Τεύχος 6 ο - Άρθρο 8 ο

Transcript

1 Τεύχος 6 ο - Άρθρο 8 ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΚΑΔΜΙΟΥ ΚΑΙ ΜΟΛΥΒΔΟΥ ΣΤΟΝ ΑΙΜΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΟ ΦΡΑΓΜΟ Τσίντου Μαγδαληνή* Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. *Editor in Chief, reviewer, webmaster. Περίληψη: Η βιομηχανική ανάπτυξη και η είσοδος της χρήσης διαφόρων χημικών στην καθημερινότητα του ανθρώπου, έχουν οδηγήσει στην επιβάρυνση του περιβάλλοντος με διάφορα βαριά μέταλλα, στα οποία ο άνθρωπος εκτίθεται καθημερινά. Στην ανασκόπηση αυτή γίνεται αναφορά σε δύο βαριά μέταλλα : το μόλυβδο και το κάδμιο, σχετικά τόσο με την επίδρασή τους στον πλακούντα εγκύων γυναικών όσο και στην πρόκληση τοξικών αποτελεσμάτων στο έμβρυο. Οι κυριότερες πηγές έκθεσης στα μέταλλα αυτά καθώς και οι μηχανισμοί με τους οποίους ο πλακούντας προστατεύει αποτελεσματικά ή όχι το έμβρυο από την τοξική τους δράση, αναλύονται ξεχωριστά για κάθε μέταλλο. Η συσχέτισή τους με την αναστολή της εμβρυικής ανάπτυξης, την αυτόματη άμβλωση, την πρόωρη γέννηση και τις μορφολογικές δυσμορφίες, αντικατοπτρίζει τα τοξικά αποτελέσματα αυτών των μετάλλων στο έμβρυο και γίνεται μια ανασκόπηση των μηχανισμών, σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, που ευθύνονται γι αυτά τα αποτελέσματα. Λέξεις κλειδιά : μόλυβδος, πλακούντας, κάδμιο, πλακουντιακή μεταφορά, τοξικολογία, τοξικά ιχνοστοιχεία, μεταλλοθειονίνη.

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο ανθρώπινος πλακούντας αποτελεί ένα πολύπλοκο και εξειδικευμένο από άποψη λειτουργιών όργανο, το οποίο εξελίσσεται κατά τη διάρκεια της κύησης και συνδέει ενώ ταυτόχρονα χωρίζει δύο διαφορετικά γενετικά άτομα : τη μητέρα και το έμβρυο [1]. Κυριότερη λειτουργία του είναι η μεταφορά θρεπτικών ουσιών, αερίων και ηλεκτρολυτών από τη μητέρα στο έμβρυο και η αποβολή των μεταβολικών προϊόντων από το έμβρυο προς τη μητέρα. Συστήματα μεταφοράς διαφόρων μορίων και ιχνοστοιχείων, ένζυμα μεταβολισμού διαφόρων ουσιών, παραγωγή ορμονών και αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί, δείχνουν την πολυπλοκότητα αυτού του οργάνου από άποψη λειτουργίας και προσδιορίζουν τη σημασία του για την εμβρυική ανάπτυξη και βιωσιμότητα. Διάφορες τοξικές ουσίες μπορούν να παρεμποδίσουν τις πλακουντιακές λειτουργίες σε διάφορα επίπεδα, όπως συστήματα μεταφοράς ουσιών, σηματοδότηση παρεμβολή και απελευθέρωση ορμονών και ενζύμων και να διαταράξουν επίσης την πλακουντιακή διαφοροποίηση και ανάπτυξη. Από τις διάφορες ουσίες που εμφανίζουν τοξικές δράσεις στον πλακούντα ή/και το έμβρυο, ιδιαίτερη σημασία έχουν τα μέταλλα αφού αποτελούν κοινούς βιομηχανικούς ρύπους και περιέχονται σε πολλά υλικά καθημερινής χρήσης. Η εκλεκτική πλακουντιακή διαπερατότητα που δρα σαν προστατευτικός φραγμός στην είσοδο τοξικών ουσιών στην εμβρυική κυκλοφορία, φαίνεται να μη λειτουργεί αποτελεσματικά για όλες τις ουσίες και φυσικά για όλα τα μέταλλα. Η κατανόηση του τι προκαλούν τα τοξικά μέταλλα στον πλακούντα αλλά και οι τρόποι με τους οποίους ο πλακούντας προσπαθεί να αποτοξινώσει, να αποτρέψει την

3 κυτταρική συσσώρευση ή την πλακουντιακή μεταφορά των στοιχείων αυτών, αποτελούν τις βάσεις της αναπτυξιακής τοξικότητας και ταυτόχρονα καθιερώνουν τον πλακούντα σαν το όργανο του οποίου η μελέτη, τόσο σε επίπεδο λειτουργίας όσο και ιστοπαθολογίας, αποτελεί σημαντικό βιοδείκτη της υγείας τόσο της μητέρας όσο και του εμβρύου. 1. Μόλυβδος (Pb ++ ) 1.1. Εισαγωγή. Ανήκει στα μέταλλα που βρίσκονται στο περιβάλλον προερχόμενα από διάφορες πηγές. Αποτελεί κοινό βιομηχανικό ρύπο αλλά ο ανθρώπινος οργανισμός εκτίθεται επίσης στο Pb ++ μέσω επαγγελματικών δραστηριοτήτων, τροφών και πόσιμου νερού. Υψηλά ποσά Pb ++ στο νερό [2] και αυξημένο φορτίο Pb ++ στο περιβάλλον των αστικών και βιομηχανικών περιοχών σε σχέση με την ύπαιθρο [3], έχουν επιβεβαιωθεί με μετρήσεις στο χώμα, στη σκόνη και στον αέρα [4]. Τα τοξικά αποτελέσματα του μολύβδου ήταν ήδη γνωστά από πολλά χρόνια και η πιθανή δηλητηρίαση από αυτό το μέταλλο αποτελεί πραγματικότητα της σύγχρονης εποχής. Ήδη από το 1976 [5] εδείχθη ότι ο Pb ++ σε υψηλές δόσεις μπορούσε να προκαλεί αμβλώσεις ενώ οι Mooty, Ferrand και Harris το 1975 [104] συνέδεσαν τη μειωμένη ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της πρώτης παιδικής ηλικίας με έκθεση σε Pb ++ κατά την κύηση. Έτσι η μελέτη της επίδρασης του Pb ++ πάνω στο έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης τράβηξε το ερευνητικό ενδιαφέρον τις τελευταίες δεκαετίες. Το γεγονός ότι σημαντικές ποσότητες Pb ++ μπορούν να μεταφερθούν στο έμβρυο είναι γνωστό από τη δεκαετία του 70 [6]. Μετρήσεις των επιπέδων Pb ++ στο μητρικό αίμα, τον πλακούντα και το αίμα ομφάλιου λώρου στις αστικές περιοχές του Μονάχου [7], έδειξαν αυξημένες συγκεντρώσεις Pb ++ στο μητρικό αίμα, τον πλακούντα και το έμβρυο (μητρικό αίμα: 72,5 ngr/ml, αίμα λώρου: 38,31 ngr/ml και πλακούντας: 0,50 μgr/gr). Σε πλήρη

