Διαταραχές Λευκών Αιμοσφαιρίων. Φλώρα Ν. Κοντοπίδου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας, ΕΚΠΑ

Transcript

1 Διαταραχές Λευκών Αιμοσφαιρίων Φλώρα Ν. Κοντοπίδου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας, ΕΚΠΑ

2

3 Ορισμός Η απόλυτη αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Ανεξάρτητα από τον τύπο των κυττάρων ή το επίπεδο ωρίμανσης Στους ενήλικες > /mm 3

4 Αύξηση των κυττάρων της Μυελικής Σειράς Οι περισσότερες περιπτώσεις λευκοκυττάρωσης οφείλονται σε αύξηση του αριθμού των κυττάρων της μυελικής σειράς Ουδετεροφιλία Ηωσινοφιλία Βασεοφιλία Μονοκυττάρωση

5 Kυττάρa της Μυελικής Σειράς ηωσινόφιλο ηωσινόφιλο βασεόφιλο ουδετερόφιλο ηωσινόφιλο ουδετερόφιλο l λεμφοκύτταρο μονοκύτταρο βασεόφιλο

6 Kυττάρa της Μυελικής Σειράς

7

8 Αύξηση ουδετεροφίλων Αυξηση του αα των ουδετεροφίλων > 7.000/mm3

9 Παθογενετικοί Μηχανισμοί Ουδετεροφιλίας Ανακατανομή - μετακίνηση από την περιφερική δεξαμενή στην κυκλοφορία ( ψευδοουδετεροφιλία) Αύξηση της παραγωγής από τον μυελό των οστών Αυξημένη κινητοποίηση απελευθέρωση από τις αποθήκες στροφή προς τα αριστερά Μειωμένος ρυθμός απομάκρυνσης από την κυκλοφορία

10 Φυσιολογική αύξηση ουδετεροφίλων Ψευδής ουδετεροφιλία Παροδική αύξηση που οφείλεται στην κινητοποίηση από την περιφερική δεξαμενή χωρίς αλλαγή στην παραγωγή ή στην έξοδο των ουδετεροφίλων από τον μυελό. ανεξάρτητα νόσου φυσικό ή πνευματικό stress νεογέννητα και βρέφη εγκυμοσύνη, τοκετός έκθεση στο κρύο, στον ήλιο, στην UV ακτινοβολία έμετοι, σπασμοί φάρμακα τύπου αδρεναλίνης WBC συνήθως όχι περισσότερα από /mm 3

11 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων WBC: /mm 3 μπορεί και περισσότερα Η ουδετεροφιλία αναπτύσσεται όταν Inflow υπερτερεί outflow αποτέλεσμα φλεγμονώδους ερεθίσματος λοιμώδη νοσήματα συνήθως βακτηριδιακές λοιμώξεις φλεγμονώδη νοσήματα τοξικές καταστάσεις: μεταβολικές και εξωγενείς βλάβη και νέκρωση των ιστών νεοπλάσματα νοσήματα του αίματος κάπνισμα

12 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων Αίτια (1) λοιμώδη νοσήματα τοπικές λοιμώξεις γενικευμένες λοιμώξεις φλεγμονώδη νοσήματα κρίση ουρικής αρθρίτιδας ρευματοειδής αρθρίτις τοξικές καταστάσεις μεταβολικές: ουραμία, διαβητική οξέωση, θυρεοτοξίκωση εξωγενείς: χημικά παράγωγα, φάρμακα πχ κορτικοειδή

13 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων Αίτια (2) βλάβη και νέκρωση των ιστών χειρουργείο, έμφραγμα, εγκαύματα, οξεία παγκρεατίτιδα, βαρεία αιμόλυση νεοπλάσματα Ca κυρίως από το πεπτικό, μελάνωμα, όγκοι εγκεφάλου λεμφώματα: ν. Hodgkin νοσήματα του αίματος μυελουπερπλαστικά άλλες καταστάσεις: μετά από σπληνεκτομή, στην αρχή λοιμώδους μονοπυρήνωσης κάπνισμα έως και /mm 3

