Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΙΣ ΝΟΣΟΥΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΙΣ ΝΟΣΟΥΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ"

Transcript

1 ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΒΙΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ ΜΠΕΛΛΑΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΑΜ: 456 ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΒΑΡΑΚΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: ΠΑΠΑΔΑΚΗ-ΠΕΤΡΟΥ ΕΛΕΝΗ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΙΣ ΝΟΣΟΥΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ ΠΑΤΡΑ ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ

2 Διπλωματική εργασία Πανεπιστήμιο Πατρών Τμήμα Ιατρικής Εργαστήριο Ανατομίας και Ιστολογίας Μεταπτυχιακό πρόγραμμα ΒΙΕ Καθηγητής: Βαράκης Ιωάννης Υπεύθυνη Καθηγήτρια: Παπαδάκη-Πέτρου Ελένη Μπέλλας Αθανάσιος ΑΜ:456 Tριμελής επιτροπή: -Βαράκης Ιωάννης -Παπαδάκη-Πέτρου Ελένη -Ασημακοπούλου Μάρθα 2

3 Αφιερωμένο στους γονείς μου και στους δασκάλους μου. 3

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΜΒΡΥΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΗΛΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ 2.1. Μηχανισμοί ενδοθηλιακής διαφοροποίησης κατά την εμβρυονική περίοδο Εισαγωγή Γεγονότα της εμβρυικής περιόδου Μοριακή ρύθμιση της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου Εισαγωγή Ρύθμιση του VEGF και VEGFR Λειτουργικοί δείκτες της ενδοθηλιακής διαφοροποίησης Άλλα ρυθμιστικά σήματα Η τύχη των αγγείων 2.2. Μηχανισμοί αγγειογένεσης στον ενήλικα οργανισμό Αγγειογένεση με εκβλάστηση (sprouting) Αγγειογένεση με εγκολεασμό (intussusceptive angiogenesis) Οι βασικές αρχές της μορφογένεσης των στηλών Ρύθμιση της αγγειογένεσης με εγκολεασμό Αρτηριογένεση Υποστροφή των αγγείων Ο ρόλος των ενδοθηλιακών κυττάρων 2.3. Η ρύθμιση της αγγειογένεσης από την υποξία- ο ρόλος του HIF Οι HIF και η ρύθμιση μέσω της υδροξυλίωσης Τα γονίδια-στόχος του HIF Ο σημαντικός ρόλος του HIF στην αγγειογένεση της εμβρυικής περιόδου 2.4. Ανάπτυξη της αγγειογένεσης στην φλεγμονή 2.5. Δύναμη διάτμησης (shear stress) και μηχανική τάση (mechanical stretch) Δύναμη διάτμησης Μηχανική τάση 4

5 3. ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ 3.1. Ανάπτυξη των αγγείων του νεφρού Εισαγωγή Ρύθμιση της ανάπτυξης των αγγείων 3.2. Vascular endothelial growth factor (VEGF) Εισαγωγή-δομή και βιοχημικές ιδιότητες των υποδοχέων του VEGF Συνδέτες για τους VEGFs Η γονιδιακή έκφραση του VEGF Βιολογική λειτουργία και μεταγωγή μυνημάτων από τους VEGFRs Ο VEGF στη φυσιολογία του νεφρού 3.3. Αγγειοποιητίνες 3.4. Άλλοι αγγειογενετικοί παράγοντες 3.5. Η εξωκυττάρια ύλη, οι υποδοχείς της και τα μόρια της κυτταρικής σύναψης Οι υποδοχείς ιντεγκρίνης 3.6. Αγγειοστατικά μόρια Θρομβοσποντίνες H ντεκορίνη Άλλα Ενδογενή πεπτίδια 4. ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 4.1. Ο ρόλος της υποξίας στην παθογένεση της νεφρικής νόσου 4.2. Αγγειογέννεση και νεφρική νόσος Δεδομένα από πειραματικά μοντέλα νεφρικής βλάβης 4.3. Αγγειογέννεση και νεφρική νόσος Δεδομένα από κλινικές μελέτες 5

6 1.ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα μικρά αιμοφόρα αγγεία αποτελούνται μόνο από ενδοθηλιακά κύτταρα, ενώ τα μεγαλύτερα αγγεία περιβάλλονται από κύτταρα του τοιχώματος, τα οποία είναι τα περικύτταρα στα μεσαίου μεγέθους αγγεία και τα λεία μυικά κύτταρα στα μεγάλα αγγεία. Τα αγγεία μπορεί να αναπτυχθούν με διάφορους τρόπους. Η αγγειοπλασία (vasculogenesis) αναφέρεται στο de novo σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων από αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα και συμβαίνει σε μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο πρώιμα στην εμβρυονική ανάπτυξη. Οι αγγειοβλάστες (πρόδρομες μορφές ενδοθηλιακών κυτάρων) διαφοροποιούνται in situ σχηματίζοντας αθροίσματα και κύστεις ενδοθηλιακών κυττάρων που ενώνονται και επιμηκύνονται σε μορφές αγγειακών καναλιών. Αντίθετα, η αγγειογένεση αναφέρεται στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων από υπάρχοντα αγγεία 1. Όταν δεν υπάρχει παθολογία (π.χ. καρκίνος, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια), οι φυσιολογικές περιστάσεις οι οποίες προάγουν την αγγειογένεση, όπως ο ωοθηκικός κύκλος, η ανάπτυξη του πλακούντα και η άσκηση, είναι λίγες. Η αγγειογένεση μπορεί να λάβει χώρα με δύο κύριους μηχανισμούς: με εγκολεασμό (intussesception) και με εκβλάστηση (sprouting). Η διαδικασία της αγγειογένεσης συμβαίνει σε όλη τη διάρκεια της ανάπτυξης και της ενήλικης ζωής. Στον υγιή ενήλικα, η αγγειογένεση περιορίζεται στο γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα, μετά από άσκηση, και στη διαδικάσία επούλωσης ενός τραύματος. Αντίθετα από ότι πιστευόταν ως πρόσφατα ο σχηματισμός των νέων αγγείων δεν προέρχεται μόνο από διαφοροποιημένα 6

7 ενδοθηλιακά κύτταρα αλλά και από αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά,προερχόμενα από τον μυελό των οστών ή από την αιματική κυκλοφορία, φαίνεται να προάγουν τη γέννηση νέων τριχοειδικών αγκυλών στον ενήλικα μετά από ιστική βλάβη. Η αγγειογένεση είναι ένας δραστικός τρόπος για τη βελτίωση της δυνατότητας ανταλλαγής μεταξύ αίματος και ιστών. Από την άλλη πλευρά, η αύξηση του μεγέθους των υπαρχόντων αγγείων, διαδικασία γνωστή ως αρτηριογένεση, είναι δραστική στην αύξηση της χωρητικότητας της αιματικής ροής στα πιο περιφερειακά αγγειακά στοιχεία. Με τον ίδιο τρόπο με την αγγειογένεση, η λεμφαγγειογένεση μπορεί να οριστεί ως ο σχηματισμός λεμφικών αγγείων από προ-υπάρχοντα λεμφαγγεία. Η λεμφαγγειογένεση παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση, το μεταβολισμό και την ανοσία. Ο σχηματισμός λεμφαγγείων έχει εμπλακεί σε πολλές παθολογικές καταστάσεις, όπως οι νεοπλασματικές μεταστάσεις, το οίδημα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση και η μη φυσιολογική επούλωση τραύματος. Ο σχηματισμός αιμοφόρων αγγείων με βάση τις διαδικασίες της αγγειογένεσης και αγγειοπλασίας εμφανίζεται σχηματικά στην εικόνα 1. Η σχετική συμβολή τους στη γένεση ενδοθηλιακών κυττάρων συγκεκριμένων αγγείων δεν είναι γνωστή. Πειράματικές μεταμοσχεύσεις μεταξύ διαφορετικών ειδών έδειξαν ότι οι αγγειοβλάστες θα σχηματίσουν αγγειακά κανάλια τα οποία είναι απαραίτητα για τον ιστό που περιβάλλει τη θέση της εμφύτευσης, ανεξάρτητα από την αρχική τους θέση στο έμβρυο δότη.αυτά τα πειράματα υποδηλώνουν ότι ο έλεγχος της ανάπτυξης των αγγείων βρίσκεται στο μεσέγχυμα και όχι στα διαιρούμενα ενδοθηλιακά κύτταρα 2. H διαταραχή στην ανάπτυξη των αγγείων συμβάλλει στην παθογένεια διάφορων νοσημάτων. Από το παρελθόν είναι γνωστό ότι η εκσεσημασμένη αγγειογένεση μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο, ψωρίαση, αρθρίτιδα και τύφλωση. Η 7

8 ομάδα αυτή διαρκώς μεγαλώνει περιλαμβάνοντας νοσήματα όπως την παχυσαρκία, το άσθμα, την αθηροσκλήρυνση και τις λοιμώδεις νόσους. Στην παθολογική αναδημιουργία των αγγείων οφείλονται επίσης διάφορες συγγενείς ή κληρονομικές παθήσεις. Η ανεπαρκής αύξηση των αγγείων και η παθολογική μείωση του αριθμού τους (regression) μπορεί όχι μόνο να προκαλέσει ισχαιμία στον εγκέφαλο και την καρδιά αλλά να οδηγησει σε εκφύλιση των νευρώνων, υπέρταση, προεκλαμψία, αναπνευστική δυσχέρεια, οστεοπόρωση και άλλες διαταραχές. Δεν υπάρχουν πολλές φυσιολογικές διαδικασίες οι οποίες να έχουν τόσο μεγάλο αντίκτυπο στην υγεία τόσων πολλών ανθρώπων παγκοσμίως. Εικόνα 1. Σχηματική παρουσίαση της αγγειογένεσης (Α) και της αγγειοπλασίας (vasculogenesis) (B). H αγγειογένεση είναι ο σχηματισμός νέων αγγείων με διακλάδωση (διακοπτόμμενες γραμμές) από προυπάρχοντα αγγεία (συνεχείς γραμμές) στο περιβάλλον ιστό. Η αγγειοπλασία είναι το αποτέλεσμα in situ διαφοροποίησης των πρόδρομων μορφών των ενδοθηλιακών κυττάρων (κύκλοι και αστεράκια) απευθείας σε αγγειακές δομές. 8

9 Σε καταστάσεις όπου συνυπάρχουν σημαντικές αλλοιώσεις του σωληναριοδιάμεσου νεφρικού χώρου, η πορεία προς χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι συνήθως ταχεία. Η ανάπτυξη ίνωσης του διάμεσου ιστού και ατροφίας των ουροφόρων σωληναρίων είναι χαρακτηριστική της χρόνιας νεφρικής νόσου ενώ η αναστολή της εξέλιξής της είναι μεγάλης σημασίας για τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας 3. Σε μελέτες σε πειραματικά μοντέλα αλλά και σε κλινικές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι σε καταστάσεις σπειραματικής βλάβης με ίνωση του διάμεσου χώρου υπάρχει σημαντική απώλεια των περισωληναριακών τριχοειδών και ελαττωματική αναδημιουργία των τριχοειδών αγγείων του σπειράματος. Η μείωση του αριθμού των περισωληναριακών τριχοειδών που παρατηρείται στη χρόνια νεφρική νόσο οδηγεί στη μείωση της παροχής οξυγόνου και υποξία στον πάσχοντα νεφρό και αυτό έχει ως συνέπεια την επαγωγή γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεινών που προάγουν τη δημιουργία νέων αγγείων (αγγειογέννεση). Η αγγειογέννεση έχει παρατηρηθεί σε διάφορες οξείες και χρόνιες νεφρικές παθήσεις όπως η ισχαιμική νεφροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδες και διάμεση νεφρίτιδα και αποτελεί αντιρροπιστικό μηχανισμό για τον περιορισμό της βλάβης 1,4. Η δημιουργία νέων αγγείων στο νεφρικό ιστό αποτελεί μια διαδικασία στην οποία συμμετέχουν μεταξύ άλλων αρχέγονα και διαφοροποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα, ο VEGF και οι αγγειοποιητίνες 1 και 2. Τα άμεσα αποτελέσματα του περιορισμού της νεοαγγειογέννεσης μπορεί να είναι αρνητικά εκτός εάν διορθωθεί η ιστική υποξία. Το αποτέλεσμα της αναστολής της αγγειογέννεσης σε σπειραματικές παθήσεις εξαρτάται από το μοντέλο της βλάβης, το στάδιο της νόσου, τη θέση των τριχοειδών αγγείων (σπειράματα ή περισωληναριακός χώρος). 9

10 2.ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ 2.1 Μηχανισμοί ενδοθηλιακής διαφοροποίησης κατά την εμβρυονική περίοδο Εισαγωγή Ο σχηματισμός νέων αγγείων στον ενήλικα οργανισμό όχι μόνο συμβάλλει στην εξέλιξη νοσημάτων όπως ο καρκίνος και η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτικό μέσο σε διάφορες ισχαιμικές διαταραχές. Πολλά από τα σήματα που είναι σημαντικά για την ανάπτυξη των αγγείων κατά την εμβρυογένεση αντιγράφονται κατά τον σχηματισμό νέων αγγείων στον ενήλικα. Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τον μοριακό έλεγχο της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το κλασικό ερώτημα στο οποίο κλήθηκαν να απαντήσουν οι πρώτοι ερευνητές της αναπτυξιακής βιολογίας που εργάστηκαν στο πεδίο αυτό είναι το εξής: Πότε και που τα ενδοθηλιακά κύτταρα κάνουν την εμφάνισή τους στο αναπτυσσόμενο έμβρυο; Όταν τα αιμοφόρα αγγεία παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά στο λεκιθικό ασκό στα έμβρυα των θηλαστικών, επικράτησε η άποψη ότι τα αγγεία προέρχονται από εξωεμβρυονικούς ιστούς. Παρά ταύτα, η προσεκτική ιστολογική ανάλυση έδειξε ότι απομονωμένες εστίες ενδοθηλιακών κυττάρων έχουν 10

11 ενδοεμβρυονική προέλευση, και συγκεκριμένα το μεσόδερμα. Σήμερα, είναι πλέον σαφές ότι οι πρόγονοι του ενδοθήλιου βρίσκονται σε ολόκληρο σχεδόν το εμβρυονικό μεσόδερμα ως χαλαρά αθροίσματα κυττάρων (blood islands) τα οποία φέρουν πρώιμους δείκτες της ενδοθηλιακής σειράς και έχουν τη δυνατότητα να ενώνονται σε αγγειακούς σχηματισμούς Γεγονότα της εμβρυικής περιόδου Οι πολυδύναμοι πρόγονοι των αγγείων αποτελούν επίσης ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα. Από τις αρχές του 20 ου αιώνα είναι γνωστή η στενή γειτονία των ενδοθηλιακών και αιμοποιητικών προγόνων (το λεγόμενα αιματικά νησίδια) μέσα στο λεκιθικό ασκό. Η γνώση αυτή οδήγησε στην υπόθεση ότι και οι δύο σειρές προέρχονται από ένα κοινό πρόγονο, την αιμαγγειοβλάστη. Μεταγενέστερες μελέτες έχουν δείξει ότι και οι δύο σειρές φέρουν ορισμένους κοινούς μοριακούς δείκτες, ενώ σε εμβρυοειδή σώματα (embryoid bodies) ποντικών με την ικανότητα διαφοροποίησης έχουν απομονωθεί κύτταρα με την δυνατότητα να παράγουν και τις δύο σειρές. Η δυνατότητα των αιμαγγειοβλαστών για πολυδύναμη διαφοροποίηση δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, παρά το γεγονός ότι υπάρχουν ορισμένα δεδομένα τα οποία υποστηρίζουν ότι κάτω από ορισμένες συνθήκες αυτά τα πολυδύναμα κύτταρα μπορεί να προσλάβουν χαρακτηριστικά και λείων μυικών κυττάρων. Εξάλλου φαίνεται ότι η αιμαγγειοβλάστη δεν είναι ο απαραίτητος ενδιάμεσος για την ανάπτυξη του ενδοθηλίου γιατί υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις για τη άμεση διαφοροποίηση των αγγειοβλαστών από το μεσόδερμα. Σε μερικές περιπτώσεις τα 11