4 συμφωνία ήταν και οι μετρήσεις του Baranowska το 1995 σε βιομηχανική περιοχή της Πολωνίας επιβαρυμένης σε Pb ++. Τα αυξημένα επίπεδα στο μητρικό αίμα και στο αίμα του ομφάλιου λώρου δείχνουν μια γρήγορη μεταφορά του Pb ++ στο έμβρυο που φαίνεται να ξεπερνά τη λειτουργία του πλακουντιακού φραγμού. Αυτή η επίδραση στην κατακράτηση του Pb ++ έχει επιβεβαιωθεί από διάφορους ερευνητές [8] ενώ ο Pb ++ του αίματος του ομφάλιου λώρου συσχετίστηκε αρνητικά με το βάρος γέννησης, το μήκος και την περίμετρο κεφαλής. Εμβρυοτοξικά αποτελέσματα προκλήθηκαν πειραματικά σε ποντίκια, μετά από χορήγηση Pb ++ από το στόμα κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης ενώ τερατογένεση και θάνατος των εμβρύων προκλήθηκε μετά από παρεντερική χορήγηση [9]. Φαίνεται ότι η οδός χορήγησης του Pb ++ αλλά και η ηλικία κύησης είναι σημαντικές για τις επιπτώσεις στην εμβρυική βιωσιμότητα και ανάπτυξη. Αντίστοιχα πειράματα είναι βέβαια αδύνατο να διενεργηθούν στον άνθρωπο και έτσι ελάχιστα στοιχεία υπάρχουν για τους αναπτυξιακούς κινδύνους που σχετίζονται με την έκθεση σε Pb ++ και ιδιαίτερα σε χαμηλά επίπεδα Pb ++. Σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι η αναφορά στους τρόπους με τους οποίους ο Pb ++ ξεπερνά το φραγμό του πλακούντα και ασκεί την τοξική του δράση στο έμβρυο Διαπλακουντιακή μεταφορά του Pb ++. Τα υψηλά επίπεδα Pb ++ στο αίμα του ομφάλιου λώρου προτείνουν ότι δεν υπάρχει ουσιαστικός πλακουντιακός φραγμός για τη διέλευση του Pb ++ προς το έμβρυο. Παρόλα αυτά οι μηχανισμοί της διαπλακουντιακής μεταφοράς του Pb ++ δεν έχουν καθοριστεί με ακρίβεια. Η απλή παθητική διάχυση του Pb ++ από τη μητέρα προς το έμβρυο λόγω της υπάρχουσας βαθμίδωσης [10], είναι ένας μηχανισμός που δε μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα ύπαρξης άλλων ενισχυτικών μηχανισμών μεταφοράς του Pb ++ προς το έμβρυο. Το μεταφερόμενο ποσό Pb ++ βρέθηκε να βρίσκεται σε γραμμική σχέση με το ποσοστό ροής

5 αίματος στον ομφάλιο λώρο ινδικών χοιριδίων [10]. Έτσι όσο αυξάνει η ροή αίματος στον ομφάλιο λώρο καθώς προχωρεί η κύηση, αυξημένα ποσά Pb ++ διηθούνται από τη μητέρα προς το έμβρυο. Λόγω των αυστηρών ομοιοστατικών μηχανισμών ελέγχου που ρυθμίζουν τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ουσιαστικών και απαραίτητων μετάλλων για την ανάπτυξη του εμβρύου, όπως ο σίδηρος (Fe ++ ), τέθηκε το ερώτημα εάν ο Pb ++ και άλλα τοξικά μέταλλα μπορούν να εκμεταλλεύονται τις πρωτεΐνες μεταφοράς του Fe ++ και να μεταφέρονται σε συγκεκριμένα κυτταρικά διαμερίσματα. Έτσι πρόσφατα ο Gunshin et Al. (1997)[102], κλωνοποίησαν και χαρακτήρισαν μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που μεσολαβεί στη μεταφορά του Fe ++ με συμμεταφορά με πρωτόνια αλλά μπορεί επίσης να μεταφέρει και άλλα δισθενή κατιόντα. Μεταξύ των πιθανών υποστρωμάτων βρίσκεται και ο Pb ++. Πρόκειται για το μεταφορέα δισθενών μετάλλων DMT1 που εμφανίζει υψηλή χημική συγγένεια με το Fe ++ αλλά μεσολαβεί και στη μεταφορά πολλών δισθενών μετάλλων (Zn, Mn, Cu, Ni, Pb). Στον ανθρώπινο πλακούντα βρέθηκε ανοσοϊστοχημικά ότι εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα και τη βασική μεμβράνη της συγκυτιοτροφοβλάστης από την 8 η εβδομάδα της κύησης [11]. Προτείνεται ότι η έκφραση της DMT1 στον πλακούντα είναι σιδηρο-ρυθμιστική. Καθώς όμως σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ Fe ++ και άλλων μετάλλων όπως ο Pb ++ [12] μεσολαβούνται από τη DMT1 στον ενήλικο άνθρωπο, φαίνεται ότι η έκφραση του παράγοντα αυτού στον πλακούντα μπορεί να έχει επιπτώσεις στην ομοιόσταση των μετάλλων γενικότερα κατά τη διάρκεια της κύησης. Περεταίρω μελέτη απαιτείται για τις σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του σιδήρου και άλλων τοξικών μετάλλων μέσω της DMT1 διάβασης, ώστε να καθοριστεί η επίδρασή τους στην εμβρυική ανάπτυξη. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός εισόδου του Pb ++ στα τροφοβλαστικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της προχωρημένης κύησης είναι, εκτός από την απλή διάχυση, η συμμετοχή των μηχανισμών μεταφοράς του ασβεστίου (Ca ++ ). Αυτοί οι μηχανισμοί βοηθούν τη μεταφορά

