήψη με ελεύθερη ούρηση. 4) εργαστηριακός έλεγχος με μέτρηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος, προσδιορισμό του λευκοκυτταρικού τύπου, Hb,Ht, ΤΚΕ, CRP, ουρίας, κρεατινίνης και ανάλυση ούρων που περιελάμβανε το ειδικό βάρος, τα πυοσφαίρια, τα ερυθρά αιμοσφαίρια, την παρουσία λευκώματος, νιτρωδών και μικροοργανισμών. 5) Μέτρηση προκαλσιτονίνης Η μέτρηση της προκαλσιτονίνης στον ορό έγινε σε όλους τους ασθενείς μέσα σε 24 ώρες από την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο και εφόσον δεν είχαν λάβει αντιβιοτική αγωγή για περισσότερο από 24 ώρες. Η εκτίμηση των επιπέδων της έγινε με ανοσο-φωτομετρική μέθοδο (LUMItest PCT kit (Brahms Diagnostica, Berlin, Germany), σύμφωνα με τις οδηγίες της παρασκευάστριας εταιρείας (71). Όλα τα 27

28 δείγματα μετρήθηκαν στο ίδιο εργαστήριο, στο κεντρικό βιοχημικό εργαστήριο του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Τα όρια ευαισθησίας των μετρήσεων της PCT ήταν 0.1 ng/ml. 6) Υπερηχογράφημα νεφρών στην οξεία φάση για την αναγνώριση ευρημάτων οξείας πυελονεφρίτιδας και ανατομικών ανωμαλιών. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος των νεφρών έγινε με κεφαλή sector συχνότητας 3MHz και εκτιμήθηκε από ακτινολόγο. Σαν υπερηχογραφικά ευρήματα ΟΠ ορίστηκαν η διάχυτη ή εστιακή διάγνωση των νεφρών, η ασάφεια στο διαχωριστό της φλοιομυελικής περιοχής, η αύξηση ή η ελάττωση της ηχογένειας και η διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος. Ο χρόνος διεξαγωγής του υπερηχογραφήματος κυμάνθηκε από 1 έως 4 ημέρες μετά την εισαγωγή του ασθενούς. 7) Σε έλεγχο με κυστεογραφία υποβλήθηκαν όλα τα παιδιά της μελέτης για την αναζήτηση κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης μέσα σε διάστημα 4-6 εβδομάδων μετά τη διάγνωση της ΟΠ. Όλα τα αγόρια υποβλήθηκαν σε ανιούσα κυστεογραφία ενώ τα κορίτσια υποβλήθηκαν σε ραδιοϊσοτοπική κυστεογραφία. Η ακτινολογική κυστεογραφία έγινε μετά από καθετηριασμό της ουροδόχου κύστης με καθετήρα Foley μεγέθους ανάλογου της ηλικίας του ασθενή. Ακολουθούσε χορήγηση σκιαστικού και λήψη εικόνων σε τρεις θέσεις: μια πρόσθια και δύο πλάγιες. Στη συνέχεια και με την έξοδο του καθετήρα μια τέταρτη λήψη κατά την ούρηση, συμπλήρωνε τον έλεγχο. Η κατάταξη της ΚΟΥΠ έγινε με βάση τη διεθνή κλίμακα των 5 βαθμών, όπως αυτή περιγράφτηκε από την Επιτροπή Μελέτης της ΚΟΥΠ στα παιδιά (72). Η ραδιοϊσοτοπική κυστεογραφία γινόταν με άσηπτο καθετηριασμό της ουροδόχου κύστης και έγχυση μικρής ποσότητας κολλοειδούς ραδιοφαρμάκου μαζί με φυσιολογικό ορό έως το σημείο ούρησης. Ο καθετήρας της ουροδόχου κύστης 28