12 αιμοποιητικά κύτταρα ενδέχεται να προέρχονται άμεσα από το διαφοροποιημένο ενδοθήλιο- το λεγόμενο αιματογενές ενδοθήλιο Μοριακή ρύθμιση της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου Για πολλά χρόνια, το δόγμα που επικρατούσε ήταν ότι τα αγγεία στο έμβρυο αναπτύσσονται από αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενώ η ανάπτυξη των αγγείων στον ενήλικα προέρχεται από τον πολλαπλασιασμό των διαφοροποιημένων ενδοθηλιακών κυττάρων και μόνο. Σήμερα γνωρίζουμε ότι τα αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα συμβάλλουν στην ανάπτυξη των αγγείων τόσο στο έμβρυο όσο και σε ιστούς με ισχαιμία, κακοήθεια και φλεγμονή στον ενήλικα. Επίσης, γνωρίζουμε ότι τα κύτταρα αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την επαγωγή της ανάπτυξης των αγγείων σε ισχαιμικούς ιστούς σε μια διαδικασία που ονομαζεται θεραπευτική αγγειογένεση 6. Επιπλέον, τα αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα συμβάλλουν στην δημιουργία των αγγείων μέσω απελευθέρωσης αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων. Όπως αναφέρθηκε, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και αυτά του αίματος ενδέχεται να προέρχονται από ένα κοινό πρόγονο, την αιμαγγειοβλάστη. Τα προγονικά κύτταρα του αίματος και του ενδοθηλίου καθώς και οι απογονοί τους φέρουν κοινούς δείκτες και δέχονται την επίδραση κοινών σημάτων.επίσης επηρεάζουν το ένα το άλλο, για παράδειγμα, τα αιμοποιητικά αρχέγονα κύτταρα και τα λευκοκύτταρα παράγουν αγγειογενετικούς παράγοντες ή διαφοροποιούνται σε ενδοθηλιακά κύτταρα 7. Ο προσδιορισμός των σημάτων που προκαλούν είτε τη συγκέντρωση είτε τη 12

13 διαφοροποίηση των αρχέγονων αυτών κυττάρων προσφέρει δυνατότητες στη ρύθμιση της διαδικασίας της αγγειογένεσης. Οι μοριακοί σταθμοί της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου στο έμβρυο έχουν γίνει σαφείς στη τελευταία δεκαετία. Μελέτες απόκτησης και απώλειας μιας λειτουργίας (gain and loss-of-function studies) έχουν βοηθήσει να ταυτοποιήσουμε τους παράγοντες οι οποίοι συμμετέχουν στην αγγειογένεση. Σε αυτό το σημείο θα αναφέρουμε συνοπτικά τις αλληλεπιδράσεις οι οποίες αναπτύσσονται σε μερικά από τα καλά μελετημένα βήματα στην διαφοροποίηση του ενδοθηλίου Εισαγωγή Τα πρώιμα γεγονότα στην ενδοθηλιακή διαφοροποίηση χαρακτηρίζονται από τη χωρική και χρονική εμφάνιση των αιμαγγειοβλαστών από το μη διαφοροποιημένο μεσόδερμα, και επίσης η περαιτέρω ωρίμανση και προσαρμογή των αρχέγονων αυτών κυττάρων σε νέα αιμοφόρα αγγεία. Κρίσιμο ρόλο στη διαδικάσία αυτή παίζουν τα μέλη των οικογενειών των αυξητικών παραγόντων FGF (fibroblast growth factor) και BMP (bone morphogenetic protein). Οι FGF είναι απαραίτητοι στην αιματοαγγειακή διαφοροποίηση των υπό διαφοροποίηση εμβρυονικών αρχέγονων κυττάρων, ενώ οι BMPs, ειδικά οι BMPs 2 και 4, σηματοδοτούν μέσω των πρωτεινών Smad τη ρύθμιση της πρώιμης ανάπτυξης των αιμοφόρων αγγείων. Ο ρόλος του ενδογενούς αναστολέα του BMP, ο BMPER στην αναστολή της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου υπογραμμίζει τη σημασία αυτού του σηματοδοτικού μονοπατιού στην αγγειοπλασία (vasculogenesis). Απαραίτητο στην εμφάνιση των αρχέγονων αιματο-αγγειακών κυττάρων είναι και ένα σηματοδοτικό μόριο το οποίο προέρχεται από το ενδόδερμα, ο Indian hedgehog. Ο Τ (Branchyury) του οποίου η μεταγραφή επάγεται από τα σηματοδοτικά μονοπάτια Wnt φαίνεται να εμπλέκεται καθοριστικά στην αλληλεπίδραση του ενδοδέρματος και μεσοδέρματος για τη 13

14 διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων (stem cells). Παρά ταύτα, κανένα από τα μόρια αυτά δεν έχουν ειδικότητα για την αγγειακή σειρά και,επίσης, πολύ λίγα είναι γνωστά για τον τρόπο με τον οποίο αλληλεπιδρούν για να αποδώσουν τον οριστικό χαρακτήρα των αρχέγονων ενδοθηλιακών κυττάρων. Το πρώτο μόριο το οποίο παρουσιάζει ειδικότητα για το ενδοθήλιο κατά την ανάπτυξη είναι ο vascular endothelial growth factor (VEGF). Ο ρόλος των μελών της οικογένειας του VEGF στην αγγειογένεση της εμβρυικής και ενήλικης περιόδου είναι σήμερα καλά χαρακτηρισμένη. Πειραματόζωα τα οποία στερούνται ένα μόνο αντίγραφο από το γονίδιο του VEGF πεθαίνουν πρώιμα ως έμβρυα. Η χρονική συγκυρία όμως που ο VEGF συμμετέχει στην αγγειακή εξιδείκευση δεν είναι γνωστή. Σίγουρα δεν είναι το πρώτο στη διαφοροποίηση αυτή μόριο, εφόσον για να εκφραστεί θα πρέπει τα κύτταρα να εκφράσουν τους υποδοχείς του, τον VEGFR2 και VEGFR1 (διαφορετικά Flk1 και Flt1 αντίστοιχα). Ο VEGF επίσης συνδέεται στον υποδοχέα neuropilin-1, και η σύνδεση αυτή επάγει τη δέσμευση του με τον VEGFR2. O VEGFR2 σχηματίζει επίσης ένα σύμπλοκο με τα μόρια VE (vascular endothelial)- cadherin, β- κατενίνη και PI3-K ωστε να μεταβιβάσει, μετά τη σύνδεση του VEGF και μέσω ενεργοποίησης του αγγελιοφόρου ΑΚΤ, σήματα επιβίωσης, τα οποία έχουν σαν αποτέλεσμα τη μείωση της απόπτωσης την οποία επάγει ο Bcl-2. Επιπλέον, o VEGF εκφράζεται ως πολλαπλά προιόντα μεταγραφικής συρραφής (splicing) με διαφορετικές ικανότητες να συνδέουν θειική ηπαρίνη, με αποτέλεσμα την παραγωγή ισομορφών με τη δυνατότητα να διαχέονται ελεύθερα και από αυτές κάποιες να κατακρατούνται στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. Η σηματοδότηση πολλαπλών ισομορφών του VEGF ανάμεσα σε πολλαπλούς υποδοχείς και συν-υποδοχείς (coreceptors) δημιουργεί δυσκολία να συσχετίσει κανείς τη κυτταρική και μοριακή λειτουργία σε μη γραμμικά cross-talking μονοπάτια. 14

15 Ρύθμιση του VEGF και VEGFR2 Τα μόρια-σήματα τα οποία επάγουν την έναρξη της έκφρασης του VEGF και του υποδοχέα του, πιθανά να συμμετέχουν και στην αρχική διαφοροποίηση της αγγειακού ενδοθηλίου. Ο HIF-1 (hypoxia-inducible factor) σε συνθήκες υποξίας επάγει τη ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων. Άλλοι παράγοντες, όπως ο sp1 (specifity protein 1) δρουν σε συνεργασία για τη ρύθμιση της μεταγραφής του VEGF. Υπάρχουν ενδείξεις για το ρόλο του BMP στην έναρξη της έκφρασης του Flk1, ενώ σε μεταφραστικό επίπεδο αύξηση της έκφρασης του VEGFR2 φαίνεται να επάγουν πρωτείνες της οικογένειας GATA όπως και η homeodomain protein ΗοxΒ5. Οι μεταγραφικοί παράγοντες της οικογένειας ETS ρυθμίζουν την ειδική έκφραση στο ενδοθήλιο, του VEGFR2, του VEGFR1,των υποδοχέων των αγγειοποιητινών και του MEF2C, ενός μέλους της υπεροικογένειας των μεταγραφικών παραγόντων της εμβρυικής ανάπτυξης των αγγείων MADS-box. Μία γενετική μετάλλαξη ενός αγνώστου γονιδίου, το οποίο ορίζεται ως cloche, βρέθηκε να οδηγεί σε αποτυχία εμβρυικής αγγειογένεσης Λειτουργικοί δείκτες της ενδοθηλιακής διαφοροποίησης Προκειμένου να γίνει δυνατή η ανίχνευση της μετάπτωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων από τα πρώιμα στάδια της διαφοροποίησης των αρχέγονων κυττάρων στα ώριμα αγγεία, καθώς και η διάκριση αυτών από άλλες σειρές, όπως τα αιμοποιητικά και τα λεία μυικά κύτταρα, έχουν ταυτοποιηθεί διάφοροι δείκτες. Όπως αναμενόταν, πολλά από τα μόρια τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί για την εξακρίβωση της ταυτότητας του ενδοθηλίου έχουν και λειτουργική σημασία. Η εμφάνιση της έκφρασης του VEGFR2 αποτελεί προς το παρόν τον πρωιμότερο διαθέσιμο δείκτη της ενδοθηλιακής σειράς κατά της εμβρυική αναπτυξη. 15

16 Ο VEGFR2 εκφράζεται νωρίς στα ενδοθηλιακά κύτταρα και αιμοποιητικά κύτταρα, και επιμένει στο ώριμο ενδοθήλιο όχι όμως και στις ώριμες αιμοποιητικές σειρές. Μελέτες έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη έκφραση του VEGFR2 και των μεταγραφικών παραγόντων του μεσοδέρματος Brachyury ή Scl/Tal1 είναι δηλωτική της αιμαγγειοβλάστης. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι επειδή o VEGFR2 εκφράζεται από τις αγγειοβλάστες όπως και από τα ώριμα ενδοθηλιακά κύτταρα, δεν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί για τη διάκριση των διαφορετικών σταδίων της διαφοροποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων. Καθώς προχωρά αυτή η διαφοροποίηση, χάνεται η έκφραση των Brachyury και Scl/Tal1 ενώ παραμένει ο VEGFR2. H μη έκφραση του SCL/Tal1 σηματοδοτεί την διακοπή της αιματοποίησης αλλά επιτρέπει τη ενδοθηλιακή διαφοροποίηση. Στην ανάλυση της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου χρησιμοποιούνται κατά κύριο λόγο συνδυασμοί ειδικών ενδοθηλιακών δεικτών, όπως η VE-cadherin, το PECAM-1 (CD31), ο Tie-1, o Tie-2, ο VEGFR2 και ο VEGFR1. Αυτοί οι δείκτες επιτελούν, όπως είναι φυσικό, ζωτικές λειτουργίες που έχουν σχέση με τη διαμόρφωση του ενδοθηλίου, την αναδημιουργία και τη διατήρηση του. Για παράδειγμα, η VE-cadherin εκφράζεται από τη δεσμευμένη αγγειοβλάστη ως και το ώριμο ενδοθηλιακό κύτταρο, αλλά όχι στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Η VEcadherin, μια πρωτείνη προσκόλλησης με ρόλο στη αναγνώριση κυττάρου με κύτταρο, συμμετέχει στη διαλογή των κυτάρων κατά τη διάρκεια της αγγειακής μορφογένεσης. Μέσω της ικανότητας να συνδέεται με το φλοιώδη κυτταροσκελετό από ακτίνη, μέσω των πρωτεινών κατενίνη και βινκουλίνη, η VE-cadherin προσφέρει συνδεσμική ισχύ μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Στα ποντίκια με έλλειψη στη VE-cadherin σημειώνεται αποτυχία μετάδοσης σημάτων επιβίωσης, μέσω του άξονα VEGF-A/ Flk1, προς τη β-κατενίνη και το PI3-K, με αποτέλεσμα να οδηγούνται σε 16

17 πρώιμο εμβρυονικό θάνατο λόγω σοβαρής αγγειακής ανεπάρκειας. Τα μόρια PECAM (CD31) και Tie συμβάλλουν και αυτά στη διαφοροποίηση του ενδοθηλίου, με ρόλο στην συγκόλληση και τη διαμόρφωση του αγγειακού ενδοθηλίου, αντίστοιχα. Ιδίως, ο PECAM-1 χρησιμοποιείται συχνά για την ανάλυση της μορφολογικής ανάπτυξης του ενδοθηλίου (δηλαδή, τις εκβλαστήσεις των αγγείων). Αν και τα ακριβή στοιχεία των σηματοδοτικών μονοπατιών των μορίων αυτών παραμένουν εν πολλοις σκοτεινά, η συμβολή τους στην ταυτοποίηση των ώριμων και αρχέγονων ενδοθηλιακών κυττάρων δίνει το πλαίσιο για να κατανοήσουμε πληρέστερα τους μηχανισμούς της αγγειοπλασίας στο έμβρυο Άλλα ρυθμιστικά σήματα Μεταγενέστερα των πρώιμων γεγονότων, τα σήματα τα οποία απαιτούνται για τα αγγεία ώστε να συναρμολογηθούν γίνονται όλο και πιο γνωστά και συνάμα πιο πολύπλοκα. Μεταξύ των παρακρινών παραγόντων, τα μέλη της οικογένειας των αγγειοποιητινών συνδέονται με τους υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης Tie-1 και Tie-2, οι οποίοι είναι δομικά παρόμοιοι με τους υποδοχείς του VEGF και οι οποίοι έχουν κρίσιμούς ρόλους στην κυτταρική επιβίωση του ενδοθηλίου και την αναδημιουργία του τριχοειδικού πλέγματος. Οι PDGF (platelet-derived growth factors) είναι απαραίτητοι στη προσέλκυση των περικυττάρων και των λείων μυικών κυττάρων ώστε αυτά να εγκατασταθούν στις αναπτυσσόμενες αρτηρίες και να προσδώσουν σε αυτές αγγειοκινητικό τόνο. Διάφοροι μεταγραφικοί παράγοντες συμμετέχουν στη συναρμολόγηση των αγγείων όπως ο vascular endothelial zinc finger, οι πρωτείνες GATA, διάφορα μέλη της οικογένειας Krüppel-like των πρωτεινών zinc finger, και οι πρωτείνες Ets οι οποίες όλες έχουν συνδεθεί με στάδια της διαφοροποίησης του ενδοθηλίου. Οι Homeodomain πρωτείνες όπως οι HoxB3 και HoxD3 συμβάλλουν σε γεγονότα μορφογένεσης τα οποία είναι υπεύθυνα για το 17