6 του Ca ++ ενάντια σε μια βαθμίδωση συγκέντρωσης αλλά δυστυχώς μπορούν να διευκολύνουν και τη μεταφορά του Pb ++ [13]. Έτσι προκειμένου να εξασφαλιστεί η φυσιολογική εμβρυο-σκελετική ανάπτυξη, εξειδικευμένες Ca ++ -δεσμευτικές πρωτεΐνες (CaBPs) που εκφράζονται σε διαφοροποιημένους τροφοβλάστες, είναι προς τα πάνω ρυθμισμένες από τη δράση της παραθορμόνης (PTH) και του σχετικού της πεπτιδίου (PTHrP) [14]. Μελέτες στα τρωκτικά έχουν δείξει ότι τα εμβρυικά επίπεδα Pb ++ βρίσκονται σε αντίστροφη σχέση με την επάρκεια της μητρικής διατροφής σε Ca ++ [15]. Αυτό μπορεί να απεικονίσει μια δράση του Ca ++ ή της ενδοκρινούς του ρύθμισης, στη μεταφορά του Pb ++. Στα τροφοβλαστικά κύτταρα του πλακούντα, υπάρχει αυξανόμενη έκφραση των κυτταροπλασματικών CaBPs προκειμένου να διατηρηθεί η απαραίτητη συγκέντρωση κυτταροπλασματικού Ca ++ [16]. Τα κύτταρα από τους πλακούντες ανθρώπου και τρωκτικών, βρέθηκε να περιέχουν διάφορα κυτταροπλασματικά CaBPs, αρκετά από τα οποία δείχνουν μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το Pb ++ παρά με το Ca ++ [17]. Φαίνεται ότι οι τροφοβλάστες στον πλακούντα της προχωρημένης κύησης όχι μόνο δεν προστατεύουν το έμβρυο από την έκθεση στο Pb ++ [10] αλλά ενδεχομένως να προωθούν την είσοδο του Pb ++ στην εμβρυική κυκλοφορία [18]. Είναι πιθανό η εμβρυική έκθεση στο Pb ++ να ενδυναμώνεται από τις αλληλεπιδράσεις υψηλής συγγένειας μεταξύ Pb ++ και CaBPs Τοξικότητα του Pb ++. Η τοξική δράση του Pb ++ στο έμβρυο εκδηλώνεται με μειωμένη ενδομήτρια ανάπτυξη και χαμηλό βάρος γέννησης [19] ενώ σοβαρές νευρικές ή συμπεριφοριστικές αλλαγές υποδηλώνουν βλάβη του Κ.Ν.Σ. που συμβαίνει στον αναπτυσσόμενο εμβρυικό εγκέφαλο. Η μειωμένη ενδομήτρια ανάπτυξη μπορεί να οφείλεται στη μείωση της μεταφοράς αμινοξέων από τη μητέρα προς το έμβρυο. Επειδή τα αμινοξέα χρησιμεύουν και σαν δομικά συστατικά της πρωτεϊνοσύνθεσης και σαν πηγή ενέργειας [20], η μειωμένη πλακουντιακή μεταφορά αμινοξέων έχει δυσμενείς επιπτώσεις στην εμβρυική ανάπτυξη.

7 Πειράματα σε ινδικά χοιρίδια έδειξαν ότι οι οργανικές ενώσεις Pb ++ εμποδίζουν την ενεργό μεταφορά των αμινοξέων αναστέλλοντας τη δραστηριότητα μιας Na + -K + -ATPάσης που είναι απαραίτητη προκειμένου να εξασφαλίζει την απαιτούμενη ενέργεια για τη μεταφορά των αμινοξέων [21, 22]. Εκτός όμως από αυτό, η μείωση της πλακουντιακής ροής αίματος που μετρήθηκε μετά τη χορήγηση Pb ++ μπορεί να οδηγεί σε μειωμένη συνολική λήψη αμινοξέων από το έμβρυο [23]. Επειδή αντίστοιχες πειραματικές μετρήσεις στον άνθρωπο δε μπορεί να υπάρξουν, τα τοξικά επίπεδα του Pb ++ που παρεμβαίνουν στη μεταφορά των αμινοξέων, δε μπορεί να καθοριστούν με ακρίβεια. Εκτός από την ελλιπή ανάπτυξη του εμβρύου, η εκλεκτική ευαισθησία του αναπτυσσόμενου κεντρικού νευρικού συστήματος στην έκθεση στο Pb ++, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά νευρολογικά ελλείμματα με τρομακτικές συνέπειες στη σύγχρονη κοινωνία [24]. Πειραματικά δεδομένα προτείνουν ότι τα ανώριμα ενδοθηλιακά κύτταρα που σχηματίζουν τα τριχοειδή αγγεία του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου, εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση του Pb ++, πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C [25]. Η πρωτεϊνική κινάση C είναι βασικός ρυθμιστής της προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων και της μικροαγγειακής διαπερατότητας. Η ενεργοποίησή της οδηγεί σε απώλεια των λειτουργιών αυτών που συνεπάγεται διάμεσο οίδημα και διάσπαση του ΒΒΒ [26, 27]. Ο εμβρυικός ΒΒΒ που αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της κύησης, ολοκληρώνεται μετά τη γέννηση. Έτσι ο Pb ++ αλλά και άλλες τοξικές ενώσεις, μπορούν να φθάσουν στους νευρώνες και τα αστροκύτταρα ενώ η διαταραχή της λειτουργίας του ΒΒΒ δίνει τη δυνατότητα και σε άλλα τοξικά μόρια να φθάσουν στα εγκεφαλικά κύτταρα, κάτι που θα ήταν αδύνατο χωρίς τη διάσπαση του ΒΒΒ. Επομένως ο εμβρυικός εγκέφαλος εμφανίζεται να έχει μεγαλύτερη ευαισθησία στην τοξικότητα του Pb ++ από τον ώριμο εγκέφαλο, γεγονός που επιβεβαιώνεται