14 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων δ.δ (εισ) βεβαιώσου οτι δεν υπάρχει εργαστηριακό λάθος ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΔΕΝ ΤΑΙΡΙΑΖΟΥΝ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΩΣΤΕ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΧΘΕΙ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΟΣ ΑΣΚΟΠΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

15 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων Ιστορικό Α/Ε δ.δ (1) Μορφολογία κυττάρων τοξική κοκκίωση, στροφή προς τα αριστερά, έγκλειστα, παθολογικές μορφές Λοιπές αιματολογικές παράμετροι π.χ. Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία + θρομβοκυττάρωση Λοιπές εργαστηριακές εξετάσεις Μυελός και οστεομυελική βιοψία

16 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων δ.δ (2) Παθολογική ουδετεροφιλία συνήθως συνοδεύεται από αύξηση των ραβδοπυρήνων Γενικευμένη, σοβαρή λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει λευκοπενία με τοξική κοκκίωση και σωμάτια Dohle 1. toxic granulation in a segmented granulocyte 2. monocyte with gray blue cytoplasm

17 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων δ.δ (3) Βαθμός ουδετεροφιλίας Αιτία ουδετεροφιλίας οι κόκκοι συνήθως προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση Λοιμογόνος δράση του μικροοργανισμού Η ικανότητα αντίδρασης του οργανισμού οι νέοι έχουν μεγαλύτερη απάντηση Επίδραση της θεραπείας

18 Μη κακοήθεις ποιοτικές διαταραχές των ουδετεροφίλων Ποιοτικές διαταραχές που σχετίζονται με λοίμωξη ή φλεγμονή Κυτταροπλασματικές αλλαγές Τοξική κοκκίωση Κενοτόπια Σωμάτια Dohle

19 Μη κακοήθεις ποιοτικές διαταραχές των ουδετεροφίλων Τοξική κοκκίωση

20 Μη κακοήθεις ποιοτικές διαταραχές των ουδετεροφίλων Αλλαγές στον πυρήνα Ραβδοπύρηνα Υπερκατάτμητα πολυμορφοπύρηνα Πυκνωτικά ή νεκρωτικά

21 Παθολογική αύξηση ουδετεροφίλων Προγνωστική Σημασία Μέτρια λευκοκυττάρωση με στροφή προς τα αριστερά συνηγορεί υπέρ σοβαρής λοίμωξης με καλή πρόγνωση Λοίμωξη με μεγάλη, επιμένουσα λευκοκυττάρωση με μεγάλη στροφή προς τα αριστερά και έντονη τοξική κοκκίωση συνδέεται με κακή πρόγνωση

22 Λευχαιμοειδής Αντίδραση Αντίδραση που προκαλεί μια εικόνα αίματος που μοιάζει με λευχαιμία Πολύ υψηλός αριθμός λευκών ( /mm3) με στροφή προς τα αριστερά Μπορεί να είναι ουδετεροφιλική, ηωσινοφιλική, λεμφοκυτταρική, μονοκυτταρική

23 Λευκοερυθροβλαστική Αντίδραση Εμπύρηνα ερυθρά + στροφή της κοκκιώδους προς τα αριστερά Ο συνολικός αριθμός ουδετεροφίλων μπορεί να είναι αυξημένος, ελαττωμένος ή φυσιολογικός Ποικιλοκυττάρωση με δακρυοκύτταρα Σχετίζεται με χρόνιες νεοπλασματικές, μυελουπερπλαστικές καταστάσεις (μυελοίνωση) Blood analysis in sepsis: (1) promyelocyte (2) orthochromatic erythroblast