18 σχηματισμό του αγγείου. Ο Egfl7 ένας πρόσφατα ταυτοποιημένος παράγοντας των ενδοθηλιακων κυττάρων είναι κρίσιμος για το διαχωρισμό και την επαναδιάταξη των αγγειοβλαστών πριν τη συναρμολόγηση των ενδοθηλιακών κυττάρων σε αγγεία. Το επόμενο γεγονός μετά από τη σύγκλιση των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι η διάταξη των αιμοφόρων αγγείων σε δίκτυα. Μόρια όπως οι νευροπιλίνες και οι πλεξίνες, οι δύο τάξεις των υποδοχέων σεμαφορίνης, φαίνεται να κατευθύνουν τη διακλάδωση των μικρο-αγγείων και τη μεταβασή τους στα σημεία-στόχους. Το προφανές συμπέρασμα αυτών των μελετών είναι ότι ο σχηματισμός των αγγείων απαιτεί πολλαπλά μονοπάτια τα οποία συνομιλούν μεταξύ τους προκειμένου να συντονίσουν τη χωρική και χρονική τροποποίηση στην έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στηναγγειογένεση Η τύχη των αγγείων Η τύχη των αρτηριών, των φλεβών και των λεμφαγγείων είναι γενετικά καθορισμένη νωρίς στην εμβρυική ανάπτυξη των αγγείων (Εικόνα 2). Μόρια, όπως οι εφρίνες, οι υποδοχείς των εφρινών, οι υποδοχείς των νευροπιλινών και οι τύπου-α πλεξίνες χρησιμεύουν σαν δείκτες του αρτηριακού ή φλεβικού χαρακτήρα των αγγείων και εμφανίζονται πολύ πριν το σχηματισμό της σωληνώδους δομής αυτών. Η αρτηριακή τύχη των κυττάρων φαίνεται να καθορίζεται από τη διασταύρωση καταρρακτών σηματοδότησης, τα οποία περιλαμβάνουν πρώτα το sonic hedgehog (Shh), μετά το VEGF, και τελικά το μονοπάτι Notch. Η απώλεια του Shh ή του VEGF οδηγεί σε απώλεια των αρτηριακών δεικτών ενώ ο VEGF μπορεί να διασώσει την αρτηριακή διαφοροποίηση απουσία του Shh. Το μονοπάτι Notch επίσης, καταστέλλει τους φλεβικούς δείκτες κατά τη έκφραση των ειδικών για τις αρτηρίες γονιδίων. Εκτός από το Notch, η κινάση της τυροσίνης του μυελού των οστών και η νευροπιλίνη-1 επίσης επηρεάζουν την αρτηριακή εξιδείκευση. Με την έκκριση του 18

19 VEGF, τα περιφερικά νεύρα κατευθύνουν μεταξύ άλλων την αρτηριακή διαφοροποίηση, παρέχοντας μια μοριακή εξήγηση γιατί οι αρτηριές και τα νεύρα συχνά διατρέχουν το σώμα παράλληλα μεταξύ τους. Οι εφρίνες και οι υποδοχείς τους με δράση κινάση της τυροσίνης είναι απαραίτητοι για τις αρτηριο-φλεβικές επικοινωνίες. Η Eph-Β2, ένας συνδέτης της κυτταρικής μεμβράνης με ειδικότητα στον υποδοχέα Eph-B4, χαρακτηρίζει τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτηριών και όχι των φλεβών από την έναρξη της αναδημιουργίας των αγγείων. Παρ όλα αυτά, η Eph- Β4 προσημειώνει τις φλέβες και όχι τις αρτηρίες. Η σηματοδότηση Eph-Β2/ Eph-B4 δεν είναι σημαντική μόνο για τον καθορισμό των αρτηριών και των φλεβών αλλά συμμετέχει και στο σχηματισμό των αρτηριο-φλεβικών αναστομώσεων ακινητοποιώντας τα ενδοθηλιακά κύτταρα στο μέτωπο μεταξύ αρτηριών και φλεβών. Τα τριχοειδή θεωρούνταν ότι στερούνται οποιαδήποτε ταυτότητα, η εύρεση όμως της EphB4 ή Eph-Β2 μεταξύ των τελικών αρτηριολίων και των μετατριχοειδικών φλεβιδίων, υποδηλώνει ότι είναι είτε αρτηριακά είτε φλεβικά. Καθώς προχωρά η αναπτυξη, η έκφραση της Eph-Β2 επεκτείνεται και στα λεία μυικά κύτταρα των αρτηριών. Τέλος, σε ότι αφορά το λεμφικό αγειακό σύστημα η έρευνα έχει αποκτήσει περισσότερη γνώση. Το γονίδιο homeobox, Prox1, αποτελεί το σήμα για το λεμφικό σύστημα με προέλευση από τις φλέβες, και τα ποντίκια χωρίς το γονίδιο αυτό στερούνται εντελώς λεμφαγγείων. Ένας υποπλυθησμός ενδοθηλιακών κυττάρων της κύριας κοινής φλέβας θετικός για το Prox1 μετασχηματίζεται σε λεμφικά αγγεία μέσω ενός μηχανισμού ο οποίος εξαρτάται από τον VEGF-C. Επίσης, η ανάπτυξη του λεμφικού συστήματος διαταράσσεται από τη στοχευμένη αδρανοποίηση της αγγειοποιητίνης-2 στα ποντίκια. 19

20 2.2. Μηχανισμοί αγγειογένεσης στον ενήλικα οργανισμό Αγγειογένεση με εκβλάστηση (sprouting) Το αναπτυσσόμενο αγγειακό δέντρο αναπτύσσεται με διακλάδωση (sprouting) και ωριμάζει σε ένα σύστημα σταθερών αγγείων 7 (Εικόνα 2). Η υποξία είναι ένα σημαντικό ερέθισμα για την ανάπτυξη του αγγειακού δέντρου. Αρχικά, τα κύτταρα οξυγονώνονται από την απλή διάχυση του οξυγόνου, αλλά όταν οι ιστοί αυξάνονται πέρα από το όριο της διάχυσης του οξυγόνου, η υποξία πυροδοτεί την αύξηση των αγγείων με σηματοδότηση μέσω των hypoxia-inducible factors (HIF). Οι HIFs επάγουν πολλά αγγειογενετικά γονίδια, αλλά η επαγωγή του VEGF είναι πιθανά η πιο εντυπωσιακή ως και 30 φορές μέσα σε λεπτά. Ο VEGF διεγείρει την φυσιολογική και παθολογική αγγειογένεση με έναν τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση του και για αυτό η χρήση του ως προ- και αντιαγγειογενετική θεραπεία είναι αντικείμενο έρευνας. Έλλειψη ενός μόνο αλληλομόρφου προκαλεί αγγειακή ανεπάρκεια στο έμβρυο, και μείωση κατά 25% των επιπέδων του VEGF προκαλεί διαταραχή στην αιμάτωση της νωτιαίας χορδής και οδηγεί σε εκφυλισμό των κινητικών νευρώνων, παρόμοιο με αυτόν της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης. O placental-induced growth factor (PIGF) ο οποίος συνδέεται με τον VEGFR1, επάγει την αγγειογένεση αλλά μόνο σε παθολογικές καταστάσεις. Φαίνεται να ενισχύει τη αγγειογένεση όπως αυτή καθορίζεται από το VEGF εν μέρει μέσω συνομιλίας (cross-talk) μεταξύ VEGFR1 και VEGFR2. Ο ρόλος του VEGF-B στην αγγειογένεση μένει να προσδιοριστεί. Εκτός από τα μέλη της οικογένειας VEGF, στη ρύθμιση της αύξησης των ενδοθηλιακών κυττάρων περιλαμβάνονται πολλά άλλα μόρια, όπως αυξητικοί 20

21 Εικόνα 2. Σχηματισμός του αγγεικού δικτύου. Οι πρόγονοι των ενδοθηλιακών κυττάρων διαφοροποιούνται σε αρτηριακά και φλεβικα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία συνδέονται σε ένα πρωτογενές τριχοειδικό δίκτυο. Τα αγγεία, εν συνεχεία, διακλαδίζονται και σταθεροποιούνται από τα διαφοροποιημένα λεία μυικά κύτταρα. Τα αιμοποιητικά αρχέγονα κύτταρα συμβάλλουν στην αγγειογένεση είτε άμεσα είτε έμμεσα, διαφοροποιούμενα σε λευκοκύτταρα και αιμοπετάλια.. Shh, Sonic hedgehog/ Grdl, Gridlock/ MØ, macrophages/ AML, acute myeloid leukemia/ Scl, stem cell leukemia. παράγοντες, χημοκίνες, κυτοκίνες, μεσολαβητές λιπιδίων, ορμόνες και νευροπεπτίδια. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι επιμηκυμένα, λεπτά και εύθραυστα κύτταρα παρ όλα αυτά δημιουργούν κανάλια τα οποία δεν καταρρέουν αλλά συμβάλλουν στη κατανομή του αίματος σε όλο το σώμα. Έχουν, επίσης, μακρύ χρόνο ημίσιας ζωής διάρκειας αρκετών ετών, αλλά όταν ενεργοποιούνται είναι ικανά να δημιουργούν κλάδους με συγκεκριμένο προσανατολισμό και οργάνωση. Με ποιο τρόπο έχουν 21

22 αποκτήσει όλες αυτές τις δυνατότητες; Εν μέρει, οφείλεται στο γεγονός ότι τα κύτταρα που βρίσκονται στο τοίχωμα του αγγείου επικοινωνούν το ένα με το άλλο και με τα κύτταρα που βρίσκονται εντός και εκτός του αυλού του αγγείου. Αισθάνονται τις αλλαγές στη ροή και την πίεση του αίματος και αλληλεπιδρούν με τον εσωτερικό κυτταροσκελετό και το περιβάλλουσα εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, όλα με συντονισμένο τρόπο. Τα κύτταρα των αγγείων είναι εξοπλισμένα με μια πληθώρα μορίων, τα οποία τους δίνουν τη δυνατότητα να επιτελούν αυτές τις λειτουργίες. Στα μη ενεργά αγγεία (όσα δεν βρίσκονται σε φάση αγγειογένεσης), η VE-cadherin στις συναπτικές ζώνες (adherens junctions) οι κλοντίνες, οι οκλουντίνες και το JAM-1 στις στεγανές συνδέσεις (tight junctions), όλα παρέχουν μηχανική ισχύ και σταθερότητα και δημιουργούν ένα φραγμό διήθησης. Τα μόρια αυτά όχι μόνο χρησιμεύουν σαν μηχανικά φερμουάρ, αλλά μεταδίδουν σήματα τα οποία είναι κρίσιμα για την επιβίωση του ενδοθηλίου και για άλλες λειτουργίες. Όταν τα ενδοθηλιακά κύτταρα μετακινούνται κατά την εξάπλωση του αγγείου, αυτές οι συνδέσεις λύνονται προσωρινά και αργότερα επανα-δημιουργούνται, μόλις τα ενδοθηλιακά κύτταρα ολοκληρώσουν τη νέα αγγειακή εκβλάστηση. Η παρέμβαση σε αυτόν τον κύκλο μπορεί να διαταράξει τη δημιουργία αγγείων στον καρκίνο. O VEGF χαλαρώνει αυτούς τους δεσμούς, ενώ η αγγειοποιητίνη-2 τους ενισχύει (η θεραπευτική δυνατότητα της τελευταίας βρίσκεται σήμερα υπό αξιολόγηση σε συνθήκες σήψης, φλεγμονής, τραύματος, εγκεφαλικού επεισοδίου και καρκίνου). Άλλες συνδέσεις μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπως αυτές μέσω του PECAM (CD31) καθώς και διακυτταρικές επαφές μέσω των κονεξινών στις χασματοσυνδέσεις (gap junctions) είναι επίσης απαραίτητες για το σχηματισμό των αγγείων και τη σταθεροποίηση τους. Η έλλειψη τόσο της Cx37 όσο και της Cx40 22

23 προκαλεί σπηλαιώδη αιμαγγειώματα και η ανεπάρκεια στην Cx43 διαταραχή στο σχηματισμό των στεφανιαίων αρτηριών. Η εξωκυττάρια θεμέλια ουσία παρέχει τις αναγκαίες διασυνδέσεις μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και του περιβάλλοντος ιστού, προλαμβάνοντας την κατάρρευση των αγγείων. Στα μη ενεργά αγγεία η βασική μεμβράνη η οποία αποτελείται από κολλαγόνο τύπου IV, λαμινίνη και άλλα συστατικά ενθάλπτει τα κύτταρα των αγγείων. Τα περικύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα καθηλώνονται στην ίδια βασική μεμβράνη. Μια διάμεση θεμέλια ουσία από κολλαγόνο τύπου Ι και ελαστίνη μεταξύ των κυττάρων των αγγείων παρέχει το ιξώδες και την ελαστικότητα και επιπλέον ισχύ στο αγγειακό τοίχωμα. Επιπλέον, η εξωκυττάρια ουσία ρυθμίζει το σχηματισμό νέων αγγειακών κλάδων. Όταν τα αγγειακά κύτταρα μεταναστεύουν για να σχηματίσουν νέες εκβλαστήσεις, το δίκτυο της θεμέλιας ουσίας όχι μόνο αποσυντίθεται πρωτεολυτικά αλλά αλλάζει η συστασή του. Διάφορες πρωτεινάσες δρουν σε πρωτείνες της εξωκυττάριας ουσίας (όπως το κολλαγόνο τύπου IV) οδηγώντας στην έκθεση νέων απόκρυφων επιτόπων ή μεταβάλλουν τη δομή τους (ινώδες αντι του μονομερούς κολλαγόνου), γεγονότα τα οποίο επάγουν τη μετακίνηση των ενδοθηλιακών και λείων μυικών κυττάρων. Επιπροσθέτως, μια προνομιούχα θεμέλια ουσία από φιμπρονεκτίνη, φιμπρίνη και άλλα συστατικά παρέχει το πεδίο στήριξης, πάνω στο οποίο κινούνται τα ενδοθηλιακά κύτταρα προς τους στόχους τους. Οι ιντεγκρίνες, μεμβρανικοί υποδοχείς ορισμένων μορίων της εξωκυττάριας ουσίας, μεσολαβούν στην αμφίδρομη μετάδοση μηνυμάτων εντός και εκτός του κυττάρου του αγγείου και βοηθούν με αυτό τον τρόπο τα κύτταρα αυτά να δημιουργήσουν νέα αγγεία σε αγγεία σε συντονισμό με το περιβάλλον χώρο. Οι ανβ3 και ανβ5 ιντεγκρίνες θεωρούνται πλέον από καιρό οι θετικοί ρυθμιστές του αγγειογενετικής μετατροπής (switch), επειδή οι φαρμακευτικοί ανταγωνιστές τους 23