8 με πειράματα σε αρουραίους [28]. Τα ώριμα αστροκύτταρα εμφανίζονται ανθεκτικά στη νευροτοξικότητα του Pb ++, έχοντας τη δυνατότητα να διαχωρίζουν το Pb ++ σε μολυβδο-πρωτεϊνικά συμπλέγματα. Αυτός ο μηχανισμός διαχωρισμού του Pb ++ δεν υπάρχει στον εμβρυικό εγκέφαλο. Έτσι παρά τη φαινοτυπική πλαστικότητα που διατηρούν οι νευροβλάστες κατά τη διάρκεια της μετάβασής τους σε ώριμους νευρώνες, η διατήρηση ενός φυσιολογικού μικροπεριβάλλοντος κατά τη διάρκεια αυτών των σταδίων εξέλιξης είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική ανάπτυξη του ΚΝΣ [29]. Επειδή η ανάπτυξη του ΚΝΣ δεν ολοκληρώνεται κατά τη διάρκεια της κύησης αφού η νευρωνική μετανάστευση, η ανάπτυξη υποδοχέων και η μυελίνωση συνεχίζονται μετά τη γέννηση, η έκθεση στο Pb ++ και άλλες νευροτοξικές ουσίες κατά τη διάρκεια κρίσιμων αναπτυξιακών περιόδων, μπορεί να έχει μακράς διάρκειας συνέπειες λόγω κακής λειτουργίας του ΚΝΣ. Σαν ιδιαίτερα κρίσιμο αναπτυξιακό στάδιο εξέλιξης του εγκεφάλου στον άνθρωπο, είναι το τρίτο τρίμηνο της κύησης. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου ο εγκέφαλος υποβάλλεται σε θεμελιώδεις αναπτυξιακά φάσεις όπως αξονική ωρίμανση και δενδριτική απόφυση, καθιέρωση των νευρικών συνδέσεων, συναπτογένεση, πολλαπλασιασμό των νευρογλοιακών κυττάρων και μυελίνωση. Επειδή ο Pb ++ αρχίζει να εμφανίζεται στον εμβρυικό εγκέφαλο από την ηλικία των 13 εβδομάδων μέχρι το τέλος της κύησης [10], η γνώση για την αναπτυσσόμενη νευροτοξικότητα από την έκθεση του εμβρύου στο Pb ++ που συνεπάγεται σοβαρά νευρολογικά ελλείμματα, πρέπει να οδηγήσει στη λήψη αποτελεσματικών μέτρων αποφυγής της έκθεσης της μητέρας στο τοξικό αυτό μέταλλο από την πρώτη περίοδο της κύησης μέχρι το τέλος. 2. Κάδμιο (Cd ++ ) 2.1. Εισαγωγή.

9 Το κάδμιο βρίσκεται στο περιβάλλον προερχόμενο από πολλές πηγές όπως καύσιμα, χρώματα, μπαταρίες, πλαστικά και εργοστάσια επεξεργασίας μετάλλων [30]. Επίσης μια σημαντική πηγή αυτού του βαρέως μετάλλου για το περιβάλλον είναι ο καπνός του τσιγάρου [31]. Οι άνθρωποι εκτίθενται στο κάδμιο είτε με την εισπνοή είτε με την κατανάλωση μολυσμένων τροφών και νερού [32]. Δεδομένου ότι έχει μια εξαιρετικά μακρά βιολογική ημίσεια ζωή στο σώμα περίπου χρόνια, το Cd ++ συσσωρεύεται στον οργανισμό και ανιχνεύεται στο αίμα οποιαδήποτε χρονική στιγμή σε εύρος nm [33]. Έχει ταξινομηθεί σαν ανθρώπινη καρκινογόνος ουσία από τη διεθνή αντιπροσωπεία [34] και αυτή την περίοδο ταξινομείται 7 ο στον κατάλογο προτεραιότητας προστασίας επικίνδυνων ουσιών στις Η.Π.Α. [35]. Επίσης η έκθεση στο Cd ++ προκαλεί σοβαρές βλάβες της αναπαραγωγής των θηλαστικών [36]. Κατά τη διάρκεια της κύησης του ανθρώπου, το Cd ++ συσχετίζεται με χαμηλό βάρος γέννησης, αυτόματη άμβλωση και πρόωρη γέννηση [36, 37]. Πολλές μελέτες σε ανθρώπους και ζώα κατά τη διάρκεια της κύησης, απέδειξαν ότι το Cd ++ συσσωρεύεται στον πλακούντα ο οποίος ενεργεί σαν φραγμός που δεν επιτρέπει στο μέταλλο να φθάσει στο έμβρυο [38, 39]. Ο πλακούντας λειτουργεί σαν όργανο συσσώρευσης και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν βιοδείκτης της έκθεσης στο Cd ++ των εγκύων γυναικών [40]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει με τον πιο πειστικό τρόπο τον πλακουντιακό φραγμό για το Cd ++ [41] ενώ ταυτόχρονα αποδεικνύουν ότι οι διαφορές του επιπέδου του Cd ++ στον πλακούντα σχετίζονται άμεσα με τη μόλυνση του περιβάλλοντος όπως και με το κάπνισμα που αποτελεί τη σημαντικότερη περιβαλλοντική έκθεση στο Cd ++ [42]. Μέτρηση του Cd ++ στο νερό, το χώμα, τον αέρα και τη σκόνη, απέδειξε ότι τα επίπεδα Cd ++ ήταν σημαντικά υψηλότερα στο βιομηχανικό περιβάλλον σε σχέση με την ύπαιθρο. Η συσσώρευση του Cd ++ στον πλακούντα τον στοχοποιεί σαν το όργανο στο οποίο το

10 Cd ++ ασκεί άμεσα την τοξική του δράση. Πράγματι ανωμαλίες στον πλακούντα παρατηρήθηκαν σε πειραματόζωα που εκτέθηκαν στο Cd ++ [43]. Διάμεσο οίδημα, αιμορραγία, λυσοσωμική κυστιδοποίηση, συγκέντρωση πυρηνικής χρωματίνης αλλά και πολλαπλές λειτουργικές διαταραχές όπως παρεμπόδιση της δράσης ουσιαστικών μετάλλων (Zn, Cu, Se), διαταραχή σηματοδοτικών διαβάσεων, αναστολή ενζυμικών δραστηριοτήτων και μείωση της ενδοκρινούς λειτουργίας του πλακούντα, είναι διαταραχές που δείχνουν τόσο το εύρος της τοξικής δράσης του Cd ++ στον πλακούντα όσο και τις δυσκολίες της έρευνας προκειμένου να καθοριστούν με ακρίβεια οι μηχανισμοί της τοξικότητας. Είναι πραγματικά απροσδιόριστα μεγάλος ο όγκος των ανακοινώσεων σχετικά με την τοξική δράση του Cd ++ που έχει συσσωρευτεί τα τελευταία χρόνια. Στην ανασκόπηση αυτή θα γίνει μια προσπάθεια αναφοράς των σημαντικότερων στόχων της τοξικής δράσης του Cd ++ όπως και των μηχανισμών που ευθύνονται γι αυτήν Απορρόφηση Cd ++. Κύριες πηγές έκθεσης στο Cd ++ είναι η ατμοσφαιρική ρύπανση, η κατανάλωση μολυσμένων τροφίμων και νερού και το κάπνισμα τσιγάρων. Πενήντα τοις εκατό του εισπνεόμενου Cd ++ και 6% του Cd ++ που περιέχεται στις τροφές, μπορεί να απορροφηθεί [44]. Ανεξάρτητα από τον τρόπο έκθεσης, το Cd ++ φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία είτε συνδεδεμένο χαλαρά με πρωτεΐνες, γλουταθειόνη, κυστεΐνη είτε συνδεδεμένο σταθερά με μεταλλοθειονίνη που είναι ισχυρή μεταλλο-δεσμευτική πρωτεΐνη. Δεδομένου ότι οι ανάγκες σε θρεπτικά στοιχεία και ουσιαστικά μέταλλα είναι αυξημένες κατά τη διάρκεια της κύησης, ο μητρικός οργανισμός υφίσταται φυσιολογικές προσαρμοστικές αλλαγές. Έτσι, αυξάνει χαρακτηριστικά η εντερική επιφάνεια ώστε να διευκολυνθεί η διάσπαση, πέψη και απορρόφηση των τροφίμων [45], κάτι όμως που συνεπάγεται και αυξημένη απορρόφηση και ουσιαστικών μετάλλων όπως ο Fe ++ αλλά και τοξικών όπως το Cd ++. Δεδομένης της αυξημένης ανάγκης σε Fe ++ κατά τη διάρκεια της