29 συνδεόταν, με three way, α) με ογκομετρικό σύστημα ορού και β) με σύστημα για μανομετρική μέτρηση της ενδοκυστικής πίεσης. Ακολουθούσε βαθμιαία πλήρωση της κύστης έως το σημείο ανοχής του ασθενή βάσει του ενδοκυστικού όγκου και πίεσης και στη συνέχεια ακολουθούσε η αφαίρεση του καθετήρα και η φάση ούρησης. Ταυτόχρονα, σε οπίσθια προβολή νεφρών-ουρητήρων-κύστης, γινόταν η δυναμική απεικόνιση πλήρωσης της ουροδόχου κύστης ανά 10sec και υπολογιζόταν η ενδοκυστική πίεση. Η διάγνωση της ΚΟΥΠ γινόταν κατά τη φάση της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης αλλά και κατά την φάση της ούρησης. Στη συνέχεια προκειμένου να χαρακτηρισθεί η ΚΟΥΠ συνδυάζονταν οι ενδοκυστικές πιέσεις (χαμηλής ή υψηλής με κατώφλι τα 15cm H 2 O) και ο ενδοπυελικός όγκος παλινδρόμησης (μεγάλος ή μικρός με κατώφλι τα 3ml) (69). Παιδιά που εμφάνιζαν ΚΟΥΠ σε χαμηλή ενδοκυστική πίεση με μεγάλο όγκο παλινδρόμησης αποκλείονταν από την μελέτη. 8) Σπινθηρογραφικός έλεγχος με 99m Tc-DMSA μέσα σε 1-7 ημέρες από την είσοδο του ασθενούς στο νοσοκομείο. Η εξέταση έγινε ως εξης: Σε κάθε παιδί χορηγούνταν 99 Tc-DMSA σε δόση 50μci/Kgr (ελάχιστη δόση 30μci). Στη συνέχεια και μετά την παρέλευση 3ωρών απεικονίζονταν με γ-camera οι νεφροί σε οπίσθια, πρόσθια πλάγια αριστερή και οπίσθια πλάγια δεξιά θέση. Σπινθηρογραφικό κριτήριο για ύπαρξη οξείας πυελονεφρίτιδας θεωρήθηκαν η παρουσία εστιακών περιοχών μονήρων ή πολλαπλών, ετερόπλευρων ή αμφοτερόπλευρων, με ελαττωμένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου ή διάχυτη υποπρόσληψη από όλο το νεφρικό παρέγχυμα, χωρίς όμως ευρήματα απώλειας νεφρικής μάζας και χωρίς κατάργηση των ορίων του περιγράμματος του νεφρικού φλοιού. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δυο ομάδες. Η ομάδα 1 περιελάμβανε τους ασθενείς με φυσιολογικό DMSA οξείας φάσης και η ομάδα 2 τους ασθενείς με 29

30 DMSA ενδεικτικό ΟΠ στην οξεία φάση. Σε όλους τους ασθενείς στους οποίους το σπινθηρογράφημα νεφρών ανέδειξε ευρήματα ΟΠ προγραμματίστηκε και δεύτερο σπινθηρογράφημα μετά από 6 μήνες. Στο μεσοδιάστημα μεταξύ του 1 ου και 2 ου σπινθηρογραφήματος τα παιδιά ελέγχονταν για τυχόν υποτροπές ουρολοίμωξης. Παιδιά με υποτροπές σε αυτό το μεσοδιάστημα εξαιρέθηκαν από την μελέτη. 3. ΒΙΟΣΤΑΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Αρχικά έγινε ηλεκτρονική καταγραφή των δημογραφικών στοιχείων και των κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων των παιδιών που μελετήθηκαν με τη χρήση ενός πακέτου φύλλων εργασίας (spreed-sheet/excell Microsoft). Με τον τρόπο αυτό, διαμορφώθηκε μια βάση δεδομένων (data base), ώστε να είναι δυνατή η ανάκληση τους. Στη συνέχεια τα δεδομένα μεταφέρθηκαν στο στατιστικό πακέτο SPSS (Statistical Package for the Social Sciences for Windows), έκδοση 11.5, το οποίο χρησιμοποιήθηκε και για την βιοστατιστική τους ανάλυση. Κατά την στατιστική ανάλυση έγινε έλεγχος της κανονικότητας των κατανομών (normal distribution goodness of fit) των ποσοτικών μεταβλητών (quantitive variables) με τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov. Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων έγινε με το x 2 test, Whitney test, t-test and Kruskal-Wallis test. Στατιστικά σημαντικές θεωρήθηκαν οι διαφορές στις οποίες το p ήταν <0,05. 30