24 καταστέλλουν τη παθολογική αγγειογένεση. Παρ όλα αύτα μελέτες υποδηλώνουν ότι οι αγγειακές ιντεγκρίνες αναστέλλουν την αγγειογένεση, μέσω της καταστολής των σημάτων επιβίωσης του άξονα VEGF/ VEGFR2, και αυτό το επιτυγχάνουν είτε αναστέλλοντας τη λειτουργία άλων ιντρεγκρινών είτε ευοδώνοντας την αντιαγγειογενετική δράση των θρομβοσποντινών (TSPs) καθώς και άλλων αναστολέων της αγγειογένεσης (όπως η τουμστατίνη, η ενδοστατίνη, η αγγειοστατίνη και το PEX). Παραμένει να διευκρινιστεί αν και κάτω από ποιες συνθήκες οι ιντεγκρίνες έχουν θετικό ή αρνητικό ρόλο στην αγγειογένεση. Η αναδημιουργία της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας κατά την αγγειογένεση απαιτεί αποδομή από πρωτεινάσες, όπως οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου (π.χ. ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου της ουροκινάσης (upa)) και ο αναστολέας τους ο PAI-1), οι μεταλλοπρωτεάσες (matrix metalloproteinases-mmps) και ο αναστολείς τους (tissue inhibitor of metalloproteinases-timps), οι ηπαρινάσες, οι χυμάσες, οι τρυπτάσες και οι καθεψίνες. Οι πρωτεινάσες διευκολύνουν την εκβλάστηση των αγγείων γιατί απελευθερώνουν αγγειογενετικούς παράγοντες που συνδέονται στη θεμέλια ουσία (όπως ο βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (FGF), ο VEGF και ο TGF-β) και αγγειογενετικές χημοκίνες που δρουν πρωτεολυτικά (όπως η IL-1β). Αν λάβει κανείς υπόψη τον σημαντικό ρόλο της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας στην αύξηση και ακεραιότητα των αγγείων, είναι λογικό να υποθέσει ότι η πρωτεολυτική δράση της εξωκυττάριας ουσίας επιτελείται με εξισορροπημένο τρόπο. Η ανεπαρκής αποδόμηση αναστέλλει την κίνηση των κυττάρων των αγγείων από την αρχική τους θέση, ενώ η υπερβολική αποδόμηση αφαιρεί το πλαίσιο στήριξης και τους οδηγούς για τη μετακίνηση αυτών, αναστέλλοντας ουσιαστικά την αγγειογένεση. Οι πρωτεινάσες ενδεχομένως να συμβάλλουν στο τερματισμό της αγγειογένεσης με την απελευθέρωση συνδεδεμένων στην εξωκυττάρια ουσία 24

25 αναστολέων της αγγειογένεσης (TSP-1, κανστατίνη, τουμστατίνη, ενδοστατίνη και platelet factor (PF)-4) και την αδρανοποίηση αγγειογενετικών κυτοκινών (όπως ο stromal cell-derived factor-1). Οι πλειοτροπικές αυτές δράσεις μπορεί να εξηγήσουν γιατί οι πρωτεινάσες καθώς και οι υποδοχείς και οι αναστολείς τους παρουσιάζουν δραστηριότητα η οποία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις συγκέντρωσεις τους και τη παθογενετική αιτία της αγγειογένεσης. Επιπλέον, μπορεί να εξηγήσουν γιατί ένας αναστολέας όπως ο PAI-1 είναι κακός προγνωστικός δείκτης για πολλούς όγκους. Η δημιουργία ενός λειτουργικού αγγειακού δικτύου απαιτεί, επιπλέον, τα νεόδμητα αγγεία να είναι ανθεκτικά (Εικόνά 3). Η αλληλεπίδραση των περικυττάρων και των λείων μυικών κυττάρων με τα νεοσχηματισμένα αγγεία ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη κίνηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, τη διακλάδωση του αγγείου, την αιματική ροή και την αγγειακή διαπερατότητα. Ο PDGF (platelet-derived growth factor)-bb και ο υποδοχέας του PDGFR-β συμβάλλουν στη σταθερότητα των νεόδμητων αγγείων προσελκύοντας PDGFR-β (+) μεσεγχυματικά αρχέγονα κύτταρα. Η ανεπαρκής συγκέντρωση κυττάρων του τοιχώματος οδηγεί στην αύξηση του μεγέθους και της διαπερατότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων, τη διόγκωση και αιμορραγία των αγγείων, διαταραχή της αιμάτωσης στα έμβρυα με έλλειψη του PDGF-B, στον αμφιβληστροειδή των διαβητικών, στους όγκους και τα αιμαγγειώματα καλοήθεις αγγειακοί όγκοι οι οποίοι μεγαλώνουν ταχέως στα βρέφη και συχνά υποστρέφουν αυτόματα. Η συνακόλουθη αύξηση του VEGF επιδεινώνει περαιτέρω τη διαπερατότητα και το οίδημα του αγγείου, και προάγει το σχηματισμό αιμαγγειώματος. Αντίθετα, ο συνδιασμός του PDGF-BB και του VEGF σε σχέση με τη μονοθεραπεία με κάθε έναν παράγοντα οδηγεί στο σχηματισμό σταθερών αγγείων, εύρημα χρήσιμο για την ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών στο μέλλον. Ο PDGF-CC και ο PDGF-DD 25

26 επίσης προάγουν την αγγειογένεση, αλλά οι δράσεις τους δεν είναι ακόμα καλά χαρακτηρισμένες. Ένα άλλο σηματοδοτικό σύστημα που επηρεάζει την αύξηση, σταθεροποίηση και διατήρηση του αγγείου είναι ο υποδοχέας Tie-2, ο οποίος συνδέει τις αγγειοποιητίνες (Ang-1 και Ang-2). Σε αντίθεση με την Ang-2, η οποία ενεργοποιεί τον Tie-2 σε μερικά κύτταρα και σε άλλα την αδρανοποιεί, η Ang-1 ενεργοποιεί την τον Tie-2. Ο ρόλος των αγγειοποιητινών είναι πολλαπλός. Η Ang-1 επάγει την αύξηση των αγγείων στο δέρμα, τα ισχαιμικά άκρα, τα γαστρικά έλκη και σε μερικούς όγκους, πιθανώς γιατί είναι ένας παράγων επιβίωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων και κινητοποιεί τα ενδοθηλιακά και αιμοποιητικά αρχέγονα κύτταρα. Από την άλλη, η Ang-1 καταστέλλει την αγγειογένεση στον καρκίνο και την καρδιά. Χωρίς να έχει αποδειχτεί πλήρως, φαίνεται ότι η αντιαγγειογενετική δράση της Ang-1 σχετίζεται με το γεγονός ότι τα αγγεία πρέπει να χαλαρώσουν ώστε τα ενδοθηλιακά κύτταρα να μπορέσουν να μεταναστεύσουν- αν τα αγγεία είναι σφιχτοδεμένα, η αγγειογένεση μπορεί να ανασταλλεί. Η Ang-1 ισχυροποιεί τα αγγεία με δράση στα μόρια των συνδέσεων, με προαγωγή των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των κυττάρων του τοιχώματος σαν πρωτείνη σύναψης και με τη προσέλκυση περικυττάρων. Έχει προταθεί ότι η Ang-2 ανταγωνίζεται τη δράση της Ang-1 δηλαδή μέσω της εξασθένισης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των κυττάρων του τοιχώματος προάγει την αύξηση των άωρων (πτωχών σε λεία μυικά κυττάρα) καρκινικών αγγείων. Παρ όλα αυτά, η αγγειογενετική αυτή ιδιότητα της Ang-2, φαίνεται να ποικίλλει ανάλογα την περίπτωση. Στην καρδιά, η Ang-2 συνεργάζεται με τον VEGF προάγοντας την αγγειογένεση, όταν όμως τα αγγειογενετικά ερεθίσματα δεν είναι επαρκή, η Ang-2 οδηγεί στο θάνατο των ενδοθηλιακών κυττάρων και την υποστροφή των αγγείων. Η 26

27 ακριβής ισορροπία στα σήματα που μεσολαβεί ο Tie-2 είναι κρίσιμη, και αυτό φαίνεται από το γεγονός ότι μια μετάλλαξη που καθιστά τον Tie-2 συνεχώς ενεργό προκαλεί δυσπλασίες φλεβών οι οποίες αποτελούνται από διατεταμένα ενδοθηλιακά κανάλια που καλύπτονται από κυμαινόμενη ποσότητα λείων μυικών κυττάρων. Εικόνα 3. Η ωρίμανση και η υποστροφή των αγγείων (βλέπε κατωτέρω). Αρχικά, τα νεόδμητα αγγεία αποτελούνται από ενδοθηλιακά κύτταρα μόνο. Πάνω σχέδιο: η ωρίμανση του αγγείου απαιτεί ένα συνδιασμό αγγειογενετικών παραγόντων με τόσης διάρκειας δράση, όση χρειάζεται ώστε τα ενδοθηλιακά κύτταρα να συσφιγχθούν και να καλυφθούν τελικά από τοιχωματικά κύτταρα και εξωκυττάρια ουσία. Η αιματική ροή είναι καθοριστική για την ακεραιότητα του αγγείου. Κάτω σχέδιο: Όταν οι αγγειογενετικοί παράγοντες ανεπαρκούν, παρουσία αναστολέων της αγγειογένεσης, τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι γυμνά, διάτρητα και εύθραυστα, οδηγούνται εύκολα σε ρήξη και αιμορραγία στις συνθήκες αυτές μειώνεται η αιματική ροή και το αγγείο οδηγείται σε υποστροφή. Τα μέλη της υπερ-οικογένειας του TGF-β συμβάλλουν στη φάση της χαλάρωσης των αγγείων και της σταθεροποίησης τους, αλλά με έναν πλουραλιστικό τρόπο. Οι συνδέτες της οικογένειας του TGF-β ενεργοποιούν τους τύπου ΙΙ υποδοχείς, οι οποίοι με τη σειρά τους, φωσφορυλιώνουν τους τύπου Ι υποδοχείς 27

28 (όπως την ALK- activin receptor-like kinase) και ενεργοποιούν τις πρωτείνες Smads. Η ενδογλίνη είναι ένας υποδοχέας τύπου ΙΙΙ, ο οποίος διευκολύνει τη σύνδεση του TGF-β1 στους υποδοχείς τύπου ΙΙ. Στον TGF-β έχουν αποδοθεί τόσο προ- όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες, μέσω δράσεων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και άλλους τύπους κυττάρων. Σε χαμηλές δόσεις, ο TGF-β1 συμβάλλει στην αγγειογενετική μεταστροφή (switch) μέσω επαγωγής αγγειογενετικών παραγόντων και πρωτεινασών, ενώ σε υψηλές δόσεις, ο TGF-β αναστέλλει την αύξηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, προάγει το μετασχηματισμό της βασικής μεμβράνης και διεγείρει τη διαφοροποίηση και στρατολόγηση των λείων μυικών κυττάρων. Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (ΗΗΤ), η οποία χαρακτηρίζεται από τηλεαγειεκτασίες και αρτηριοφλεβικές δυσπλασίες, έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις που προκαλούν απωλεια της λειτουργίας της ενδογλίνης (HHT-1) και ALK-1 (HHT-2). Επειδή οι ερμηνείες των αντίστοιχων ρόλων του ALK-1 (με τα Smad1 και Smad5) και του ALK5 (με Smad2 και Smad3) στις φάσεις ενεργοποίησης και αδρανοποίησης της αγγειογένεσης διαφέρουν, οι ακριβείς μηχανισμοί των αγγειακών ανωμαλιών στην HHT παραμένουν αμφίβολοι. Παρά ταύτα, φαίνεται ότι η έλλειψη ισορροπίας μεταξύ της αύξησης και ωρίμανσης των αγγείων είναι αυτή που προκαλεί την εκτεταμένη σύντηξη του τριχοειδικού πλέγματος σε σπηλαιώδη αγγεία και τη διάταση των μεγάλων αγγείων. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του τύπου ΙΙ υποδοχέα του BMP (bone morphogenetic protein)-2 (BMPR-2), ο οποίος ανήκει στην οικογένεια του TGF-β, προκαλεί πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση, στην οποία τα πνευμονικά αρτηριόλια αποφράσσονται από ενδαγγειακούς ενδοθηλιακούς όγκους. Έχει βρεθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα αγγειοποιητίνης-1 συμβάλλουν επιπλέον στην πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση μέσω προσέλκυσης λείων μυικών κυττάρων γύρω από τα πνευμονικά αγγεία. 28

29 2.2.2 Αγγειογένεση με εγκολεασμό (intussusceptive angiogenesis) H αγγειογένεση με εγκολεασμό αναφέρεται στη διαδικασία με την οποία το τοίχωμα ενός τριχοειδικού αγγείου εκτείνεται προς τον αυλό με αποτέλεσμα το τριχοειδές να διαιρεθεί στα δύο. Από πολλούς ερευνητές, ο εγκολεασμός θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει τον τρίτο τρόπο με τον οποίο σχηματίζονται τα αγγεία, μετά την αγγειογένεση και την αγγειοπλασία. Άλλοι πάλι χαρακτηρίζουν τον εγκολεασμό ως έναν από τους δύο μηχανισμούς της αγγειογένεσης, με τον άλλο να είναι η αγγειογένεση με εκβλάστηση (sprouting angiognesis) η οποία περιγράφηκε ανωτέρω. Πέρα από τι αντιπροσωπεύει κάθε ένα από τα παραπάνω φαινόμενα, είναι σαφές ότι η μελλοντική αγγειογενετική έρευνα θα πρέπει λαμβάνει συνεχώς υπόψη της τόσο τον εγκολεασμό όσο και την εκβλάστηση καθώς η αγγείωση των ιστών, των οργάνων και του καρκίνου στηρίζεται και στους δύο αυτούς μηχανισμούς. Προτού δημοσιευτούν οι πρώτες εργασίες για το σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων με εγκολεασμό 9,10, η αγγειογένεση ήταν συνώνυμη της αγγειακής εκβλάστησης (sprouting). H εκβλάστηση των νέων αγγειακών τμημάτων ακολουθεί ένα καθορισμένο πρόγραμμα: η αποδόμηση τη βασικής μεμβράνης, ο πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυτταρών, ο σχηματισμός συμπαγών εκβλαστήσεων από ενδοθηλιακά κύτταρα τα οποία να συνδέονται με ένα γειτονικό αγγείο, και η αναδιαμόρφωση του βλαστού σε έναν αυλό ο οποίος να περιβάλλεται από ενδοθηλιακά κύτταρα και να ενσωματώνεται με το αγγειακό δίκτυο. Ο Burri και οι συνεργάτες του αναγνώρισαν τη νέα αυτή μορφή αγγειογένεσης μελετώντας το μετασχηματισμό του τριχοειδικού δικτύου στους 29