11 κύησης, η αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από τις τροφές αποτελεί φυσιολογική συνέπεια [46]. Η πλειοψηφία του διαιτητικού Fe ++ απορροφάται από το 12δάκτυλο [47]. Αρμόδιος για τη λήψη του Fe ++ από το 12δάκτυλο είναι ο μεταφορέας-1 των δισθενών μετάλλων (DMT-1). Πρόκειται για μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που επιβεβαιώθηκε σαν μεταφορέας Fe ++ αλλά και άλλων δισθενών κατιόντων όπως το Cd ++ [48]. Η DMT-1 πρωτεΐνη εκφράζεται στο 12δάκτυλο και η έκφρασή της είναι ρυθμισμένη από το διαιτητικό Fe ++ [49]. Στα ποντίκια, μετά τη χορήγηση Cd ++ από το στόμα, βρέθηκε μια τριπλάσια συγκέντρωση Cd ++ στο 12δάκτυλο των εγκύων σε σχέση με τα μη εγκυμονούντα ποντίκια [50]. Στον ανθρώπινο τελικό πλακούντα η DMT-1 εντοπίζεται ενδοκυτταρικά και στη βασική μεμβράνη της συγκυτιοτροφοβλάστης [11]. Η δράση της είναι κατά κύριο λόγο σιδηρο-ρυθμιστική και μεταφέρει το σίδηρο από συγκυτιοτροφοβλαστικό ενδόσωμα στο κυτταρόπλασμα [11]. Στον πλακούντα αρουραίων, μειωμένα επίπεδα Fe ++ προκάλεσαν αύξηση του DMT-1 mrna [51]. Ο πλακούντας συμμετέχει στη μεταφορά ουσιαστικών μετάλλων προς το έμβρυο, όπως ο Zn ++ [52, 53], Fe ++ [51] και ο DMT-1 μεταφορέας έχει υψηλή χημική συγγένεια με αυτά τα δισθενή μέταλλα. Η ανεπάρκεια σιδήρου όμως κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση Cd ++ αφού Fe ++ και Cd ++ ανταγωνίζονται για την ίδια θέση σύνδεσης [54]. Το απορροφούμενο Cd ++ συνδέεται κυρίως με τη μεταλλοθειονίνη (ΜΤ). Αυτή αποτελεί μια χαμηλού μοριακού βάρους (6-7 kda) ενδοκυτταρική μεταλλοδεσμευτική πρωτεΐνη με υψηλή χημική συγγένεια με τα βαριά μέταλλα (Cd, Zn, Cu, Ni, Hg) [55] τα οποία και αποτελούν τους ρυθμιστές της έκφρασης των γονιδίων της [56]. Το Cd ++ επάγει τη σύνθεση της μεταλλοθειονίνης στα τροφοβλαστικά κύτταρα του πλακούντα [57] έτσι ώστε το ελεύθερο διαθέσιμο Cd ++ μειώνεται άρα μειώνονται και τα τοξικά του αποτελέσματα. Συμπερασματικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι οι αυξημένες ανάγκες για σίδηρο κατά

12 τη διάρκεια της κύησης επάγουν την DMT-1 διάβαση που όμως αυξάνει και την απορρόφηση του Cd ++ το οποίο ανταγωνίζεται το Fe ++ στην σύνδεσή του στον DMT-1 μεταφορέα, επιδεινώνει τη σιδηροπενία και ταυτόχρονα αυξάνονται οι τοξικές του δράσεις αφού αυξάνεται το συνολικό φορτίο του τόσο στο μητρικό οργανισμό όσο και στον πλακούντα Κάδμιο και πλακουντιακή παθολογία. Ήδη από τη δεκαετία του 50 οξεία έκθεση του Cd ++ σε οσχεοφέροντα θηλαστικά, οδήγησε σε οίδημα και αιμορραγία στους όρχεις [58]. Μελέτες του Parizek το 1964 [105], έδειξαν ότι η έγχυση CdCl 2 σε εγκύους αρουραίους οδήγησε σε αιμορραγία, θρόμβωση και νέκρωση στο εμβρυικό μέρος του πλακούντα. Το 1983 ο Di Sant Agnese et Al., πρότειναν ότι το οίδημα και η αιμορραγία στον πλακούντα οφείλεται στην τοξική δράση του καδμίου στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου. Οι πρώτες μορφολογικές μελέτες της αιμορραγικής βλάβης που προκαλείται μετά την έκθεση σε Cd ++, έδειξαν να συνδέονται με λεπτές αλλαγές στη δομική οργάνωση των ενδοθηλιακών κυττάρων [59]. Αργότερα, πειράματα με κύτταρα από ανθρώπινο ομφάλιο λώρο [60] έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις Cd ++ in vitro που απαιτούνται για να προκληθεί θάνατος του κυττάρου ήταν πολύ υψηλότερες από τα επίπεδα του Cd ++ που μετρώνται in vivo. Έτσι προτάθηκε ότι τα τοξικά αποτελέσματα του Cd ++ στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα σχετίζονται με αλλαγές στη λειτουργία των κυττάρων που εμφανίζονται πριν ή ανεξάρτητα από το θάνατό τους. Στην προσκόλληση μεταξύ των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, σημαντικό ρόλο έχουν οι καντχερίνες (cadherins). Αυτές περιλαμβάνονται στην υπεροικογένεια των ασβεστιο-εξαρτημένων μορίων προσκόλλησης των κυττάρων [61, 62]. Είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες εντοπισμένες στα σημεία σύνδεσης προσκόλλησης των κυττάρων μεταξύ τους. Αποτελούνται από μια εξωκυτταρική περιοχή που περιλαμβάνει πολλές ασβεστιο-

