ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007 ΤΕΥΧΟΣ 43

Transcript

1 ΕΦΗΜΕΡΙΔΕΣ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ Χ + 7 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007 ΤΕΥΧΟΣ 43 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΚΩΔ ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο Κ Ε Μ Π Α Θ Αριθμός Άδειας 5207/07 ΕΚΔΟΤΩΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ - ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ Ακαδημίας Αθήνα - τηλ.:

2

3 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 Διοικητικό Συμβούλιο Περιεχόμενα 4 Η Βαλκανική Ομοσπονδία Κλινικών Εργαστηρίων (BCLF) 6 Παχυσαρκία και διαταραχές των λιπιδίων 12 Το ενδοκρινικό σύστημα και η γήρανση 17 Αναλυτική Μεθοδολογία και Κλινική Σημασία Ανίχνευσης Κυκλοφορούντων Καρκινικών Κυττάρων στο Περιφερικό Αίμα Ασθενών με Καρκίνο του Μαστού 21 Μελέτη της Επίδρασης του Αραχιδονικού Οξέος στη Διαφοροποίηση των Λιποκυττάρων- Διαμόρφωση Μεθόδου Μελέτης της Διαφοροποίησης με Κυτταρομετρία Ροής 24 Γενετική της Νόσου Alzheimer 28 Τι προηγήθηκε; 34 Προσεχή συνέδρια-σεμινάρια Πρόεδρος: Δ. Ρίζος Αντιπρόεδρος: Α. Σταθάκη-Φερδερίγου Γ. Γραμματέας: Ό. Παναγιωτάκης Αν. Γεν. Γραμματέας: Α. Χαλιάσος Ταμίας: Α. Ψαρρά Μέλη: Φ. Καράμπαμπα, Α. Διακουμή-Σπυροπούλου Ιδιοκτήτης: ΕΕΚΧ-ΚΒ Ακαδημίας Αθήνα Τηλ.: Fax: Εκδότρια & Δ/ντρια Σύνταξης Αικ. Ψαρρά Νοταρά 39, Αθήνα stcps@hol.gr Επιτροπή Σύνταξης Μ. Βικεντίου, Μ. Γαροφαλάκη, Α. Γρηγοράτου, Ε. Κώνστα, Κ. Κωνσταντινάκου, Β. Λόη, Ν. Παπαγεωργάκης Δημιουργικός Σχεδιασμός Multimedia Trend ΕΠΕ Επιμέλεια - Παραγωγή Focus on Health ΕΠΕ Ιωάννου Γενναδίου 16, Αθήνα, Τηλ.: , Fax: info@focusonhealth.gr Editorial Αγαπητοί συνάδελφοι, Σήµερα που σας γράφω είναι η ηµέρα της παχυσαρκίας Οι εφηµερίδες γράφουν ότι οι Έλληνες είναι number one στην παχυσαρκία, δεν αθλούνται, δεν επιθυµούν(!) να ιδρώσουν για να χάσουν βάρος κ.λπ. Και να ένα τεύχος παχύσαρκο µε ένα σηµαντικό και µεγάλο άρθρο για την παχυσαρκία και µε µία ερευνητική εργασία σχετική µε την παχυσαρκία. Οµολογώ ότι βγήκε τυχαία, αλλά παρόλα αυτά είναι µια ευτυχής συγκυρία, οφείλετε να οµολογήσετε ότι είµαστε επίκαιροι. Αφήστε που σχετίζεται άµεσα µε το επόµενο Σεµινάριο Συνεχιζόµενης Εκπαίδευσης για τη ιατροφή, ενώ το άρθρο για την ενδοκρινολογία και τη γήρανση σχετίζεται µε το προηγούµενο Σεµινάριο για το Ανδρικό Αναπαραγωγικό Σύστηµα. Παραλήρηµα πάλι. Σε αυτό το τεύχος δεν θα βρείτε τίποτα για το παρελθόν ή για το µέλλον της Κλινικής Χηµείας, αυτό το τεύχος πατάει στο παρόν. Και το παρόν, συνάδελφοι, είναι οι αγώνες σε καθηµερινή βάση για την κατοχύρωση του επαγγέλµατός µας σε αυτή την παχύσαρκη χώρα. Ενηµερωθείτε σχετικά µε πολλή προσοχή! Είναι απαραίτητο και πολύ σηµαντικό για όλους µας να είµαστε ενηµερωµένοι. To BCLF 2007 έγινε ιαβάστε το σχετικό άρθρο και ετοιµαστείτε για το BCLF 2008 στην Αθήνα στο Ξενοδοχείο Hilton µαζί µε το 7 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κλινικής Χηµείας. Όλα υπόσχονται µια νέα επιτυχηµένη διοργάνωση από την ΕΕΚΧ-ΚΒ σε Βαλκανικό πλέον επίπεδο. Μην παραλείψετε να µελετήσετε τις ερευνητικές εργασίες που παρουσιάζονται σε αυτό το ελτίο. Περιµένουµε και τις δικές σας. Ας γίνει το ελτίο ο χώρος έκφρασης όλων σας! Με φιλικούς χαιρετισµούς, Κατερίνα Ψαρρά 3

4 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ Η Βαλκανική Ομοσπονδία Κλινικών Εργαστηρίων (BCLF) Τι είναι η BCLF; Κωνσταντίνος Σεφεριάδης Ομότιμος Καθηγητής Βιοχημείας, Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Η Βαλκανική Ομοσπονδία Κλινικών Εργαστηρίων (Balkan Clinical Laboratory Federation, BCLF) ξεκίνησε, μπορούμε να πούμε, με την πρώτη Συνάντηση που έγινε το 1993 στη Σόφια. Η BCLF είναι σήμερα μέλος τόσο της Ευρωπαϊκής EFCC όσο και της Διεθνούς IFCC. Ως μια τοπική οργάνωση των Βαλκανικών κυρίως κρατών, η BCLF αποβλέπει στη βελτίωση των υπηρεσιών των κλινικών εργαστηρίων των χωρών-μελών, στην ενημέρωση των μελών της στις νέες εργαστηριακές τεχνικές και στη συνεργασία στον ερευνητικό τομέα. Η ΕΕΚΧ-ΚΒ, δια των εκπροσώπων της, συμμετείχε από το ξεκίνημα στην προσπάθεια αυτή. Το καταστατικό της Ομοσπονδίας προβλέπει εκλογή Προεδρείου κάθε τρία χρόνια και ετήσια συνάντηση (συνέδριο) σε μια από τις χώρες μέλη της Ομοσπονδίας με ευθύνη της τοπικής εταιρίας Κλινικής Χημείας. Το πρώτο προεδρείο, με πρόεδρο τον καθηγητή S. Danev, οργάνωσε τα συνέδρια: Σόφια (1993), Κωνσταντινούπολη (1994) και Στρούγγα, ΠΓΔΜ (1995). Το δεύτερο προεδρείο, με πρόεδρο τον καθηγητή Ορ. Τσόλα, ήταν υπεύθυνο για τα συνέδρια Μπούδβα, YU (1996), Ιωάννινα (1997) και Φιλιππούπολη (1998). Στη συνέχεια το προεδρείο πέρασε στην Τουρκία, με πρόεδρο την καθαθηγήτρια T. Ozben, με τις συναντήσεις Αττάλεια (1999), Σινάια, RO (2000) και Ιωάννινα (2001). Ακολουθεί ο πρόεδρος καθηγητής T. Gruev, ΠΓΔΜ με τα συνέδρια στην Οχρίδα (2002), Βελιγράδι (2003) και Νέπτουν, RO (2004). Πρόεδρος την περίοδο αυτή ( ) είναι η καθαθηγήτρια N. Majkic-Singh, ΥU που διεκπεραίωσε τα συνέδρια στα Τίρανα (2005), στη Σόφια (2006) και στην Αττάλεια (2007). Οι επόμενες συναντήσεις έχουν ήδη προγραμματισθεί ως εξής: Το 2008 στην Αθήνα, το 2009 στην Οχρίδα, το 2010 στην Αλβανία και το 2011 στη Ρουμανία. Βράβευση νέων επιστημόνων για καινοτόμες ερευνητικές εργασίες Η προσπάθεια της BCLF για την ενθάρρυνση της έρευνας στο αντικείμενο της Κλινικής Χημείας έγινε εμφανής, αρχικά, με τα βραβεία του καθηγητή Κ. Μοίρα και στη συνέχεια, με τη μορφή του Βαλκανικού Βραβείου για Κλινικοεργαστηριακή Έρευνα (Balkan Award for Clinical Laboratory Research) της εταιρίας BioSystems το οποίο ξεκίνησε το 2007 και θα απονέμεται κάθε χρόνο. Για τους όρους συμμετοχής στη βράβευση αυτή οι ενδιαφερόμενοι μπορούν να ενημερωθούν από τη Γραμματεία της ΕΕΚΧ-ΚΒ καθώς και για άλλες πληροφορίες από την ιστοσελίδα της Ομοσπονδίας Το XV Συνέδριο της BCLF στην Αττάλεια, 4-7 Σεπτεμβρίου 2007 Για τα συνέδρια της BCLF επιλέγονται συνήθως τοποθεσίες με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Έτσι, και το 15 ο Συνέδριο ακολούθησε αυτή τη συνταγή. Η Αττάλεια στα νότια παράλια της Μικράς Ασίας είναι μια ιστορική πόλη με μεγάλη τουριστική ανάπτυξη. Τόσο το ξενοδοχείο διαμονής όσο και το συνεδριακό κέντρο, σε απόσταση αναπνοής, παρείχαν όλες τις γνωστές ανέσεις. 4

5 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 Οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας είναι γνωστές από τους αρχαίους χρόνους. Η εκλαϊκευμένη ρήση «το πάχος μικραίνει τη ζωή», επιβεβαιώθηκε την τελευταία 30ετία από αναρίθμητες επιδημιολογικές και λοιπές επιστημονικές εργασίες. Δείγμα της επιτυχίας των συνεδρίων της BCLF είναι και η συνεχώς αυξανόμενη συμμετοχή των συνέδρων. Ένα σύνολο από 490 σύνεδρους από 32 χώρες!!! και ένα πλούσιο επιστημονικό πρόγραμμα, 17 προσκεκλημένοι ομιλητές, μας επιτρέπουν να συγχαρούμε την Οργανωτική Επιτροπή και τον πρόεδρό της καθηγητή N. Ozer, ο οποίος είναι και πρόεδρος της Τουρκικής Βιοχημικής Εταιρίας. Το XVI Συνέδριο της BCLF και το 7 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κλινικής Χημείας Η ΕΕΚΧ-ΚΒ, όπως θα γνωρίζουν οι περισσότεροι, οργανώνει το επόμενο συνέδριο, το XVI της BCLF, μαζί με το 7 ο ΠΣΚΧ στην Αθήνα, στο ξενοδοχείο Hilton, Οκτωβρίου Η επιθυμία όλων μας είναι το συνέδριο αυτό να έχει την επιτυχία που αναμένουμε. Σύμμαχοί μας στην άμιλλα αυτή είναι αφενός το υψηλό επιστημονικό επίπεδο των Ελλήνων συναδέλφων Κλινικών Χημικών και αφετέρου η συσσωρευμένη εμπειρία των συναδέλφων μελών της ΕΕΚΧ-ΚΒ στην οργάνωση συνεδρίων. Τέλος, ας μην ξεχνάμε ότι έχουμε και σύμμαχό μας την Ακρόπολη! Ανακοίνωση Με χαρά σας ενημερώνουμε ότι συστήθηκε ως Τεχνική Επιτροπή Εργαστηρίων η ακόλουθη: Τεχνικές Επιτροπές Εργαστηρίων Ειδική Τεχνική Επιτροπή Εργαστηρίων 4 (Δοκιμές στον κλινικό και ιατρο-διαγνωστικό τομέα) Αγγελική Σταθάκη-Φερδερίγου (Πρόεδρος), Δημήτριος Νικούλης, Σταύρος Αρχοντάκης 5