30 πνέυμονες των αρουραίων και των ανθρώπων μετά τη γέννηση. Την τρίτη εβδομάδα της ζωής των αρουραίων και τα δυο πρώτα χρόνια στους ανθρώπους, όλο το μικροαγγειακό δίκτυο του πνεύμονα ανακατασκευάζεται πλήρως, σε μια διαδικασία που ολοκληρώνει την ανάπτυξη του πνεύμονα και ονομάζεται μικροαγγειακή ωρίμανση 9,11. Μεταξύ της γένησης και της νεαρής ενήλικης περιόδου, ο όγκος των πνευμόνων τόσο του ανθρώπου όσο και του αρουραίου αυξάνει περισσότερο από 20 φορές η επιφάνεια των τριχοειδών αυξάνει ανάλογα και ο τριχοειδικός όγκος αυξάνει πάνω από 30 φορές 12. Ο Burri και οι συνεργάτες μελέτησαν εκατοντάδες ηλεκτρονικές μικρογραφίες από το μικροαγγειακό δίκτυο του πνεύμονα του αρουραίου και παρατήρησαν πολύ μικρές οπές διαμέτρου λιγότερο από 1 με 1.5 μm σε μερικά αγγειακά τμήματα και μάλιστα σε περιοχές όπου τα τριχοειδή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερα από ότι συνήθως. Μέσα από την υπόθεση ότι αυτές οι οπές θα μπορούσε να είναι πρόσφατα σχηματισμένο τριχοειδικό δίκτυο, γεννήθηκε μια νέα γνώση για τον σχηματισμό και την επέκταση των αγγείων: το τριχοειδικό δίκτυο μπορεί να αυξηθεί από την εισαγωγή νέων δια-τριχοειδικών στηλών (pillars), δηλαδή να επεκταθεί από τα εντός του, όπως ο χόνδρινος ιστός. Ο μηχανισμός αυτός της αγγειογένεσης ορίστηκε από την ιστολογία ως εγκολεασμός ενώ ο τρόπος επέκτασης του τριχοειδικού δικτύου με τον μηχανισμό αυτό ονομάστηκε μικροαγγειακή αύξηση με εγκολεασμό (intussusceptive microvascular growth). Ο σχηματισμός των διατριχοειδικών αυτών ιστικών στηλών μπορεί να παρατηρηθεί και σε τριχοειδή αλλά και σε μικρά φλεβίδια και αρτηρίες. Ανάλογα με τη θέση εισαγωγής αυτών των στηλών, αλλάζουν τα μορφολογικά και λειτουργικά αποτελέσματα. Όταν οι στήλες σχηματίζονται σε παράλληλους στοίχους στο τριχοειδικό δίκτυο μπορούν να οδηγήσουν στο σχηματισμό μικρών προτριχοειδικών αρτηριών και μετατριχοειδικών φλεβών με ρόλο τροφικών και αθροιστικών αγγείων. 30

31 Επίσης, η εμφάνιση στηλων σε κεντρική ή έκκεντρη θέση κοντά στο διχασμό αρτηριών και φλεβών μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές στη γεωμετρία των αγγείων. Σύμφωνα με τα παραπάνω, η διαδικασία του σχηματισμού ιστικών στηλών με εγκολεασμό συμβάλλει όχι μόνο στην αύξηση του τριχοειδικού δικτύου, αλλά και στην ανάπτυξη και τον ανασχεδιασμό του αγγειακού δέντρου Οι βασικές αρχές της μορφογένεσης των στηλών Κατά τη μελέτη σχηματισμού ιστικών στηλών στα πνευμονικά τριχοειδή, αναγνωρίστηκαν τέσσερα στάδια μορφογένεσης τα οποία οδηγούν μια ιστική στήλη από την πρώτη εμφανισή της στην ώριμη μορφή ενός τριχοειδικού βρόγχου. Φάση 1. Το τυπικό στοιχείο αυτής της μορφολογίας είναι η άμεση επαφή των ενδοθηλιακών κυττάρων τα οποία εντοπίζονται ακριβώς απέναντι το ένα από το άλλο στο τριχοειδικό τοίχωμα. Αυτή η επαφή επιτυγχάνεται με προσεκβολή του τοιχώματος στον αυλό του αγγείου (εικόνα 4a-c) μέχρι να γίνει η επαφή (εικόνα 5a ). Αυτή η ζώνη επαφής αντιπροσωπεύει μια δια-ενδοθηλιακή γέφυρα διαμέτρου περίπου 1 μm. Η παραπάνω διαμόρφωση αποτελεί ένα από τα εναρκτήρια βήματα του σχηματισμού στηλών (pillars). Από την τοπογραφική συσχέτιση των προεκτάσεων των περικυττάρων με τις προσεκβολές του τοιχώματος, διατυπώθηκε η υπόθεση για συμμετοχή των συσταλτών αυτών στοιχείων στη διαδικασία αυτή. Φάση 2. Η έναρξη των επόμενων βημάτων στο σχηματισμό της ιστικής στήλης συμπίπτει με τη διάτρηση της ενδοθηλιακής διπλοστοιβαδας. Δημιουργείται μια γέφυρα κυλινδρικού ιστού η οποία εκτείνεται κατά μήκος του αυλού και περιβάλλεται από ενδοθηλιακά κύτταρα (εικόνες 4d, 5b-d). Η παρουσία στοιχείων του διάμεσου ιστού, κυρίως κυτταροπλασματικές προεκτάσεις μυοινοβλαστών με τα 31

32 Εικόνα 4. Τρισδιάστατη (a-d) και δισδιάστατη (a -d ) απεικόνιση της διαδικασίας δημιουργίας νέων αγγειακών τμημάτων μέσω εγκολεασμού. Η διαδικασία αρχίζει με την προσεκβολή των αντιπαραβαλλομένων τριχοειδικών τοιχωμάτων στον αγγειακό αυλό. Με τη δημιουργία της ενδοθηλιακής επαφής (c,c ), η ενδοθηλιακή διπλοστοιβάδα και η βασική μεμβράνη (ΒΜ) διατρώνται κεντρικά. Με τη διείσδυση ινοβλαστών (Fb) και περικυττάρων (Pr), τα οποία παράγουν ίνίδια κολλάγόνου (Co), η νεοσχηματισθείσα στήλη αυξάνει σε διάμετρο (d, d ). μικροινίδια τους, στον πυρήνα αυτού του κυλίνδρου, είναι το χαρακτηριστικό της φάσης 2 (εικόνες 4d, 5b). Τα μικροινίδια τα οποία τρέχουν κατακόρυφα στο επίπεδο του κυψελιδικού διαφράγματος καταλήγουν σε πλάκες σύζευξης με τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Φάση 3. Οι ιστικές στήλες στη φάση αυτή είναι παρόμοιες σε διαστάσεις και δομή με αυτές της φάσης 2, με την προσθήκη κυτταροπλασματικών αποφυάδων από τα περικύτταρα, οι οποίες πλαισιώνουν τη στήλη κατά μήκος των πλευρικών τμημάτων των τριχοειδικών τοιχωμάτων. Αυτά τα περικύτταρα συχνά καλύπτουν τις δια-ενδοθηλιακές συνδέσεις, οι οποίες διατρέχουν τη περιφέρεια της στήλης (εικόνα 5c).. 32

33 Φάση 4. Οι στήλες στη φάση αυτή δείχνουν τη τυπική δομή των φυσιολογικών διατριχοειδικών βρόγχων εκτός από το ότι η διαμετρός τους είναι μικρότερη από 2.5 μm. Ο πυρήνας τους συνήθως περιλαμβάνει όλα τα στοιχεία που είναι παρόντα στις στήλες της φάσης 3 συν τις ίνες κολλαγόνου. Η παραπάνω περιγραφή των διαφόρων φάσεων φαίνεται να αντιστοιχεί σε μια μορφογενετική ακολουθία κατά την οποία μια ιστική στήλη μετασχηματίζεται σε ένα ώριμο τριχοειδικό βρόγχο. Η πρώτη φάση, του σχηματισμού της ζώνης επαφής μεταξύ αντίθετων τοιχωμάτων του τριχοειδούς, είναι η πιο κρίσιμη αλλά και η πιο σκοτεινή ως προς τους μηχανισμούς που τη διέπουν. Όπως αναφέρθηκε, τα συσταλτικά κύτταρα μπορεί να παίζουν ρόλο, σχετικά πρόσφατα όμως ανεδείχθη ο ρόλος των υδροδυναμικών δυνάμεων (Djonov et al, 2002). Βάσει ενδείξεων στο πνεύμονα του αρουραίου και από παρατηρήσεις της ομάδας του Groningen (1991), στο μυοκάρδιο του αρουραίου, μπορεί να θεωρηθεί ότι η συχνότητα της διαδικασίας της αγγειογένεσης με εγκολεασμό στο τριχοειδικό δίκτυο μειώνεται από τη γένηση ως την ενηλικίωση Ρύθμιση της αγγειογένεσης με εγκολεασμό Από τη στιγμή που η αγγειογένεση με εκβλαστήσεις ανευρέθη πριν 150 περίπου έτη, είναι φυσικό ότι η γνώση στο πεδίο αυτό έχει προχωρήσει σε σχέση με την αγγειογένεση με εγκολεασμό η οποία διεπιστώθη πριν 20 περίπου έτη. Π αρά το γεγονός αυτό, κάποιοι μηχανισμοί ρύθμισης της διαδικασίας αυτής έχουν αναδειχτεί μέσα από την έρευνα. 33

34 Εικόνα 5. Ηλεκτρονικές μικρογραφίες από διαφορετικά στάδια της μορφογένεσης των ιστικών στηλών (pillars). a: Προεκτάσεις των ενδοθηλιακών κύτταρων που εντοπίζονται σε αντίθετες θέσεις στα τριχοειδικά τοιχώματα προβάλλουν προς τον αυλό, όπου συνάπτονται σε απόσταση 1.1 μm απόσταση (βέλος). Σημειώστε τη θέση μιας κυτταροπλασματικής προέκτασης ενός περικυττάρου (Pc), σαν οροφή πάνω από την ενδοθηλιακή σύναψη (αιχμές βέλους). b: Η ιστική στήλη (pillar) με διάμετρο 1.5 με 2 μm διασχίζει τον τριχοειδικό αυλό. Ο πυρήνας της στήλης καταλαμβάνεται από μια κυτταροπλασματική προέκταση ενός μυοινοβλάστη (My), ο οποίος συνάπτεται με τις βασικές μεμβράνες της ανώτερης και κατώτερης ενδοθηλιακής στοιβάδας (Ep) σημειώστε την τροχιά των ινιδίων ακτίνης (Af). H θέση των ενδοθηλιακών συνδέσεων (Ej) είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό. c: Tο μέγεθος της στήλης είναι το ίδιο όπως στην εικόνα b. Η δομή της έχει ολοκληρωθεί με την προσθήκη κυτταροπλασματικών πτυχώσεων από περικύτταρα (Pc) οι οποίες καλύπτουν τμήματα των πλευρικών ενδοθηλιακών τοιχωμάτων. Σημειώστε πάλι τη θέση των ενδοθηλιακών συνδέσεων (Ej). d: Η ώριμη μορφή μιας τριχοειδικής ιστικής στήλης. Η διαμετρός της δεν έχει αυξηθεί πολύ ακόμα, αλλά ο αξονάς της διαμορφώνεται τώρα από δυό κυτταροπλασματικές προσεκβολές από μυοινοβλάστες (My) και από ίνες του κολλαγόνου (Cf), οι οποίες σταθεροποιούν τη στήλη. Ξανά, η προσεκβολή ενός περικυττάρου (Pc) καλύπτει εν μέρει το εξωτερικό μέρος του τριχοειδικού τοιχώματος και σχηματίζει μια θέση σύνδεσης (βέλος) με το ενδοθήλιο (En). Οι δια-ενδοθηλιακές συνδέσεις (Ej) εξακολουθούν να βρίσκονται στις τυπικές θέσεις τους. Af, ινίδια ακτίνης Bm, βασική μεμβράνη Ca, αυλός του τριχοειδούς Ec, ερυθροκύτταρο Ej, σύμπλεγματα ενδοθηλιακών συνδέσεων En, ενδοθηλιακό κύτταρο Ep, επιθηλιακό κύτταρο Hd, ημιδεσμοσώμα In, διάμεσος ιστός My, μυοινοβλάστης Pc, περικύτταρο. Κλίμακα= 1μm στις a-d. 34

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ»

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ» ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ» ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1 Γενικά...3 2 Θέματα Απασχόλησης...3 3 Σύγκρουση συμφερόντων...4

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2 ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Αγγελική Περιστέρη Α 2 ΧΡΙΣΤΟΥΓΕΝΝΑ Ιρλανδία: Τη νύκτα της παραμονής των Χριστουγέννων όλα τα παράθυρα των σπιτιών που βλέπουν προς το δρόμο, φωτίζονται από ένα αναμμένο κερί, το οποίο

Διαβάστε περισσότερα

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα Ελλάδα Συνοπτική Παρουσίαση Η θρησκευτική ελευθερία προστατεύεται από το Σύνταγμα και άλλους νόμους και πολιτικές, με κάποιους περιορισμούς. Γενικώς, η κυβέρνηση σεβάστηκε εμπράκτως τη θρησκευτική ελευθερία,

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΠΡΥΤΑΝΙΚΕΣ ΕΚΛΟΓΕΣ 2014 ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Δ. ΚΑΨΑΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΥΠΟΨΗΦΙΟΣ ΠΡΥΤΑΝΗΣ Ιωάννινα, Ιούνιος 2014 1 Οι βασικές στοχεύσεις και προτεραιότητες

Διαβάστε περισσότερα

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ Σκοπος μαθηματος: -ορισμος υγιεινης -αρχες υγιεινης -σκοποι υγιεινης -αποτελεσματα υγιεινης. Ορισμος της Υγιεινης: Υγιεινη είναι η επιστημη που ερευνα και μελετα τα Υγειολογικα

Διαβάστε περισσότερα

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης Ελίνα Ρέπα Πρόεδρος Συλλόγου Γονέων και Κηδεμόνων Παιδιών με Χρόνιες Ρευματοπάθειες Μαρία Σταυρακίδου Φυσικοθεραπεύτρια Εξωτερική Συνεργάτης ΠΑΡΚΑ A Παιδιατρική

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ελλείψεις στο φορολογικό νομοσχέδιο. Σοβαρές ελλείψεις στη νέα μορφή του φορολογικού νομοσχεδίου

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ελλείψεις στο φορολογικό νομοσχέδιο. Σοβαρές ελλείψεις στη νέα μορφή του φορολογικού νομοσχεδίου Επαγγελματικό Επιμελητήριο Θεσσαλονίκης Γραφείο Τύπου Θεσσαλονίκη, 12 Απριλίου 2010 ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ Ελλείψεις στο φορολογικό νομοσχέδιο Σοβαρές ελλείψεις στη νέα μορφή του φορολογικού νομοσχεδίου διαπιστώνει

Διαβάστε περισσότερα

Βασικά σημεία διάλεξης

Βασικά σημεία διάλεξης Διάλεξη 3 η Βασικές έννοιες και κατηγορίες κόστους Μέρος Β Δρ. Δημήτρης Μπάλιος_ 2 _Βασικές έννοιες και κατηγορίες κόστους Βασικά σημεία διάλεξης Σταθερό, μεταβλητό και μικτό κόστος. Άμεσο και έμμεσο κόστος.