31 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1.Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Μελετήθηκαν συνολικά 52 παιδιά ηλικίας 1 μηνός μέχρι 12 ετών που παρουσίασαν το πρώτο, γνωστό τουλάχιστον, επεισόδιο εμπύρετης ουρολοίμωξης. Από τους ασθενείς αυτούς 20 ήταν αγόρια (38,5%) και 32 κορίτσια (61,5%). Τα 31 από τα 52 παιδιά (59,9%) ήταν ηλικίας κάτω των 24 μηνών. Ειδικότερα, από τα 20 αγόρια που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, τα 16 (80%) είχαν ηλικία μικρότερη των 12 μηνών. Από τα 32 κορίτσια αντίστοιχα ηλικία μικρότερη του έτους είχαν τα 11 (34,5%). Στον πίνακα 2 φαίνονται τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc-DMSA. Υψηλότερα ποσοστά παθολογικού 99m Tc-DMSA οξείας φάσης παρουσίαζαν τα κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια (53% vs 20% και p<0.05). Αναφορικά με τις ηλικίες τα ποσοστά του παθολογικού 99m Tc- DMSA οξείας φάσης ήταν 39%, 50%, 33,5% και 50% για τα παιδιά 1-24 μηνών, 2-5 ετών, 6-10 ετών και πάνω από 10 ετών αντίστοιχα. 31

32 Πίνακας 2 : Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc-DMSA οξείας φάσης Όλοι οι ασθενείς Ασθενείς με Παθολογικό 99m Tc-DMSA n % n % Φύλο 52 άρρεν 20 38,5 4 20% θήλυ 32 61, % Ηλικία 1-24 μηνών 31 59, ετών ετών 9 17,5 3 33,5 >10 ετών Κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών Όλα τα παιδιά της μελέτης κατά την εισαγωγή τους είχαν σημαντική βακτηριουρία και πυρετό πάνω από 38 0 C, όπως όριζε και το πρωτόκολλο της μελέτης. O χρόνος έναρξης του πυρετού πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο κυμάνθηκε από 3 ώρες έως 5 ημέρες. Στον πίνακα 3 φαίνονται τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc-DMSA. Υψηλότερα ποσοστά παθολογικού 99m Tc-DMSA οξείας φάσης παρουσίαζαν τα παιδιά με πυρετό πάνω από 38,5 0 C. 32

33 Πίνακας 3 : Κλινικά στοιχεία των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc- DMSA Όλοι οι ασθενείς Ασθενείς με Παθολογικό 99m Tc-DMSA n % n % Πυρετός <38.5 ο C ,5-38,9 ο C 17 32, >39 ο C Κοιλιακό άλγος Ναι Όχι ,5 Έμμετοι Ναι Όχι Τα υπεύθυνα μικρόβια που απομονώθηκαν από τις καλλιέργειες ούρων ήταν: 1) Κολοβακτηρίδιο σε 47/52 (90,5%) παιδιά 2) Πρωτέας σε 2/52 (3,75%) παιδιά 3) Κλεμπσιέλλα σε 2/52 (3,75%) παιδιά και 4) Ψευδομονάδα σε 1/52 (2%) παιδιά. Τα λευκά αιμοσφαίρια κατά την εισαγωγή κυμάνθηκαν από 4690/mm 3 έως /mm 2 (μέση τιμή±sd: ±5.981). Λευκά αιμοσφαίρια λιγότερα από / mm 2 είχαν μόνο 6 (11,5%) παιδιά. Το εύρος της ΤΚΕ κυμάνθηκε από 3-33

