Πρόλογος Ομότ. Καθηγητού κου Μαραγκουδάκη...v Πρόλογος της συγγραφέως...vii. Καμπύλες δόσης - ανταπόκρισης Μηχανισμοί δράσης των φαρμάκων 9

Transcript

1 Περιεχόμενα Πρόλογος Ομότ. Καθηγητού κου Μαραγκουδάκη...v Πρόλογος της συγγραφέως...vii Κεφάλαιο Εισαγωγή 1 Καμπύλες δόσης - ανταπόκρισης Μηχανισμοί δράσης των φαρμάκων 9 1 Δράση μέσω φυσικοχημικών ιδιοτήτων Δράση σε συστήματα μεταφοράς ιόντων Δράση μέσω αναστολής ενζύμων Δράση μέσω υποδοχέων Νευροδιαβιβαστές Ορμόνες Τοπικές ορμόνες Αυξητικοί παράγοντες Κυτταροκίνες Χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης φαρμάκου - υποδοχέα Άλλοι μηχανισμοί δράσης φαρμάκων Κλασσικές προσεγγίσεις της μελέτης της αλληλεπίδρασης 17 υποδοχέων - φαρμάκων 1 Ιστορικά στοιχεία Μοντέλα της σχέσης μεταξύ συγκέντρωσης αγωνιστή, δέσμευσης υποδοχέα και ανταπόκρισης του ιστού 3 Μόνιμα ενεργοποιημένοι υποδοχείς και ανάστροφοι... αγωνιστές Συστήματα μέτρησης της ανταπόκρισης σε φάρμακα 33 1 Μέτρηση της αλληλεπίδρασης φαρμάκου-υποδοχέα Πειράματα δέσμευσης Λειτουργικά πειράματα Μείωση της ανταπόκρισης σε φάρμακο Απευαισθητοποίηση υποδοχέων Εξάντληση των μορίων που διαμεσολαβούν τη δράση του χορηγούμενου φαρμάκου 2.3 Αύξηση του μεταβολισμού Φυσιολογική προσαρμογή Χ α υ

2 x Περιεχόμενα Αγωνιστές και μηχανισμοί διέγερσης-ανταπόκρισης 49 1 Άμεσοι αγωνιστές Μερικοί αγωνιστές Έμμεσοι αγωνιστές Ανταγωνιστές 57 1 Μηχανισμοί ανταγωνισμού της δράσης των φαρμάκων Ανταγωνισμός σε επίπεδο υποδοχέα Αναστρέψιμος συναγωνιστικός ανταγωνισμός Μη αναστρέψιμος συναγωνιστικός ανταγωνισμός Μη συναγωνιστικός ανταγωνισμός Είδη υποδοχέων 75 1 Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς Υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών Προσυναπτικοί υποδοχείς Μετασυναπτικοί υποδοχείς Συστήματα μεταγωγής σήματος Υποδοχείς - Δίαυλοι ιόντων 81 1 Δίαυλοι ιόντων που ενεργοποιούνται από το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης 2 Υποδοχείς - δίαυλοι ιόντων που ενεργοποιούνται μετά από δέσμευση προσδέτη 2.1 Υποδοχείς - δίαυλοι ιόντων των οποίων οι υπομονάδες έχουν τέσσερις διαμεμβρανικές περιοχές 2.2 Υποδοχείς - ιοντικοί δίαυλοι με υπομονάδες που έχουν τρεις διαμεμβρανικές περιοχές ή υποδοχείς διεγερτικών αμινοξέων 2.3 Υποδοχείς - ιοντικοί δίαυλοι με υπομονάδες που έχουν δύο διαμεμβρανικές περιοχές ή υποδοχείς ΑΤΡ 3 Ενεργοποίηση και αναστολή υποδοχέων - ιοντικών διαύλων Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Αναλγητικά φάρμακα Γενικά αναισθητικά φάρμακα Φάρμακα του καρδιαγγειακού Αγχολυτικά φάρμακα Αντιεπιληπτικά φάρμακα Φάρμακα για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών νόσων Φάρμακα για τη διακοπή του καπνίσματος Υποδοχείς που συνδέονται με G πρωτεΐνες Οικογένειες υποδοχέων που συνδέονται με G πρωτεΐνες Δέσμευση αγωνιστών και ανταγωνιστών σε υποδοχείς που συνδέονται με G πρωτεΐνες

