ΜΕΛΕΤΗ Eurotherm3235 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΚ ΟΣΗ 8, 9 Μαΐου 2012

Transcript

1 Ευρωπαϊκής µελέτη της θεραπευτικής υποθερµία (32-35 C) για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µετά από τραυµατική κρανιοεγκεφαλική κάκωση. ΜΕΛΕΤΗ Eurotherm3235 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΚ ΟΣΗ 8, 9 Μαΐου 2012 Ανώτερος Ερευνητικός ιευθυντής (Chief Investigator (CI)) : Καθηγητής Peter Andrews Χορηγός: Πανεπιστήµιο Εδιµβούργου και Εθνική Υπηρεσία Υγείας NHS Lothian

2 Ευρετήριο Πρωτοκόλλου Τίτλος Αρ. Σελίδας 1.0 Εισαγωγή Πλαίσιο Η φιλοσοφία της Μελέτης ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 2.1 Υπόθεση Ερευνητικά Ερωτήµατα Καταληκτικά σηµεία µελέτης Πρωτογενή ευτερογενή ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣΜΕΛΈΤΗΣ 3.1 Σχεδιασµός της Μελέτης Χρονοδιάγραµµα του Έργου ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ 4.1 Μέγεθος δείγµατος Κριτήρια Συµµετοχής Κριτήρια Αποκλεισµού ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ 5.1 Εντοπισµός των Συµµετεχόντων Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων Γενικός Έλεγχος Επιλεξιµότητας ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ Τυχαιοποίηση Κατανοµή στη θεραπεία Πρόωρη Απόσυρση ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ Ε ΟΜΕΝΩΝ 7.1 Υπολογισµός του Μεγέθους του είγµατος Προταθείσα Πρωτογενής Ανάλυση Άλλες Προγραµµατισθείσες Αναλύσεις Οικονοµική Ανάλυση ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ(Α) ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (ΓΕΓΟΝΟΤΑ) (AE) 8.1 Ορισµοί Ανίχνευση και Καταγραφή των Σοβαρών ΑΕ Αξιολόγηση των Σοβαρών ΑΕ Αναφορά των Σοβαρών ΑΕ ιαδικασίες παρακολούθησης (follow-up) ιευθετήσεις διαχείρισης της µελέτης και εποπτείας 9.1 Οµάδα ιαχείρισης του Έργου 26

3 9.2 ιαχείριση της Μελέτης Συντονιστική Επιτροπή για τη Μελέτη Επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας Επιθεώρηση των Αρχείων Παρακολούθηση της Μελέτης ΕΝΟΤΗΤΑ ΟΡΘΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ 10.1 εοντολογική ιεξαγωγή της Μελέτης Αρµοδιότητες του Ερευνητή Συγκατάθεση κατόπιν Ενηµέρωσης Προσωπικό στο σηµείο της µελέτης Καταχώριση στοιχείων Τεκµηρίωση Ερευνητή Κατάρτιση σε θέµατα Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) Εµπιστευτικότητα Προστασία των εδοµένων ΑΡΜΟ ΙΟΤΗΤΕΣ ΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 11.1 Τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου Παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και αποκλίσεις από αυτό ιατήρηση του Αρχείου Μελέτης Τέλος Μελέτης ΑΝΑΦΟΡΕΣ, ΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ 12.1 Πολιτική κυριότητας του έργου ηµοσίευση ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΩΝ Παράρτηµα 1 Παράρτηµα 2 Παράρτηµα 3 Παράρτηµα 4 Παράρτηµα 5 Παράρτηµα 6 Παράρτηµα 7 Παράρτηµα 8 Παράρτηµα 9 Παράρτηµα 10 Παράρτηµα 11 Παράρτηµα 12 Παράρτηµα 13 Παράρτηµα 14 Κατευθυντήρια οδηγία για την πρόκληση και συντήρηση της υποθερµίας Κατευθυντήρια οδηγία Ανίχνευσης Ρίγους Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο για βαθµολογία έκβασης βάσει της κλίµακας Γλασκόβης (GOSe) Επιστολή προς τον Ασθενή που αποστέλλεται µαζί µε το GOSe ιαδικασία Συγκατάθεσης Ενηµερωτικά Φυλλάδια Έντυπα Συγκατάθεσης Έντυπο γενικού ελέγχου (Screening) Έντυπο Τυχαιοποίησης Έντυπο Απόσυρσης Ασθενή Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης Επιστολή του οικογενειακού/ υπεύθυνου γιατρού Επιστολή για επικοινωνία

4 Παράρτηµα 15 Παράρτηµα 16 Παράρτηµα 17 Παράρτηµα 18 Σύντοµη έκδοση Ερωτηµατολογίου βαθµολογία έκβασης βάσει κλίµακας Γλασκόβης (GOS) Επιστολή Υπενθύµισης για να σταλεί µαζί µε τη σύντοµη έκδοση του ερωτηµατολογίου GOS Πίνακας Lund-Browder Έντυπο Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών

5 1.0 Εισαγωγή 1.1 Πλαίσιο Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση (TBI) είναι µια σηµαντική αιτία θανάτου και σοβαρής αναπηρίας σε ολόκληρο τον κόσµο. Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση οδηγεί σε εισαγωγές σε νοσοκοµεία ετησίως σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ). Προκαλεί την πλειοψηφία των θανάτων από τροχαία ατυχήµατα και αφήνει ασθενείς µε σοβαρή αναπηρία: τα τρία τέταρτα αυτών των θυµάτων είναι νεαρά άτοµα [1]. Επιπλέον, στις Ηνωµένες Πολιτείες εισαγωγές σε νοσοκοµεία, θάνατοι και ασθενείς µε µόνιµες νευρολογικές αναπηρίες ετησίως οφείλονται σε τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις [2]. Αυτό συνεπάγεται καταστρεπτικές συναισθηµατικές και σωµατικές επιπτώσεις καθώς και ένα τεράστιο οικονοµικό βάρος [3]. Η προκλητή θεραπευτική υποθερµία έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την έκβαση µετά από καρδιακή ανακοπή [3], ως εκ τούτου οι κατευθυντήριες γραµµές του Ευρωπαϊκού Συµβουλίου Αναζωογόνησης (European Resuscitation Council) και της Αµερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας [4,5] συστήνουν τη χρήση της υποθερµίας στους ασθενείς αυτούς. Η υποθερµία επίσης πιστεύεται ότι βελτιώνει τη νευρολογική έκβαση κατόπιν νεογνικής ασφυξίας κατά τον τοκετό [6]. Οι οµάδες ασθενών καρδιακής ανακοπής και νεογνικής ασφυξίας εµφανίζονται ταχέως στις υπηρεσίες υγείας και δεν θέτουν κανένα διαγνωστικό δίληµµα, άρα µπορεί σχετικά γρήγορα να εφαρµοστεί θεραπευτική συστηµατική υποθερµία. Ως αποτέλεσµα αυτού, η υποθερµία σε αυτές τις δύο πληθυσµιακές οµάδες είναι παρόµοια µε εκείνη των εργαστηριακών µοντέλων όπου η συστηµατική θεραπευτική υποθερµία ξεκινά πολύ σύντοµα µετά την κάκωση και έχει φανεί τόσο υποσχόµενη [7]. Η ανάγκη ανάνηψης και απεικόνισης µε Υπολογιστική Τοµογραφία (CT) για την επιβεβαίωση της διάγνωσης σε ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση, είναι παράγοντες που καθυστερούν την παρέµβαση µε στρατηγικές µείωσης της θερµοκρασίας του σώµατος. Κατά παράδοση οι θεραπείες σε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση εστιάζονται στην αποκατάσταση και συντήρηση επαρκούς αιµάτωσης του εγκεφάλου, χειρουργική εκκένωση µεγάλων αιµατωµάτων εκεί όπου κρίνεται αναγκαίο, και πρόληψη ή άµεση θεραπεία του οιδήµατος [3]. Το οίδηµα του εγκεφάλου µπορεί να παρακολουθείται µε τη µέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), και στα περισσότερα κέντρα η ICP χρησιµοποιείται για την καθοδήγηση των 1

6 θεραπευτικών αγωγών και την παρακολούθηση της επιτυχίας τους. Η χρήση της υποθερµίας στις περιπτώσεις τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης θα πρέπει να µελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο. Παθοφυσιολογία Η ισχαιµία διαδραµατίζει ρόλο κλειδί σε όλες τις µορφές εγκεφαλικής κάκωσης και η πρόληψη του ισχαιµικού (ή δευτερογενούς) τραύµατος βρίσκεται στο επίκεντρο όλων των νευροπροστατευτικών στρατηγικών [3]. Μια περίπλοκη σειρά από διαδοχικές διεργασίες προκύπτουν σε κυτταρικό επίπεδο µετά από µια περίοδο ισχαιµίας ξεκινώντας από µερικά λεπτά µέχρι µερικές ώρες µετά το τραύµα και συνεχίζονται για µέχρι και 72 ώρες ή µεγαλύτερη χρονική περίοδο. Έτσι, µπορεί να υπάρχει ένα παράθυρο ευκαιρίας αρκετών ωρών, ή ακόµα και ηµερών, κατά το οποίο το τραύµα µπορεί να µετριαστεί µε θεραπείες όπως είναι η υποθερµία [3]. Ανασκόπηση των Κλινικών Αποδείξεων Συνολικά διενεργήθηκαν 29 κλινικές µελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της υποθερµίας στις τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις. Είκοσι-εφτά από αυτές πραγµατοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, 18 από τις οποίες περιελάµβαναν οµάδες µαρτύρων. εδοµένα από µια πιλοτική µελέτη συµπεριλήφθηκαν στη συνέχεια σε µια µεγαλύτερη µελέτη, συνεπώς αποµένουν 17 µελέτες. Όπως παρατίθεται πιο πάνω, τα πρωτόκολλα των µελετών είχαν σηµαντικές διαφορές, και η τυχαιοποίηση δεν έγινε σωστά σε όλες τις µελέτες [3]. Συνολικά 131 ασθενείς περιλήφθηκαν σε δύο µελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP). Μόνο µία από αυτές τις µελέτες ανέφερε αποτελέσµατα (στους 3 µήνες) και τα αποτελέσµατα δεν έδειξαν σηµαντική διαφορά ανάµεσα στις οµάδες (καλή έκβαση σε 21/45 ασθενείς στην οµάδα της υποθερµίας έναντι 27/46 ασθενείς στην οµάδα ελέγχου, p=0,251) [8]. εκαοκτώ µελέτες, µε αποτελέσµατα διαθέσιµα για ασθενείς, χρησιµοποίησαν υποθερµία σε ασθενείς µε υψηλή ICP ανθεκτική σε «συµβατικές» θεραπείες (συνήθως καταστολή/αναλγησία, παράλυση, οσµωτική θεραπεία και µερικές φορές βαρβιτουρικά) [9-26]. Τα αποτελέσµατα συνοψίζονται στο Σχ.1 στην επόµενη σελίδα. Σε όλους παρατηρήθηκε µείωση της ICP κατά τη διάρκεια της ψύξης. εκατρείς από αυτές τις µελέτες ανέφεραν σηµαντικά καλλίτερη έκβαση που σχετιζόταν µε την υποθερµία [10,12-14,16,17,19-25]. Όλες αυτές διενεργήθηκαν σε εξειδικευµένα κέντρα τραύµατος, µε εµπειρία στην εφαρµογή υποθερµίας και στην αντιµετώπιση των 2