34 126mm/h (μέση τιμή± sd: 58,1± 22,6). Η CRP κυμάνθηκε από 3,6 188mg/l (μέση τιμή± sd: 52,2± 26,2. C- αντιδρώσα πρωτεΐνη μικρότερη από 20mg/l διαπιστώθηκε σε 11(22%) παιδιά. Η προκαλσιτονίνη κυμαίνονταν μεταξύ 0,1-10,85 ng/ml (διάμεση τιμή :1,4 ). Στο παράρτημα φαίνονται αναλυτικά οι τιμές της ΤΚΕ, της CRP και της PCT στους 52 ασθενείς μας και ειδικότερα ο αριθμός των παιδιών που είχαν την συγκεκριμένη τιμή για κάθε δείκτη οξείας φάσης. Υπερηχογράφημα νεφρών στην οξεία φάση διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς. Παθολογικά υπερηχογραφικά ευρήματα διαπιστώθηκαν σε 9/52(17%) ασθενείς. Ειδικότερα ευρήματα που συνηγορούν υπέρ οξείας πυελονεφρίτιδας όπως εστιακή αύξηση της ηχογένειας του φλοιού βρέθηκε σε 3/52 (6%) παιδιά και διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος σε 6/52 (12%) παιδιά. Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ) είχαν συνολικά 12/52 (23%) παιδιά. Ειδικότερα ετερόπλευρη ΚΟΥΠ παρουσίαζαν 9/12(25%) παιδιά με ΚΟΥΠ και αμφοτερόπλευρη 3/12(75%) παιδιά με ΚΟΥΠ. Από τον σπινθηρογραφικό έλεγχο των νεφρών στοιχεία ενδεικτικά οξείας πυλεονεφρίτιδας διαπιστώθηκαν σε 21/52 (40%) ασθενείς. Στη συνέχεια τα παιδιά χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Ειδικότερα ως ομάδα 1 χαρακτηρίστηκαν τα παιδιά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και ομάδα 2 αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 3.Εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματά τους στο 99m Tc-DMSA. Τα εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών μας και ειδικότερα οι δείκτες φλεγμονής οξείας φάσης, λευκά, ΤΚΕ, CRP και PCT, αξιολογήθηκαν χωριστά στις 34

35 δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. Στον πίνακα 4 φαίνονται αναλυτικά τα εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc-DMSA. Πίνακας 4:Εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα στο 99m Tc-DMSA Φυσιολογικό 99m Tc-DMSA Παθολογικό 99m Tc-DMSA p (ομάδα 1) (ομάδα 2) PCT 1,4±1,3 4,05±3,8 < (0,1-4,4) (0,2-10,85) CRP 38,2±25,4 72,4± (3,61-102) (11-188) TΚΕ 52,5±23,3 73,42±27, (24-105) (30-126) Λευκά ± ± ( ) ( ) Στις εικόνες 6,7,8 και 9 απεικονίζονται αναλυτικά οι τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων, της ΤΚΕ, της CRP και της PCT στις δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 35

36 Λευκά/mm3 0 Φυσιολογικό DMSA Παθολογικό DMSA Εικόνα 6: Οι τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων, στις δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 36

37 ΤΚΕ mm/h 20 0 Φυσιολογικό DMSA Παθολογικό DMSA Εικόνα 7: Οι τιμές της TKE στις δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 37

38 CRP mg/l -100 Φυσιολογικό DMSA Παθολογικό DMSA Εικόνα 8: Οι τιμές της CRP στις δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 38

39 PCT ngr/ml 2 0 Φυσιολογικό DMSA Παθολογικό DMSA Εικόνα 9: Οι τιμές της PCT στις δύο ομάδες των παιδιών, δηλαδή σε αυτά με φυσιολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης και σε αυτά με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης. 39