6 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ Παχυσαρκία και διαταραχές των λιπιδίων Βασιλική Δέδε, Διαιτολόγος Διατροφολόγος Ν. Παπαγεωργάκης, Κλινικός Χημικός Οι παχύσαρκοι ασθενείς υπόκεινται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν διάφορες παθήσεις, όπως υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, νοσήματα του αναπνευστικού και πεπτικού (κυρίως χολολιθίαση), οστεοαρθρίτιδα, γυναικολογικές διαταραχές, ορισμένες μορφές καρκίνου με σοβαρότερη την αθηροσκλήρωση (στεφανιαία νόσος, εγκεφαλικά επεισόδια). Η σχέση μεταξύ παχυσαρκίας και διαταραχών της υγείας, αρχίζει νωρίς στη ζωή. Τα καρδιαγγειακά νοσήματα που σχετίζονται άμεσα με την παχυσαρκία αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες στον Δυτικό κόσμο. Σήμερα υπάρχουν 1 δισεκατομμύριο υπέρβαρα άτομα στον κόσμο, ενώ οι παχύσαρκοι φθάνουν τα 300 εκατομμύρια. H Ελλάδα είναι η πρώτη χώρα της E.E. σε συχνότητα παχυσαρκίας ενηλίκων και η δεύτερη (μετά την Ιταλία) σε συχνότητα παιδικής παχυσαρκίας. Τα επίπεδα παχυσαρκίας στην Ε.Ε. έχουν τριπλασιασθεί τα τελευταία 20 χρόνια. Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) των ΗΠΑ εκτιμά ότι τα παχύσαρκα άτομα αποτελούν 22,5% των ενηλίκων (20 ετών και άνω) στη χώρα, ενώ το ποσοστό των υπέρβαρων ατόμων προσεγγίζει το 55% των ενηλίκων. Σύμφωνα δε, με δεδομένα από τη μελέτη NHANES ΙΙΙ, 25% του παιδικού πληθυσμού στις ΗΠΑ είναι παχύσαρκα ή υπέρβαρα παιδιά. Η παχυσαρκία ορίζεται ως μια ακραία κατάσταση αποταμίευσης λίπους που δημιουργεί μορφολογικές και λειτουργικές διαταραχές στον οργανισμό. Ο βαθμός που θα επηρεασθεί η υγεία εξαρτάται από 3 παράγοντες 1 : το ποσοστό του λίπους στο ανθρώπινο σώμα την κατανομή του λίπους την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου. Ένας ιδιαίτερα γνωστός και ευρέως χρησιμοποιούμενος δείκτης βάρους-ύψους είναι ο δείκτης Quetelet, γνωστός επίσης και ως Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Ορίζεται ως το βάρος του σώματος (kg) διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους (kg/m 2 ). Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τα προτεινόμενα όρια από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας για την κατηγοριοποίηση των ατόμων σε ελλειποβαρή, φυσιολογικά, υπέρβαρα και παχύσαρκα ανάλογα με τον ΔΜΣ τους (WHO, 2004). Πίνακας. Η διεθνής ταξινόμηση των ενηλίκων σύμφωνα με ΔΜΣ. Ταξινόμηση ΔΜΣ (kg/m²) Ελλειποβαρής <18,50 Κανονικός 18,50-24,99 Υπέρβαρος 25,00 Παχύσαρκος 30,00 Ο ΔΜΣ θεωρείται καλός δείκτης του ολικού σωματικού λίπους τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες. Οι μετρήσεις των περιφερειών του ανθρώπινου σώματος όπως η περιφέρεια μέσης, η περιφέρεια γλουτών και το πηλίκο περιφέρειας μέσης προς περιφέρεια ισχίων χρησιμοποιούνται για να εκτιμηθεί η κατανομή λίπους στο σώμα. Πίνακας. Όρια για μετρήσεις περιφέρειας μέσης και πηλίκου περιφέρειας μέσης-ισχίων (WHO, 1998). Κίνδυνος Περιφέρεια μέσης Πηλίκο Μέσης- Ισχίων Αυξημένος Ιδιαίτερα αυξημένος Αυξημένος Άνδρες >94 cm >102 cm >1,0 Γυναίκες >80cm >88 cm >0,85 Χρησιμοποιούνται επίσης και οι δείκτες, περιφέρεια μέσου βραχίονα και μέτρηση των δερματικών πτυχών για την έμμεση εκτίμηση του υποδόριου λίπους και κατ επέκταση του ποσοστού σωματικού λίπους. Δύο είναι οι τύποι κατανομής του λίπους στο ανθρώπινο σώμα: α) η γυναικοειδούς τύπου παχυσαρκία (κατανομή λίπους σε γλουτούς και μηρούς) και β) η ανδροειδούς τύπου παχυσαρκία (κατανομή λίπους σε τράχηλο, κορμό και κοιλιά). Από τους δύο αυτούς τύπους παχυσαρκίας, η ανδροειδούς τύπου παχυσαρκία θεωρείται ως ο πλέον επικίνδυνος για την εκδήλωση πολλών μεταβολικών διαταραχών. 6

7 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 Η παχυσαρκία ανδροειδούς τύπου (κεντρική παχυσαρκία), μπορεί να παρατηρηθεί και στα δύο φύλα αν και είναι συχνότερη στους άντρες. Χαρακτηρίζεται ιδιαίτερα από αυξημένη συσσώρευση υποδόριου και σπλαχνικού λίπους στην κοιλιακή χώρα και σύμφωνα με αποτελέσματα επιδημιολογικών και κλινικών μελετών συσχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και πρόωρο θάνατο. Το σπλαχνικό λίπος είναι πιο ευαίσθητο στη μείωση του βάρους του σώματος απ ό,τι το υποδόριο λίπος διότι είναι μεταβολικά πιο ενεργό και πιο ευαίσθητο στη λιπόλυση. Έτσι, σε περίπτωση απώλειας βάρους μειώνεται περισσότερο το σπλαχνικό από το υποδόριο λίπος με τους άνδρες να εμφανίζουν περισσότερη απώλεια από τις γυναίκες 2. Το βάρος σώματος και το ποσό του σπλαχνικού λίπους αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας και στα δύο φύλα. Το αυξημένο σπλαχνικό κοιλιακό λίπος είναι από τα κύρια χαρακτηριστικά του Μεταβολικού Συνδρόμου 3. Οι παχύσαρκοι που έχουν μεγάλη συσσώρευση κοιλιακού σπλαχνικού λίπους εμφανίζουν τις μεταβολικές διαταραχές που συνοδεύουν τον Σ.Δ. τύπου 2 και τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Η αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας παραμένει εν πολλοίς άγνωστη 4. Η συνήθης μορφή της ανθρώπινης παχυσαρκίας φαίνεται ότι είναι πολυγονιδιακή. Έχουν περιγραφεί σπάνιες μορφές παχυσαρκίας οφειλόμενες σε μονογονιδιακές μεταλλάξεις. Ο γενετικός παράγοντας, αν και ισχυρός, δεν έχει διαλευκανθεί 5. Διάφοροι παράγοντες όπως γενετικοί, ορμονικοί, περιβαλλοντολογικοί, ηλικία, φύλο, σωματική δραστηριότητα και το ενεργειακό ισοζύγιο του ατόμου, επηρεάζουν τη σύσταση και το βάρος του σώματος. Μερικές μορφές παχυσαρκίας, που αντιπροσωπεύουν ένα μικρό μέρος του συνόλου των παχύσαρκων ατόμων, μπορεί να οφείλονται σε υποθαλαμική παχυσαρκία, νόσο Cushing, υποθυρεοειδισμό, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ανεπαρκή έκκριση αυξητικής ορμόνης. Τα παχύσαρκα άτομα με κεντρική κατανομή του λίπους μπορεί να έχουν ορμονικές διαταραχές, με πιο χαρακτηριστικές τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, τα ελαττωμένα επίπεδα αυξητικής ορμόνης και τα μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης στους άνδρες. Τέλος, αρκετά φάρμακα έχουν συσχετισθεί με αύξηση του σωματικού βάρους όπως αντιψυχωσικά φάρμακα, αντικαταθλιπτικά, αντιεπιληπτικά, στεροειδή, αδρενεργικοί ανταγωνιστές, ανταγωνιστές σεροτονίνης, αντιδιαβητικά, αντισυλληπτικά. Παρά την αρχική αισιοδοξία (με την ανακάλυψη της λεπτίνης που θεωρήθηκε ορμόνη «κλειδί» για την παχυσαρκία), πολύ σπάνια η παχυσαρκία οφείλεται σε έλλειψη λεπτίνης 6. Ενδιαφέρον έχει η σχέση των δύο ορμονών της λεπτίνης και της ινσουλίνης. Τόσο η λεπτίνη όσο και η ινσουλίνη αναστέλλουν την πρόσληψη της τροφής. Έχει προταθεί επίσης ότι η αυξημένη συγκέντρωση ινσουλίνης μπορεί να είναι η αρχική αιτία της παχυσαρκίας. Η επιδεκτικότητα στην παχυσαρκία προσδιορίζεται από γενετικούς παράγοντες, αλλά η φαινοτυπική έκφραση διαμορφώνεται από το περιβάλλον, την ευκολία απόκτησης τροφής, τη σωματική δραστηριότητα κ.λπ. Στις αναπτυσσόμενες χώρες η συχνότητα της παχυσαρκίας αυξάνει ταχύτατα, γεγονός που δείχνει τη σημασία των περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξή της. Η σπουδαιότερη περιβαλλοντική μεταβολή που συντελεί στην αύξηση του σωματικού βάρους φαίνεται να είναι η αύξηση της πρόσληψης θερμίδων και λίπους, σε συνδυασμό με τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται ιδιαίτερα στις οικονομικά ανεπτυγμένες χώρες με μεγαλύτερη συχνότητα, όμως, στην «κατώτερη» κοινωνικοοικονομική τάξη. Η πρόσληψη αυξημένης ενέργειας ευνοείται από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά στην τροφή: μεγάλο μέγεθος της μερίδας, τρόφιμα πλούσια σε λίπος και σε ενέργεια, εύκολη πρόσβαση στην τροφή, φθηνά τρόφιμα, ελκυστική γεύση στην τροφή, ποικιλία. Η μέση ημερήσια πρόσληψη θερμίδων στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι, από το 1930 έως σήμερα, αυξήθηκε κατά 500 θερμίδες ημερησίως (από 3200 kcal/ημερησίως ανήλθε σε 3700 kcal/ημερησίως). Τονίζεται, δε, ότι 200 από αυτές τις θερμίδες «προστέθηκαν» στη διατροφή την τελευταία δεκαετία 7. Χωρίς αμφιβολία οι τεχνολογικές αλλαγές των τελευταίων δεκαετιών έχουν μειώσει την ανάγκη για σωματική δραστηριότητα και αυτό ξεκινά από την παιδική ηλικία, οδηγώντας στην αύξηση του σωματικού βάρους. Η μείωση του σπλαχνικού λίπους με διατήρηση παράλληλα της άλιπης μυώδους μάζας, ευνοείται από την αερόβια άσκηση (σταθερής περιοδικότητας) 8. Έρευνες στηρίζουν την ευεργετική επίδραση της άσκησης στην παχυσαρκία α) στη βελτίωση της ευαισθησίας της ινσουλίνης, β) στην αύξηση της ικανότητας των μυών να προάγουν την οξείδωση του λίπους και γ) στην παρουσία ενζύμων υπεύθυνων για τις οξειδωτικές αντιδράσεις στους μύες, πολλαπλασιάζοντας την ικανότητα παραγωγής ΑΤP, γεγονός που ενδεχομένως να σχετίζεται με αυξημένη πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης από τους ιστούς 9. Η διαταραχή του ισοζυγίου ενέργειας εξαιτίας της αυξημένης πρόσληψης ενέργειας από τις τροφές και της 7