13 δεσμευτικές όπως και συγκολλητικές περιοχές του μορίου, ενώ η ενδοκυτταρική περιοχή είναι συνδεδεμένη στη β-κατενίνη (β-catenin) η οποία συνδεόμενη με την α-κατενίνη συνδέει ουσιαστικά τις καντχερίνες με όλο τον κυτταροσκελετό της ακτίνης. Έτσι το σύστημα cadherin/catenin αποτελεί βασικό δομικό συστατικό της προσκόλλησης των κυττάρων μεταξύ τους. Τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα εκφράζουν πρώτιστα τη VE-cadherin [63] και το Cd ++ φαίνεται ότι μπορεί να εκτοπίσει το ασβέστιο από τις περιοχές συγκόλλησης του μορίου [64] με αποτέλεσμα οι συνδέσεις των κυττάρων που εξαρτώνται από το σύστημα cadherin να καταργούνται (σχ. 1). Εντούτοις ενώ ο μηχανισμός αυτός εξηγεί τη διαταραχή της αύξησης της διαπερατότητας, υπάρχουν ερωτηματικά εάν οι in vivo συγκεντρώσεις του Cd ++, που είναι χαμηλότερες από αυτές που απαιτούνται στα in vitro πειράματα, ενώ ταυτόχρονα το Cd ++ in vivo βρίσκεται υπό μορφή συγκροτημάτων ενωμένο με μόρια όπως η MT, η κυστεΐνη ή η γλουταθειόνη, είναι επαρκείς για να αναστείλουν τη δράση της cadherin. Έτσι είναι πολύ πιθανό το κάδμιο να δρα στην προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων παρεμβαίνοντας σε σηματοδοτικές διαβάσεις που ρυθμίζουν τη λειτουργία της cadherin πρώτιστα. Η πρωτεϊνική κινάση C φαίνεται ότι ενεργοποιείται από τα χαμηλά επίπεδα Cd ++ in vivo [65]. Η ενεργοποίησή της συνδέεται με απώλεια της προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας [27, 66]. Άλλες σχετικές σηματοδοτικές διαβάσεις (π.χ. κινάσες MAP) μπορεί να συμμετέχουν στα αποτελέσματα του Cd ++ πάνω στην αγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία, όμως ο ακριβής καθορισμός της σχέσης κινάσεων καδμίου cadherins αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευνας. Σε κάθε περίπτωση η δράση του Cd ++ πάνω στην ιστοπαθολογία του πλακούντα, οδηγεί σε αύξηση της μικροαγγειακής διαπερατότητας, οίδημα και απώλεια πρωτεϊνών που συγκεντρώνονται στο μεσοκυττάριο διάστημα. Οι μεταβολές αυτές συνοδεύονται από μείωση της πλακουντιακής ροής αίματος ενώ η ιστολογική εξέταση του πλακούντα δείχνει αιμορραγία και νεκρωτικές εστίες. Μένει να καθοριστεί εάν η μείωση της πλακουντιακής

14 25 / 9 / 10 ροής αίματος είναι η αιτία ή το αποτέλεσμα της νεκρωτικής βλάβης του πλακούντα. Σχ.1. Αποτελέσματα της δράσης του καδμίου στην ανακατανομή της VE-cadherin στις επαφές μεταξύ των κυττάρων σε καλλιέργεια ενδοθηλιακών κυττάρων φλέβας ανθρώπινου ομφάλιου λώρου. Α: φυσιολογικό, Β: επώαση με CdCl2 100 nm, C: Επώαση με CdCl2 10 nm. Εμφανίζεται χαρακτηριστικά ο δοσο-εξαρτώμενος τρόπος δράσης του καδμίου στην έκφραση των VEcadherin επαφών στις κυτταρικές επιφάνειες [106] Επίδραση του καδμίου στην πλακουντιακή μεταφορά ουσιών. Η μεταφορά όλων των απαραίτητων συστατικών για την εμβρυική ανάπτυξη φθάνουν με τη μητρική κυκλοφορία στον πλακούντα. Από εκεί διέρχονται στην εμβρυική κυκλοφορία με μηχανισμούς παθητικής ή διευκολυνόμενης διάχυσης όπως και με τρόπους ενεργητικής μεταφοράς. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των μεταφερόμενων μορίων είναι αυτές που καθορίζουν κυρίως τον τρόπο μεταφοράς τους προς το έμβρυο. Ο πλακούντας εξασφαλίζει τη βέλτιστη μεταφορά των συστατικών αυτών ενώ ταυτόχρονα κατακρατεί ουσίες τοξικές για το έμβρυο. Το κάδμιο που κατακρατείται και συσσωρεύεται στον πλακούντα διαταράσσει On line έκδοση του περιοδικού HelMedica

15 γενικά την πλακουντιακή μεταφορά μέσω της πλακουντιακής βλάβης και τη μείωση της πλακουντιακής ροής αίματος. Ιδιαίτερη σημασία όμως έχει η στοχοποίηση και διαταραχή της λειτουργίας από το κάδμιο, συγκεκριμένων διαβάσεων που ευθύνονται για τη μεταφορά ύψιστης σημασίας στοιχείων τόσο για την ανάπτυξη όσο και για την εμβρυογένεση. Σε αυτά, εκτός από το σίδηρο, περιλαμβάνονται ιχνοστοιχεία όπως το ασβέστιο και ο ψευδάργυρος Συνέπειες στη μεταφορά του ασβεστίου (Ca ++ ). Το Ca ++ αποτελεί ένα ουσιαστικό μέταλλο απαραίτητο για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εμβρύου. Συμμετέχει σε πολλές φυσιολογικές λειτουργίες (νευροδιαβίβαση, μυοσκελετικός σχηματισμός, προσκόλληση κυττάρων κ.λ.π.). Οι ανάγκες του εμβρύου σε Ca ++ κορυφώνονται στο 3 ο τρίμηνο της κύησης και η μητρικο-εμβρυική μεταφορά συμβαίνει στα τροφοβλαστικά κύτταρα του πλακούντα. Ο ακριβής κυτταρικός μηχανισμός όπως και η ρύθμιση της διαπλακουντιακής μεταφοράς του Ca ++ δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το κάδμιο και άλλα βαριά μέταλλα μπορούν να επηρεάσουν την ομοιόσταση του Ca ++ ενώ χαμηλά επίπεδα Ca ++ στο μητρικό οργανισμό ενισχύουν τα τοξικά αποτελέσματα του καδμίου [67]. Οι μηχανισμοί διαχείρισης του Ca ++ στον ανθρώπινο πλακούντα περιλαμβάνουν κανάλια εισροής Ca ++ [100], ασβεστιο-δεσμευτικές πρωτεΐνες CaBPs [68] και κανάλια εισροής Ca ++ με τη δράση μεμβρανικής Ca ++ - ATPάσης. Η βαθμίδωση συγκέντρωσης που δημιουργείται από τη διαφορά μεταξύ εξωκυτταρικού και ενδοκυτταρικού Ca ++ καθώς και το δυναμικό των κυτταρικών μεμβρανών, αποτελούν τις κατευθυντήριες δυνάμεις για την παθητική είσοδο του Ca ++ στο κύτταρο. Το επίπεδο του ενδοκυτταρικού Ca ++ βρίσκεται κάτω από αυστηρή ρύθμιση που προκύπτει από τις λειτουργίες των καναλιών Ca ++, τις αντλίες Ca ++ και των ενδοκυτταρικών αποθηκών (π.χ. ενδοπλασματικό δίκτυο, CaBPs). Επομένως διαταραχές στη μετακίνηση Ca ++ μπορούν να σημαίνουν δυσλειτουργία σε έναν ή περισσότερους από αυτούς τους