7 παρενεργειών της. Οι δέκα ήταν µονοκεντρικές µελέτες [10,12,14,16,17,20,22-25], οι τρεις (όλες πραγµατοποιήθηκαν στην Κίνα) ήταν πολυκεντρικές [14,20,22]. Σε τέσσερις επιπρόσθετες µελέτες [11,15,18,21] παρατηρήθηκε µία τάση βελτίωσης της έκβασης, αλλά αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σηµαντική. Η ερµηνεία αυτών των αποτελεσµάτων περιπλέκεται λόγω του γεγονότος ότι σε αυτές τις µελέτες συµπεριλήφθηκαν διαφορετικές κατηγορίες ασθενών µε διαφορετικούς τύπους τραύµατος, και χρησιµοποιήθηκαν ευρέως αποκλίνοντα πρωτόκολλα θεραπείας [27]. Οι περισσότερες χρησιµοποίησαν την αυξηµένη ICP ως κριτήριο συµµετοχής παρόλο που ορισµένες χρησιµοποίησαν κριτήρια αξονικής τοµογραφίας CT-scan. Η διάρκεια της ψύξης κυµαίνεται από 24 ώρες σε πέραν των 5 ηµερών και τα ποσοστά επαναθέρµανσης επίσης ποικίλουν. Ορισµένες µελέτες χρησιµοποίησαν την ενδοκράνια πίεση (ICP) ως οδηγό του βάθους και της διάρκειας της θεραπείας αν και οι τρόποι χειρισµού της υποτροπής της ενδοκράνιας υπέρτασης διαφέρουν [3]. Η χρήση παραλλήλων επεµβάσεων όπως είναι η οσµωτική θεραπεία, η καταστολή, η αναλγησία, η παράλυση, οι στόχοι για µέση αρτηριακή πίεση και πίεση εγκεφαλικής αιµάτωσης (CPP) επίσης διαφέρουν σηµαντικά. [3]. Όλοι αυτοί οι παράγοντες µπορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσµα µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση γενικά, και τη δυνητική αποτελεσµατικότητα της ψύξης συγκεκριµένα. Έτσι, η ερµηνεία, η σύγκριση και η ενοποίηση των αποτελεσµάτων αυτών των µελετών παρουσιάζει αρκετές περίπλοκες προκλήσεις. Σε αντίθεση, µια από τις δύο µεγαλύτερες πολυκεντρικές τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) δεν έδειξε ότι η θεραπευτική υποθερµία βελτιώνει την έκβαση στους 6 µήνες µετά την τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (σχετικός κίνδυνος RR χαµηλού αποτελέσµατος 1, ιάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,8-1,2 p=0,99) [9]. Ένας σηµαντικά µεγαλύτερος αριθµός ασθενών που εισήχθησαν στο νοσοκοµείο µε υποθερµία οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην οµάδα της νορµοθερµίας, και υποβλήθηκαν σε αύξηση της θερµοκρασίας µέχρι νορµοθερµίας, είχαν κακή έκβαση (78% n=31). Σε σύγκριση µε τους ασθενείς που εισήχθηκαν µε υποθερµία και που θεραπεύτηκαν µε υποθερµία (61% n=38) (p=0,09). Σε µια µεταγενέστερη ανάλυση, κατέστη σαφές ότι παρόλο που η παρούσα µελέτη ήταν µεθοδολογικώς καλά σχεδιασµένη, υπήρχαν έντονες ενδο-κεντρικές διακυµάνσεις στη θεραπευτική επίδραση της υποθερµίας, ηλικία των συµµετεχόντων, βαρύτητα της 3

8 κλίµακας της ασθένειας µεταξύ οµάδων, αντιµετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης, αιµοδυναµική διαχείριση καθώς και στη διαχείριση των υγρών [28]. Η θεραπευτική υποθερµία στην οµάδα της υποθερµίας ξεκίνησε σχετικά αργά µε αργή ταχύτητα ψύξης (µέσος χρόνος µέχρι την επίτευξη της θερµοκρασίας στόχου >8 ώρες) σε όλα τα κέντρα. Υπόταση (διάρκειας >2 ωρών) και υπογκαιµία παρουσιάστηκαν τρεις φορές συχνότερα στην οµάδα της υποθερµίας. Η βραδυκαρδία που σχετιζόταν µε υπόταση επίσης εµφανίστηκε τέσσερεις φορές συχνότερα σε αυτή την οµάδα, και επίσης στην οµάδα της υποθερµίας ήταν συχνότερες οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές και η υπεργλυκαιµία [9]. Όλες αυτές οι επιπλοκές είναι γνωστές παρενέργειες της υποθερµίας. Οι περισσότερες εύκολα προλαµβάνονται µε καλή εντατική θεραπεία και δεν θα πρέπει να θεωρούνται ως αναπόφευκτες συνέπειες της θεραπείας υποθερµίας. Εφόσον ακόµη και πολύ σύντοµα επεισόδια υπότασης ή υπογκαιµίας µπορούν να επηρεάσουν αρνητικά το αποτέλεσµα στην τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, αυτό και άλλα ζητήµατα πιθανόν να επηρέασαν σηµαντικά τα αποτελέσµατα αυτής της δοκιµής [29-31]. Ένα πιθανό πρόβληµα ήταν ότι ορισµένα από τα συµµετέχοντα κέντρα είχαν λίγη ή καθόλου προηγούµενη πείρα στη χρήση της υποθερµίας. Μεγάλα κέντρα µε εµπειρία στις διαδικασίες ψύξης έδειξαν εµφανώς ευνοϊκά νευρολογικά αποτελέσµατα ενώ µικρότερα κέντρα παρουσίασαν χαµηλά αποτελέσµατα. Πρόκληση της Υποθερµίας Η πιο ευρέως αποδεκτή χρήση της υποθερµίας είναι µετά από καρδιακή ανακοπή. ύο τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) σε αυτή την οµάδα ασθενών έδειξαν σηµαντικές νευρολογικές βελτιώσεις σε ασθενείς στους οποίους προκλήθηκε υποθερµία πολλές ώρες µετά το τραύµα, των οποίων ο αρχικός καρδιακός ρυθµός ήταν κοιλιακή µαρµαρυγή ή κοιλιακή ταχυκαρδία [32, 33]. Μεταγενέστερα δεδοµένα από µια µεγάλη µελέτη ασθενών µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου φαίνεται να δείχνουν ότι το µέγεθος του έµφρακτου µειώθηκε σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ψύξη σε θερµοκρασία <35 C πριν από την στεφανιαία επέµβαση [34]. Έτσι, φαίνεται να υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ταχύτεροι ρυθµοί ψύξης µπορεί να είναι επωφελείς για το αποτέλεσµα στον ασθενή. Οι µέθοδοι ψύξης µπορούν σε γενικές γραµµές να χωριστούν σε τεχνικές επιφανειακής και κεντρικής ψύξης [35]. Η πιο πάνω µελέτη χρησιµοποίησε µόνο συσκευές 4