8 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ μειωμένης ενεργειακής δαπάνης, οδηγεί σε περίσσεια ενέργειας. Η ενέργεια αυτή αποθηκεύεται με τη μορφή τριγλυκεριδίων στα λιποκύτταρα, με αποτέλεσμα να αυξάνεται το μέγεθος της λιπώδους μάζας του σώματος και το σωματικό βάρος. Η αύξηση του λιπώδους ιστού επιτελείται είτε με την αύξηση του αριθμού των λιποκυττάρων, είτε με την αύξηση του μεγέθους των ήδη υπαρχόντων λιποκυττάρων εξαιτίας της συσσώρευσης τριγλυκεριδίων. Η αύξηση της λιπώδους μάζας σώματος οδηγεί στην παχυσαρκία. Κεντρική παχυσαρκία - Κατανομή λίπους και λιπιδαιμικό προφίλ Η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) παράγεται στα λιποκύτταρα και η δράση της επάγεται από την ινσουλίνη. Μεταφέρεται στην εσωτερική επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών του λιπώδους ιστού και υδρολύει τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και των VLDL, απελευθερώνοντας ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ). Η ινσουλίνη, μετά από γεύμα, διεγείρει την είσοδο γλυκόζης και ΕΛΟ στα λιποκύτταρα, προάγοντας τη σύνθεση (εστεροποίηση) τριγλυκεριδίων προς αποθήκευση (λιπογένεση). Ένα ποσοστό των ΕΛΟ θα παραμείνει στην κυκλοφορία και η διαδικασία αυτή εξαρτάται από τη δραστικότητα της ινσουλίνης και την ευαισθησία της LPL ως προς την ινσουλίνη 10. Λιπόλυση, δηλαδή διάσπαση των τριγλυκεριδίων του λιπώδους ιστού σε ΕΛΟ και γλυκερόλη, ενεργοποιείται όταν η γλυκόζη πλάσματος είναι ελαττωμένη, π.χ. σε νηστεία. Η δράση των κυριωτέρων ορμονών που ρυθμίζουν τη λιπόλυση, δηλ. των κατεχολαμινών και της ινσουλίνης, είναι διαφορετική στο σπλαχνικό λιπώδη ιστό απ ό,τι στον υποδόριο. Σε σύγκριση με το περιφερικό λίπος (υποδόριο), στο κεντρικά τοποθετημένο λίπος (σπλαχνικό) αφενός μεν η λιπολυτική δράση των κατεχολαμινών είναι περισσότερο αυξημένη αφετέρου δε, η αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης είναι ασθενέστερη. Έτσι, στο σπλαχνικό λίπος επικρατεί η λιπόλυση, ενώ στο υποδόριο λίπος η λιπογένεση. Στην παχυσαρκία οι πιο συχνές διαταραχές στα λιπίδια εμφανίζονται στην κεντρική παχυσαρκία και ταυτίζονται με το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη ή μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ). Μεταβολικό σύνδρομο Το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) ή σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, χαρακτηρίζεται από διαταραχές όπως η παχυσαρκία (κυρίως η κεντρικού τύπου), η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης. Αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η μεταβολική κατάσταση στην οποία φυσιολογική συγκέντρωση ινσουλίνης δεν επαρκεί να προκαλέσει την αντίστοιχη αντίδραση από τα κύτταρα του λιπώδους, του μυϊκού και του ηπατικού ιστού. Η ινσουλινοαντίσταση δεν είναι νόσος, είναι όμως κεντρική μεταβολική διαταραχή που οδηγεί αναπόφευκτα στην αθηρωμάτωση και την καρδιαγγειακή νόσο. Υπάρχουν διάφορες προτάσεις τεκμηρίωσης του ΜΣ από μεγάλους οργανισμούς: WHO (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας), NCEP-ΑΤΡ III (Αμερικάνικη Επιτροπή Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη), IDF (Διεθνής Ένωση Σ. Διαβήτη). Πίνακας. Κριτήρια τεκμηρίωσης μεταβολικού συνδρόμου (ΝCΕΡ- ΑΤP III 2001). Παράγοντας Σάκχαρο νηστείας Τριγλυκερίδια HDL-χοληστερόλη Συστολική αρτηριακή πίεση/ Διαστολική αρτηριακή πίεση Περιφέρεια μέσης Κριτήρια 110 mg% 150 mg% <40 mg% Άνδρες <50 mg% Γυναίκες 130/85 mmhg >102 cm Άνδρες >88 cm Γυναίκες (Παρουσία συνδρόμου: 3 ή περισσότερα από τα ανωτέρω κριτήρια) Κριτήρια τεκμηρίωσης Μεταβολικού Συνδρόμου (WHO) 1. Παθολογικά επίπεδα ινσουλίνης, ή γλυκόζης νηστείας, ή αυξημένη μετά φόρτιση γλυκόζη και δύο από τα ακόλουθα κριτήρια: 2. α. Κοιλιακή παχυσαρκία με, είτε μέση/ισχίο >0,9, είτε ΔΜΣ >30, ή περίμετρο μέσης >94 cm (άνδρες) και 80 cm (γυναίκες) β. Τριγλυκερίδια >150 mg/dl, ή HDL χοληστερόλη <35 mg/dl γ. Πίεση αίματος >140/90 mm Hg, ή υπό θεραπεία. Οι διάφορες ταξινομήσεις συνδέονται με διαφορετικές προσεγγίσεις σχετικά με το αίτιο του ΜΣ. Η προσέγγιση του WHO ουσιαστικά θεωρεί την ινσουλινοαντίσταση πρωταρχικό αίτιο που οδηγεί σε λιπόλυση και λιποτοξικότητα ενώ η προσέγγιση του NCEP θεωρεί την κοιλιακή παχυσαρκία αφετηριακή αιτία του ΜΣ, με τον λιπώδη ιστό να εκκρίνει κυτταροκίνες, και κυρίως τον παράγοντα 8

9 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 TNFα που επιδρά αρνητικά στον υποδοχέα της ινσουλίνης και συμβάλλει στη δημιουργία ινσουλινοαντίστασης. Στο ΜΣ συνοπτικά έχουμε τις εξής διαταραχές στα λιπίδια: α) αυξημένη ροή ελεύθερων λιπαρών οξέων προς το ήπαρ, β) Αυξημένη ηπατική παραγωγή VLDL με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, γ) αυξημένη συγκέντρωση μικρών πυκνών μορίων LDL, δ) μειωμένη συγκέντρωση HDL χοληστερόλης και ε) αυξημένα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης Β. Όπως προαναφέρθηκε, η παραγωγή και απελευθέρωση ΕΛΟ στην κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη στα λιποκύτταρα του σπλαχνικού από του υποδόριου λίπους λόγω αυξημένης λιπόλυσης στο πρώτο. Αυτό συμβαίνει τόσο σε παχύσαρκα όσο και σε μη παχύσαρκα άτομα. Τα προϊόντα της λιπόλυσης (ΕΛΟ) του σπλαχνικού λίπους (μόνο) παροχετεύονται στην πυλαία κυκλοφορία, μεταφερόμενα έτσι κατευθείαν στο ήπαρ. Είναι προφανές ότι η προσφορά των ΕΛΟ στο ήπαρ είναι ανάλογη της μάζας του σπλαχνικού λίπους. Έτσι, στην κεντρικού τύπου παχυσαρκία έχουμε αυξημένη παροχή ΕΛΟ στο ήπαρ, αφενός λόγω της μεγάλης μάζας σπλαχνικού λίπους αφετέρου δε λόγω της εντονότερης λιπόλυσης που συμβαίνει σε αυτό. Οι μεταβολικές διεργασίες που συμβαίνουν στο ήπαρ από την αυξημένη παροχή ΕΛΟ σε αυτό, συνοδεύονται από αυξημένη παραγωγή γλυκόζης και τριγλυκεριδίων και αναστολή της κάθαρσης της ινσουλίνης, με αποτέλεσμα υπεργλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία και δυσλιπιδαιμία. Πολλές μελέτες έχουν δείξει τη συσχέτιση ανάμεσα στην αυξημένη παραγωγή ΕΛΟ και στην αντίσταση στην ινσουλίνη και την υπερινσουλιναιμία. Η αυξημένη συγκέντρωση των ΕΛΟ στο ήπαρ, φυσιολογικά προάγει την ενδοηπατική σύνθεση τριγλυκεριδίων. Η ινσουλίνη, η οποία ευνοεί την αποδόμηση της apo B-100, στην ινσουλινοαντίσταση χάνει την ιδιότητα της αυτή, με αποτέλεσμα τη μείωση της αποδόμησης της apo B-100. Συνέπεια των ανωτέρω είναι η αυξημένη παραγωγή και έκκριση VLDL από το ήπαρ στην κυκλοφορία. Στην ινσουλινοαντίσταση παράλληλα, παρατηρείται μειωμένη κάθαρση των VLDL από την κυκλοφορία λόγω του γεγονότος ότι τα μόρια VLDL καταβολίζονται (κύρια) μέσω των υποδοχέων LDL που στην ινσουλινοαντίσταση παρατηρείται μείωση της σύνθεσής τους. Τελική συνέπεια είναι η αυξημένη συγκέντρωση των VLDL στην κυκλοφορία. Αυξημένη μεταγευματική λιπαιμία Κατά τη μεταγευματική φάση, τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών που προέρχονται από την τροφή, υδρολύονται από την LPL στα τοιχώματα των τριχοειδών, ελευθερώνονται στην κυκλοφορία τα ΕΛΟ και παράγονται τα υπολείμματα χυλομικρά. Αυτά καταβολίζονται διαμέσου των υποδοχέων LDLR και LRP. Επειδή η δραστικότητα της LPL ρυθμίζεται από την ινσουλίνη, στην ινσουλινοαντίσταση, επί παχυσαρκίας, η αδυναμία της ινσουλίνης να επάγει τη δράση της LPL προκαλεί την αυξημένη συγκέντρωση των υπολειμμάτων χυλομικρών στην κυκλοφορία 11. Η αυξημένη συγκέντρωση υπολειμμάτων λιποπρωτεϊνών έχει άμεση παθογόνο δράση στο ενδοθήλιο, διηθώντας το αρτηριακό τοίχωμα και συμβάλλοντας στη δημιουργία αθηρωματικών πλακών. Στην παθογόνο δράση επί του ενδοθηλιακού τοιχώματος συμβάλλουν και βιολογικοί παράγοντες φλεγμονής (κυτταροκίνες και μόρια προσκόλλησης), των οποίων μεταγευματικά αυξάνεται η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα. Αν και η ινσουλίνη έχει κύριο ρόλο στη δραστικότητα της LPL, δεν είναι η μόνη που καθορίζει την κάθαρση της μεταγευματικής λιπαιμίας. Ο παράγοντας TNFa συντελεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ η αδιπονεκτίνη και η ASP (πρωτεΐνη για την ακυλίωση των λιπών) αυξάνουν τον καταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών 12. Αυξημένη συγκέντρωση μικρών και πυκνών μορίων LDL Λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης των VLDL και της παρατεταμένης παραμονής τους στην κυκλοφορία, στην ινσουλινοαντίσταση έχουμε αυξημένη ανταλλαγή εστέρων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μεταξύ VLDL και LDL (και HDL) αντιστοίχως. Σχηματίζονται LDL εμπλουτισμένες σε τριγλυκερίδια, που υδρολύονται από την ηπατική λιπάση (HL) και σχηματίζονται μικρά και πυκνά μόρια LDL. Η δραστικότητα της ηπατικής λιπάσης είναι αυξημένη στην ινσουλινοαντίσταση. Οι μικρές και πυκνές LDL είναι επιδεκτικές σε χημική τροποποίηση (οξείδωση και γλυκοζυλίωση) και ιδιαίτερα αθηρογόνες, προσλαμβανόμενες άπληστα (χωρίς μηχανισμό παλίνδρομης ανάδρασης) από τους καθαριστές υποδοχές SR-A και στην πορεία προκαλούν το σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων, οδηγώντας στο σχηματισμό αθηρωματικών πλακών. κοιλιακό λίπος ΕΛΟ apo B-100, HL τριγλ, μικρ. πυκν. LDL, HDL Μείωση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης των HDL αντίσταση ινσουλίνης, Στην ινσουλινοαντίσταση ευνοείται επίσης η αυξημένη ανταλλαγή εστέρων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μεταξύ VLDL και HDL. Σχηματίζονται HDL εμπλουτισμένες 9