16 ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Για πρώτη φορά το 1990, οι Stulc, Stulcova και Svihovec απέδειξαν πειραματικά ότι το κάδμιο μειώνει την πλακουντιακή μεταφορά του Ca ++. Τα μειωμένα επίπεδα του ενδοκυτταρικού Ca ++ μπορεί να οφείλονται σε μειωμένη είσοδο από τα κανάλια εισροής. Ο ακριβής μηχανισμός της διαταραχής της λειτουργίας αυτών των καναλιών από το κάδμιο [69] δεν έχει καθοριστεί. Φαίνεται όμως απίθανο το κάδμιο σε χαμηλές συγκεντρώσεις να προκαλεί απόφραξη των καναλιών ασβεστίου. Παρά το γεγονός ότι το κάδμιο έχει βρεθεί να επηρεάζει την αντλία Ca ++ του ερυθροκυττάρου [70] παρεμποδίζοντας τη λειτουργία της Ca ++ -ενεργοποιημένης ATPάσης, κάτι ανάλογο δεν έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να συμβαίνει in vivo στα τροφοβλαστικά κύτταρα, τουλάχιστον κάτω από την επίδραση χαμηλών επιπέδων καδμίου όπως αυτά επιδημιολογικά καθορίστηκαν σε άτομα που εκτέθηκαν σε συνήθεις περιβαλλοντικές πηγές μόλυνσης. Σημαντικό συστατικό της ενδοκυτταρικής διαχείρισης του Ca ++ είναι οι ασβεστιοδεμευτικές πρωτεΐνες (CaBPs). Το αποτέλεσμα της δράσης του καδμίου στις CaBPs είναι μια μείωση της δεσμευτικής ικανότητας με το Ca ++ [71]. Αυτό μπορεί να προκύπτει από ιοντικό ανταγωνισμό μεταξύ του καδμίου και του ασβεστίου. Έτσι το κάδμιο μπορεί να αντικαταστήσει το ασβέστιο από το σύμπλοκο CaBP- Ca ++ [71]. Η δράση αυτή εξαρτάται από το επίπεδο του αδέσμευτου-ελεύθερου Cd ++. Η επαγωγή της παραγωγής της ΜΤ στα τροφοβλαστικά κύτταρα που προκαλείται από τη συσσώρευση του Cd ++, μπορεί να μεταβάλλει τα αποτελέσματα της δράσης του Cd ++ πάνω στο σύμπλοκο CaBP- Ca ++. Η σχέση μεταξύ Cd ++ και Cd ++ -εξαρτημένης παραγωγής ΜΤ δεν είναι γραμμική. Έτσι υψηλά επίπεδα Cd ++ προκαλούν πολύ μεγαλύτερη παραγωγή ΜΤ σε σχέση με χαμηλά επίπεδα, κάτι που σημαίνει ότι η ΜΤ προστατεύει αποτελεσματικότερα το σύμπλοκο CaBP- Ca ++ όταν οι ποσότητες του συσσωρευμένου Cd ++ στον πλακούντα αυξάνονται.

17 Τα μειωμένα επίπεδα του ενδοκυτταρικού Ca ++ που προκαλεί η δράση του Cd ++ - ιδιαίτερα η μακροχρόνια- στα τροφοβλαστικά κύτταρα, οφείλονται εκτός από τη μείωση της Ca ++ -δεσμευτικής ικανότητας των CaBPs και σε μείωση του επιπέδου τους λόγω μιας προς τα κάτω-ρύθμισης των αντίστοιχων γονιδίων. Η αναστολή της μεταγραφής σε γονιδιακό επίπεδο, οδηγεί σε μείωση των mrna CaBPs που συνεπάγεται μειωμένη ενδοκυτταρική ικανότητα διαχείρισης του Ca ++ [72]. Η άμεση παρέμβαση του καδμίου στην πλακουντιακή μεταφορά του Ca ++ πιθανότατα κυρίως μέσω διαταραχής των CaBPs μορίων τόσο σε επίπεδο λειτουργίας όσο και σε επίπεδο πρωτεϊνικής έκφρασης, φαίνεται να αποτελεί ουσιαστικό μηχανισμό της εμβρυοτοξικότητας του καδμίου Συνέπειες στη μεταφορά του ψευδαργύρου (Zn ++ ). Ο Zn ++ αποτελεί ένα θεμελιώδους σημασίας μέταλλο για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εμβρύου. Η μεταφορά του προς το έμβρυο εξασφαλίζεται από ειδικές πρωτεΐνες που ανιχνεύθηκαν στον ανθρώπινο πλακούντα στα κύτταρα της συγκυτιοτροφοβλάστης [73]. Η έκφραση των μεταφορέων Zn ++ στον πλακούντα εξασφαλίζει τη βέλτιστη εμβρυική μεταφορά του Zn ++ και είναι συνεπής με το θεμελιώδη ρόλο του στην εμβρυική ανάπτυξη. Η ιδιαίτερη σημασία του Zn ++ προκύπτει από τη συμμετοχή του σε αρκετά ένζυμα (αλκοολική, μηλική και γαλακτική δεϋδρογονάση, αλκαλική φωσφατάση και καρβοξυπεπτιδάση [74, 75] ενώ συμμετέχει επίσης στις περιοχές δακτυλίου βρόγχων σε ορισμένες DNA-δεσμευτικές πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης [76, 77]. Σημαντική είναι η παρουσία του Zn ++ στην ψευδαργυρο-εξαρτώμενη κινάση της θυμιδίνης, ένα ένζυμο ουσιαστικό για τον πολλαπλασιασμό του DNA. Το Cd ++ βρέθηκε να μειώνει τα επίπεδα Zn ++ στο έμβρυο μέσω ανταγωνιστικής παρεμπόδισης της λήψης από τον πλακούντα [78]. Τερατογόνες δράσεις Cd ++ συνοδεύτηκαν