24 Ηωσινοφιλία Ηωσινόφιλα > 700/mm3 Αύξηση των ηωσινοφίλων σχετίζεται με αλληλεπιδράσεις μεταξύ αντιγόνων και ορισμένων αντισωμάτων Τα ηωσινόφιλα παιζουν σημαντικό ρόλο στην φαγοκυττάρωση συμπλεγμάτων αντιγόνουαντισώματος

25 Ηωσινοφιλία Αίτια (1) Αλλεργικά νοσήματα Βρογχικό άσθμα, κνίδωση, φαρμακευτική αλλεργία Χρόνιες δερματικές παθήσεις ψωρίαση, έκζεμα, πέμφιξ, σπογγοειδής μυκητίαση Παρασιτικές λοιμώξεις κυρίως παράσιτα των ιστών πχ. εχινόκοκκος Στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις οστρακιά, πολύμορφο ερύθημα

26 Ηωσινοφιλία Αίτια (2) Άλλα νοσήματα Σαρκοείδωση, οζώδης πολυαρτηρίτις Mετά σπληνεκτομή Μετά ακτινοβολία Οικογενής και κληρονομική Υπερηωσινοφιλικά Σύνδρομα Αιματολογικά νοσήματα ΧΜΛ, ν.hodgkin

27 Ηωσινοφιλία Αίτια (3) Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο Σταθερή αύξηση των ηωσινοφίλων > 1.500/mm 3 Διάρκεια > 6 μήνες Απουσία άλλου γνωστού αιτίου ηωσινοφιλίας Οξύ ή χρόνιο Συμπτώματα από την διήθηση οργάνων απώλεια βάρους, διόγκωση ήπατος-σπληνός, καρδιακή βλάβη, βλάβες ΚΝΣ Περιλαμβάνει: Σύνδρομο Loeffler, Ενδοκαρδίτις Loeffler Σύνδρομο PIE (Pulmonary Infiltrates with Eosinophilia) Σύνδρομο συχνά θανατηφόρο: άσθμα, πνευμονικές διηθήσεις, προσβολή ΚΝΣ ή περιφ. νευροπάθεια, αρτηρίτις

28 Βασεοφιλία Σημαντικό διαγνωστικό σημείο για ορισμένα νοσήματα Αιματολογικά νοσήματα: πχ. ΧΜΛ Καταστάσεις υπερευαισθησίας: σε τρόφιμα ή φάρμακα Διάφορα: ελκώδης κολίτις ανεμοβλογιά

29 Μονοκυττάρωση αα > 500/mm 3 στους ενήλικες και > 800/mm 3 στα παιδιά Λοιμώδη και παρασιτικά νοσήματα (τυφοειδής, ρικέτσια, φυματίωση, ελονοσία) Νοσήματα του κολλαγόνου: RA, SLE Αιματολογικά νοσήματα: CMML, PA, αιμολυτικές αναιμίες Νεοπλασματικά νοσήματα

30 Μονοκυττάρωση Αιματολογικά νοσήματα: CMML

31 Λεμφοκυττάρωση Λεμφοκυττάρωση ορίζεται η αύξηση των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Απόλυτη λεμφοκυττάρωση Σχετική λεμφοκυττάρωση

32 Λεμφοκυττάρωση Απόλυτη λεμφοκυττάρωση: > 9.000/mm 3 στα βρέφη και νεογνά > 7.000/mm 3 στα μεγαλύτερα παιδιά > 4.000/mm 3 στους ενήλικες Σχετική λεμφοκυττάρωση: > 45% λεμφοκύτταρα στους ενήλικες > 70% λεμφοκύτταρα στα παιδιά

33 Λεμφοκυττάρωση Σχετική λεμφοκυττάρωση συμβαίνει όταν υπάρχει ουδεροφιλική λευκοκυττάρωση Η φυσιολογική λεμφοκυττάρωση των παιδιών οφείλεται στην ταχεία αύξηση των ιστών και την ανάπτυξη του ανοσιακού συστήματος