10 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ σε τριγλυκερίδια. Η αυξημένη δραστικότητα της HL στην ινσουλινοαντίσταση προκαλεί μικρότερα μόρια HDL (υδρόλυση περισσότερων τριγλυκεριδίων) και επάγει τον καταβολισμό των μορίων HDL. Μια άλλη συνέπεια του ΜΣ είναι η ενεργοποίηση του θρομβογόνου μηχανισμού του PAI-1. Η συσχέτιση που παρατηρείται, των παραγόντων ΔΜΣ, επιπέδων ινσουλίνης και PAI-1 στο πλάσμα 13 ερμηνεύει τη σχέση υπερτριγλυκεριδαιμίας και μηχανισμού θρόμβωσης. Σήμερα υπάρχουν πολλά νέα στοιχεία για το μεταβολικό σύνδρομο και αφορούν: Κυτταρικούς μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την αντίσταση στην ινσουλίνη. Πρωτεΐνες που εκκρίνουν κυρίως τα λιπώδη κύτταρα και συμβάλλουν στην ινσουλινοαντίσταση και το μεταβολικό σύνδρομο (λεπτίνη, παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNFa), ιντερλευκίνη-6, μειωμένα επίπεδα αδιπονεκτίνης) κ.λπ. Τη σύνδεση φλεγμονής και ινσουλινοαντίστασης και τη σημασία εκτίμησης ειδικών πρωτεϊνών φλεγμονής, όπως η CRP. Κλινικές επιπτώσεις της παχυσαρκίας Οι δυσλιπιδαιμίες που παρατηρούνται επί παχυσαρκίας χαρακτηρίζονται κύρια από την αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, τη μείωση των επιπέδων HDL χοληστερόλης καθώς και την εμφάνιση μικρών πυκνών LDL σωματιδίων. Το Μεταβολικό Σύνδρομο που εμφανίζεται στην κεντρικού τύπου παχυσαρκία είναι ιδιαίτερα αθηρογόνο και αυξάνει την πιθανότητα σχηματισμού αθηρωματικών πλακών κυρίως μέσω των διαταραχών στα λιπίδια του αίματος. Η παχυσαρκία στην παιδική ηλικία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων στην ενήλικη ζωή. Αν και η κλινική εκδήλωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων δεν εμφανίζεται συνήθως παρά μετά την 4 η δεκαετία της ζωής του ανθρώπου, ωστόσο, ο σχηματισμός αθηρωματικής πλάκας ξεκινά στα πρώτα χρόνια ζωής του ατόμου. Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία και η καθιστική ζωή φαίνεται να είναι κοινοί τόσο για τους ενήλικες όσο και για τα παιδιά. Η σχέση ανάμεσα στην παχυσαρκία και τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων βασίζεται στην ακόλουθη πορεία: Παχυσαρκία αντίσταση στην ινσουλίνη Σ.Δ. & δυσλιπιδαιμίες αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακών νοσημάτων. Το αυξημένο σπλαχνικό κοιλιακό λίπος συμβάλλει σημαντικά στην αύξηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης πλάσματος, στην αντίσταση στην ινσουλίνη στην υπεργλυκαιμία και στην υπερλιπιδαιμία. Μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με σπλαχνική κοιλιακή παχυσαρκία όταν η λιπώδης μάζα μετρήθηκε με CT υπήρχε θετική συσχέτιση με την ινσουλίνη και την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ δεν υπήρχε παρόμοια συσχέτιση με την περιφερική παχυσαρκία. Η αυξημένη κεντρική παχυσαρκία (WHR) συσχετίζεται σε μεγαλύτερο βαθμό (από το ανθρώπινο βάρος) με τον κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου και Σ.Δ. Η συσχέτιση μεταξύ θνησιµότητας και του ΔΜΣ (ΒΜΙ) είναι καµπύλη παραβολική και αυξάνεται σηµαντικά όταν είναι ο ΔΜΣ >30 kg/m 2. Η θνησιµότητα κυρίως οφείλεται στον επιπολασμό ασθενειών που συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ 2) και οι καρδιαγγειακές παθήσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς µε ΣΔ τύπου 2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι. Ο ΔΜΣ είναι ισχυρός και ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για ΣΔ τύπου 2. Με ΔΜΣ >35 kg/m 2 ο κίνδυνος για εµφάνιση ΣΔ τύπου 2 είναι 93 φορές μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που έχει άτοµο µε ΔΜΣ 22 kg/m Η επερχόμενη επιδημία παχυσαρκίας και οι συνέπειές της στις καρδιαγγειακές παθήσεις απειλούν να αντιστρέψουν τη μείωση που σημειώθηκε στις παθήσεις αυτές στις ανεπτυγμένες χώρες τις τελευταίες δεκαετίες, λόγω της ενημέρωσης που υπήρξε στους άλλους παράγοντες κινδύνου. Η κληρονομικότητα φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση της παιδικής και νεανικής παχυσαρκίας, είτε λόγω γενετικών παθοφυσιολογικών μηχανισμών και αιτιολογίας είτε λόγω έκθεσης γονιών και παιδιών σε κοινούς περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως διατροφικές συνήθειες, καθιστική ζωή κ.λπ. Ένα μεγάλο μέρος της βιβλιογραφίας επισημαίνει σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένου (ΔΜΣ) των γονιών και αυξημένου σωματικού βάρους των παιδιών τους και χαρακτηρίζει την παχυσαρκία στους γονείς ως τον πιο καθοριστικό 10

11 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία 15. Δεδομένα από τη μελέτη CARDIA σε νέους ενήλικες δείχνουν ότι ο μέσος ενήλικας προσθέτει 0,5-2 kg/έτος για τα τελευταία 15 χρόνια. Μόνο 25% των συμμετασχόντων απέφυγαν την απόκτηση βάρους. Ο επιπολασμός των υπέρβαρων (μελέτη NHANES) στις ΗΠΑ αυξήθηκε κατά 40% (από το ως το 2000), ενώ ο επιπολασμός των παχύσαρκων αυξήθηκε κατά 110 % στην ίδια περίοδο. Στην έκδοση της WHO «WHO: Food and Health in Europe: A new basis for action, 2004) από όπου και το παραπάνω σχήμα, φαίνεται ότι η Ελλάδα είναι πρώτη πανευρωπαϊκά στους άνδρες και δεύτερη στις γυναίκες στην παχυσαρκία. Τέλος, σε μελέτη σε αγόρια και κορίτσια στην Ελλάδα 16 βρέθηκε ότι η γενιά της τελευταίας εικοσαετίας, κυρίως τα αγόρια, έχει παχύνει σημαντικά. Ο μέσος δεκαοκτάχρονος Έλληνας και Ελληνίδα είναι 74 και 58 Kg αντίστοιχα, με αύξηση την τελευταία 20ετία κατά 15 Kg στα αγόρια και 7 Kg στα κορίτσια, και τα οποία είναι παχύτερα κατά 3 και 2 Kg από τους αντίστοιχους Αμερικανόπαιδες. Σημειωτέον ότι οι Ηνωμένες Πολιτείες έχουν τα πρωτεία στην παχυσαρκία παιδιών και ενηλίκων στον κόσμο. Αυτό σημαίνει ότι η κοινωνία μας έχει ξεπεράσει τις Ηνωμένες Πολιτείες στην παιδική και νεανική παχυσαρκία. Εκτιμάται ότι το 50% περίπου, του πληθυσμού των νέων της Ελλάδας κινδυνεύει να υποφέρει από το Μεταβολικό Σύνδρομο πριν φθάσει στην ηλικία των 50 ετών. Βιβλιογραφία 1. Gilles Plourde. Impact of obesity on glucose and lipid profiles in adolescents at different age groups in relation to adulthood. BMC Fam Pract. 2002; 3: Smith SR, Zachwieja JJ.Visceral adipose tissue: a critical review of intervention strategies. Int J Obes 1999;23: Després JP. Obesity and lipid metabolism: Relevance of body fat distribution. Curr Opin Lipidol 1991;2: Bouchard C, Perusse L. Current status of the human obesity gene map. Obesity Research 1996;4: Sørensen TI. The genetics of obesity. Metabolism Sep;44(9 Suppl 3): Hinney A, Bornscheuer A, Depenbusch M, Mierke B, Tolle A, Mayer H, Stegfried W, Remschmidt H, Heberbrand J. Absence of leptin deficiency mutation in extremely obese German children and adolescents. International Journal of Obesity 1997;21: Lichstein AH, Κennedy E, et al. Dietary fat consumption and health. Nutr Rev, 1998, 56:S3-S Albright A., M. Franz, G. Hornsby, A. K. A, D. Marrero, I. Ullrich, and L. Verity. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and type 2 diabetes. Med Sci Sports : Κevin RS, Vittone J, Bigelow M, Proctor D, Rizza R, Coenen- Schimke J, Nair K, Imact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity, Diabetes, 2003, 52: Cianflone, K., Zakarian, R., Couillard, C., Delplanque, B., Despres, J.P., and Sniderman, A Fasting acylation-stimulating protein is predictive of postprandial triglyceride clearance. J. Lipid Res. 45: Haffner SM, Mykkanen L, Festa A, Burke JP, Stern MP. Insulinresistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation. 101: , Tschritter O, Fritsche.A, Thamer.C, Haap.M, Shirkavand.F, Rahe.S, Staiger.H, Maerker.E, Haring.H, Stumvoll.M: Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes 52: , Rallidis LS, Megalou AA, Papageorgakis NH, Trikas AG, Chatzidimitriou GI, Tsitouris GK. Plasminogen activator inhibitor 1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. Thromb Haemost Sep;76(3): Ruderman N, Chrisholm D, Pi-Sunnyer FX, Schneider S. The metabolicaly obese, normal-weight-weight individual revisited. Diabetes 1998;47: Savva SC, Kourides Y, Tornaridis M, Epiphaniou-Savva M, Chadjigeorgiou C, Kafatos A. Οbesity in children and adolescents in Cyprus. Prevalence and predisposing factors. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002, 26(8): Καμπύλες Ανάπτυξης Παιδιών και Εφήβων. Παρατηρήσεις για την Παιδική Παχυσαρκία στην Ελλάδα. Εισήγηση Καθηγητού Γεωργίου Χρούσου. Δελτ. Α Παιδιατρ. Κλιν. Παν. Αθην. 2003; 50: ). Σημείωση του εκδότη Προσοχή συνάδελφοι! Σε πρόσφατη εργασία διαπιστώθηκε ότι μεγάλο ποσοστό των ατόμων με παχυσαρκία έχει φίλους, κάνει παρέα με παχύσαρκα άτομα. Προσέξτε τις παρέες σας ή κάνετε ομαδικά δίαιτα και υγιεινή διατροφή. 11