40 Από τα αποτελέσματα φάνηκε ότι από τους δείκτες φλεγμονής οξείας οξείας φάσης μόνο οι CRP και PCT ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένοι στη ομάδα των παιδιών με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης σε σχέση με αυτά με φυσιολογικό. Ειδικότερα η PCT στην ομάδα 2 ήταν 4,05ng/ml±3,8 (0.2-10,85) και στη ομάδα 1 1,4±1,3 (0.1-3,4) (p<0.0001). H CRP στην ομάδα 2 ήταν 8,2±25,4 mg/l (11-188) και στη ομάδα 1 ήταν 72,4±53 (3,61-102) (p=0.001). Στη συνέχεια αξιολογήθηκε η ευαισθησία και η ειδικότητα καθώς και η θετική και η αρνητική προγνωστική αξία των δύο αυτών δεικτών (CRP και PCT), οι οποίοι ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένοι στη ομάδα των παιδιών με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης σε σχέση με αυτά με φυσιολογικό ως προς τη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας. Στον πίνακα 5 φαίνονται η ευαισθησία και ειδικότητα της προκαλσιτονίνης και της CRP στη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας (όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ng/ml για την προκαλσιτονίνη και 20 και 50 mg/ml για την CRP) Πίνακας 5:Η ευαισθησία και ειδικότητα της προκαλσιτονίνης και της CRP στη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας (όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ng/ml για την προκαλσιτονίνη και 20 και 50 mg/l για την CRP) Ευαισθησία (%) Ειδικότητα (%) PCT 0,5ng/ml PCT 0,8ng/ml 52 96,7 CRP 20 mg/l 85,7 41 CRP 50 mg/l

41 Στον πίνακα 6 φαίνονται η θετική προγνωστική αξία (PPV%) και αρνητική προγνωστική αξία (NPV%) της προκαλσιτονίνης και της CRP στη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας (όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ng/ml για την προκαλσιτονίνη και 20 και 50 mg/ml για την CRP). Πίνακας 6 :Θετική προγνωστική αξία (PPV%) και αρνητική προγνωστική αξία (NPV%) της προκαλσιτονίνης και της CRP στη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας (όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ng/ml για την προκαλσιτονίνη και 20 και 50 mg/l για την CRP) PPV (%) NPV(%) PCT 0,5ng/ml PCT 0,8ng/ml 91,6 75 CRP 20 mg/l 51,4 82,3 CRP 50 mg/l

42 ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ουρολοίμωξη είναι η πιο συχνή πάθηση του ουροποιητικού και η δεύτερη σε συχνότητα λοίμωξη στα παιδιά μετά από τις λοιμώξεις του αναπνευστικού. Η διάκριση μεταξύ οξείας πυελονεφρίτιδας και εμπύρετης ουρολοίμωξης, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς η πυελονεφρίτιδα μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρές επιπλοκές όπως η δημιουργία νεφρικών ουλών που απαιτούν διαφορετική διερεύνηση και παρακολούθηση. Η παραπάνω διάκριση δεν είναι πάντα εύκολη καθώς τα περισσότερα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα είναι μη ειδικά ιδιαίτερα στα βρέφη και μικρά παιδιά. Ένας από τους νέους σχετικά δείκτες μικροβιακής λοίμωξης είναι η προκαλσιτονίνη. Σκοπός της μελέτης μας ήταν να αξιολογηθεί η χρησιμότητα της προκαλσιτονίνης στην διάκριση μεταξύ πυελονεφρίτιδας και εμπύρετης ουρολοίμωξης χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος και να επανεκτιμηθούν παλαιότεροι δείκτες φλεγμονής. Από τους συνήθως χρησιμοποιούμενους δείκτες οξείας φάσης μίας λοίμωξης, δηλαδή τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, την ΤΚΕ και τη CRP φάνηκε στη μελέτη μας ότι μόνο η CRP (p=0.001) ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη στην ομάδα των παιδιών με παθολογικό DMSA οξείας φάσης (πυελονεφρίτιδα) σε σχέση με αυτά με φυσιολογικό (εμπύρετη ουρολοίμωξη, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος). Τα αποτελέσματα της μελέτης μας, συμφωνούν με αυτά παλαιότερων μελετών, που έδειξαν ότι ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων δεν συσχετίζεται πάντα με τη σοβαρότητα της ουρολοίμωξης (73). Αναφορικά με τη CRP φαίνεται ότι, όπως και στη δική μας μελέτη, τα επίπεδά της μπορεί να είναι αυξημένα στα παιδιά με νεφρική συμμετοχή (63,74), αλλά έχει πολύ χαμηλή ειδικότητα γεγονός που περιορίζει τη χρησιμότητά της στην κλινική πράξη. 42