Διαβάστε περισσότερα

Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ

Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ Ενότητα 8: Ζαχαρούλα Σμυρναίου Σχολή: Φιλοσοφική Τμήμα: Φιλοσοφίας Παιδαγωγικής Ψυχολογίας Κατάθλιψη Κατάθλιψη «Η κατάθλιψη είναι σαν ένα πένθος για κάτι αγαπημένο που έχει

Διαβάστε περισσότερα

Η ΑΥΤΕΠΑΓΓΕΛΤΗ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΤΙΚΩΝ ΜΙΑ ΚΡΙΤΙΚΗ ΑΠΟΤΙΜΗΣΗ. ( Διοικητική Ενημέρωση, τ.51, Οκτώβριος Νοέμβριος Δεκέμβριος 2009)

Η ΑΥΤΕΠΑΓΓΕΛΤΗ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΤΙΚΩΝ ΜΙΑ ΚΡΙΤΙΚΗ ΑΠΟΤΙΜΗΣΗ. ( Διοικητική Ενημέρωση, τ.51, Οκτώβριος Νοέμβριος Δεκέμβριος 2009) Η ΑΥΤΕΠΑΓΓΕΛΤΗ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΤΙΚΩΝ ΜΙΑ ΚΡΙΤΙΚΗ ΑΠΟΤΙΜΗΣΗ ( Διοικητική Ενημέρωση, τ.5, Οκτώβριος Νοέμβριος Δεκέμβριος 009). Η θέσπιση του νέου μέτρου Η σημαντικότερη απόπειρα καινοτομικής δράσης της

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ

ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ Προοίμιο Ο κώδικας δεοντολογίας του ΕΣΠΕΜ σκοπό έχει να κρατήσει υψηλά το κύρος του επαγγέλματος του μουσικοθεραπευτή στην Ελλάδα, να διαφυλάξει τους θεραπευόμενους από τυχόν μη δεοντολογικές

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα Κοινωνικών Δεξιοτήτων Δεκεμβρίου

Πρόγραμμα Κοινωνικών Δεξιοτήτων Δεκεμβρίου Πρόγραμμα Κοινωνικών Δεξιοτήτων Δεκεμβρίου www.asteria.edu.gr info@asteria.edu.gr www.facebook.com/omades.asteria Αγίου Δημητρίου 177 Άγιος Δημήτριος τηλ.: 6979651231-6986795031 Κυριακή 14 Δεκεμβρίου 2014

Διαβάστε περισσότερα

Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012.

Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012. Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012. Στη Μύρινα, σήμερα στις 4 του μήνα Μαΐου του έτους 2012, ημέρα Παρασκευή και ώρα 12:00 στο Δημοτικό Κατάστημα

Διαβάστε περισσότερα

Τα Αναβολικά. Τα αναβολικά χωρίζονται στα φυσικά και στα συνθετικά.

Τα Αναβολικά. Τα αναβολικά χωρίζονται στα φυσικά και στα συνθετικά. Τμήμα:Α 3 Ημερομηνία:12.01.2015 Ονοματεπώνυμο:Αντιγόνη Τ. Εργασία Βιολογίας Θέμα:Αναβολικά Τα Αναβολικά Περιλαμβάνουν όλες τις ουσίες που μοιάζουν χημικά με την ανδρική ορμόνη τεστοστερόνη και εμφανίζουν

Διαβάστε περισσότερα

Το συνέδριο σας πραγματοποιείται σε μια εξαιρετικά δύσκολη συγκυρία για τον τόπο, την οικονομία της χώρας, την κοινωνία και τον κόσμο της εργασίας.

Το συνέδριο σας πραγματοποιείται σε μια εξαιρετικά δύσκολη συγκυρία για τον τόπο, την οικονομία της χώρας, την κοινωνία και τον κόσμο της εργασίας. ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ του ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗ ΜΠΑΛΑΣΟΠΟΥΛΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ της ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ της Π.Ο.Ε.-Ο.Τ.Α. στο ΤΑΚΤΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ της Κ.Ε.Δ.Ε. ΚΟΜΟΤΗΝΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 27 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΥ 2012 Αγαπητοί Φίλοι, Θέλω εκ μέρους των

Διαβάστε περισσότερα

«Φιλολογικό» Φροντιστήριο Επαναληπτικό διαγώνισμα στη Νεοελληνική Γλώσσα. Ενδεικτικές απαντήσεις. Περιθωριοποίηση μαθητών από μαθητές!

«Φιλολογικό» Φροντιστήριο Επαναληπτικό διαγώνισμα στη Νεοελληνική Γλώσσα. Ενδεικτικές απαντήσεις. Περιθωριοποίηση μαθητών από μαθητές! «Φιλολογικό» Φροντιστήριο Επαναληπτικό διαγώνισμα στη Νεοελληνική Γλώσσα Ενδεικτικές απαντήσεις Περιθωριοποίηση μαθητών από μαθητές! Α. Να συντάξετε την περίληψη του κειμένου που σας δίνεται (λέξεις 100-120).

Διαβάστε περισσότερα

Εσωτερικοί Κανονισμοί Τοπικής Αυτοδιοίκησης

Εσωτερικοί Κανονισμοί Τοπικής Αυτοδιοίκησης Εσωτερικοί Κανονισμοί Τοπικής Αυτοδιοίκησης Καταστατικές Πρόνοιες και Εσωτερικοί Κανονισμοί που αφορούν τη Διεύθυνση Τοπικής Αυτοδιοίκησης, τις εκλογές Τοπικής Αυτοδιοίκησης και Σχολικών Εφορειών, τη λειτουργία

Διαβάστε περισσότερα

Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών

Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών Ζαλίδης Γεώργιος, Καθηγητής Χρόνης Ιωάννης, Υποψήφιος Διδάκτωρ Εργαστήριο Εφαρμοσμένης Εδαφολογίας Γεωπονική Σχολή Οδηγία Πλαίσιο: σκοπός και κρίσιμοι

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ

ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ 1. Τα πρώτα Βήματα στην αναζήτηση εργασίας Οι Σύμβουλοι Επιχειρήσεων επισημαίνουν ότι υπάρχουν κάποιες συγκεκριμένες ενέργειες που θα πρέπει να κάνουν οι ενδιαφερόμενοι προκειμένου

Διαβάστε περισσότερα

1. Εισαγωγή. 2. Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής

1. Εισαγωγή. 2. Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής Ενημερωτικό Σημείωμα για το Προσχέδιο Νόμου «Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής, αναδιάρθρωση των φορολογικών υπηρεσιών και άλλες διατάξεις αρμοδιότητας υπουργείου οικονομικών» 25/1/2011 1. Εισαγωγή Το νέο

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΤΥΠΟΥ. Η ολοκληρωμένη προσέγγιση θα εφαρμοστεί με τα παρακάτω Εργαλεία

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΤΥΠΟΥ. Η ολοκληρωμένη προσέγγιση θα εφαρμοστεί με τα παρακάτω Εργαλεία ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΤΥΠΟΥ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η κρίση υπερχρέωσης και οι πολιτικές δημοσιονομικής προσαρμογής ανέδειξαν τις διαρθρωτικές αδυναμίες της περιφερειακής οικονομίας και προκάλεσαν επιπτώσεις σε σχέση με την οικονομική

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ Τ.Ε.Ι ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΩΠΟΝΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ ΤΟΥ ΣΠΟΥΔΑΣΤΗ: ΑΝΤΩΝΙΟΣ X. ΚΩΝΣΤΑΣ ΚΑΛΑΜΑΤΑ

Διαβάστε περισσότερα

Απομόνωση χλωροφύλλης

Απομόνωση χλωροφύλλης Απομόνωση χλωροφύλλης Φυτικά κύτταρα Χλωροπλάστης Α Γυμνασίου Κεφάλαιο 2 Ενότητα 2.1 Σελ. 39-40 Γ Γυμνασίου Κεφάλαιο 2 Ενότητα 2.2 Σελ. 43-44 1 Εισαγωγή Οι αυτότροφοι οργανισμοί όπως τα φυτά, παράγουν

Διαβάστε περισσότερα

11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση

11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση 11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση Το σύστημα σχεδιασμού και εκτέλεσης του κρατικού προϋπολογισμού, αποτελεί μία βασική παράμετρο προώθησης

Διαβάστε περισσότερα

ΙΕΘΝΗΣ ΣΥΜΒΑΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 183 «για την αναθεώρηση της (αναθεωρηµένης) σύµβασης για την προστασία της µητρότητας,»

ΙΕΘΝΗΣ ΣΥΜΒΑΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 183 «για την αναθεώρηση της (αναθεωρηµένης) σύµβασης για την προστασία της µητρότητας,» ΙΕΘΝΗΣ ΣΥΜΒΑΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 183 «για την αναθεώρηση της (αναθεωρηµένης) σύµβασης για την προστασία της µητρότητας,» Η γενική Συνδιάσκεψη της ιεθνούς Οργάνωσης Εργασίας, που συγκλήθηκε στη Γενεύη από το ιοικητικό

Διαβάστε περισσότερα

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν μικρομεσαίες επιχειρήσεις και ελευθέρους επαγγελματίες. Τονίζεται ότι τα προγράμματα είναι σε προδημοσίευση. Με τη δημοσίευση της

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε)

ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε) ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε) Οι Ανανεώσιμες Πηγές Ενέργειας (Α.Π.Ε) θεωρούνται ανεξάντλητες. Στην κατηγορία αυτή, ανήκουν ο ήλιος, ο άνεμος, τα ποτάμια, οι οργανικές ύλες όπως το ξύλο και τα απορρίμματα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 1. Εισαγωγή Βασικός σκοπός του μαθήματος είναι η καλλιέργεια ιστορικής σκέψης και η διαμόρφωση ιστορικής συνείδησης. Με τη διδασκαλία του μαθήματος της Ιστορίας,

Διαβάστε περισσότερα

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Τμήμα Οικονομικών Επιστημών Σημειώσεις με θέμα «Πιστωτικοί Τίτλοι» Πιστωτικοί τίτλοι καλούνται τα έγγραφα εκείνα με τα οποία αποδεικνύεται τόσο η ύπαρξη της

Διαβάστε περισσότερα

Αρωματικά φυτά της Ελλάδας

Αρωματικά φυτά της Ελλάδας Αρωματικά φυτά της Ελλάδας 1. ΣΤΟΧΟΙ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Να ενημερωθούμε περί των αρωματικών φυτών της Ελλάδας. Να μάθουμε για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες. Να μάθουμε τις τοποθεσίες που βρίσκονται. Να μάθουμε

Διαβάστε περισσότερα

Αυτός που δεν μπορεί να δει τα μικρά πράγματα είναι τυφλός και για τα μεγαλύτερα. (Κομφούκιος, 551-479 πχ)

Αυτός που δεν μπορεί να δει τα μικρά πράγματα είναι τυφλός και για τα μεγαλύτερα. (Κομφούκιος, 551-479 πχ) Αυτός που δεν μπορεί να δει τα μικρά πράγματα είναι τυφλός και για τα μεγαλύτερα (Κομφούκιος, 551-479 πχ) ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στο παιχνίδι αυτό, κάθε παίκτης έχει το ρόλο ενός Κινέζου πρίκγιπα, προσπαθώντας

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ

ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ ΕΝΟΤΗΤΑ ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ (Ο ΜΑΘΗΤΗΣ ΝΑ ΜΠΟΡΕΙ :) ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΣ ΔΙΔΑΚΤΕΑ) ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ 1.1 Εισαγωγή στη Λογιστική/Στ όχοι της επιχείρησης Να

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ ΑΡΘΡΟ 1. ΟΡΙΣΜΟΙ Αξία καινούργιου: Είναι το ποσό που απαιτείται για την ανακατασκευή του κτιρίου

Διαβάστε περισσότερα

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ 1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Β ΤΑΞΗ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΣ ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ 2 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1Ο Ενότητα 1.3 Η διεπιστημονικότητα στις κοινωνικές επιστήμες ΚΟΙΝΩΝΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ 1/9 Δεν εξελίσσονται

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΣΕ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ

ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΣΕ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟΥ ΕΡΓΑΣΙΑΣ, ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΣΕ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2015 ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα Σπουδών για το "Νέο Σχολείο"

Πρόγραμμα Σπουδών για το Νέο Σχολείο 2013 Πρόγραμμα Σπουδών για το "Νέο Σχολείο" πεδίο: Πολιτισμός - Αισθητική Παιδεία για την Υποχρεωτική Εκπαίδευση (αρχική πρόταση β') υπεύθυνος πεδίου: Μένης Θεοδωρίδης ΚΕΝΤΡΟ 0 ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΩΝ ΔΡΑΣΕΩΝ ΚΑΙ

Διαβάστε περισσότερα

Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος

Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος 1 Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος 1 ) Ετερογενές μείγμα δύο στερεών: * Με διαλογή με το χέρι π.χ μείγμα από φακές και φασόλια * Με διαλογή με μαγνήτη π.χ μείγμα από ρινίσματα

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ

ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η πρόσφατη οικονομική κρίση έχει δείξει ότι οι χώρες οι οποίες δεν έχουν προχωρήσει σε μεταρρυθμίσεις στην αγορά εργασίας, επηρεάστηκαν περισσότερο. Παράλληλα,

Διαβάστε περισσότερα

03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων

03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων Κεφάλαιο 03-00 σελ. 1 03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων Μια από τις κύριες διαφορές μεταξύ της βιομάζας και των ορυκτών καυσίμων είναι ότι η βιομάζα παραμένει

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ

ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ ΣΧΕΔΙΑΣΗ ΔΥΝΑΜΙΚΟΤΗΤΑΣ Γενικές έννοιες Πραγματική Παραγωγική μιας παραγωγικής μονάδας είναι η μέγιστη ικανότητα παραγωγής της όταν αυτή λειτουργεί για μεγάλο χρονικό διάστημα σε κανονικές

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων

Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων Στο πλαίσιο του παρόντος κεφαλαίου εξετάζονται οι κοινές ενδοοικογενειακές δραστηριότητες και η γλωσσική αλληλεπίδραση

Διαβάστε περισσότερα

Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα

Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων Εργαστήριο Διευθέτησης Ορεινών Υδάτων και Διαχείρισης Κινδύνου Προπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα Κεφάλαιο

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα Σταθερότητας, Ανάπτυξης και Ανασυγκρότησης της χώρας. Ενημερωτικό σημείωμα

Πρόγραμμα Σταθερότητας, Ανάπτυξης και Ανασυγκρότησης της χώρας. Ενημερωτικό σημείωμα Πρόγραμμα Σταθερότητας, Ανάπτυξης και Ανασυγκρότησης της χώρας Ενημερωτικό σημείωμα Ένα πρόγραμμα ριζικών τομών και ανατροπών Το νέο Πρόγραμμα Σταθερότητας και Ανάπτυξης (ΠΣΑ) της Ελλάδας είναι ο οδικός

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ ΕΘΝΙΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ

ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ ΕΘΝΙΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟΥ ΕΡΓΑΣΙΑΣ, ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2015 ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ολυμπία Καμινιώτη

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑΣ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑΣ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑΣ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ Κυριακή 4 Μαρτίου 2012 Α. α) η απάντηση βρίσκεται στη σχολικό βιβλίο: Εισαγωγή των «Ποιημάτων για την Ποίηση», σελίδες

Διαβάστε περισσότερα

Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. (Νομοθετικές πράξεις) ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ

Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. (Νομοθετικές πράξεις) ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ 9.10.2015 L 264/1 I (Νομοθετικές πράξεις) ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ ΑΠΟΦΑΣΗ (ΕΕ) 2015/1814 ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 6ης Οκτωβρίου 2015 σχετικά με τη θέσπιση και τη λειτουργία αποθεματικού για

Διαβάστε περισσότερα

Τεχνολογική Οικονομική & Μεθοδολογία Εκπόνησης Οικονομοτεχνικών Μελετών. 1. Εισαγωγή στην Τεχνολογική Οικονομική & τη. Δρ.