12 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ Το ενδοκρινικό σύστημα και η γήρανση Μετάφραση-προσαρμογή: Νέλλη Κωνσταντινάκου Χημικός, Δίπλωμα ειδίκευσης στη Βιοχημεία Βασισμένο στο άρθρο των HS Chahal και WM Drake «The Endocrine system and ageing», J Pathol 2007; 211: Περίληψη Καθώς οι οργανισμοί γερνούν περίπλοκες αλλαγές συμβαίνουν στο ενδοκρινικό σύστημα. Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται οι αλλαγές που πραγματοποιούνται στο μεταβολισμό και την παραγωγή διαφόρων ορμονών και αναλύονται οι επικείμενες κλινικές συνέπειες. Πιο συγκεκριμένα, με την αύξηση της ηλικίας μειώνονται στην κυκλοφορία τα επίπεδα των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης, και αυξάνονται τα επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορμόνης, της θυλακιοτρόπου ορμόνης και της συνδετικής πρωτεΐνης των ορμονών του φύλου. Επιπλέον, μειώνονται οι συγκεντρώσεις της αυξητικής ορμόνης, του ινσουλινόμορφου παράγοντα Ι και της δεϋδροεπιανδροστερόνης. Αν και κατά τη γήρανση υπάρχουν πολλές σύνθετες αλλαγές στον άξονα του υποθάλαμου υπόφυσης-επινεφριδίων/θυρεοειδούς, ελάχιστα επηρεάζεται η λειτουργία των επινεφριδίων και του θυρεοειδούς. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των ανεπαρκειών με την αύξηση της ηλικίας είναι ποικίλες και περιλαμβάνουν ελαττωμένη πρωτεϊνοσύνθεση, μείωση της σωματικής και της οστικής μάζας, αύξηση της μάζας λίπους, αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων, εμφάνιση αγγειοκινητικών συμπτωμάτων, κόπωση, κατάθλιψη, αναιμία, ελαττωμένη λίμπιντο, ανεπάρκεια στύσης και εξασθένηση του ανοσιακού συστήματος. Στο πλαίσιο μιας γενικότερης προσπάθειας για την ανατροπή της επίδρασης της γήρανσης μέσω των ορμονών, έχει γίνει εκτενής μελέτη του ενδοκρινικού συστήματος. Παρόλα αυτά, τα πλεονεκτήματα μιας ορμονικής θεραπείας, αλλά και οι επιπτώσεις της στους οργανισμούς ακόμα εκτιμώνται. Εισαγωγή Με την αύξηση της ηλικίας, επέρχεται παρακμή της λειτουργικότητας του ενδοκρινικού συστήματος, περιλαμβάνοντας τις μειωμένες αποκρίσεις των ιστών καθώς και τη μειωμένη έκκριση ορμονών από τους περιφερικούς αδένες. Συγχρόνως, τροποποιούνται οι κεντρικοί μηχανισμοί που οργανώνουν την ρυθμική έκκριση των ορμονών κατά διαστήματα. Οι ενδοκρινείς αδένες υπόκεινται στην επίδραση της γήρανσης και πολλές ενδοκρινείς λειτουργίες είναι τόσο συζευγμένες μεταξύ τους που η μειωμένη λειτουργικότητα στον ένα αδένα, επιδρά και σε άλλους. Με τη γήρανση πραγματοποιούνται αλλαγές στη σωματική σύσταση. Συγκρινόμενα με νεαρότερα άτομα, υγιή άτομα μεγάλης ηλικίας φαίνεται να έχουν μειωμένη μυϊκή μάζα, αυξημένη μάζα λίπους, και ελαττωμένη δύναμη. Κατά την υγιή γήρανση, όταν δηλαδή δεν εμπλέκονται παθολογικές καταστάσεις, πραγματοποιούνται πολλές αλλαγές στο ενδοκρινικό σύστημα. Όταν οι αλλαγές αυτές αφορούν στα οιστρογόνα έχουμε την εμμηνόπαυση (menopause), στην τεστοστερόνη έχουμε την ανδρόπαυση (andropause), στον άξονα της αυξητικής ορμόνης/ινσουλινόμορφου παράγοντα Ι τη λεγόμενη σωματόπαυση (somatopause), και αυτές στους άξονες των υποθάλαμου υπόφυσης επινεφριδίων / ή θυρεοειδούς, στη δεϋδροεπιανδροστερόνη (Dehydroepiandrosterone, DHEA) και του θειικού παραγώγου της (Sulfate- Dehydroepiandrosterone, DHEAS) την αδρενόπαυση (adrenopause). Στο άρθρο αυτό θα αναφερθούν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ενδοκρινούς λειτουργίας και της γήρανσης μέσω των αλλαγών που παρατηρούνται στις προαναφερθείσες ορμόνες σε σχέση με την ηλικία, και τις κλινικές τους συνέπειες. Είναι σημαντικό να διαχωριστούν οι πραγματικές επιδράσεις της ηλικίας στους μηχανισμούς του ενδοκρινικού συστήματος, από άλλους παράγοντες, οι οποίοι εξαιτίας της μεγαλύτερης σχέσης τους με νόσους που σχετίζονται με την ηλικία, προκαλούν σύγχυση. Εμμηνόπαυση Προτού γίνει εκτενής αναφορά στην εμμηνόπαυση αξίζει να δοθούν κάποια βασικά στοιχεία των δυο ορμονών που εμπλέκονται περισσότερο, την ωχρινοτρόπο ή ωχρινοποιητική ορμόνη (Luteinizing hormone, LH) και τη θυλακιοτρόπο ορμόνη (follicle-stimulating hormone, FSH). Πρόκειται για δυο γλυκοπρωτεΐνες που ανήκουν στην κατηγορία των γοναδοτροπινών, και μοιάζουν με τη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH). H υπομονάδα α είναι η ίδια και στις τρεις αυτές ορμόνες, ενώ οι αντίστοιχες 12

13 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 υπομονάδες β είναι διαφορετικές, με την έκφρασή τους να καθορίζεται από διαφορετικά γονίδια. Οι υπομονάδες α και β είναι απαραίτητες για τη σύνδεση της κάθε γοναδοτροπίνης με τον αντίστοιχο υποδοχέα στις γονάδες, ενώ τα κατάλληλα υδατανθρακικά συστατικά είναι απαραίτητα για να επιτευχθεί η πλήρης βιολογική δραστικότητα των υπομονάδων β. Όσον αφορά στη φυσιολογική τους δράση, η LH διεγείρει την ωορρηξία και την παραγωγή στεροειδών των γονάδων (οιστρογόνα και προγεστερόνη) στις γυναίκες. Στους άνδρες ρυθμίζει την έκκριση τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Στις γυναίκες η FSH αυξάνει την παραγωγή ανασταλτίνης, διεγείρει την ανάπτυξη των ωοθυλακίων, προετοιμάζει τα ωοθυλάκια για τη δράση της LH, προκαλώντας αύξηση στον αριθμό των υποδοχέων της LH, και προάγει την παραγωγή οιστρογόνων. Στους άνδρες συμμετέχει στη σπερματογένεση και συμβάλει στην ανάπτυξη των σπερματικών σωληναρίων και των όρχεων. Περίπου στα μέσα της έκτης δεκαετίας της ζωής τους οι γυναίκες βιώνουν την εμμηνόπαυση. Από την ηλικία των 40 αρχίζει η μείωση στη συχνότητα των ωορρηξιών και μέσα στα επόμενα δεκαπέντε χρόνια παύει η αναπαραγωγική λειτουργικότητα των ωοθηκών. Στις περισσότερες γυναίκες η λειτουργικότητα των ωοθυλακίων είναι ελαττωμένη σε όλη την περίοδο αυτή, με τις συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης (oestradiol) να είναι χαμηλότερες σε σχέση με νεαρότερες γυναίκες, οι συγκεντρώσεις της FSH υψηλότερες, ενώ η LH να παραμένει σχεδόν σταθερή. Προοδευτικά, παύει η λειτουργικότητα των ωοθυλακίων και μετά την εμμηνόπαυση η συγκέντρωση των οιστρογόνων πέφτει σε χαμηλές τιμές, ενώ οι τιμές των FSH και LH αυξάνονται αρκετά. Παρόλα αυτά, μικρότερα ποσοστά από ένα πιο ασθενές οιστρογόνο, την οιστρόνη (oestrone) συνθέτονται ακόμα στο φλοιό των επινεφριδίων και στα ενδιάμεσα ωοθηκικά κύτταρα και μικρά ποσοστά αυτής μετασχηματίζονται σε οιστραδιόλη. Οι αλλαγές αυτές συνεπάγονται περαιτέρω αλλαγές και συμμετέχουν στην αύξηση του κίνδυνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, την ταχεία απώλεια μυϊκής μάζας, την πρόκληση αγγειοκινητικής αστάθειας, ψυχολογικά συμπτώματα και ατροφία του αποκριτικού ιστού οιστρογόνων. Πίνακας 1: Φυσιολογικές τιμές των ορμονών LH και FSH. LH (IU/L) FSH (U/L) Γυναίκες Παραγωγική φάση 1,9-11,9 3,6-13,7 Μεσοκυκλική Φάση 16,8-81,1 8,2-23,4 Ωχρινική Φάση 0,8-17,9 2,3-10,7 Άνδρες 1,4-11,1 1,6-17,8 Παιδιά <2,7 0-9 Στις γυναίκες προ της εμμηνόπαυσης ο κίνδυνος για καρδιαγγειακές παθήσεις είναι μικρότερος απ ό,τι στους άνδρες, αλλά στη φάση της εμμηνόπαυσης αυξάνεται και εξισώνεται με των ανδρών της αντίστοιχης ηλικίας. Προηγείται χρονικά, ο εκφυλισμός των αθηρογενετικών λιπιδίων. Η ολική χοληστερόλη και η λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας αυξάνονται, ενώ η λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας μειώνεται. Αυτή η μείωση θεωρείται ως κύριος λόγος για την αυξημένη εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου, της απόφραξης του μυοκαρδίου και του εμφράγματος στις γυναίκες που βρίσκονται στη μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία. Η αποκατάσταση των ορμονών αλλάζει επιλεκτικά τους βιοχημικούς δείκτες αλλά δεν βελτιώνει την εξέλιξη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Στη φάση της εμμηνόπαυσης, εξαιτίας της απώλειας των οιστρογόνων, υπάρχει και μεγάλη απώλεια οστικής μάζας. Αυτό λαμβάνει χώρα μέσα στο γενικότερο πλαίσιο της απώλειας οστικής μάζας με την αύξηση της ηλικίας που ξεκινά στην τέταρτη δεκαετία της ζωής. Πριν την εμμηνόπαυση οι γυναίκες χάνουν το 5 με 15% της οστικής τους μάζας, με το 80% αυτής να είναι δικτυωτό οστό, το οποίο είναι περισσότερο μεταβολικά ενεργό απ ό,τι είναι το φλοιώδες οστό. Στη φάση αυτή παρατηρούνται, επίσης, μικρή αύξηση του ιονισμένου ασβεστίου στον ορό, με μη σημαντική διαφοροποίηση των επιπέδων της παραθυρεοειδικής ορμόνης (parathyroid hormone, PTH) και της βιταμίνης D, ελάττωση των συστατικών, που εξαρτώνται από τα οιστρογόνα, της εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου και της νεφρικής σωληνοειδούς επαναρρόφησης του ασβεστίου. Όπως προαναφέρθηκε, στην περίοδο αυτή ο ρυθμός απώλειας οστικής μάζας είναι μεγάλος, ο οποίος μπορεί να διατηρηθεί με αποκατάσταση των οιστρογόνων. Τα φάρμακα, που προτείνονται για τη διατήρηση της οστικής μάζας είναι τα διφωσφονικά (bisphosphonates), η δράση των οποίων εκδηλώνεται με την αναστολή της επαναρρόφησης των οστών και όχι με τον σχηματισμό νέου οστού και η ραλοξιφαίνη (raloxifene), η οποία είναι ένα επιλεγμένος ενεργοποιητής υποδοχέα οιστρογόνων που δρα επιλεκτικά σε οστικές και λιπιδικές κατατομές. Τα αγγειοκινητικά συμπτώματα ξεκινούν από τον υποθάλαμο, επαναφέροντας και περιορίζοντας το σύστημα της θερμικής ρύθμισης. Των συμπτωμάτων προηγείται μια απότομη αύξηση της LH, χωρίς αλλαγή στην οιστραδιόλη. Ελαττωμένα επίπεδα οιστρογόνων πιθανόν να μειώνουν τα επίπεδα της σεροτονίνης και έτσι να προκαλούν την αύξηση του υποδοχέα 5-HT2A στον υποθάλαμο. Επιπλέον, σεροτονίνη εκκρίνεται, προκαλώντας ενεργοποίηση του υποδοχέα 5-HT2A, αλλάζοντας έτσι τη θερμοκρασία του σώματος και προκαλώντας εξάψεις. Αν και πολλά στοιχεία είναι γνωστά, ο μηχανισμός δεν έχει γίνει ακόμα 13