18 από σημαντική μείωση της πλακουντιακής μεταφοράς Zn ++. Τα εμβρυοτοξικά αποτελέσματα του Cd ++ βρέθηκε ότι μπορούν να αποτραπούν από την ταυτόχρονη χορήγηση Zn ++ [79]. Είναι σημαντικό ότι η μητρική ανεπάρκεια Zn ++ στους αρουραίους οδήγησε στα ίδια εμβρυικά αποτελέσματα που παρήγαγε η χορήγηση Cd ++ [80]. Επιπλέον χαμηλά επίπεδα ψευδαργύρου στο μητρικό οργανισμό ενισχύουν τη συσσώρευση και την τοξικότητα του καδμίου [81]. Έτσι πολλά από τα βιολογικά αποτελέσματα του Cd ++ φαίνεται να παράγονται μέσω των ανταγωνιστικών αλληλεπιδράσεων με τον Zn ++. Εκτός από τη μείωση των επιπέδων Zn ++ στο έμβρυο με ό,τι αυτό συνεπάγεται για τη δραστικότητα των ψευδαργυρο-εξαρτημένων ενζυμικών αντιδράσεων, το Cd ++ μπορεί να δημιουργήσει ένα δυσμενές αναπτυξιακό περιβάλλον για το έμβρυο αντικαθιστώντας τον Zn ++ από τις φυσιολογικές του θέσεις. Αυτή η αντικατάσταση στις DNA-δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να συνδεθεί με την τερατογόνο δράση του Cd ++ [77] ενώ η μείωση της δραστικότητας της κινάσης της θυμιδίνης θα οδηγήσει σε μειωμένη σύνθεση DNA, μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επομένως μείωση της εμβρυικής ανάπτυξης και ελαττωμένο βάρος γέννησης του εμβρύου. Οι μορφολογικές παρεκκλίσεις της τερατογόνου δράσης του Cd ++ έχουν άμεση σχέση χρονικά με την ηλικία κύησης δεδομένου ότι τα διάφορα όργανα είναι πιο ευαίσθητα κατά το διάστημα σχηματισμού τους. Η επαγωγή της ΜΤ που προκαλεί το Cd ++ στο μητρικό οργανισμό, έχει σαν στόχο τη δέσμευση του Cd ++ και τη μείωση του ελεύθερου τοξικού μετάλλου. Η δυνατότητά της όμως να συνδέεται και με ψευδάργυρο, μπορεί να απομακρύνει από τη μητρική κυκλοφορία τον Zn ++ και επομένως να μειωθεί ο διαθέσιμος ψευδάργυρος που μπορεί να μεταφερθεί στο έμβρυο [82]. Οι δημιουργούμενες συνθήκες μητρικής ανεπάρκειας ψευδαργύρου συμβάλλουν επίσης στα εμβρυοτοξικά αποτελέσματα του καδμίου Επίδραση του καδμίου στην ενδοκρινή λειτουργία του πλακούντα.

19 Σαν ορμόνες χαρακτηρίζονται τα προϊόντα αδένων που ασκούν ρυθμιστική δράση σε απομακρυσμένους ιστούς και όργανα. Ο πλακούντας παρά το γεγονός ότι δε μπορεί να χαρακτηριστεί ως ενδοκρινής αδένας, έχει τόσο τη δυνατότητα παραγωγής ορμονών όσο και την ευθύνη του ελέγχου της ισορροπίας της σύνθετης αλληλεπίδρασης μεταξύ μητρικών και εμβρυικών ορμονών. Το κάδμιο παραβλάπτει τις ενδοκρινείς λειτουργίες του πλακούντα, με ένα τρόπο ανεξάρτητο της κυτταρικής νέκρωσης, με σοβαρές συνέπειες και στην εμβρυική ανάπτυξη και στη διατήρηση της κύησης. Η πλακουντιακή στεροειδογένεση και η προστασία του εμβρύου από την επίδραση των μητρικών γλυκοκορτικοειδών, είναι λειτουργίες ουσιαστικής σημασίας για το έμβρυο και οι μηχανισμοί σε μοριακό επίπεδο που βλάπτονται από το κάδμιο αποτελούν και σήμερα αντικείμενο έρευνας Συνέπειες του καδμίου στην παραγωγή προγεστερόνης (PRG). Η PRG είναι ένα στεροειδές που είναι ζωτικής σημασίας για την ακινησία του μυομητρίου [83]. Το κάδμιο έχει βρεθεί να μειώνει την έκκριση PRG από τα συγκυτιοτροφοβλαστικά κύτταρα του πλακούντα [84, 85, 86]. Η πιθανότητα να οφείλεται η μείωση της PRG σε μείωση του κυτταρικού πληθυσμού λόγω νεκρωτικής δράσης του καδμίου στα κύτταρα της συγκυτιοτροφοβλάστης, ελέγχθηκε πειραματικά σε κυτταρικές καλλιέργειες με μέτρηση της LDH και αξιολόγηση της κυτταρικής βιωσιμότητας με τη δοκιμή κατάτμησης του DNA. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά μεταξύ των μη επεξεργασμένων τροφοβλαστών και εκείνων που εκτέθηκαν σε CdCl 2 [87]. Επομένως η μείωση της PRG δε μπορεί να αποδοθεί στο θάνατο των κυττάρων. Η υπόθεση ότι το κάδμιο μπορεί να αναστείλει τη συγκυτιοτροφοβλαστική ωρίμανση και έμμεσα να μειώσει την παραγωγή PRG, ελέγχθηκε επίσης πειραματικά και βρέθηκε ότι το κάδμιο δεν προκαλεί καμία αναστολή της κυτταρικής ωρίμανσης [84] (σχ. 2). Έτσι η έρευνα στράφηκε στη δράση του καδμίου στο βιοσυνθετικό δρόμο της ορμόνης.

20 Σχ. 2. Συγκυτιακός σχηματισμός σε καλλιέργεια τροφοβλαστικών κυττάρων. Α: χωρίς παρουσία CdCl 2, Β: παρουσία 20 mm CdCl2. Φαίνεται η απουσία επίδρασης του CdCl2 στο συγκυτιακό σχηματισμό [84]. Ο βιοσυνθετικός δρόμος της PRG ξεκινάει από τη χοληστερόλη. Έτσι ο εφοδιασμός των πλακουντιακών κυττάρων με χοληστερόλη μέσω των υποδοχέων χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-R) αποτελεί ουσιαστικά το πρώτο βήμα της συγκεκριμένης οδού [88, 89]. Μετρήσεις των αντιγράφων LDL-R mrna σε κυτταροκαλλιέρειες τροφοβλαστών, έδειξαν σαφή μείωση των επιπέδων του mrna μετά την προσθήκη CdCl 2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [87]. Η μείωση αυτή απέκλεισε και το ενδεχόμενο της μη ικανοποιητικής ενδοκυτταρικής διακίνησης της χοληστερόλης η οποία θα είχε αντισταθμιστικά το αντίθετο αποτέλεσμα πάνω στο LDL-R. Η προς τα κάτω ρύθμιση σε μεταγραφικό επίπεδο του LDL-R, φαίνεται να είναι ένα σημείο άμεσης παρέμβασης του καδμίου στη βιοσύνθεση της PRG. Η