34 Καλοήθης Αντιδραστική Λεμφοκυττάρωση Αίτια (1) Εκσεσημασμένη- Κοκκύτης Οξεία λοιμώδης λεμφοκυττάρωση (Coxsackie V.) Λοιμώδης μονοπυρήνωση (Epstein Barr V.) Μέτρια-συχνά μόνο σχετική αύξηση Σχετίζεται με οξείες ιογενείς λοιμώξεις καταστολή της παραγωγής των κυττάρων της μυελικής σειράς από τον μυελό των οστών (πχ. ιλαρά, ερυθρά, ηπατίτις)

35 Καλοήθης Αντιδραστική Λεμφοκυττάρωση Αίτια (1) Λοιμώδης μονοπυρήνωση

36 Καλοήθης Αντιδραστική Λεμφοκυττάρωση Αίτια (2) Χρόνιες λοιμώξεις- φυματίωση σύφιλις ΝΚ λεμφοκυττάρωση Αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε φάρμακα κλπ Παθήσεις ενδοκρινών αδένων επινεφριδιακή ανεπάρκεια παθήσεις θυρεοειδούς Αυτοάνοσα νοσήματα ΑΑΑ, ITP

37 Λεμφοκυττάρωση Αίτια (3) Χρόνια Λεμφουπερπλαστικά Νοσήματα Λευχαιμίες πχ ΧΛΛ Λεμφώματα με λευχαιμική έκφραση

38 Ουδετερoπενία

39 Ουδετεροπενία Ουδετερόφιλα Καλούνται επίσης πολυμορφοπύρηνα 4 έως 10 εκατομύρια / ml αίματος Περίπου 100 δισ. παράγονται κάθε μέρα στο μυελό Η λοίμωξη ενεργοποιεί κυτοκίνες που αυξάνουν την παραγωγή στο μυελό Ουδετερόφιλο Ο κύριος ρόλος τους είναι να φτάσουν στον τόπο της λοίμωξης ταχύτατα και να φαγοκυτταρώσουν τους μικροοργανισμούς Το ουδετερόφιλο αμέσως μόλις συλλάβει τον μικροοργανισμό αυτοκτονεί, μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση. Μέσος χρόνος ζωής 5 μέρες

40 Ουδετεροπενία Ουδετερόφιλα Σε αντίθεση με τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα δεν είναι αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Είναι επαγγελματίες εκτελεστές που εξέρχονται από τα αγγεία και εισέρχονται στους ιστούς έτοιμα να σκοτώσουν Ουδετερόφιλο Ο άνθρωπος μπορεί να ζήσει επι μακρόν χωρίς Τ λεμφοκύτταρα αλλά χωρίς ουδετερόφιλα θα υποκύψει στη λοίμωξη και θα πεθάνει σε λίγες μέρες

41 Ουδετεροπενία Φυσική Ανοσιακή Απάντηση - Φλεγμονή Cytokines - tumour necrosis factor a (TNFa) and interleukin 1 (IL-1) change the morphology, adhesive properties and permeability of endothelial cells Post capillary endothelial cells are impermeable to cells and plasma Inflammation Heat - Swelling - Redness - Pain - Loss of Function

42 Ουδετεροπενία Φυσική Ανοσιακή Απάντηση - Φλεγμονή Τα ουδετερόφιλα σε λοίμωξη απαντούν σε μία επιθηλιακή χυμοκίνη interleukin-8 (IL-8) μεταναστεύουν από το αίμα στους ιστούς που έχει εισέλθει ο εισβολέας

43 Μηχανισμός της Κυτταρικής Μετανάστευσης Tethering and rolling Κυτοκίνες ενεργοποιούν την έκφραση μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα Tethering Cells normally roll past resting endothelial cells Rolling Tethering and rolling are mediated by SELECTINS

44 Ουδετεροπενία Φυσική Ανοσιακή Απάντηση - Φλεγμονή Ουδετερόφιλα Μετανάστευση και Διαπήδηση Ισχυρή προσκόλληση προκαλει επιπέδωση του ουδετεροφίλου και μετανάστευση του μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων Τα ουδετερόφιλα μεταναστεύουν στο τόπο της λοίμωξης ανιχνεύοντας και ακολουθώντας ένα gradient από χυμοκίνες