14 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ πλήρως κατανοητός. Η αποκατάσταση των ορμονών μειώνει αλλά δεν εξαλείφει πλήρως τέτοια επεισόδια. Πλήθος συμπτωμάτων μπορούν να απαντηθούν σε ένα γυναικείο οργανισμό στη φάση της εμμηνόπαυσης. Έχουν καταγραφεί διαταραχές στη μνήμη που φαίνεται να έχουν σχέση με τις αλλαγές των οιστρογόνων, αλλά τα αποτελέσματα είναι ακόμα σε πρώιμη φάση. Οι ατροφίες του κολπικού υπόφυσης που συναντώνται στις γυναίκες αυτές, δύναται να οδηγήσουν ακόμα και σε αιμορραγίες καθώς ο ιστός τραυματίζεται εύκολα. Επιπλέον, η στέρηση των οιστρογόνων ίσως προκαλέσει δυσουρία, αυξημένη ουρική συχνότητα και ακράτεια. Τα συμπτώματα αυτά πιθανόν να καταπολεμηθούν με μια συστηματική θεραπεία ή με τοπική αποκατάσταση οιστρογόνων. Τέλος, τα αίτια για την ελάττωση της λίμπιντο μάλλον εντοπίζονται στην ταυτόχρονη πτώση των επιπέδων των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης, όταν παύει η ωοθηκική λειτουργία. Έχει προηγηθεί μεγάλη διαμάχη σχετικά με το όφελος από τη θεραπεία αποκατάστασης ορμονών, κυρίως μετά την πρόσφατη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης της Πρωτοβουλίας για τη Γυναικεία Υγεία (Women s health Initiative, WHI). Η μελέτη αυτή αποτελούνταν από δύο παράλληλες, τυφλές κλινικές μελέτες που βασίζονταν σε ελεγχόμενη ορμονική θεραπεία για να καθορίσουν εάν τα οιστρογόνα (για τις γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή) ή η συζευγμένη δύναμη τους με προγεστίνη (progestin) θα ελάττωνε τα καρδιαγγειακά επεισόδια στις γενικά υγιείς γυναίκες. Η συνδυασμένη χορήγηση οιστρογόνων και προγεστίνης της WHI σταμάτησε νωρίς, καθώς βρέθηκε οι γυναίκες αυτές είχαν εξαιρετικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Όταν σταμάτησε η θεραπεία, αυξήθηκε σημαντικά ο κίνδυνος εμφράγματος, στεφανιαίας νόσου και πνευμονικής εμβολής. Θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι η ορμονική θεραπεία εγκυμονεί κινδύνους ισχαιμικού εμφράγματος, στεφανιαίας νόσου, φλεβικής θρόμβωσης και πιθανόν και καρκίνου του μαστού. Για να περιοριστούν στο ελάχιστο αυτά, η ορμονική θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπό σκέψη μόνο σε σοβαρά συμπτώματα εμμηνόπαυσης και για όσο το δυνατόν συντομότερο χρονικό διάστημα σε γυναίκες που είναι πλήρως ενημερωμένες για τους κινδύνους αυτούς. Ανδρόπαυση Η γήρανση σχετίζεται με αλλαγές στη γοναδική παραγωγή στεροειδών στους άνδρες, όπως και στις γυναίκες. Καθώς ο πληθυσμός φτάνει να ζει έως μεγαλύτερες ηλικίες σε σχέση με το παρελθόν, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στη μελέτη των ανδρών με την αύξηση της ηλικίας σε σχέση κυρίως με τις αποκαλούμενες «αναζωογονητικές ορμόνες», τα ανδρογόνα. Για πολλά χρόνια υπήρχε η διαμάχη για το εάν τα επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης μειώνονται πραγματικά με την αύξηση της ηλικίας στους υγιείς άνδρες ή εάν αυτή η μείωση είναι αποτέλεσμα της επίδρασης χρόνιων νοσημάτων και χορήγησης φαρμάκων. Παρόλα αυτά, από διασταυρωμένα άρθρα και μακροχρόνιες μελέτες φαίνεται στις μέρες μας ότι η επιστημονική κοινότητα συμφωνεί ότι στους υγιείς άνδρες υπάρχει μια προοδευτική ελάττωση στα επίπεδα της τεστοστερόνης εξαρτώμενη από την ηλικία, η οποία ορίζεται ως ανδρόπαυση (andropause). Η ελάττωση αυτή αφορά περισσότερο στην ελεύθερη τεστοστερόνη, παρά στην ολική τεστοστερόνη, εξαιτίας της αύξησης των επιπέδων της συνδετικής πρωτεΐνης των ομονών του φύλου. Η μείωση της τεστοστερόνης όταν αυξάνεται η ηλικία δεν έχει ένα καθορισμένο ηλικιακό σημείο από το οποίο να ξεκινά η έντονη μείωση της, και μάλιστα ποικίλει από μέτρια έως πολύ έντονη μείωση (με ακαθόριστες ακόμη κλινικές συνέπειες), γεγονός εντελώς διαφορετικό από την απότομη μεταβολή στην παραγωγή οιστρογόνων που παρατηρείται στις γυναίκες κατά την εμμηνόπαυση. Πίνακας 2: Φυσιολογικές τιμές της ελεύθερης τεστοστερόνης. Ηλικία Άνδρες (pg/ml) Γυναίκες (pg/ml) ,9-3, ,8-3, ,6-2, ,3-2,7 Δομικά, τεστοστερόνη είναι μια στεροειδής ορμόνη που συντίθεται στις γονάδες και αποτελεί το κύριο προϊόν των όρχεων. Στους όρχεις ένα μικρό ποσοστό τεστοστερόνης υφίσταται μια αναγωγή στη θέση 5α και μετατρέπεται σε διϋδροτεστοστερόνη (DHT), η οποία ένα είναι ένα πολύ ισχυρό ανδρογόνο. Ωστόσο, πολύ μεγαλύτερες ποσότητες τεστοστερόνης μετατρέπονται σε DHT στους ιστούς-στόχους από το ένζυμο 5α-αναγωγάση. Η κύρια δράση της είναι η αναστολή της έκκρισης της LH. Αυτή η αρνητική επίδραση εκδηλώνεται τόσο στο επίπεδο της υπόφυσης, όσο και στο επίπεδο του υποθαλάμου. Η μείωση των συγκεντρώσεων της τεστοστερόνης οφείλεται κυρίως στους μειωμένους ρυθμούς παραγωγής της στους μεγαλύτερους άνδρες και αυτό είναι αποτέλεσμα των ανωμαλιών στον άξονα του υποθαλάμου υπόφυσης όρχεων. Σε ορισμένες μελέτες τα επίπεδα των LH και FSH δείχνουν μια ηλικιακά εξαρτώμενη αύξηση. Αν και η αύξηση της LH δεν ανταποκρίνεται συχνά στην ελάττωση της τεστοστερόνης με την ηλικία, γεγονός που μάλλον οφείλεται σε μεταβολές στη λειτουργία 14

15 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (gonadotrophin) και στους μηχανισμούς της γοναδικής παραγωγής στεροειδών. Η ανεπαρκής απάντηση της τεστοστερόνης στην LH και στη γοναδοτροπίνη με τη γήρανση και ο κιρκαδικός ρυθμός (circadian rhythm) της έκκρισης τεστοστερόνης, με υψηλότερα επίπεδα τα πρωινά σε σχέση με τα απογεύματα, δεν ισχύει στους μεγαλύτερους άνδρες. Τα κλινικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την ελάττωση της τεστοστερόνης περιλαμβάνουν την αύξηση της μάζας λίπους, την απώλεια μυϊκής και οστικής μάζας, κόπωση, κατάθλιψη, αναιμία, μειωμένη λίμπιντο, ανεπάρκεια στύσης, αντίσταση στην ινσουλίνη, και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων. Το σύνολο των παραπάνω χαρακτηριστικών είναι όμοιο με αυτά που συναντάμε σε νεαρούς άνδρες που παρουσιάζουν ανεπάρκεια τεστοστερόνης, για το λόγο αυτό και έχει προταθεί η ονομασία σύνδρομο ανεπάρκειας ανδρογόνων σε άνδρες που γερνούν (Androgen Deficiency in Ageing Male, ADAM). Επειδή, όμως, το καθένα από αυτά τα κλινικά χαρακτηριστικά μπορεί να συμβεί σε άνδρες με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων, το σύνδρομο ADAM δεν έχει γίνει αποδεκτό σε παγκόσμιο επίπεδο. Καθώς υπάρχει συγκεκριμένο όριο των επιπέδων τεστοστερόνης σε μεσήλικες άνδρες το οποίο είναι χαμηλότερο από το αντίστοιχο όριο σε νεαρούς ενήλικες άνδρες, υπάρχει η πεποίθηση ότι χορήγηση συμπληρωματικής ποσότητας τεστοστερόνης στους μεγαλύτερους άνδρες ίσως να αποκλείσει ή να αντιστρέψει την επίδραση της γήρανσης. Την τελευταία δεκαετία, πολλές κλινικές έρευνες έχουν πραγματοποιηθεί ώστε να καθοριστεί εάν η χορήγηση συμπληρωματικής τεστοστερόνης στη γήρανση είναι ωφέλιμη. Υπάρχουν πολλές μελέτες που έχουν επικεντρωθεί σε συγκεκριμένες παραμέτρους, όπως η σωματική σύσταση, η μυϊκή δύναμη, η οστική πυκνότητα, ο μεταβολισμός και το λιπιδικό προφίλ. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχει συμφωνία για με το εάν η χορήγηση ανδρογόνων είναι ωφέλιμη για τους άνδρες άνω των 50 ετών. Η μικρή διάρκεια των περισσότερων ερευνητικών πρωτοκόλλων, δεν αποσαφηνίζει τα πλεονεκτήματα ή τα τυχόν μειονεκτήματα της παρατεταμένης χορήγησης τεστοστερόνης. Σωματόπαυση Η σημαντικότερη φυσιολογική επίδραση της αυξητικής ορμόνης ή σωματοτροπίνης (Growth hormone, GH) είναι η διέγερση της αύξησης και ανάπτυξης του σώματος μετά τη γέννηση. Μόλις ολοκληρωθεί η αύξηση και η εφηβεία, η GH παίζει ρόλο στη διαμόρφωση του μεταβολισμού και της σύστασης του σώματος των ενηλίκων. Κατά συνέπεια, η έκκριση της GH υπόκεινται σε δραματικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Βρίσκεται σε πολύ χαμηλά επίπεδα πριν την εφηβεία, αλλά με τη σεξουαλική ωρίμανση και την εφηβεία, υπάρχει μια περίοδος με πολύ υψηλά ποσοστά της GH και μια τρομερή επιτάχυνση της σωματικής ανάπτυξης. Στη συνέχεια, από διάφορες μελέτες φαίνεται ότι η έκκρισή της μειώνεται, και μάλιστα παράλληλα με τη μείωση του παρακρινούς ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα-ι IGF-I (insulinlike growth factor-i). Η παραγωγή της GH και του IGF-I πέφτουν σε επίπεδα μικρότερα του 50% σε υγιείς ενήλικες. Η προοδευτική ελάττωση στην έκκριση της GH ορίζεται ως «σωματόπαυση» (somatopause), όπου και παρατηρείται σε μεγαλύτερα άτομα μείωση της πρωτεϊνοσύνθεσης, της γραμμικής σωματικής μάζας και οστικής μάζας καθώς και της ανοσιακής λειτουργίας. Οι νευροενδοκρινείς μηχανισμοί στη σωματόπαυση είναι υπό μελέτη. Πρώιμες έρευνες δείχνουν ότι οι αλλαγές στην υπόφυση με τη γήρανση δεν υποστηρίζονται από τη μείωση των σωματοτροφικών κυττάρων της υπόφυσης και ότι η εξωγενής χορήγηση αναλόγων της GH δεν ανανεώνει τα επίπεδα της GH, αλλά ούτε του IGF-I στους μεγάλους ηλικιακά ενήλικες. Κατά συνέπεια, η προσοχή έχει στραφεί στη μελέτη πιθανών αλλαγών του υποθαλάμου που επιδρούν στη ρύθμιση της έκκρισης της GH. Η κακή φυσική κατάσταση του σώματος και η μεγαλύτερη απόθεση λίπους στα λιποκύτταρα που παρατηρείται στα μεγαλύτερα άτομα φαίνεται να συνεισφέρει στη μείωση της έκκρισης της GH, αν και οι μηχανισμοί αυτοί δεν είναι ακόμα γνωστοί. Σε νεαρά άτομα που εμφανίζουν ανεπάρκεια στη GH, παρατηρούνται αλλαγές στη σωματική σύσταση, τη φυσική κατάσταση και το μεταβολισμό, και τα άτομα αυτά φτάνουν σε μια κατάσταση όμοια με αυτή που προκαλείται από τη γήρανση. Τα χαρακτηριστικά αυτά βελτιώνονται με τη μακράς διάρκειας χορήγηση ανασυνδυασμένης ορμόνης για την αποκατάσταση της GH. Σύμφωνα με τα παραπάνω, η ανεπάρκεια της GH σε μεγάλα άτομα είναι γνήσια, δηλαδή όντως προκαλείται λόγω της γήρανσης και δεν αποτελεί συνέπεια άλλων παραγόντων, και επομένως τα άτομα αυτά μπορούν να επωφεληθούν από την εξωγενή χορήγηση της GH. Υπάρχουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με τη χορήγηση της GH στα άτομα αυτά και πολλές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί. Δε θα πλατειάσουμε στο σημείο αυτό αναφέροντας τέτοιου είδους μελέτες 1,2,3,4,5, αλλά φαίνεται ότι ένα γενικό συμπέρασμα μπορεί να εξαχθεί από αυτές: σε ηλικιωμένα άτομα η αποκατάσταση της GH, βελτιώνει τη σωματική σύσταση αλλά όχι τη φυσική κατάσταση. Υπάρχουν ακόμα δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η ελάττωση της τεστοστερόνης σε σχέση με την ηλικία που παρατηρείται στους άνδρες ίσως να συνεισφέρει στη μείωση της έκκρισης της GH. Επομένως, είναι πιθανό η τεστοστερόνη να δρα συνεργιστικά με την GH. Βρέθηκε, 15