3 Περιεχόμενα xi Απευαισθητοποίηση υποδοχέων που συνδέονται με G πρωτεΐνες G πρωτεΐνες Ετεροτριμερείς G πρωτεΐνες Μικρές G πρωτεΐνες Υποδοχείς με ενδογενή καταλυτική δράση Υποδοχείς με ενδογενή δράση γουανυλικής κυκλάσης Υποδοχείς με ενδογενή δράση κινάσης σερίνης-θρεονίνης Υποδοχείς με ενδογενή δράση φωσφατάσης φωσφοτυροσίνης 4 Υποδοχείς με ενδογενή δράση κινάσης τυροσίνης Υποδοχείς που συνδέονται με κινάσες τυροσίνης Μεταγωγή σήματος μετά από διέγερση υποδοχέων που είναι ή σχετίζονται με κινάσες τυροσίνης 6 Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Αναστολείς κινασών τυροσίνης Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι υποδοχέων με ενδογενή δράση κινάσης τυροσίνης 6.3 Αíáóôïëåßò φωσφατáóþí φωσφοôõñïóßíçò Αναστολείς υποδοχέων με ενδογενή δράση κινάσης σερίνης-θρεονίνης 6.5 Αγωνιστές υποδοχέων με ενδογενή δράση γουανυλικής κυκλάσης 136 Φωσφολιπάσες και κινάσες φωσφολιπιδίων Φωσφολιπάσες Φωσφολιπάση C Φωσφολιπάση D Φωσφολιπάση Α Κινάση των φωσφοϊνοσιτιδίων Φαρμακολογικές προσεγγίσεις H PI-3-K ως φαρμακολογικός στόχος Η PLA 2 ως φαρμακολογικός στόχος Η PLC ως φαρμακολογικός στόχος Η PLD ως φαρμακολογικός στόχος Πρωτεϊνική κινάση C Δομή και λειτουργίες Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Ιόντα ασβεστίου Υποδοχέας ρυανοδίνης Υποδοχέας της τριφωσφορικής ινοσιτόλης...157

4 xii Περιεχόμενα Αδενυλική κυκλάση και κυκλική μονοφωσφορική 161 αδενοσίνη (camp) 1 Αδενυλική κυκλάση Πρωτεϊνική κινάση Α Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη και φωσφοδιεστεράσες κυκλικών νουκλεοτιδίων 4 Πρωτεΐνες ανταλλαγής που ενεργοποιούνται άμεσα από camp Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Αντικαρκινική δράση Μεταμόσχευση οργάνων Πνευμονική υπέρταση ή άσθμα Προβλήματα του ανοσοποιητικού συστήματος Γουανυλική κυκλάση και κυκλική μονοφωσφορική 169 γουανοσίνη (cgmp) 1 Γουανυλική κυκλάση Πρωτεϊνική κινάση G Κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cgmp) Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Μεταμόσχευση οργάνων Άσθμα Αρτηριακή υπέρταση Πνευμονική υπέρταση Καρδιακή ανεπάρκεια Αθηροσκλήρωση, επαναστένωση, θρόμβωση και φλεγμονή Στυτική δυσλειτουργία Νεφρική ίνωση και νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική κίρρωση Μονοξείδιο του αζώτου Συνθάση του ΝΟ Μοριακοί στόχοι και δράσεις του ΝΟ Φαρμακολογικές προσεγγίσεις Νιτρο-παράγωγα Μόρια που αυξάνουν την παραγωγή ΝΟ Ευοδωτές ΝΟ Γονιδιακή θεραπεία Συνδυασμός ΝΟ με υπάρχοντα φάρμακα Ανταγωνιστές του ΝΟ Αντικαρκινικά φάρμακα Θεραπευτικές προσεγγίσεις στην ογκολογία Χειρουργική επέμβαση Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία...192