Τεχνολογική Οικονομική & Μεθοδολογία Εκπόνησης Οικονομοτεχνικών Μελετών. 1. Εισαγωγή στην Τεχνολογική Οικονομική & τη. Δρ. Τεχνολογική Οικονομική & Μεθοδολογία Εκπόνησης Οικονομοτεχνικών Μελετών 1. Εισαγωγή στην Τεχνολογική Οικονομική & τη Μεθοδολογία Εκπόνησης Οικονομοτεχνικών Μελετών Βασικές έννοιες Τύποι μελετών Περιεχόμενο

Διαβάστε περισσότερα

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΤΡΑΠΕΖΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΤΡΑΠΕΖΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΙΟΝΙΩΝ ΝΗΣΩΝ ΤΜΗΜΑ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΣΤΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΤΡΑΠΕΖΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Επιβλέπων: Καθηγητής Αρσένος Παναγιώτης

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ. Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15. ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ :

ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ. Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15. ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ : ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15 ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ : ΘΕΜΑ : Συνέδριο Περιφέρειας - Πορίσματα Αγαπητοί βαθμοφόροι Σας γνωστοποιούμε

Διαβάστε περισσότερα

Κατηγορία: Είσπραξη δημοσίων Εσόδων

Κατηγορία: Είσπραξη δημοσίων Εσόδων Κατηγορία: Είσπραξη δημοσίων Εσόδων Αιτιολογική έκθεση Στο σχέδιο νόμου "Ρυθμίσεις για την επανεκκίνηση της οικονομίας". Προς τη Βουλή των Ελλήνων Α. Επί της Αρχής : Με το προτεινόμενο σχέδιο νόμου προτείνονται

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΟΙΚΗΣΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΟΙΚΗΣΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΟΙΚΗΣΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΦΟΡΟΛΟΓΙΑ ΕΙΣΟ ΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΝΟΜΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΩΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ ΣΠΟΥ ΑΣΤΗΣ: ΦΟΥΣΚΑΡΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Α. ΟΡΓΑΝΑ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ

Α. ΟΡΓΑΝΑ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ Α. ΟΡΓΑΝΑ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ Με την υπαγωγή του τομέα και της πολιτικής για την Έρευνα και την Τεχνολογία στο Υπουργείο Παιδείας, Δια Βίου Μάθησης και Θρησκευμάτων (ΥΠΔΒΜΘ), το Υπουργείο ανέλαβε

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΈΓΓΡΑΦΟ Σ.Ε.Ε.Δ.Δ.Ε. ΟΙ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΟΥ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΟΥ

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΈΓΓΡΑΦΟ Σ.Ε.Ε.Δ.Δ.Ε. ΟΙ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΟΥ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΟΥ ΑΘΗΝΑ 15-01-2014 ΑΡ. ΠΡΩΤ.: 2270 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΈΓΓΡΑΦΟ Σ.Ε.Ε.Δ.Δ.Ε. ΟΙ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΟΥ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΟΥ Για τα εισοδήματα του 2013, τη φορολογία και τα πρόστιμα του 2014, ισχύουν τα εξής: Καταργείται το

Διαβάστε περισσότερα

Ασφάλεια στις εργασίες κοπής μετάλλων

Ασφάλεια στις εργασίες κοπής μετάλλων Μάθημα 2.1 Ασφάλεια στις εργασίες κοπής μετάλλων 1.1 Εργασίες κοπής με χρήση φλόγας 1.1.1 Φιάλες αερίων Τα μέτρα ασφάλειας, συνδέονται με τη φύση του κάθε αερίου. Υπάρχουν όμως και ορισμένοι γενικοί κανόνες

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΚΤΙΑ ΖΩΝΗ ΣΚΑΡΑΜΑΓΚΑ- ΕΝΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕ ΤΗ ΛΙΜΝΗ ΚΟΥΜΟΥΝΔΟΥΡΟΥ

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΚΤΙΑ ΖΩΝΗ ΣΚΑΡΑΜΑΓΚΑ- ΕΝΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕ ΤΗ ΛΙΜΝΗ ΚΟΥΜΟΥΝΔΟΥΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ- ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ 8 ΟΥ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΚΤΙΑ ΖΩΝΗ ΣΚΑΡΑΜΑΓΚΑ- ΕΝΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕ ΤΗ ΛΙΜΝΗ ΚΟΥΜΟΥΝΔΟΥΡΟΥ Η ΠΑΡΑΚΤΙΑ ΖΩΝΗ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΤΟΙΚΟ ΤΟΥ ΔΗΜΟΥ ΧΑΙΔΑΡΙΟΥ ΔΙΔΑΣΚΟΝΤΕΣ:

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ''ΜΕΛΕΤΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΦΟΙΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΤΟΥ Τ.Ε.Ι. ΗΠΕΙΡΟΥ ΑΠΟ ΤΙΣ ΣΠΟΥΔΕΣ ΤΟΥΣ'' ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΤΑΛΑΟΥΤΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου δημοτικές εκλογές 2010 www.gia-tin-milo.net

ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου δημοτικές εκλογές 2010 www.gia-tin-milo.net δημοτικές εκλογές 2010 ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου www.gia-tin-milo.net ενεργοί πολίτες για τη Μήλο www.gia-tin-milo.net info@gia-tin-milo.net akavalieros@gia-tin-milo.net

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΓΛΩΣΣΑΣ A1. Ο συγγραφέας ορίζει το φαινόμενο του ανθρωπισμού στη σύγχρονη εποχή. Αρχικά προσδιορίζει την

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΓΛΩΣΣΑΣ A1. Ο συγγραφέας ορίζει το φαινόμενο του ανθρωπισμού στη σύγχρονη εποχή. Αρχικά προσδιορίζει την ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΓΛΩΣΣΑΣ A1. Ο συγγραφέας ορίζει το φαινόμενο του ανθρωπισμού στη σύγχρονη εποχή. Αρχικά προσδιορίζει την έννοια της ανθρωπιάς ως συμμετοχής στα προβλήματα των

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ

ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ- ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΠΡΕΒΕΖΑΣ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ:

Διαβάστε περισσότερα

Δευτέρα, 9 Απριλίου 2012 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ. 105 63 - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 210.32.59.198 FAX: 210.32.59.229

Δευτέρα, 9 Απριλίου 2012 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ. 105 63 - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 210.32.59.198 FAX: 210.32.59.229 ΕΘΝΙΚΗ ΣΥΝΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΟΥ ΕΜΠΟΡΙΟΥ Δευτέρα, 9 Απριλίου ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ. 105 63 - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 210.32.59.198 FAX: 210.32.59.229 ΘΕΜΑ: Έκδοση από τη Eurostat του Δείκτη

Διαβάστε περισσότερα

ΜΝΗΜΟΝΙΟ ΣΥΝΑΝΤΙΛΗΨΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΕΙΔΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ

ΜΝΗΜΟΝΙΟ ΣΥΝΑΝΤΙΛΗΨΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΕΙΔΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΜΝΗΜΟΝΙΟ ΣΥΝΑΝΤΙΛΗΨΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΕΙΔΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ Το πρόγραμμα οικονομικής προσαρμογής θα αντιμετωπίσει βραχυπρόθεσμες και μεσοπρόθεσμες οικονομικές, δημοσιονομικές και διαρθρωτικές προκλήσεις

Διαβάστε περισσότερα

Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά

Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά ΠΛΑΤΩΝ Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά I. Ανδρέας Παπαϊωάννου II. Αλέξανδρος Μπαλάσκας III. Κωνσταντίνος Θούας IV.Λουκάς Σωτηρόπουλος V. Πέτρος Κορφιάτης Εισηγητής : Γεώργιος Κ. Ντόντος (ΠΕ03) Χρονικη

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: «Καλλιέργεια προφορικών δεξιοτήτων των νηπίων: Διδακτικές δραστηριότητες του προφορικού λόγου στο νηπιαγωγείο»

ΘΕΜΑ: «Καλλιέργεια προφορικών δεξιοτήτων των νηπίων: Διδακτικές δραστηριότητες του προφορικού λόγου στο νηπιαγωγείο» ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ ΣΧΟΛΗ ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΗΣ ΠΡΟΣΧΟΛΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ «ΠΑΙΔΙΚΟ ΒΙΒΛΙΟ ΚΑΙ ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΟ ΥΛΙΚΟ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ που εκπονήθηκε για

Διαβάστε περισσότερα

Σκοπός του παιχνιδιού. Περιεχόμενα

Σκοπός του παιχνιδιού. Περιεχόμενα Ένα συνεργατικό παιχνίδι μνήμης για 3 έως 6 παίκτες, 7 ετών και άνω. Ο Τομ σκαρφάλωσε στην κορυφή ενός δέντρου, για να δεί αν μπορούσε να ανακαλύψει κάτι. Κοιτάζοντας προς κάθε μεριά, είδε τουλάχιστον

Διαβάστε περισσότερα

Τοποθέτηση Δημάρχου Γ. Πατούλη. για τεχνικό πρόγραμμα 2010

Τοποθέτηση Δημάρχου Γ. Πατούλη. για τεχνικό πρόγραμμα 2010 Τοποθέτηση Δημάρχου Γ. Πατούλη για τεχνικό πρόγραμμα 2010 Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι Η διοίκηση του Δήμου φέρνει σήμερα προς ψήφιση στο Δημοτικό Συμβούλιο το τεχνικό πρόγραμμα του Δήμου Αμαρουσίου για

Διαβάστε περισσότερα

ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΥΤΟΣΚΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΕΛΥΦΟΥΣ

ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΥΤΟΣΚΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΕΛΥΦΟΥΣ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΥΤΟΣΚΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΕΛΥΦΟΥΣ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΠΙΦΑΝΕΙΩΝ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΣΚΙΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΟΙΓΜΑΤΩΝ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΣΚΙΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΟΙΓΜΑΤΩΝ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΣΚΙΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΟΙΓΜΑΤΩΝ ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗ ΣΧΟΛΗ (ΦΛΩΡΙΝΑ) ΤΜΗΜΑ ΝΗΠΙΑΓΩΓΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΔΑΚΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΔΙΔΑΚΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ

ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗ ΣΧΟΛΗ (ΦΛΩΡΙΝΑ) ΤΜΗΜΑ ΝΗΠΙΑΓΩΓΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΔΑΚΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΔΙΔΑΚΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗ ΣΧΟΛΗ (ΦΛΩΡΙΝΑ) ΤΜΗΜΑ ΝΗΠΙΑΓΩΓΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΔΑΚΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΔΙΔΑΚΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ «ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΙΙ ΚΑΙ Η ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΤΟΥΣ» ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΜΕΡΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΜΑΘΗΜΑΤΟΣ:

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΟΣΤΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΟΣΤΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΟΣΤΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΑΡΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ 1 ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Ασυντήρητες και επικίνδυνες οικοδομές

Ασυντήρητες και επικίνδυνες οικοδομές Ασυντήρητες και επικίνδυνες οικοδομές Στα τελευταία πέντε χρόνια έχουν καταγραφεί αρκετά περιστατικά πτώσης τμημάτων οικοδομών, κυρίως μπαλκονιών από πολυώροφες οικοδομές και είναι πραγματικά θαύμα το

Διαβάστε περισσότερα

Δείκτες Επικοινωνιακής Επάρκειας Κατανόησης και Παραγωγής Γραπτού και Προφορικού Λόγου Β1/Β2

Δείκτες Επικοινωνιακής Επάρκειας Κατανόησης και Παραγωγής Γραπτού και Προφορικού Λόγου Β1/Β2 Δείκτες Επικοινωνιακής Επάρκειας Κατανόησης και Παραγωγής Γραπτού και Προφορικού Λόγου Β1/Β2 Επίπεδο Β1 Κατανόηση γραπτού λόγου Στη διάρκεια της εξέτασης για την αξιολόγηση κατανόησης γραπτού λόγου, οι

Διαβάστε περισσότερα

Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των

Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των Φύλων Κύριε Πρέσβη της Ελλάδας στην Κύπρο Κύριε Διευθυντή

Διαβάστε περισσότερα

Σεμινάριο με θέμα : Εθελοντισμός & Δικαιώματα Παιδιού

Σεμινάριο με θέμα : Εθελοντισμός & Δικαιώματα Παιδιού Τομέας Κοινωνικής Πρόνοιας Σεμινάριο με θέμα : Εθελοντισμός & Δικαιώματα Παιδιού «Καλές πρακτικές στην αποτελεσματική Διαχείριση του Εθελοντικού Δυναμικού» ΣΥΝήγορος Του Παιδιού 14-15 Ιουνίου 2012 Αθήνα

Διαβάστε περισσότερα

Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια

Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια Η αντίδραση στο άγχος είναι μία φυσιολογική, ζωτική αντίδραση στην απειλή. Το άγχος είναι ένα συναίσθημα δυσθυμίας που προέρχεται από την υποκειμενική

Διαβάστε περισσότερα

Πρακτικό εργαλείο. για την ταυτοποίηση πρώτου επιπέδου των θυμάτων παράνομης διακίνησης και εμπορίας. τη σεξουαλική εκμετάλλευση

Πρακτικό εργαλείο. για την ταυτοποίηση πρώτου επιπέδου των θυμάτων παράνομης διακίνησης και εμπορίας. τη σεξουαλική εκμετάλλευση Πρακτικό εργαλείο για την ταυτοποίηση πρώτου επιπέδου των θυμάτων παράνομης διακίνησης και εμπορίας με σκοπό τη σεξουαλική εκμετάλλευση Ιούνιος 2013 Στα πλαίσια της επαγγελματικής σας ιδιότητας ενδέχεται

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ακολουθεί ολόκληρη η τοποθέτηση - παρέμβαση του Υπουργού Δ.Μ.&Η.Δ.