16 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ μάλιστα, ότι μετά από ταυτόχρονη χορήγηση και των δύο ορμονών με μεγάλους άνδρες βελτιώνεται η φυσική τους κατάσταση χωρίς να αλλάζει σημαντικά η σωματική σύσταση ή η μυϊκή δύναμη. Ο αρχικός ενθουσιασμός που είχε προκύψει από τα αποτελέσματα αυτά μειώθηκε απότομα εξαιτίας των σημαντικών παρενεργειών που προκύπτουν από την αποκατάσταση της GH στα άτομα αυτά, όπως αρθραλγία, οίδημα και υπεργλυκαιμία. Επίσης, υπάρχει ανησυχία για πιθανή συσχέτιση με την ανάπτυξη καρκίνου στον φυσιολογικό πληθυσμό. Οι έως τώρα μελέτες είχαν ως ανώτατο όριο τους 12 μήνες, επομένως οι επιπτώσεις για μακράς διάρκειας θεραπεία δεν είναι προσδιορίσιμες. Συμπεράσματα Συμπερασματικά, φαίνεται ότι οι πολυσύνθετες αλλαγές που πραγματοποιούνται στο ενδοκρινικό σύστημα με τη γήρανση, είναι ανεξάρτητες από παράγοντες που σχετίζονται με νοσήματα που έχουν άμεση σχέση με την ηλικία. Οι ενδοκρινείς ανεπάρκειες στους μεγαλύτερους περιλαμβάνουν μείωση στην περιφέρεια των επιπέδων των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης και αύξηση των LH, FSH και της σφαιρίνης που συνδέεται με τις ορμόνες του φύλου. Επιπλέον, μειώνεται η συγκέντρωση στον ορό των συγκεντρώσεων των GH, IGF-I και DHEA(S). Οι ενδοκρινείς λειτουργίες που είναι απαραίτητες για τη ζωή, όπως οι αυξητικές ορμόνες και οι θυρεοειδικές ορμόνες, εμφανίζουν ελάχιστες αλλαγές με την ηλικιακή αύξηση. Η κλινική σημασία αυτών των ανεπαρκειών με την ηλικία είναι ποικίλες και ακόμα αξιολογούνται. Η εμμηνόπαυση οδηγεί σε μια αλληλουχία μεταβολών στο μεταβολισμό των λιπιδίων, την απώλεια οστικής μάζας, αγγειοκινητικά συμπτώματα και πιθανές αλλαγές στη μνήμη. Οι αντίστοιχες αλλαγές που παρατηρούνται στους άντρες σχετίζονται με αύξηση του σωματικού λίπους, απώλεια μυϊκής και οστικής μάζας, κατάθλιψη, αναιμία, μειωμένη λίμπιντο, ανεπάρκεια στύσης, αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις. Αντίστοιχα, η μείωση που παρατηρείται στον άξονα των GH και IGF-I συνεπάγεται μειωμένη πρωτεϊνοσύνθεση, απώλεια μάζας σώματος και οστικής μάζας και απορύθμιση του ανοσιακού συστήματος. Οι κλινικές επιπτώσεις είναι πολλές και σημαντικές. Για καθένα από τα παραπάνω ενδοκρινικά συστήματα έχουν γίνει πολυάριθμες μελέτες που έχουν ως βασικό στόχο την αναστροφή της επίδρασης της γήρανσης αποκαθιστώντας τα επίπεδα των ορμονών στη κυκλοφορία των μεγαλύτερων ατόμων. Παρόλα αυτά, δεν είναι σαφές εάν η «θεραπεία» των αλλαγών που επέρχονται με την αύξηση της ηλικίας είναι επωφελής. Η έρευνα μέχρι στιγμής δεν έχει βρει το «μαγικό χάπι» για την αναστροφή της διαδικασίας της γήρανσης και η αναζήτηση της «ορμόνης της νιότης» συνεχίζεται. Βιβλιογραφία 1. Rudman D, et al., Effects of human hormone replacement in men over 60 years old, N Engl J Med 1990;323(1): Vance ML, et al., Can growth hormone prevent ageing?, N Engl J Med 2003;348(9): Blackman MR, et al., Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial, J Am Med Assoc 2002;288(18): Papadakis MA, et al., Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability, Ann Intern Med 1996;124(8): Taaffe DR, et al., Effect of recombinant human growth hormone on the muscle strength response to resistance exercise in elderly men, J Clin Endocrinol Metab 1994;79(5):

17 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 Αναλυτική Μεθοδολογία και Κλινική Σημασία Ανίχνευσης Κυκλοφορούντων Καρκινικών Κυττάρων στο Περιφερικό Αίμα Ασθενών με Καρκίνο του Μαστού Εύη Λιανίδου 1, Αλίκη Σταθοπούλου 1, Δημήτρης Μαρουδής 2, Βασίλης Γεωργούλιας 2 1. Τμήμα Χημείας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2. Τμήμα Κλινικής Ογκολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ιατρική σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης Εισαγωγή Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι δυνατόν να έχουν διασκορπιστεί, αρκετά χρόνια πριν καταστεί δυνατή η ανίχνευσή τους στα πλαίσια μίας τοπικής υποτροπής ή μίας απομακρυσμένης μετάστασης 1. Η εκτίμηση της προγνωστικής σημασίας του φορτίου των καρκινικών κυττάρων για τη σταδιοποίηση του καρκίνου και την παρακολούθηση της θεραπείας σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους αποτελεί ένα πολύ σημαντικό και δυναμικό ερευνητικό πεδίο 1. Η πρώιμη ανίχνευση των κυκλοφορούντων (circulating tumor cells, CTCs) και διεσπαρμένων (disseminated tumor cells, DCTs) καρκινικών κυττάρων στο περιφερικό αίμα και το μυελό των οστών μπορεί να βοηθήσει στο να προβλεφθεί, ποιοι ασθενείς χρειάζονται επιπλέον συστηματική θεραπεία μετά από την επιτυχή χειρουργική αφαίρεση του πρωτογενούς όγκου. Παρά το γεγονός ότι όλες οι επικουρικές θεραπείες στοχεύουν στην αποτροπή της ανάπτυξης μεταστάσεων, η επιλογή των ασθενών βασίζεται προς το παρόν σε μία στατιστική εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής, χωρίς να είναι γνωστό, το αν οι ασθενείς πράγματι διαθέτουν διεσπαρμένα ή κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα. Σε μία πρόσφατη δημόσια ανακοίνωση (PA ) με τίτλο: Κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα στην ανίχνευση του καρκίνου, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) των ΗΠΑ τόνισε τη σημασία της ανίχνευσης των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων, ειδικά των επιθηλιακής προελεύσεως στα βιολογικά υγρά. Το NCI θεωρεί την παρουσία αυτών των κυττάρων ως μία ένδειξη-κλειδί και θεωρεί ότι η πλήρης εξαφάνισή τους θα πρέπει να αποτελεί κύριο στόχο, ειδικά στα πρώτα στάδια ανάπτυξης της νεοπλασίας. Ως μικρομεταστατική νόσος ορίζεται η διαφυγή καρκινικών κυττάρων από έναν πρωτοπαθή όγκο και η είσοδος αυτών σε λεμφαδένες, περιφερικό αίμα και μυελό των οστών. Οι στόχοι ανίχνευσης της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (Minimal Residual Disease, MRD), όπως καθορίσθηκαν στο τελευταίο συνέδριο της International Society for Minimal Residual Cancer (ISMRC) στο San Franscisco, το 2005, είναι: Να παρέχει προγνωστική πληροφορία Να βοηθήσει στην επιλογή των ασθενών για επικουρική θεραπεία Να βοηθήσει στην ανακάλυψη και ταυτοποίηση νέων θεραπευτικών στόχων Η παρακολούθηση ασθενών κατά τη διάρκεια της επικουρικής θεραπείας Η κατανόηση της βιολογίας της μετάστασης Κύριος στόχος: η αλλαγή της κλινικής πρακτικής. Αναλυτική μεθοδολογία ανίχνευσης μικρομεταστατικής νόσου Τα κύρια βιολογικά δείγματα για την ανίχνευση των μικρομεταστατικών κυττάρων είναι: α) ο μυελός των οστών, όπου τα κύτταρα που ανιχνεύονται ονομάζονται διεσπαρμένα καρκινικά κύτταρα (Disseminated Tumor Cells, DTCs), β) το περιφερικό αίμα όπου τα κύτταρα που ανιχνεύονται ονομάζονται κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (Circulating Tumor Cells, CTCs), και γ) οι λεμφαδένες. Σε αντίθεση με τους λεμφαδένες, οι οποίοι αφαιρούνται μετά το χειρουργείο, δείγματα μυελού των οστών και περιφερικού αίματος μπορούν να λαμβάνονται σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη μετεγχειρητική παρακολούθηση των ασθενών. Η αναλυτική μεθοδολογία για την ανίχνευση διεσπαρμένων και κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων βασίζεται σε μεθόδους όπως: Ανοσοκυτταροχημεία (ICC) H ανοσοκυτταροχημεία (immunocytochemistry, ICC) βασίζεται στη στόχευση καρκινικών ή ιστοειδικών αντιγόνων με ειδικά αντισώματα και μικροσκοπική παρατήρηση. Χρησιμοποιούνται κυρίως αντισώματα 17

18 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ έναντι επιθηλιακών δεικτών, κυρίως κυτταροκερατινών 8,18,19. Προηγείται εμπλουτισμός και απομόνωση μονοπύρηνων κυττάρων με φικόλη ή και ανοσομαγνητικά σφαιρίδια επικαλυμμένα με ειδικά αντιγόνα έναντι επιθηλιακών αντιγόνων όπως το EPCAM. Μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι εξαρτάται πολύ από τις πειραματικές συνθήκες, είναι μέθοδος χρονοβόρα, και δεν μπορεί να αποτελεί μέθοδο επιλογής όταν πρέπει να αναλυθεί μεγάλος αριθμός δειγμάτων. Υπάρχει σαφέστατη ανάγκη για προτυποποίηση των μεθοδολογιών και τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται πρέπει να έχουν πολύ καλή εξειδίκευση. Επίσης απαιτείται αρκετή ποσότητα δείγματος, και ειδικά για το μυελό των οστών δύο θέσεις δειγματοληψίας. Σήμερα, η χρήση αυτοματοποιημένων συστημάτων για τον μικροσκοπικό έλεγχο των πλακιδίων ανοσοϊστοχημείας βοηθά αναμφισβήτητα στην ταχύτερη εκτίμηση των αποτελεσμάτων και στην πιο αξιόπιστη και αντικειμενική εκτίμηση. Μοριακές μέθοδοι, RT-PCR (κυρίως διπλή PCR), Real time RT-PCR Mε τις μοριακές μεθόδους επιτυγχάνουμε την επιλεκτική ενίσχυση μεταγράφων γονιδίων που εκφράζονται αποκλειστικά ή κυρίως στα καρκινικά κύτταρα. Η PCR σε πραγματικό χρόνο (real-time PCR) βασίζεται στην ιχνηθέτηση των προϊόντων της PCR μέσω φθοριζόντων ιχνηθετών και στη μέτρηση της εκπομπής του παραγόμενου φθορισμού κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Η real time PCR αποτελεί ιδανική τεχνολογία για την ανίχνευση και τον ποσοτικό προσδιορισμό κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων. Αν και με τη μέθοδο αυτή μπορεί πρακτικά να αναλυθεί σχετικά μικρός αριθμός γονιδίων, μπορεί εν τούτοις να αναλυθεί γρήγορα, αξιόπιστα, ποσοτικά και σχετικά αυτοματοποιημένα μεγάλος αριθμός δειγμάτων. Η χρήση πολυπαραμετρικών δοκιμασιών real time RT-PCR (ταυτόχρονη ανάλυση έκφρασης πολλών γονιδίων) προσφέρει πλεονεκτήματα ως προς τη διαγνωστική ευαισθησία και διαγνωστική ειδικότητα της μεθόδου. Τα κύρια πλεονεκτήματα της real-time PCR αποτελούν: Υψηλή ευαισθησία: δυνατότητα ανίχνευσης 1 καρκινικού κυττάρου παρουσία PBMC κυττάρων Αυτοματοποίηση Ποσοτική πληροφορία Αποφυγή ηλεκτροφορήσεων Χαμηλός κίνδυνος επιμολύνσεων Υψηλή ευαισθησία Δυνατότητα καθορισμού ορίου λήψης απόφασης (cut-off), με επακόλουθο την καλύτερη εξειδίκευση. Τα κύρια προβλήματα της real-time PCR αποτελούν: Η έλλειψη βιοδεικτών με απόλυτη εξειδίκευση Μη προσεκτικός σχεδιασμός εκκινητών Ψευδώς θετικά αποτελέσματα (παρουσία ιχνών γενωμικού DNA στα δείγματα, ψευδογονίδια CK19 ή έκτοπη έκφραση ορισμένων δεικτών) Η ποσότητα του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου στόχου μπορεί να είναι διαφορετική ανάμεσα στα καρκινικά κύτταρα Η χορήγηση θεραπείας μπορεί να επηρεάσει την έκφραση του βιοδείκτη που μας ενδιαφέρει. Direct Cell imaging Πρόσφατα τεχνικά επιτεύγματα, έχουν διευκολύνει σημαντικά την ανίχνευση των σπάνιων CTCs στο περιφερικό αίμα, όπως είναι για παράδειγμα το σύστημα Cell- Search (Veridex, USA), το οποίο έχει σχεδιαστεί για αυτό το σκοπό και πήρε πρόσφατα έγκριση για κλινική χρήση από το FDA. Κλινική σημασία ανίχνευσης κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων Τα κυριότερα κρίσιμα ερωτήματα στα οποία καλείται να δώσει απαντήσεις η έρευνα στον τομέα αυτό είναι: Μπορεί η έγκαιρη ανίχνευση των DTCs και CTCs να βοηθήσει να προβλέψουμε ποιοι ασθενείς χρειάζονται πραγματικά την επικουρική θεραπεία μετά τη χειρουργική αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου; Μπορεί η έγκαιρη ανίχνευση των DTCs και CTCs να προσφέρει καλύτερα κριτήρια επιλογής των ασθενών και να βοηθήσει στην ανάπτυξη πιο ήπιων μορφών θεραπευτικής αντιμετώπισης; Μπορούν επιφανειακά αντιγόνα, όπως το ERB2, που εκφράζονται στα διεσπαρμένα και κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους; Μία πρόσφατη μελέτη έχει αποδείξει την κλινική σημασία της ανίχνευσης διασπαρμένων καρκινικών κυττάρων (DTCs) στο μυελό των οστών ασθενών με πρώιμο καρκίνο μαστού. Συγκεκριμένα, η μελέτη των Braun et al., έδειξε ότι η ανίχνευση των DTCs στο μυελό των οστών ασθενών με καρκίνο του μαστού σε στάδιο Ι, ΙΙ ή ΙΙΙ, τη στιγμή της διάγνωσης αποτελεί έναν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη που σχετίζεται με μειωμένο προσδόκιμο συνολικής επιβίωσης και ελεύθερο νόσου διάστημα 2. Οι μελέτες εκείνες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ της ανίχνευσης κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων CTCs στο περιφερικό αίμα και την πρόγνωση είναι σχετικά περιορισμένες, και αυτό ενδεχομένως να οφείλεται 18