9 επιφανειακής ψύξης και βρέθηκε ότι µεγάλοι αριθµοί ασθενών δεν πέτυχαν αρκετά γρήγορα τη θερµοκρασία στόχο πριν από την έναρξη της στεφανιαίας επέµβασης [34]. Παρά την προηγµένη τεχνολογία συσκευών επιφανειακής ψύξης και την εισαγωγή ενδοαγγειακών καθετήρων για κεντρική ψύξη, εξακολουθούν να απαιτούνται µέσες περίοδοι 2-3 ωρών για να επιτευχθεί η θερµοκρασία των C [35]. Οι συσκευές επιφανειακής ψύξης που κυκλοφορούν επί του παρόντος είναι και σχετικά µεγάλες σε µέγεθος και ογκώδεις. Αυτό σε συνδυασµό µε την ανάγκη εξειδικευµένου προσωπικού στη διαχείριση της θεραπευτικής υποθερµίας µπορεί να αποτρέπει τη χρήση της σε µονάδες εκτός της Εντατικής Θεραπείας [35]. Μια πρόσφατη µελέτη εξέτασε τη σκοπιµότητα, ταχύτητα και βαθµό επιπλοκών της έγχυσης παγωµένων υγρών ενδοφλεβίως για την ταχεία πρόκληση υποθερµίας σε ασθενείς µε διάφορα νευρολογικά τραύµατα [35]. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι µια έγχυση 1500ml φυσιολογικού ορού 0,9%, χορηγούµενη σε διάστηµα 30 λεπτά, σε ασθενείς χωρίς καρδιογενές σοκ, µείωσε την κεντρική θερµοκρασία από 36,9 ± 1,9 C σε 34,6 ± 1,5 C σε 30 λεπτά και στους 32,9 ± 0,9 C σε 60 λεπτά. Η συνεχής παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθµού, της κεντρικής φλεβικής πίεσης, των αερίων του αρτηριακού αίµατος και των επιπέδων ηλεκτρολυτών ορού, των αιµοπεταλίων και λευκών αιµοσφαιρίων δεν έδειξε καµία σηµαντική ανεπιθύµητη ενέργεια [35]. Όταν αναπτυχθεί η υποθερµία, ο οργανισµός θα προσπαθήσει αµέσως να αντισταθµίσει τη πτώση της θερµοκρασίας για να διατηρήσει την οµοιόσταση [36]. Ένας από τους κύριους µηχανισµούς της παραγωγής θερµότητας είναι το ρίγος που µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη κατανάλωση οξυγόνου 40%-100% που µπορεί να είναι επιβαρυντικό/επιβλαβές στον πληθυσµό των ασθενών. Τα φάρµακα καταστολής είναι γνωστό ότι αυξάνουν την περιφερική κυκλοφορία του αίµατος που µε τη σειρά της, θα αυξήσει τη µεταφορά θερµότητας από το κέντρο στη περιφέρεια, προκαλώντας έτσι µείωση της κεντρικής θερµοκρασίας [36]. Ως εκ τούτου το ρίγος µπορεί να αντισταθµιστεί µε τη χορήγηση κατασταλτικών, αναισθητικών παραγόντων, οπιοειδών, ή/και παραγόντων παράλυσης [36]. Θα πρέπει ωστόσο να σηµειωθεί ότι η ικανότητα και αποτελεσµατικότητα των µηχανισµών ελέγχου της θερµοκρασίας του σώµατος µειώνονται µε την ηλικία. Νεαρότερης ηλικίας ασθενείς συνεπώς θα αντιδρούν νωρίτερα και µε µεγαλύτερη 5

10 ένταση σε σύγκριση µε τους µεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Για το λόγο αυτό, η πρόκληση της υποθερµίας σε νεαρότερους ασθενείς συχνά απαιτεί υψηλές δόσεις φαρµάκων καταστολής για να αντισταθµίσουν τους αντιρροπιστικούς µηχανισµούς [36]. Μετα-αναλύσεις Έχουν δηµοσιευτεί έξι µετα-αναλύσεις από το 2000 µέχρι το 2008 [37-42]. Αυτές περιλαµβάνουν διάφορους αριθµούς µελετών, µε διαφορετικής ποιότητας διαδικασίες τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης. Σε όλες διαφαίνεται η τάση θετικών επιδράσεων της υποθερµίας στα νευρολογικά αποτελέσµατα, παρόλο που η στατιστική σηµαντικότητα επιτεύχθηκε σε µόνο δύο ανασκοπήσεις: σχετικός κίνδυνος (RR) του βελτιωµένου νευρολογικού αποτελέσµατος 0,78 (διάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,63-0,98) [37] και RR 0,68 (95% CI 0,52-0,89) [38]. Η πιο πρόσφατη µετα-ανάλυση [42] περιελάµβανε 8 µελέτες στις οποίες µελετήθηκαν συγκρίσιµες οµάδες ασθενών κατά την έναρξη της µελέτης. Αποδείχθηκε ότι η υποθερµία µειώνει τη θνησιµότητα κατά 20% παρόλο που αυτό δεν ήταν στατιστικώς σηµαντικό (RR 0,80, 95% CI 0,59-1,09). Η ανάλυση υποοµάδων έδειξε ότι αυτή η επίδραση ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη όταν η υποθερµία διατηρείτο για >48 ώρες (RR 0,51, 95% CI 0,33-0,79). Η υποθερµία συσχετίσθηκε επίσης µε µια µη-σηµαντική βελτίωση 25% της νευρολογικής έκβασης όταν µετρήθηκε µε την Κλίµακα Έκβασης της Γλασκόβης στους 6 µήνες (RR 1,25, 95% CI 0,96-1,62). Παρά το ότι δεν επιτεύχθηκε στατιστική σηµαντικότητα, τα αποτελέσµατα έδειξαν αυξηµένη πιθανότητα βελτιωµένης νευρολογικής έκβασης όταν η ψύξη διατηρείτο για >48 ώρες (RR 1,91,95% CI 1,28-2,85). Ένα άλλο εύρηµα κλειδί σε αυτή την µετα-ανάλυση είναι ότι η υποθερµία είχε σηµαντικό όφελος µόνο για εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία µε βαρβιτουρικά (RR 0,58 95% CI 0,40-0,85). Μια κριτική αυτών των αναλύσεων είναι ότι οι περισσότερες δεν έλαβαν υπόψη τους σηµαντικές διαφορές ανάµεσα στις οµάδες των ασθενών (όπως είναι εκείνες µε ή χωρίς ενδοκράνια υπέρταση) καθώς και διαφορές στα πρωτόκολλα θεραπείας, εκτός από τη χρήση της υποθερµίας. Μόνο µία ξεχωρίζει ανάµεσα σε µελέτες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP) και εκείνες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε ενδοκράνια υπέρταση και στις οποίες δεν ανεβρέθηκε καµία νευρολογική βελτίωση που να σχετίζεται µε την υποθερµία [41]. ύο αξιολογούν τα 6