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ακολουθεί ολόκληρη η τοποθέτηση - παρέμβαση του Υπουργού Δ.Μ.&Η.Δ. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ & ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ ΓΡΑΦΕΙΟ ΤΥΠΟΥ Αθήνα, 18 Ιουνίου 2013 ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ Ο Υπουργός Διοικητικής Μεταρρύθμισης και Ηλεκτρονικής Διακυβέρνησης

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 : ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με τα όσα αναλυτικά έχουν περιγραφεί στα προηγούμενα κεφάλαια της παρούσας μελέτης η κατασκευή του τμήματος «Βρύσες Ατσιπόπουλο», του Βόρειου Οδικού

Διαβάστε περισσότερα

Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15

Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15 Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15 Με ποιους τρόπους έτρωγαν τα ψάρια τους; Τα ψάρια τους τα έτρωγαν εκζεστά (βραστά), οφτά (ψητά) ή

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΑΘΗΝΑ 2015 1 Το επιστημονικό περιεχόμενο του παρόντος βιβλίου έχει υποβληθεί σε κριτική ανάγνωση και εγκριθεί με το σύστημα των κριτών. Η κριτική ανάγνωση πραγματοποιήθηκε από

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΙΣΜΟΣ: Μεταλλευτική είναι η ανθρώπινη

ΟΡΙΣΜΟΣ: Μεταλλευτική είναι η ανθρώπινη ΟΡΙΣΜΟΣ: Μεταλλευτική είναι η ανθρώπινη δραστηριότητα της εξόρυξης ορυκτών και πετρωμάτων για χρήση στην οικοδομή, την εξαγωγή μετάλλων και την παραγωγή αντικειμένων γενικότερα. Η μεταλλευτική είναι μία

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΥΠΕΥΘΥΝΩΝ ΓΙΑ 20 ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗΣ

ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΥΠΕΥΘΥΝΩΝ ΓΙΑ 20 ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗΣ Αρ.πρωτ.807 Αθήνα 15/5/2015 ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΥΠΕΥΘΥΝΩΝ ΓΙΑ 20 ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗΣ Σας γνωστοποιούμε, ότι με τις αποφάσεις (υπ αριθ. πρωτ.:

Διαβάστε περισσότερα

ΓΥΝΑΙΚΕΙΟΙ ΑΓΡΟΤΟΥΡΙΣΤΙΚΟΙ ΣΥΝΕΤΑΙΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α

ΓΥΝΑΙΚΕΙΟΙ ΑΓΡΟΤΟΥΡΙΣΤΙΚΟΙ ΣΥΝΕΤΑΙΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α ΕΝΤΥΠΟ ΥΛΙΚΟ 8 ης ΙΑΛΕΞΗΣ ΓΥΝΑΙΚΕΙΟΙ ΑΓΡΟΤΟΥΡΙΣΤΙΚΟΙ ΣΥΝΕΤΑΙΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α Τις δύο τελευταίες δεκαετίες στην Ελλάδα έγιναν σηµαντικές προσπάθειες για την ανάπτυξη του αγροτουρισµού, ως µοχλό για την

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΛΙΤΙΚΉ ΠΑΙΔΕΙΑ. Α Γενικού Λυκείου και ΕΠΑ.Λ. Καζάκου Γεωργία, ΠΕ09 Οικονομολόγος

ΠΟΛΙΤΙΚΉ ΠΑΙΔΕΙΑ. Α Γενικού Λυκείου και ΕΠΑ.Λ. Καζάκου Γεωργία, ΠΕ09 Οικονομολόγος 1 ΠΟΛΙΤΙΚΉ ΠΑΙΔΕΙΑ Α Γενικού Λυκείου και ΕΠΑ.Λ. 2 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11 Ο ΤΟ ΧΡΗΜΑ ΚΑΙ ΟΙ ΤΡΑΠΕΖΕΣ 11.1 Από τον αντιπραγματισμό στην οικονομία του χρήματος 11.1 ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΝΤΙΠΡΑΓΜΑΤΙΣΜΟ ΣΤΗΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ ΤΟΥ ΧΡΗΜΑΤΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

Ελλάδα: Μνημόνιο Συνεννόησης στις. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΕΣ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ 3 Μαΐου 2010

Ελλάδα: Μνημόνιο Συνεννόησης στις. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΕΣ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ 3 Μαΐου 2010 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV Ελλάδα: Μνημόνιο Συνεννόησης στις ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΕΣ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ 3 Μαΐου 2010 Οι τριμηνιαίες εκταμιεύσεις της διμερούς οικονομικής βοήθειας από τα Κράτη-Μέλη της Ευρωζώνης

Διαβάστε περισσότερα

Το«Δέντρο της Ελευθερίας» μέσα από τη Χάρτα του Ρήγα Φεραίου και τα ιστορικά γεγονότα της εποχής του

Το«Δέντρο της Ελευθερίας» μέσα από τη Χάρτα του Ρήγα Φεραίου και τα ιστορικά γεγονότα της εποχής του Το«Δέντρο της Ελευθερίας» μέσα από τη Χάρτα του Ρήγα Φεραίου και τα ιστορικά γεγονότα της εποχής του ΟΡήγας,επονομαζόμενοςΦεραίοςήΒελεστινλής, υπήρξεπρόδρομοςτηςελληνικήςεπανάστασηςτου1821. Ένας από εκείνους

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ

ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ ΣΥΝΤΟΜΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Το Νοσοκομείο Σητείας ως Δημόσιο Γενικό Νοσοκομείο ιδρύθηκε με Β. Δ/γμα στις 09-04-1947. Στεγάστηκε εκεί όπου λειτουργούσε πριν λίγα χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

Θεματική Ενότητα: ΠΑΙΔΕΙΑ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΣ - ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ

Θεματική Ενότητα: ΠΑΙΔΕΙΑ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΣ - ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ Θεματική Ενότητα: ΠΑΙΔΕΙΑ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΣ - ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ Συνοπτική Παρουσίαση Ερωτηματολογίου Επιτροπής ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΘΡΗΣΚΕΥΜΑΤΩΝ & ΝΕΟΛΑΙΑΣ Γιώργος Ιωακειμίδης Δήμαρχος Νίκαιας Αγίου Ι. Ρέντη Πρόεδρος Επιτροπής

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΤΡΟΝΟΜΙΑ ΣΤΗΝ ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΑΔΑ

ΑΣΤΡΟΝΟΜΙΑ ΣΤΗΝ ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΑΔΑ ΑΣΤΡΟΝΟΜΙΑ ΣΤΗΝ ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΑΔΑ Στην αρχή της Τετραβίβλου του ο Πτολεμαίος, ο μεγάλος αστρονόμος και γεωγράφος του 2ου αιώνα μ.χ. διαιρεί την επιστήμη των άστρων σε δύο μέρη. Με σημερινούς όρους το πρώτο

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΙΣΤΟΣ ΑΠ. ΛΑΔΙΑΣ www.rsijournal.eu,www.ladias-chra.gr,www.panteion.gr/topa

ΧΡΙΣΤΟΣ ΑΠ. ΛΑΔΙΑΣ www.rsijournal.eu,www.ladias-chra.gr,www.panteion.gr/topa 39. Επενδυτικές ενισχύσεις για την προώθηση της παράγωγης ενεργείας από ανανεώσιμες πηγές 40. Ενισχύσεις λειτουργιάς για την προώθηση της παράγωγης ηλεκτρικής ενεργείας από ανανεώσιμες πηγές 41. Επενδυτικές

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΕΠΑΝΑΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΧΩΡΟΥ ΤΟΥ ΧΑΝΙΟΥ ΤΟΥ ΙΜΠΡΑΗΜ ΚΩΔΙΚΟΣ ΔΙΑΓΩΝΙΖΟΜΕΝΟΥ: 12234

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΕΠΑΝΑΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΧΩΡΟΥ ΤΟΥ ΧΑΝΙΟΥ ΤΟΥ ΙΜΠΡΑΗΜ ΚΩΔΙΚΟΣ ΔΙΑΓΩΝΙΖΟΜΕΝΟΥ: 12234 12234 Ένας δηµόσιος χώρος αποτελεί ένα κύτταρο στο δοµηµένο ιστό της πόλης. Δεν πρέπει µόνο να είναι ευδιάκριτος αλλά και να εντάσσεται πλήρως. Οφείλει να ανασυντάσσει την εικόνα της πόλης η οποία είναι

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3 ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3 Σημειώνεται ότι για την ετοιμασία και εφαρμογή της ενότητας συνέδραμαν και οι συνάδελφοι Μαρία Ανθίμου και Χριστίνα Κκαΐλη (Δημοτικό Σχολείο Μενεού) ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ:

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΙΑΜΑΤΙΚΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ & Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΣΑΝΤΟΡΙΝΗΣ

Ο ΙΑΜΑΤΙΚΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ & Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΣΑΝΤΟΡΙΝΗΣ Ο ΙΑΜΑΤΙΚΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ & Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΣΑΝΤΟΡΙΝΗΣ ΑΤΕΙ ΗΡΑΚΛΕΙΟΥ ΣΧΟΛΗ: ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΤΜΗΜΑ: ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΩΝ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΚΑΡΑΜΟΛΕΓΚΟΥ ΜΑΡΙΑ ΑΜ:4968 Hhhhhkjl;h;oiugtpi;uf ΗΡΑΚΛΕΙΟ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ ΟΜΑΔΑΣ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ: ΟΜΑΔΑ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ:

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ ΟΜΑΔΑΣ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ: ΟΜΑΔΑ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ: ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ ΟΜΑΔΑΣ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ: ΘΕΟΦΑΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΡΟΥΓΓΟΥ ΜΑΡΙΑ ΠΕ10 ΠΕ06 ΟΜΑΔΑ PROJECT ΑΝΘΡΩΠΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ: ΓΚΑΝΑ ΔΑΦΝΗ, ΔΟΣΚΟΡΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΖΑΧΑΡΑΚΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ, ΚΑΛΙΑΤΣΟΥ ΙΩΑΝΝΑ,

Διαβάστε περισσότερα

Η ελληνική κοινωνία απέναντι στην οικονομική κρίση

Η ελληνική κοινωνία απέναντι στην οικονομική κρίση Η ελληνική κοινωνία απέναντι στην οικονομική κρίση 1 ο Κύμα: 07-09 Σεπτεμβρίου 2009 VPRC ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΤΗΣ ΧΩΡΑΣ Με την εικόνα που έχετε σήμερα για τη χώρα σε γενικές γραμμές πιστεύετε ότι τα πράγματα πηγαίνουν

Διαβάστε περισσότερα

ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ-ΚΟΣΜΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ-ΚΟΣΜΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ-ΚΟΣΜΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΟ ΕΛΑΙΟΛΑΔΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΑΦΡΙΕΣ ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ ΣΥΝΤΑΚΤΗΣ: ΝΑΝΣΥ ΣΑΚΚΑ

ΕΛΑΦΡΙΕΣ ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ ΣΥΝΤΑΚΤΗΣ: ΝΑΝΣΥ ΣΑΚΚΑ ΘΕΜΑ: ΕΛΑΦΡΙΕΣ ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ ΣΥΝΤΑΚΤΗΣ: ΝΑΝΣΥ ΣΑΚΚΑ Ο σίδηρος παρά το γεγονός, ότι αποτελεί υλικό γνωστό ήδη από τους προϊστορικούς χρόνους, άρχισε να χρησιµοποιείται ευρέως και ουσιαστικά σε αρχιτεκτονικές

Διαβάστε περισσότερα

Ε.Ε. Π α ρ.ι(i), Α ρ.3849, 30/4/2004 Ο ΠΕΡΙ ΝΟΜΙΣΜΑΤΟΣ (ΠΑΡΑΧΑΡΑΞΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ) ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ 2004

Ε.Ε. Π α ρ.ι(i), Α ρ.3849, 30/4/2004 Ο ΠΕΡΙ ΝΟΜΙΣΜΑΤΟΣ (ΠΑΡΑΧΑΡΑΞΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ) ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ 2004 Ο ΠΕΡΙ ΝΟΜΙΣΜΑΤΟΣ (ΠΑΡΑΧΑΡΑΞΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ) ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ 2004 Για σκοπούς:- (α) εναρμόνισης με τις πράξεις της Ευρωπαϊκής Κοινότητας με τίτλο- «Απόφαση-Πλαίσιο 2000/383/ΔΕΥ του Συμβουλίου της 29

Διαβάστε περισσότερα

109(Ι)/2014 ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΝΟΕΙ ΓΙΑ ΤΟ ΕΛΑΧΙΣΤΟ ΕΓΓΥΗΜΕΝΟ ΕΙΣΟΔΗΜΑ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΟΤΕΡΑ ΠΕΡΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΤΟΥ 2014 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑΡΘΡΩΝ

109(Ι)/2014 ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΝΟΕΙ ΓΙΑ ΤΟ ΕΛΑΧΙΣΤΟ ΕΓΓΥΗΜΕΝΟ ΕΙΣΟΔΗΜΑ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΟΤΕΡΑ ΠΕΡΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΤΟΥ 2014 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑΡΘΡΩΝ 109(Ι)/2014 ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΝΟΕΙ ΓΙΑ ΤΟ ΕΛΑΧΙΣΤΟ ΕΓΓΥΗΜΕΝΟ ΕΙΣΟΔΗΜΑ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΟΤΕΡΑ ΠΕΡΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΤΟΥ 2014 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑΡΘΡΩΝ 1. Συνοπτικός τίτλος. 2. Ερμηνεία. 3. Μητρώο. 4. Υποβολή αίτησης. 5. Προϋποθέσεις

Διαβάστε περισσότερα

ΓΑΝΤΑ ΧΑΝΤΑΜ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ. Διήγημα με τίτλο: «Τι σημαίνει ελευθερία;»

ΓΑΝΤΑ ΧΑΝΤΑΜ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ. Διήγημα με τίτλο: «Τι σημαίνει ελευθερία;» 2 O ΒΡΑΒΕΙΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ ΓΑΝΤΑ ΧΑΝΤΑΜ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 5 ο ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΚΑΛΛΙΘΕΑΣ Διήγημα με τίτλο: «Τι σημαίνει ελευθερία;» 1 ΤΙ ΣΗΜΑΙΝΕΙ ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ; Όταν παλεύεις για την ελευθερία σου είναι κάτι ωραίο, όταν πεθαίνεις

Διαβάστε περισσότερα

Έργο :ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΟΙΚΟΔΟΜΙΚΩΝ ΚΑΙ Η/Μ ΣΧΟΛΙΚΩΝ ΚΤΗΡΙΩΝ ΕΤΟΥΣ 2012 ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ. Τιμαριθμική 2010Δ 1 ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ

Έργο :ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΟΙΚΟΔΟΜΙΚΩΝ ΚΑΙ Η/Μ ΣΧΟΛΙΚΩΝ ΚΤΗΡΙΩΝ ΕΤΟΥΣ 2012 ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ. Τιμαριθμική 2010Δ 1 ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ ΤΕΧΝΙΚΗ ΥΠΗΡΕΣΙΑ Τιμαριθμική 2010Δ Δήμος : ΒΟΛΟΥ Έργο :ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΟΙΚΟΔΟΜΙΚΩΝ ΚΑΙ Η/Μ ΣΧΟΛΙΚΩΝ ΚΤΗΡΙΩΝ ΕΤΟΥΣ 2012 ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 1 ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ 1.1 Αντικείμενο του παρόντος Τιμολογίου είναι

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ- ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ

ΝΕΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ- ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ ΝΕΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ- ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ: ΣΩΤΗΡΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΟΙ ΦΟΙΤΗΤΕΣ: ΤΣΙΡΙΠΙΔΟΥ ΦΩΤΕΙΝΗ ΚΑΣΙΑΡΑΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος...1 Εισαγωγή...6 ΜΕΡΟΣ Α ΝΕΟ ΠΡΟΪΟΝ

Διαβάστε περισσότερα