5 Περιεχόμενα xiii Ανοσοθεραπεία Μεταμόσχευση μυελού των οστών Ορμόνες Καινούργιες κατηγορίες αντικαρκινικών φαρμάκων Μονοκλωνικά αντισώματα Αντικαρκινικά εμβόλια Αναστολείς κινασών τυροσίνης Αντιαγγειογενετική θεραπεία Αναστολείς πρωτεασώματος Αναστολείς τελομεράσης Αναστολείς απόπτωσης Αναστολείς κινασών που εξαρτώνται από κυκλίνες Αναστολείς mtor Αναστολείς φαρνεσυλοτρανσφεράσης Φάρμακα και μεταγραφικοί παράγοντες Ρύθμιση της ενεργοποίησης μεταγραφικών παραγόντων Μεταγραφικοί παράγοντες ως πιθανοί στόχοι για την ανάπτυξη φαρμάκων 2.1 Έλεγχος της σύνθεσης μεταγραφικού παράγοντα Έλεγχος της ενεργοποίησης μεταγραφικού παράγοντα Παραδείγματα μεταγραφικών παραγόντων που αποτελούν θεραπευτικούς στόχους 3.1 Πρωτεΐνες που δεσμεύονται σε στοιχεία απόκρισης σε στερόλες (Sterol response elements binding proteins, SREBPs) Pancreatic duodenal homeobox 1 (PDX1) Hoxc Πυρηνικοί παράγοντες των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (nuclear factors of activated T cells, NF-ATs) Μεταγραφικοί παράγοντες Rel/NFκΒ Πυρηνικοί υποδοχείς Γονιδιακή θεραπεία Φορείς Φορείς που είναι τροποποιημένοι ιοί Φορείς που δεν είναι ιοί Κλινικές δοκιμές Φαρμακολογία της γονιδιακής θεραπείας Δοσο-εξαρτώμενα σχήματα στη γονιδιακή θεραπεία Φαρμακοκινητική του DNA in vivo Τύχη του εξωγενούς DNA in vivo Οδός χορήγησης Φαρμακολογική ρύθμιση θεραπευτικών γονιδίων Θεραπευτική με αντι-νοηματικά ολιγονουκλεοτίδια Πλεονεκτήματα των αντι-νοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων Μειονεκτήματα των αντι-νοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων...268

6 xiv Περιεχόμενα Αντιοξειδωτικά Αντιοξειδωτικά ένζυμα Δισμουτάση του ανιόντος του υπεροξειδίου (superoxide dismutase, SOD) 1.2 Καταλάση Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (glutathione peroxidase, GPx) Αναγωγάση της μεθειονίνης (methionine reductase ή methionine.273 sulfoxide reductase, MsrA) 2 Μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά συστήματα Αντιοξειδωτικές βιταμίνες Μικρομοριακά ενδογενή αντιοξειδωτικά μόρια Πρωτεΐνες που δεσμεύουν μέταλλα Οξειδωτικοί παράγοντες σε παθολογικές καταστάσεις Ασθένειες καρδιαγγειακού συστήματος Φλεγμονώδεις ασθένειες Νευροεκφυλιστικές ασθένειες Λοιμώδη νοσήματα Μεταμόσχευση Σακχαρώδης διαβήτης Νεφρική ανεπάρκεια Ηπατικές ασθένειες Ασθένειες πνευμόνων Καταρράκτης Ανδρική υπογονιμότητα Καρκίνος Γήρανση Φαρμακευτική προσπάθεια αντιμετώπισης των οξειδωτικών παραγόντων 4.1 Αντιοξειδωτικά σε τρόφιμα Φάρμακα με αντιοξειδωτική δράση Φαρμακολογία κυτταροκινών Ταξινόμηση κυτταροκινών Υποδοχείς κυτταροκινών Κυτταροκίνες που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά Ιντερφερόνες (IFNs) Ιντερλευκίνη 2 (ΙL-2) Ανθρώπινος ανασυνδυασμένος παράγοντας διέγερσης του σχηματισμού αποικιών κοκκιοκυττάρων και μακροφάγων (GM-CSF) 3.4 Ανθρώπινος ανασυνδυασμένος παράγοντας διέγερσης του σχηματισμού αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) 3.5 Παράγοντας διέγερσης του σχηματισμού αποικιών μακροφάγων (M-CSF)

7 Περιεχόμενα xv 3.6 Ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) Θρομβοποιητίνη (ΤΡΟ) Παράγοντας των αρχέγονων κυττάρων (Stem cell factor, SCF) Παράγοντας νέκρωσης των όγκων (Tumor Necrosis Factor, TNF) Φάρμακα που επάγουν τη δράση κυτταροκινών Φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση κυτταροκινών Αναστολείς της παραγωγής κυτταροκινών Αναστολείς της ενεργοποίησης κυτταροκινών Αναστολείς της δράσης κυτταροκινών Βιβλιογραφία Ευρετήριο...327

8