11 αποτελέσµατα της θεραπευτικής διάρκειας και ταχύτητας της επαναθέρµανσης [37,38], καταλήγοντας στο συµπέρασµα ότι η ψύξη για >48 ώρες και τα ποσοστά επαναθέρµανσης των 24 ωρών, ή του 1 C/4 ώρες, αποτελούσαν ταυτόχρονα παράγοντες κλειδί στη µείωση της θνησιµότητας (RR 0,70, 95% CI, 0,56-0,87) και στη βελτίωση του νευρολογικού αποτελέσµατος (RR, 0,79, 95% CI 0,63-0,98) αντιστοίχως. 1.2 Η φιλοσοφία της Μελέτης Τα στοιχεία από προηγούµενες µελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία µε την υποθερµία για τη µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µπορεί να βελτιώσει την έκβαση του ασθενή µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (TBI). Μια πρόσφατη µετα-ανάλυση έχει δείξει στενή σχέση ανάµεσα στη διάρκεια της θεραπείας της υποθερµίας και την ταχύτητα επαναθέρµανσης µε την έκβαση του ασθενή. Βελτιωµένα αποτελέσµατα στον ασθενή βρέθηκαν όταν η υποθερµία συνεχίστηκε για διάστηµα µεταξύ 48 ωρών και 5 ηµερών και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αργή επαναθέρµανση (1 C/4 ώρες). Η πείρα στην (προκλητή) υποθερµία επίσης διαφαίνεται σηµαντική εάν θέλουµε να αποφεύγονται οι επιπλοκές που σχετίζονται µε την υποθερµία και που µπορεί να υπερκεράσουν τα οφέλη της. Η µελέτη Eurotherm3235trial θα εξετάσει τη σχέση ανάµεσα στην θεραπευτική υποθερµία για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP) µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ) και την έκβαση του ασθενούς. Στη µελέτη θα εγγραφούν ασθενείς µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση οι οποίοι έχουν ενδοκράνια πίεση >20mmHg ανθεκτική σε θεραπεία σταδίου 1 (βλ. Σχήµα 1). Σχήµα 1: Στάδια θεραπευτικής διαχείρισης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [37,43] ΣΤΑ ΙΟ 2 ΣΤΑ ΙΟ 1 Εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Αερισµός PaO2 11kpa PaCO2 4,5-5,0kpa Καταστολή Αναλγησία ±παράλυση 30º ανύψωση της κεφαλής του κρεβατιού Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών ± ινοτρόπων για τη διατήρηση της µέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) 80mmHg Κοιλιοστοµία± παροχέτευση ΕΝΥ Χειρουργική αφαίρεση χωροκατακτητικών βλαβών ± αντιεπιληπτικά για προφύλαξη Μαννιτόλη (διατηρείστε την ωσµωτικότητα του ορού <315m ωσµόλες) Υπέρτονος φυσιολογικός ορός (αποφεύγεται σε υπονατριαιµικούς ασθενείς, προσοχή σε ασθενείς µε καρδιακά ή πνευµονικά προβλήµατα) Ινότροπα για τη διατήρηση της εγκεφαλικής πίεσης διήθησης (CPP) 60mmHg Παρακολούθηση των επιπέδων µαγνησίου αίµατος και αντικατάσταση όπως απαιτείται εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά ± θεραπευτική υποθερµία ΣΤΑ ΙΟ 3 Θεραπεία µε βαρβιτουρικά Αποσυµπιεστική Κρανιοτοµία 7

12 Ο ενδεδειγµένος ουδός θεραπείας από το Ίδρυµα Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων για την αντιµετώπιση της ενδοκράνιας πίεσης είναι 20mmHg [37]. Παρόλο που η έγκαιρη ψύξη µετά την κάκωση θεωρείται επωφελής, αυτή αντισταθµίζεται από τη µη-εµφάνιση πλεονεκτηµάτων από την υποθερµία στην απουσία αυξηµένης ενδοκράνιας πίεσης. Συνεπώς, εγγραφή στη µελέτη θα επιτρέπεται για µέχρι 10 ηµέρες µετά την κάκωση. Αυτή η δυνητική καθυστέρηση στην ψύξη θα αντισταθµιστεί, σε κάποιο βαθµό, από την πρόκληση υποθερµίας µε 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% χορηγούµενου ενδοφλεβίως σε διάρκεια λεπτών. εν προσδιορίζεται µέγιστη διάρκεια ψύξης και η υποθερµία θα συνεχιστεί µέχρις ότου η ενδοκράνια πίεση να µην εξαρτάται πια από τη µείωση της θερµοκρασίας για να παραµείνει κάτω από 20mmHg. Στη συνέχεια οι ασθενείς θα υποβληθούν σε αργή επαναθέρµανση µε ρυθµό 0,25 C ανά ώρα (1 C/4 ώρες). Θα χρησιµοποιηθεί η Εκτεταµένη Κλίµακα Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων του ασθενή στους 6 µήνες. Πολλοί ασθενείς µε βαρεία τραυµατική εγκεφαλική κάκωση αναµένονται να έχουν κακή έκβαση. Αυτό το ερωτηµατολόγιο αξιολόγησης των αποτελεσµάτων θα χρησιµοποιηθεί συνεπώς καθώς είναι πιο ευαίσθητο στο να διαφοροποιεί ανάµεσα στις κατηγορίες κακής έκβασης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης. 2 Στόχοι της Μελέτης 2.1 Υπόθεση Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) θα έχουν µειωµένα ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητα σε σύγκριση µε εκείνους που λαµβάνουν µόνο τη συνηθισµένη περίθαλψη µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ). 2.2 Ερευνητικά Ερωτήµατα Η θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) µειώνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση όπως αξιολογείται από το ερωτηµατολόγιο της εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης; Η θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) µειώνει την ενδοκράνια υπέρταση; 8