45 Ουδετεροπενία Βαρύτητα ουδετεροπενίας Ήπια Ουδετεροπενία ANC: /μL Μέτρια Ουδετεροπενία ANC: /μL Βαριά Ουδετεροπενία ANC < 500/ μl

46 Ουδετεροπενία Αίτια Ουδετεροπενίας Συγγενή αίτια Ουδετεροπενία σε συγκεκριμένους πληθυσμούς (Ethnic neutropenia, πιο συχνά Μέση Ανατολή και Αφρική) Καλοήθης οικογενής ουδετεροπενία Κυκλική ουδετεροπενία Βαριά συγγενής ουδετεροπενία (SCN)

47 Ουδετεροπενία Αίτια Ουδετεροπενίας Επίκτητα αίτια Λοιμώξεις (μετά από λοίμωξη, σήψη, ιοί) Φάρμακα (ήπια ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία) Αυτοάνοσα (πρωτοπαθή, δευτεροπαθή, Σ. Felty) Κακοήθεια (AL, MDS, LGL, MM, lymphoma) Διατροφικά αίτια (έλλειψη B12, φυλικό, χαλκός)

48 Ουδετεροπενία Severe Congenital Neutropenia (SCN) Όλοι οι υπότυποι έχουν 10-30% πιθανότητα να εμφανίσουν ΟΜΛ Η διάγνωση γίνεται κατά τη βρεφική ηλικία και έτσι η κακή πρόγνωση που τη συνοδεύει δεν σχετίζεται με την ουδετεροπενία των ενηλίκων

49 Ουδετεροπενία Κυκλική Ουδετεροπενία (CN) Χαρακτηρίζεται από αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια ουδετεροπενίας που εμφανίζονται περίπου κάθε 2-5 εβδομάδες Κάποιοι ασθενείς δυνατό να εμφανίζουν λοιμώξεις ή στοματικά έλκη Σε αντίθεση με τη SCN, δεν υπαρχει κίνδυνος εμφάνισης ΟΜΛ Αυτοσωματικός επικρατούν χαρακτήρας κληρονομικότητας λόγω μεταλλάξεων στο ELANE γονίδιο (σχεδόν 100%)

50 Ουδετεροπενία Επίκτητη Ουδετεροπενία Η επίκτητη ουδετεροπενία είναι πολύ πιο συχνή σε σχέση με τις συγγενείς Λοιμώξεις, φάρμακα, αυτοάνοσα νοσήματα, υπερσπληνισμός, έλλειψη βιταμινών, ακόμα και αιματολογικές κακοήθειες, όλα δυνατό να συνοδεύονται από ουδετεροπενία Επίσης ένας σημαντικός αριθμός ασθενών έχουν χρόνια ιδιοπαθή ουδετεροπενία

51 Ουδετεροπενία Λοιμώξεις και ουδετεροπενία Θεωρητικά όλες οι ιογενείς λοιμώξεις είναι δυνατό να συνοδεύονται από ουδετεροπενία Πιο συχνά στην ανεμευλογιά, ιλαρά, ερυθρά, γρίππη, ηπατίτιδα, ΕΒV, και HIV Μπορεί να είναι πιο παρατεταμένη σε EBV και HIV

52 Ουδετεροπενία Στις βακτηριακές λοιμώξεις πιο σπάνια συνυπάρχει ουδετεροπενία Σε λοιμώξεις από βρουκέλλα, ρικέτσια και μυκοβακτηρίδια είναι δυνατό να υπάρχει ουδετεροπενία Σήψη από οποιοδήποτε παθογόνο μπορεί να προκαλέσει ουδετεροπενία, με κακή πρόγνωση