43 Στη μελέτη μας η CRP με όρια θετικότητας 20 και 50 mg/l είχε ευαισθησία 85,7% και 66% αντίστοιχα αλλά η ειδικότητά της ήταν πολύ χαμηλή μόλις 45,1% και 41% αντίστοιχα. Σε αντίστοιχες μελέτες η ειδικότητα της CPR ως προς την ικανότητα πρόβλεψης της οξείας πυελονεφρίτιδας κυμαίνονταν μεταξύ 26,1-64% (73,74,75). Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι η PCT ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη στην ομάδα των παιδιών με παθολογικό DMSA οξείας φάσης σε σχέση με αυτά με φυσιολογικό (p<0.0001) Πρώτος οι Assicot και συν πρότειναν τη χρήση της PCT ως ακριβή δείκτη μικροβιακής φλεγμονής (76).Πρόσφατες μελέτες προσπάθησαν να αξιολογήσουν την ικανότητα της προκαλσιτονίνης να προβλέψει τη συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος σε παιδιά με εμπύρετες ουρολοιμώξεις (60, 62, 63). Σε αυτές τις μελέτες η ευαισθησία και η ειδικότητα της PCT κυμαίνονταν μεταξύ 70,3%-94,1% και 82,65%-89,7% αντίστοιχα. Στη μελέτη μας η PCT με όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ng/ml παρουσίαζε ευαισθησία 80% και 52% αντίστοιχα και ειδικότητά 90% και 96,7% αντίστοιχα. Τα αποτελέσματά μας, σε συμφωνία με αυτά άλλων συγγραφέων (60,62), δείχνουν ότι η PCT έχει πολύ μεγαλύτερη ειδικότητα από τη CRP. Επιπλέον η PCT σε σχέση με τη CRP παρουσίαζε υψηλότερη θετική προγνωστική αξία (PPV%) και αρνητική προγνωστική αξία (NPV%). Φαίνεται επομένως ότι η PCT ως δείκτης φλεγμονής οξείας φάσης μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στα παιδιά στην διάκριση μεταξύ οξείας πυελονεφρίτιδας και εμπύρετης ουρολοίμωξης, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος. Χρειάζονται βέβαια περισσότερες μελέτες που να τεκμηριώνουν την υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα της μεθόδου στη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας, ώστε να αποφεύγονται δαπανηρές και χρονοβόρες εξετάσεις όπως το 99m Tc- DMSA. 43

44 ΠΕΡΙΛΗΞΗ Η διάκριση μεταξύ οξείας πυελονεφρίτιδας και εμπύρετης ουρολοίμωξης, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς η πυελονεφρίτιδα μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρές επιπλοκές. Η παραπάνω διάκριση δεν είναι πάντα εύκολη. Ένας από τους νέους σχετικά δείκτες μικροβιακής λοίμωξης είναι η προκαλσιτονίνη. Σκοπός της μελέτης μας είναι να προσδιοριστεί η ευαισθησία και η ειδικότητα της προκαλσιτονίνης στην διάκριση μεταξύ οξείας πυελονεφρίτιδας και εμπύρετης ουρολοίμωξης, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος. Η συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος καθορίστηκε από τα ευρήματα στα σπινθηρογράφημα νεφρών το οποίο διενεργήθηκε σε όλα τα παιδιά μέσα στις πέντε πρώτες ημέρες από την έναρξη του πυρετού. Τα αποτελέσματα σχετικά με την ευαισθησία και την ειδικότητα της προκαλσιτονίνης συγκρίθηκαν με αυτά άλλων δεικτών λοίμωξης, όπως ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων, η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων και η C- αντιδρώσα πρωτεΐνη. Στη μελέτη μας φάνηκε ότι από τους συνήθως χρησιμοποιούμενους δείκτες οξείας φάσης μίας λοίμωξης, δηλαδή τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, την ΤΚΕ, την CRP και την PCT μόνο η CRP και η PCT ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένες στη ομάδα των παιδιών με παθολογικό 99m Tc-DMSA οξείας φάσης (πυελονεφρίτιδα) σε σχέση με αυτά με φυσιολογικό (εμπύρετη ουρολοίμωξη, χωρίς συμμετοχή του νεφρικού παρεγχύματος). Επιπλέον η σύγκριση της CRP (p=0.001) και της PCT (p<0.0001) στην ικανότητα πρόβλεψης της οξείας πυελονεφρίτιδας έδειξε ότι με όρια θετικότητας 0,5 και 0,8 ngr/ml για την προκαλσιτονίνη η ευαισθησία της ήταν 80% και 52% αντίστοιχα και η ειδικότητά της 90% και 96,7% αντίστοιχα. Η CRP με όρια θετικότητας 20 και 50 mg/l είχε υψηλότερη ευαισθησία, δηλαδή 85,7% και 66% αντίστοιχα αλλά η ειδικότητά της ήταν πολύ χαμηλή μόλις 44