13 Η θεραπευτική υποθερµία αποτελεί αποτελεσµατική θεραπεία από άποψης κόστους για τη βελτίωση του αποτελέσµατος µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση; 2.3 Καταληκτικά σηµεία µελέτης Πρωτογενή Αποτέλεσµα στους 6 µήνες µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) ευτερογενή Ποσοστό θνησιµότητας στους 6 µήνες, Έλεγχος της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), Επίπτωση πνευµονίας και στις δύο οµάδες, ιάρκεια παραµονής στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) και στο νοσοκοµείο, Βαθµολογία τροποποιηµένης κλίµακας αναπηρίας της Οξφόρδης (Modified Oxford Handicap Scale) στον ένα µήνα, εξιτήριο από το νοσοκοµείο που έγινε η τυχαιοποίηση ή θάνατος, οποιοδήποτε επέλθει πρώτο, Συσχετισµός ανάµεσα στο προβλεπόµενο αποτέλεσµα χρησιµοποιώντας την τροποποιηµένη κλίµακα αναπηρίας της Οξφόρδης κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο και τη βαθµολογία του GOSE στους 6 µήνες µετά το τραύµα, Ιατρική οικονοµία (εξαρτώµενη από επιπρόσθετη εξωτερική χρηµατοδότηση). 3. Σχεδιασµός της Μελέτης 3.1 Σχεδιασµός της Μελέτης Η παρούσα είναι µια πραγµατιστική, πολυκεντρική τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη µελέτη για την εξέταση των επιδράσεων υποθερµίας (32-35ºC) στην έκβαση µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. Η µελέτη θα στρατολογήσει συµµετέχοντες για 41 µήνες. Οι συµµετέχοντες θα τυχαιοποιηθούν είτε στην οµάδα µαρτύρων είτε στην οµάδα παρέµβασης (Σχήµα 3). Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα καταταχθούν στην οµάδα µαρτύρων θα λάβουν την συνήθη περίθαλψη χωρίς (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα τυχαιοποιηθούν στην οµάδα παρέµβασης θα λάβουν τη συνήθη περίθαλψη µαζί µε (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Η υποθερµία θα ξεκινήσει µε ενδοφλέβια χορήγηση ml παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% ανά κιλό (Kg) και θα συντηρηθεί µε τη χρήση της τεχνητής ψύξης που είναι 9

14 διαθέσιµη στο εκάστοτε κέντρο. Έχει σχεδιαστεί ένα διάγραµµα ροής για την πρόκληση και συντήρηση της θεραπευτικής υποθερµίας στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 1). Το βάθος της υποθερµίας (φάσµα: C) θα καθοδηγείται από την ενδοκράνια πίεση όπου ένα υψηλότερο επίπεδο πίεσης απαιτεί χαµηλότερη θερµοκρασία στόχο. Έχει σχεδιαστεί µια κατευθυντήρια οδηγία για την ανίχνευση και θεραπεία του ρίγους στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 2). Αυτή έχει σχεδιαστεί ειδικά για την παρούσα δοκιµή µε βάση: Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Νοσοκοµείου Mission Hospital, Orange County Καλιφόρνιας (µε την άδεια της Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County Ca), Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Πανεπιστηµιακού Ιατρικού Κέντρου, Ουτρέχτης, Κάτω Χώρες (µε την άδεια του ρα Kees Polderman, UMC, Utrecht, The Netherlands), Την Κλίµακα Αξιολόγησης του Ρίγους (Bedside Shivering Assessment Scale) [44]. Η θεραπευτική υποθερµία στους C θα διατηρηθεί για τουλάχιστον 48 ώρες στην οµάδα θεραπείας. Προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπευτική υποθερµία που διαρκεί τουλάχιστον 48 ώρες δείχνει µια τάση µείωσης της θνητότητας και βελτιωµένης νευρολογικής λειτουργίας κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [42]. Η υποθερµία θα συνεχιστεί όσο είναι απαραίτητο για να µειωθεί και να διατηρηθεί η ενδοκράνια πίεση (ICP) σε επίπεδο <20mmHg. Σύµφωνα µε τις Κατευθυντήριες Οδηγίες του Ιδρύµατος Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων, 2007, η ενδοκράνια υπέρταση ορίζεται ως ICP >20mmHg [37]. Μαζί µε την εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας, όλοι οι ασθενείς στην οµάδα παρέµβασης θα συνεχίσουν να υποβάλλονται στις θεραπείες του σταδίου 1 και 2 όπως απαιτείται για τη µείωση της ενδοκράνιας υπέρτασης [37, 38]. Εάν η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση καταστεί ανθεκτική σε αυτές τις θεραπείες και παρά την αύξηση του βάθους της υποθερµίας, θα πρέπει να αυξηθεί η θεραπευτική παρέµβαση έτσι ώστε να συµπεριλάβει παρεµβάσεις σταδίου 3. Εάν αυτό απαιτείται, η θεραπευτική υποθερµία θα πρέπει να τερµατιστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν κατανεµηθεί στην οµάδα θεραπείας και θα πρέπει να υποβληθούν σε επαναθέρµανση χρησιµοποιώντας τις οδηγίες επαναθέρµανσης. Ο λόγος της κλιµάκωσης της θεραπείας θα πρέπει να τεκµηριωθεί στο έντυπο ηµερήσιας συλλογής δεδοµένων. 10

15 Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της Μελέτης Eurotherm3235trial είναι η έκβαση στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου GOSE (Παράρτηµα 3). Στους συµµετέχοντες θα σταλεί ταχυδροµικώς το ερωτηµατολόγιο GOSE µε µια συνοδευτική επιστολή (Παράρτηµα 4) 6 µήνες µετά την τυχαιοποίηση από το συντονιστικό κέντρο. Σχήµα 3: ιάγραµµα Ροής της Μελέτης Αντιµετώπιση της τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης Εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Στάδιο 1 θεραπείας ICP >20mmHg εντός 10 ηµερών µετά την κάκωση Έλεγχος επιλεξιµότητας, εξασφάλιση συγκατάθεσης και στη συνέχεια ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ του ασθενή Οµάδα Μαρτύρων Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) Χωρίς θεραπευτική υποθερµία εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Οµάδα θεραπείας Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) ΥΠΟΘΕΡΜΙΑ 32-35ºC για 48 ώρες Έγχυση 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% και ακολούθως τεχνική ψύξης διαθέσιµη στο κέντρο εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Επιλογές Σταδίου 3 (εάν απαιτείται) Συνεχής Ιατρική περίθαλψη Θεραπεία µε βαρβιτουρικά µε επεξεργασία παρακολούθησης ΗΕΓ Αποσυµπιεστική κρανιοτοµία Περαιτέρω χειρουργική επέµβαση αν απαιτείται Ηµέρα 28, εξιτήριο από το νοσοκοµείο ή Θάνατος Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ιάρκεια παραµονής σε ΜΕΘ και σε Νοσοκοµείο Παρακολούθηση στους 6 µήνες Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) 11