53 Ουδετεροπενία Φάρμακα και ουδετεροπενία Αντιβιοτικά Αντιμυκητιασικά Αντιφλεγμονώδη Αντιθυρεοειδικά Ψυχιατρικά Αντιεπιληπτικά Καρδιαγγειακά Διουρητικά Άλλα

54 Ουδετεροπενία Φάρμακα και ουδετεροπενία Αποτελούν το πιο συχνό αίτιο ουδετεροπενίας ΧΜΘ καταστολή μυελού Τικλοπιδίνη, σουλφασαλαζίνη, και κλοζαπίνη ιδιοσυγκρασιακά Κλοζαπίνη, κεφαλοσπορίνη, πενικιλλίνη, ΜΣΑΦ, τριπεθορπιμη-σουλφαμεθοξαζόλη, φαίνεται να σχετίζονται πιο συχνά με ουδετεροπενία

55 Ουδετεροπενία Διατροφικά αίτια και ουδετεροπενία Η νευρική ανορεξία δυνατό να συνοδεύεται από μια ήπια ουδετεροπενία Η έλλειψη Β12 και φυλλικου μπορεί να συνδιάζεται με ουδετεροπενία, αλλά συνήθως συνυπάρχει μακροκυττάρωση και πανκυτταροπενία Η έλλειψη χαλκού προκαλεί ουδετεροπενία και κλινικά χαρακτηριστικά που μοιάζουν με έλλειψη Β12. Πιο συχνά σε ασθενείς με γαστρικό by-pass

56 Ουδετεροπενία Αυτοάνοση Ουδετεροπενία Μπορεί να εμφανιστεί μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με συστηματικά ρευματικά νοσήματα (RA, SLE) Συνήθως πρόκειται για αυτοαντισώματα έναντι συγκεκριμένων ουδετεροφιλικών αντιγόνων (CD177, CD11a, CD11b,..)

57 Ουδετεροπενία Δευτεροπαθής Αυτοάνοση Ουδετεροπενία Παρατηρείται σε ενηλίκους και συνοδεύει κάποιο συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα Συνήθως πρόκειται για ήπια ουδετεροπενία η οποία μπορεί να επιδεινώνεται με την έξαρση του υποκείμενου νοσήματος Συνήθως ανταποκρίνεται σε θεραπεία με κορτικοειδή ή ανοσοσφαιρίνη που χρησιμοποιούνται για το υποκείμενο νόσημα Θεραπεία για την ουδετεροπενία μόνο αν συνυπάρχει λοίμωξη με πολύ χαμηλό αριθμό ANC

58 Ουδετεροπενία Σύνδρομο Felty Χαρακτηρίζεται από τη τριάδα: RA, σπληνομεγαλία και ουδετεροπενία Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν βαριές λοιμώξεις Η αποτελεσματική θεραπεία για την υποκείμενη βαριά RA, συνήθως βελτιώνει την ουδετεροπενία, αλλά και η χρήση G-CSF μπορεί να βοηθήσει

59 Ουδετεροπενία Χρόνια Ιδιοπαθής Ουδετεροπενία Επίκτητη ουδετεροπενία κατά την ενήλικο ζωή Πρόκειται για διάγνωση μετά από αποκλεισμό αυτοάνοσου νοσήματος ή έλλειψης διατροφικών παραγόντων-βιταμινών Η βιοψία μυελού και ο καρυότυπος πρέπει να είναι αρνητικά Μπορεί να εμφανίζεται υποπλαστική μυελική σειρά στο μυελό αλλά η παθογένεια του νοσήματος δεν έχει ακόμα αποκαλυφθεί

60 Ουδετεροπενία Διαγνωστική Προσπέλαση Τη διαγνωστική προσέγγιση της ουδετεροπενίας θα την κατευθύνουν: Κλινική εικόνα Διάρκεια ουδετεροπενίας Γενική κατάσταση του ασθενή

61 Ουδετεροπενία

62 Ουδετεροπενία

63 Ουδετεροπενία Διαγνωστική Προσπέλαση