19 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2007, ΤΕΥΧΟΣ 43 σε τεχνικούς περιορισμούς, αλλά και στη σπανιότητα και το μικρό χρόνο επιβίωσης των CTCs στην κυκλοφορία 3. Η εφαρμογή της RT-PCR για την ανίχνευση του mrna γονιδίων τα οποία εκφράζονται μόνο σε συγκεκριμμένους ιστούς, επέτρεψε την εξειδικευμένη και ευαίσθητη ανίχνευση ιχνοποσοτήτων καρκινικών κυττάρων στο μυελό των οστών, στους λεμφαδένες και στο περιφερικό αίμα. Πολλά διαφορετικά γονίδια-στόχοι, μεταξύ των οποίων η CΚ19, έχουν δοκιμασθεί και προταθεί για το σκοπό αυτό 4. O προσδιορισμός του mrna της κυτταροκερατίνης CK-19 στο αίμα και στο μυελό των οστών ασθενών είναι σε θέση να ανιχνεύσει 1 νεοπλασματικό κύτταρο ανά 10 6 φυσιολογικά κύτταρα 4,5. Στον τομέα αυτό, η δική μας ερευνητική ομάδα έχει συμβάλλει αρκετά, καθώς ανέπτυξε και αξιολόγησε κλινικά, αναλυτική μεθοδολογία με βάση την real time PCR (LightCycler System, Roche), για τον ποσοτικό προσδιορισμό του mrna της CK-19 στο περιφερικό αίμα Επίσης, η ομάδα μας έδειξε για πρώτη φορά, ότι η ανίχνευση των CΚ19+ κυττάρων στο περιφερικό αίμα ασθενών με πρώιμο καρκίνο μαστού αποτελεί έναν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο ανάπτυξης μεταστατικής νόσου 8. Σε πρόσφατες εργασίες μας δείξαμε ότι ο αριθμός των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων διαφέρει σημαντικά ανάμεσα σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού πριν και μετά τη χημειοθεραπεία. Παράλληλα, πρόσφατα τεχνικά επιτεύγματα έχουν διευκολύνει σημαντικά την ανίχνευση των σπάνιων CTCs στο περιφερικό αίμα, όπως είναι για παράδειγμα το σύστημα CellSearch (Veridex, USA), το οποίο έχει σχεδιαστεί για αυτό το σκοπό και πήρε πρόσφατα έγκριση για κλινική χρήση από το FDA. Μία πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη με σκοπό τον καθορισμό της κλινικής σημασίας ανίχνευσης κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων σε ασθενείς με κλινικά ανιχνεύσιμο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι επρόκειτο να ξεκινήσουν μία νέα σειρά συστηματικής θεραπείας έδειξε ότι στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού τα επίπεδα των CTCs πριν την έναρξη νέας θεραπείας, αλλά και τα επίπεδα των CTCs κατά την πρώτη follow-up επίσκεψη είναι χρήσιμοι προγνωστικοί δείκτες της ελεύθερης νόσου επιβίωσης και της συνολικής επιβίωσης 13. Συγκεκριμένα, τα επίπεδα των CTCs με αριθμό κυττάρων >5 ανά 7,5 ml περιφερικού αίματος ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού έδωσαν μία αξιόπιστη εκτίμηση της εξέλιξης της νόσου και της επιβίωσης νωρίτερα από τις εκτιμήσεις των συμβατικών απεικονιστικών μεθόδων 13. H προγνωστική αξία της ανίχνευσης κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων στο περιφερικό αίμα ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού δείχθηκε πρόσφατα σε μία μελέτη, στην οποία η ανίχνευση των CTCs πραγματοποιήθηκε με real-time RT-PCR και χρήση ενός πάνελ μοριακών δεικτών 14. Σχήμα 1. Τα κύρια σημεία ανίχνευσης της μικρομεταστατικής νόσου (Ref: 1). Σχήμα 2. Real time PCR. Χαρακτηριστικό διάγραμμα βαθμονόμησης για τον ποσοτικό προσδιορισμό κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων στο περιφερικό αίμα μέσω του γονιδίου CK-19 (Ref:10). Σχήμα 3. Στάδια κατεργασίας δειγμάτων περιφερικού αίματος για την ανίχνευση CTCs. (20 ml) 1 PBMC (ficoll) PBMC real-time RT-PCR (CTCS) 4 RNA (Trizol) cdna

20 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ Συμπεράσματα - Προοπτικές Η γνώση της βιολογίας των DTCs και CTCs είναι σημαντική για το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών που θα χρησιμοποιούν βιολογικές θεραπείες έναντι συγκεκριμένων στόχων. Η διαδοχική παρακολούθηση των δειγμάτων μυελού των οστών και περιφερικού αίματος θα δώσει πολύ έγκαιρα χρήσιμες πληροφορίες για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας ενός υπό δοκιμή φαρμάκου έναντι των κυττάρων αυτών. Η πλήρης απομάκρυνση των DTCs από το μυελό των οστών και CTCs από το περιφερικό αίμα θα μπορούσε να αξιοποιηθεί ως ένα ενδιάμεσο στάδιο ελέγχου σε κλινικές δοκιμές με νέα φάρμακα. Επιπρόσθετα, ο μοριακός και λειτουργικός χαρακτηρισμός των DTCs και CTCs είναι πολύ σημαντικός για την ανάπτυξη και την επιλογή πιο αποτελεσματικής συστηματικής θεραπείας. Η μικρή πολλαπλασιαστική δραστηριότητα αυτών των κυττάρων στο μυελό των οστών ασθενών με μη μεταστατικό καρκίνο, ίσως εξηγεί την ανθεκτικότητά τους στην κλασική χημειοθεραπεία. Η ταυτοποίηση ειδικών γενετικών και φαινοτυπικών αλλαγών στα κύτταρα αυτά και κυρίως, η διερεύνηση της παρουσίας καρκινικών βλαστικών κυττάρων (cancer stem cells) στον κυτταρικό αυτό πληθυσμό ίσως οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Οι θεραπείες αυτές θα έχουν πιθανότητα να θεραπεύσουν τους ασθενείς, μόνο όταν εφαρμοσθούν στα πρώτα στάδια της μικρομετάστασης, πριν την εμφάνιση κλινικών μεταστάσεων και δευτερογενούς διασποράς. Βιβλιογραφία 1. Pantel K, Brakehoff R. Dissecting the metastatic cascade. Nat Rev Cancer 2004, 4: Braun S, Vogl F, Naume B. et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: Weigelt B, Peterse J, van t Veer L. Breast cancer metastasis: markers and models. Nat Rev Cancer 2005, 5: Lockett M, Baron P, O Brien P, Elliott B et al. Detection of occult breast cancer micrometastases in axillary lymph nodes using a multimarker reverse transcriptase polymerase chain reaction panel. J. Am. Coll. Surg., 187, 9-16, Scoenfeld A, Kruger KH, Gomm J, et al. The detection of micrometastases in the peripheral blood and bone marrow of patients with breast cancer using immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase chain reaction for keratin 19. Eur. J. Cancer 33: , Stathopoulou A, Mavroudis D, Perraki M, Apostolaki S, Vlachonikolis J, Lianidou E, Georgoulias V. Molecular detection of cancer cells in the peripheral blood of patients with breast cancer: comparison of CK-19, CEA and MASPIN as detection markers, Anticancer Research, 23, , Xenidis N, Vlachonikolis I, Mavroudis D, Perraki M, Stathopoulou A, Malamos N, Kouroussis C, Kakolyris S, Apostolaki S, Vardakis N, Lianidou E, Georgoulias V. Effect of adjuvant chemotherapy on peripheral blood circulating cytokeratin-19 mrna-positive cells of patients with stage I and II breast cancer, Annals of Oncology, 14(6), , Stathopoulou A, Vlachonikolis I, Mavroudis D, Perraki M, Kouroussis Ch, Apostolaki S, Μalamos N, Kakolyris S, Kotsakis A, Xenidis N, Reppa D, Georgoulias V. Molecular detection of cytokeratin-19 positive cells in the peripheral blood of patients with operable breast cancer: evaluation of their prognostic significance. JCO, Vol 20, No 16, , Stathopoulou A, Angelopoulou K, Georgoulias V and Lianidou E.S. Quantitative RT-PCR luminometric hybridization assay with an RNA-Internal standard for cytokeratin-19 mrna in Peripheral Blood of patients with breast cancer, Clin Biochem, 34, , Stathopoulou A, Gizi A, Perraki M, Apostolaki S, Malamos N, Mavroudis D, Georgoulias V, Lianidou ES. Real-time quantification of CK-19 mrna positive cells in peripheral blood of breast cancer patients using LightCycler system, Clin. Cancer Res., 9, , Xenidis et al. Predictive and prognostic value of peripheral blood cytokeratin-19 mrna-positive cells detected by real-time polymerase chain reaction in node-negative breast cancer patients. J Clin Oncol Aug 10;24(23): Stathopoulou et al. A highly specific real-time RT-PCR method for the quantitative determination of CK-19 mrna positive cells in peripheral blood of patients with operable breast cancer. Int J Cancer Oct 1;119(7): Christofanilli M, Budd T, Ellis M, Stopeck A. et al. Circulating tumor cells, disease progression and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004, 351(8): Weigelt B, Bosma A, Hart A, Rodenhuis S, van t Veer L. Marker genes for circulating tumor cells predict survival in metastasized 20