16 3.2 Χρονοδιάγραµµα Έργου Ηµεροµηνία Μήνες Συνολικός αριθµός ράση µηνών Ιαν 09-Μαρ Οριστικοποίηση πρωτοκόλλου Απρ 09-Νοε Εξασφάλιση δεοντολογικών εγκρίσεων και εγκρίσεων από τα νοσοκοµεία Σεπ 09-Μαρ Καθορισµός των κέντρων και του προσωπικού Μελέτης Νοε 09-Ιουλ Επιλογή ασθενών Μάιος 10-Ιαν Παρακολούθηση ασθενών Φεβ 17-Ιουλ Ανάλυση και Αναφορά Eurotherm3235Trial Timeline Timeline Months Finalise Protocol Ethical Approvals Initiation of Trial Centres Recruitment Phase Follow up Phase Data Analysis 4. Υπό Μελέτη Πληθυσµός 4.1 Μέγεθος δείγµατος Ένας συνολικός αριθµός 600 ασθενών (300 ανά οµάδα θεραπείας) θα εγγραφεί στη µελέτη. Τουλάχιστον 70 νοσοκοµεία που εξειδικεύονται στην περίθαλψη ασθενών µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση θα εκκινήσουν τη συµµετοχή τους σε παγκόσµια κλίµακα συµπεριλαµβανοµένων των κέντρων στο Βέλγιο, στη Γερµανία, στην Ιταλία, στις Κάτω Χώρες, στην Ισπανία, στη Σουηδία και στο Ηνωµένο Βασίλειο. 4.2 Κριτήρια Συµµετοχής 1) Άτοµα που πιστεύεται ότι έχουν τη νόµιµη ηλικία συγκατάθεσης για συµµετοχή σε έρευνα 12

17 2) Πρωτοπαθής κλειστή τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, 3) Αυξηµένη ενδοκράνια πίεση ICP >20mmHg για 5 λεπτά µετά τις θεραπείες πρώτης γραµµής χωρίς προφανή αναστρέψιµη αιτία π.χ. θέση του ασθενή, βήχας, ανεπαρκής καταστολή, 4) 10 ηµέρες από την αρχική κρανιοεγκεφαλική κάκωση, 5) ιαθέσιµη συσκευή ή τεχνική ψύξης για > 48 ώρες 6) Κεντρική θερµοκρασία 36 C (κατά το χρόνο τυχαιοποίησης) 7) Μη φυσιολογική αξονική υπολογιστική τοµογραφία εγκεφάλου. Αυτή ορίζεται ως µια τοµογραφία η οποία δείχνει αιµάτωµα, θλάση, διόγκωση, κήλη ή συµπίεση των µεσοσκελίων δεξαµενών. 4.3 Κριτήρια Αποκλεισµού 1) Ο ασθενής ήδη λαµβάνει θεραπεία θεραπευτικής υποθερµίας, 2) Χορήγηση έγχυσης βαρβιτουρικών πριν από την τυχαιοποίηση, 3) Απίθανο να επιβιώσει για το επόµενο 24-ωρο κατά την άποψη του ιευθυντή της ΜΕΘ ή του ιευθυντή της Νευροχειρουργικής κλινικής που νοσηλεύει τον ασθενή, 4) Θερµοκρασία 34 C κατά την εισαγωγή στο νοσοκοµείο, 5) Εγκυµοσύνη. * Όλες οι γυναίκες σε ηλικία τεκνοποίησης που ανταποκρίνονται στα Κριτήρια Συµµετοχής θα υποβληθούν σε τεστ εγκυµοσύνης (ούρων). Αυτό θα διενεργηθεί στα πλαίσια της διαδικασίας γενικού ελέγχου της επιλεξιµότητας από τον ερευνητή ή το νοσηλευτικό προσωπικό της έρευνας στη ΜΕΘ. 5.0 Επιλογή και Εγγραφή των Συµµετεχόντων 5.1 Εντοπισµός των Συµµετεχόντων Επιλέξιµοι συµµετέχοντες θα εντοπιστούν από το νοσηλευτικό και ιατρικό προσωπικό της ΜΕΘ. 5.2 Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων Οι επιλέξιµοι ασθενείς για συµµετοχή στην παρούσα µελέτη πρέπει να έχουν αυξηµένη ενδοκράνια πίεση παρά τις θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 για την αντιµετώπιση της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης. Οι θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 περιλαµβάνουν καταστολή και αερισµό, συνεπώς οι συµµετέχοντες δεν θα είναι σε θέση οι ίδιοι να δώσουν τη συγκατάθεσή τους κατόπιν ενηµέρωσης Βλέπε Παράρτηµα 5 σχετικά µε τη διαδικασία συγκατάθεσης, Παράρτηµα 6 σχετικά µε τα Ενηµερωτικά Φυλλάδια και Παράρτηµα 7 σχετικά µε τα Έντυπα Συγκατάθεσης. Τα 13

18 Φύλλα Πληροφοριών για τον Ασθενή και το Συγγενή έχουν σχεδιαστεί σε διαβούλευση µε τους ασθενείς οι οποίοι είχαν υποστεί τραυµατική εγκεφαλική κάκωση και µε τους συγγενείς τους. Οι διαβουλεύσεις πραγµατοποιήθηκαν στο κέντρο του Edinburgh Headway Group, ενός εγγεγραµµένου φιλανθρωπικού ιδρύµατος για ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Λεπτοµέρειες σχετικά µε αυτό το φιλανθρωπικό ίδρυµα µπορείτε να βρείτε στη διεύθυνση Γενικός έλεγχος της επιλεξιµότητας Θα συµπληρωθεί ένα ηµερολόγιο διαλογής για κάθε επιλέξιµο ασθενή (Παράρτηµα 8). Στο έντυπο αυτό θα συγκεντρωθούν στοιχεία που περιλαµβάνουν τα κριτήρια συµµετοχής που πληρούνται, τα κριτήρια αποκλεισµού τα οποία δεν πληρούνται και η ηµεροµηνία λήψης της συγκατάθεσης. Το έντυπο θα φυλαχτεί σε κλειδωµένο ερµάρι στο κέντρο. Αυτά τα στοιχεία θα καταχωρηθούν επίσης στη βάση δεδοµένων της µελέτης µέσω του ηλεκτρονικού εντύπου καταγραφής περιστατικού (CRF) έτσι ώστε ο γραφείο της µελέτης να παρακολουθεί την επιλογή ή/και τα ποσοστά απόρριψης σε κάθε κέντρο. 5.4 Τυχαιοποίηση Τυχαιοποίηση Οι ασθενείς θα πρέπει να τυχαιοποιηθούν το συντοµότερο αφού πληρούν τα κριτήρια συµµετοχής. Η τυχαιοποίηση των ασθενών στις οµάδες υποθερµίας ή συνήθους θεραπείας θα αναληφθεί µε τη χρήση είτε µιας κεντρικής διαδικτυακής υπηρεσίας τυχαιοποίησης είτε τηλεφωνικής υπηρεσίας τυχαιοποίησης ανάλογα µε την τεχνολογία που είναι διαθέσιµη σε κάθε Kέντρο (Παράρτηµα 9). Η κατανοµή στις οµάδες θεραπείας θα γίνει µε τη χρήση των ακολούθων συµµεταβλητών: 1. Κέντρο διεξαγωγής της µελέτης, 2. Ηλικία < ή 45 ετών, 3. Κινητική συνιστώσα βαθµολογίας κλίµακας Γλασκόβης για το κώµα (GCS) µετά από την αρχική ανάνηψη 1-2 ή 3-6, 4. Χρόνος από την κάκωση < ή 12 ώρες, 5. Κόρες οφθαλµών: και οι δύο αντιδρώσες, η µία αντιδρώσα, και οι δύο χωρίς αντίδραση. 14

19 5.4.2 Κατανοµή στη θεραπεία εν είναι δυνατή η τυφλή διεξαγωγή της µελέτης όσον αφορά τους τοπικούς ερευνητές καθώς θα είναι κλινικώς προφανές ποιοι ασθενείς υποβάλλονται σε (προκλητή) υποθερµία π.χ. λόγω του απαιτούµενου εξοπλισµού, της θερµοκρασίας του ασθενή, των αποτελεσµάτων των αναλύσεων αίµατος, των απαιτήσεων σε υγρά. Ωστόσο η τυφλή αξιολόγηση των δεδοµένων έκβασης θα διασφαλιστεί καθότι το ερωτηµατολόγιο της GOSE θα ταχυδροµηθεί στους συµµετέχοντες από το συντονιστικό κέντρο Πρόωρη απόσυρση Η συµµετοχή σε οποιαδήποτε ερευνητική µελέτη είναι εθελούσια και ως εκ τούτου ο συµµετέχον ή ο νοµικός αντιπρόσωπός του πιθανόν να επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ανά πάσα στιγµή. Εάν ισχύει αυτό, θα πρέπει να καταστεί σαφές σε ένα Έντυπο Πρόωρης Απόσυρσης (Παράρτηµα 10) κατά πόσο οποιαδήποτε δεδοµένα τα οποία έχουν ήδη συγκεντρωθεί προηγουµένως µπορούν ακόµα να χρησιµοποιηθούν για την ανάλυση και από ποιο µέρος της µελέτης αποσύρεται ο ασθενής: 1. Αποσύρεται πλήρως η παρέµβαση υποθερµίας θα τερµατιστεί µε ασφάλεια, δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συγκεντρωθεί δεν θα χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 2. Αποσύρεται πλήρως δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και η παρέµβαση θα τερµατιστεί µε ασφάλεια αλλά οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συλλεχθεί προηγουµένως ενδεχοµένως να χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 3. Αποσύρεται από την παρέµβαση αλλά είναι διαθέσιµος να υποβληθεί σε παρακολούθηση (follow-up). 4. Αποσύρεται µόνο από την παρακολούθηση (follow-up). Εάν ο ασθενής επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ή ο νοµικός τους αντιπρόσωπος επιθυµεί να τον αποσύρει από τη δοκιµή, είναι ελεύθεροι να το πράξουν χωρίς να δώσουν περαιτέρω εξηγήσεις και χωρίς να επηρεάζονται η ιατροφαρµακευτική περίθαλψη ή τα νόµιµα δικαιώµατα του ασθενή [45]. Ωστόσο, εάν ο ασθενής αποσυρθεί από τη µελέτη από τον υπεύθυνο γιατρό για ιατρικούς λόγους, ο λόγος αυτής της απόσυρσης θα πρέπει να τεκµηριωθεί µε σαφήνεια στο έντυπο συγκέντρωσης των δεδοµένων και θα πρέπει να συµπληρωθεί έντυπο σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών (SAE) εάν ισχύει. 15

20 6.0 Συγκέντρωση και έλεγχος των στοιχείων Η ηµερήσια συγκέντρωση στοιχείων θα ξεκινήσει την ηµέρα της τυχαιοποίησης (σηµείο εκκίνησης) για όλους τους ασθενείς και θα συνεχιστεί µέχρις ότου αφαιρεθεί ο καθετήρας παρακολούθησης της ενδοκράνιας πίεσης. Τα στοιχεία θα συγκεντρώνονται µε τη χρήση ενός ηλεκτρονικού Εντύπου Καταγραφής Περιστατικού (ecrf) (Παράρτηµα 11). Αυτό θα περιλαµβάνει την Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ( Παράρτηµα 12) που θα συµπληρωθεί κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο. Τυπωµένα αντίγραφα όλων των Εντύπων Καταγραφής Περιστατικού θα είναι διαθέσιµα στα κέντρα µε χαµηλή έως καθόλου πρόσβαση στο διαδίκτυο. Όλα τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) πρέπει να συµπληρωθούν στα Αγγλικά και τη διαχείρισή τους θα αναλάβει η εταιρεία Lincoln, στο Παρίσι. Τυφλοποιηµένα και αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκευτούν ξεχωριστά σε ασφαλείς βάσεις δεδοµένων. Όλα τα αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκεύονται από το συντονιστικό κέντρο. Στην περίπτωση των κέντρων που χρησιµοποιούν Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή, όλα τα έντυπα πρέπει να συµπληρώνονται στα Αγγλικά χρησιµοποιώντας µαύρο στυλό διαρκείας. Τυχόν διόρθωση των στοιχείων µπορεί να γίνεται µόνο διαγράφοντας µε µια γραµµή τα λανθασµένα στοιχεία και γράφοντας τα ορθά στοιχεία δίπλα στα λανθασµένα. εν επιτρέπεται η χρήση διορθωτικών υγρών. Όλες οι αλλαγές των στοιχείων πρέπει να χρονολογούνται και να µονογράφονται από τον ερευνητή ή/και τον αναπληρωτή του. Τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή θα πρέπει µετά να σταλούν µε τηλεοµοιοτυπία στο συντονιστικό κέντρο όπου τα στοιχεία θα καταχωρηθούν στην ασφαλή βάση δεδοµένων. Στοιχεία παρακολούθησης Ο Γενικός Παθολόγος/Οικογενειακός Γιατρός του ασθενή θα λάβει ταχυδροµικώς µια επιστολή που θα τον ενηµερώνει σχετικά µε τη συµµετοχή του ασθενή στη µελέτη Eurotherm3235Trial (Παράρτηµα 13). Τα αποτελέσµατα στους ασθενείς θα αξιολογηθούν 6 µήνες µετά την κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της GOSE (Παράρτηµα 3). Καθότι αυτό είναι το 16