45 45,1% και 41% αντίστοιχα. Επιπλέον η PCT με όρια θετικότητας 0,5 και 0,8ng/ml παρουσίαζε την υψηλότερη αρνητική προγνωστική αξία (NPV%) και θετική προγνωστική αξία (PPV%) αντίστοιχα. Φαίνεται επομένως ότι η PCT ως δείκτης φλεγμονής μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στα παιδιά στην διάκριση μεταξύ της οξείας πυελονεφρίτιδας και της εμπύρετης ουρολοίμωξης, στην οποία δεν συμμετέχει το νεφρικό παρέγχυμα. 45

46 ABSTRACT The distinction between acute pyelonephritis and febrile urinary tract infection without renal involvement is very important, as acute pyelonephritis may accompanied by severe consequences. However this distinction is not easy among children. Procalcitonin (PCT) is a relatively new marker of infection. The aim of this study was to determine the sensitivity and specificity of procalcitonin for the prediction of acute pyelonephritis. Acute renal involvement was evaluated with 99mTc-DMSA within 5 days after admission. The results regarding sensitivity and specificity of procalcitonin for the prediction of acute pyelonephritis were compared with those of other inflammatory markers as leukocytes count, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP). Among the inflammatory markers as leukocytes count, ESR, CRP and PCT, only CRP (p=0.001) and PCT (p<0.0001) were significantly increased in acute pyelonephritis than in urinary tract infection without renal lesions. Moreover for the prediction of acute pyelonephritis procalcitonin with cut off levels of 0.5 and 0.8 ng/ml presented sensitivity 80% and 52% respectively and specificity 90% and 96.7% respectively; CRP measurements with cut off levels of 20 and 50 mg/l presented sensitivity 85.7% and 66% respectively and specificity 45.1% and 41% respectively. PCT with cut off levels of 0.5 and 0.8 ng/ml presented the higher negative predictive value (NPV%) και positive predictive value (PPV%) respectively. It seems that serum PCT levels may be sensitive and specific measure for early diagnosis of acute pyelonephritis. 46

47 Βιβλιογραφία 1) Chon Ch, Lai FC, Shortliffe LMD. Pediatric urinary tract infections. Ped Clin N Amer 2001; 48: ) Jacobson SH, Elkof E, Lins LE et al. Long- term prognosis of post infection renal scarring in relation to radiological findings in childhood. A 27-year follow-up. Pediatr Nephrol 1992; 6: ) Jacobson SH, Jylander B, Wretling B, Brauner A. IL-6 and IL-8 in serum and urine in patient with acute pyelonephritis in relation to bacterial-virulenceassociated traits and renal function. Nephron 1994; 67: ) Martinell J, Hansson S, Claesson I et al. Detection of urographic scars in girls with pyelonephritis followed for years. Pediatr Nephrol 2000; 14: ) Rushton HG. Vesicoureteral reflux and scarring. In: Anver ED, Hermon WE, Niaudet P eds. Pediatric Nephrology, 5 th and. Baltimore, MD: Lippincott Williams and Wilkins, 2004: ) Jodal V. The natural history of bacteriuria in childhood. Infect Dis Clin North Am 1987; 1: ) Bailey RR. The relationship of vesicoureteric reflux to urinary tract infection in chronic pyelonephritis: reflux nephropathy. Clin Nephrol 1973; 1: ) Hoberman A, Chao HP, Keller DM, Hickey R, Davis HW, Ellis D. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr. 1993;123: ) Marild S, Jodal U. Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age. Acta Paediatr. 1998;87: