Αυτοάνοση ηπατίτιδα & Πρωτοπαθής χολική κίρρωση: Σημασία της έγκαιρης διάγνωσης «Υγεία», Αθήνα 30 Οκτωβρίου 2015

Transcript

1 Αυτοάνοση ηπατίτιδα & Πρωτοπαθής χολική κίρρωση: Σημασία της έγκαιρης διάγνωσης «Υγεία», Αθήνα 30 Οκτωβρίου 2015 Γεώργιος Ν. Νταλέκος Καθηγητής Παθολογίας, Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Παν/μίου Θεσσαλίας

2 Αυτοάνοση ηπατίτιδα & Πρωτοπαθής χολική κίρρωση: Σημασία της έγκαιρης διάγνωσης «Υγεία», Αθήνα 30 Οκτωβρίου 2015 Καθηγητής Γεώργιος Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Καμία αναφορά σχετικά με σύγκρουση συμφερόντων

3 Πρωτοπαθής χολική κίρρωση (ΠΧΚ) Χρόνια χολοστατική νόσος, που αφορά κυρίως σε γυναίκες μέσης ηλικίας, ορολογικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία ΑΜΑ και ιστολογικά από προοδευτική καταστροφή μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων με συνοδό πυλαία φλεγμονή (BIH) και τελικά ανάπτυξη ίνωσης & κίρρωσης

4 Πρωτοπαθής χολική Κίρρωση Το κλασικό πρότυπο της νόσου

5 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ (ΠΧΚ) Thomas Addison & William Gull (1857) 1 η πληρέστερη περιγραφή 1875 & : Χρονία ενδοηπατκή καταστροφική χολαγγειίτις, Χολαγγειολιτική κίρρωση, Ξανθωματώδης Χολική Κίρρωση, Περιχολαγγειολιτική χολική κίρρωση Dauphinee et al Can Med Assoc J 1949 Ahrens et al Medicine 1950

6 Επιδημιολογικά στοιχεία Αυξανόμενη έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες Πρώιμη διάγνωση Βελτίωση διαγνωστικών μέσων Αυξημένη εγρήγορση ιατρών αλλά και ασθενών Αύξηση της επιβίωσης του πληθυσμού Αύξηση της επιβίωσης των ήδη διαγνωσμένων Boonstra, J Hepatol 2012

7 Ασυμπτωματική PBC ΑΜΑ (+) παθολογική ηπατική βιοχημεία Floreani, Liver Int 2011.

8 Geoepidemiology of primary biliary cirrhosis in Central Greece (n=303) Gatselis,et al. Boston, AASLD, November 2014, #315 The burden of the disease not such as rare disease

9 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση «Σιωπηλή» πορεία ΑΜΑ (+) LFTs: κ.φ. υποκλινικό στάδιο ΑΜΑ (+) χολόσταση ασυμπτωματικό στάδιο ΑΜΑ (+) χολόσταση συμπτώματα συμπτωματικό στάδιο Ηπατική ανεπάρκεια Metcalf, Lancet Balasubramanian, Gastroenterology 1990.

10 «Πρώιμη» ή «Λανθάνουσα» ΠΧΚ ΑΜΑ (+) φυσιολογική ηπατική βιοχημεία 83% παθολογική ηπατική βιοχημεία 29 ασθενείς 27/29 παθολογική βιοψία 17.8 έτη 76% συμπτώματα 4/10 βιοψίες: πρόοδος νόσου κανένας ασθενής δεν εμφάνισε πυλαία υπέρταση ή κίρρωση Mitchison, Hepatology Metcalf, Lancet 1996.

11 Ασυμπτωματική ΠΧΚ ΑΜΑ (+) παθολογική ηπατική βιοχημεία Υψηλότερη θνητότητα συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό Prince, Gastroenterology 2002

12 Ασυμπτωματική ΠΧΚ * 248/469 ασυμπτωματικοί απεβίωσαν πριν εμφανίσουν συμπτώματα από μη-ηπατικά αίτια Prince Gut 2004

13 Ασυμπτωματική ΠΧΚ Ενδιάμεση επιβίωση (εξαιρουμένων των μη ηπατικών θανάτων) 24.1 έτη 14.6 έτη Prince Gut 2004

14 Ταχύτερη πρόοδος στη συμπτωματική φάση σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς Οριακά χειρότερη επιβίωση σε σχέση με νεότερους ΑΛΛΑ ΟΧΙ με age/sex matched υγιείς

15 THERAPY Recommendations (I) Patients with PBC, including those with asymptomatic disease, should be treated with UDCA (13-15 mg/kg/d) (I/A1) on a long-term basis (II-2/B1). Favorable long-term effects of UDCA are observed in patients with early disease and in those with good biochemical response (II-2 / B1) which should be assessed after one year. A good biochemical response after one year of UDCA treatment is currently defined by a serum bilirubin < 1 mg/dl (17 mmol/l), AP < 3 x ULN and AST < 2 x ULN ( Paris criteria ) or by a decrease of 40% or normalization of serum AP ( Barcelona criteria ) (II-2 / B1).

16 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΧΚ

17 Φυσική ιστορία της ΠΧΚ και URSO Ασθενείς με βιοχημική ανταπόκριση μετά 1 έτος URSO Ασθενείς χωρίς βιοχημική ανταπόκριση μετά 1 έτος URSO Επιβίωση: 77% στα 10 χρόνια Pares Gastroenterology 2006

18 Φυσική ιστορία της ΠΧΚ & URSO Πρόοδος νόσου ανάλογα σταδίου & φύλου Probability of survival free of liver transplantation Nakamura, Hepatology 2007

19 Φυσική ιστορία της ΠΧΚ & URSO Εμφάνιση συμπτωμάτων σε ασυμπτωματικούς

20 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΧΚ 85% Οι ασθενείς με PBC, συμπεριλαμβανομένου των ασυμπτωματικών, πρέπει να θεραπεύονται με UDCA (13-15 mg/kg/d) σε μακροχρόνια βάση(i/a1)

21 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΧΚ Φιμπράτες

22 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΧΚ Φιμπράτες n=1121 (835, asymptomatic) 197 combined treatment

23 Νεοπλασίες και ΠΧΚ Μετα-ανάλυση με ασθενείς N=315 N=52 N=49 Liang, Hepatology 2012

24 ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ (Ε.Ε.Μ.Η.) Δευτέρα, 14 Σεπτεμβρίου Διεθνής Ημέρα Πρωτοπαθούς Χολικής Κίρρωσης Το φετινό μήνυμα είναι: Έλεγξε τα ηπατικά σου ένζυμα και ενημερώσου Πρώιμη έναρξη θεραπείας της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης σημαίνει άριστη πρόγνωση & εξαιρετική επιβίωση

25 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Κλινικό Παράδειγμα, 51 ετών, αύξηση χολοστατικών ενζύμων από ηλικίας 38 ετών!!!!!!!!!! κνησμός από 8ετίας (θεωρήθηκε αλλεργία), μελάγχρωση δέρματος από έτους, ξηροφθαλμία Αντικειμενική εξέταση: μελάγχρωση, ξανθελάσματα, spiders, ηπατοσπληνομεγαλία AST 153 U/L, ALT 70, U/L, γgt 271 U/L, ALP 439 U/L IgG 3530 mg/dl, IgM 593 mg/dl, IgA 507 mg/dl US χωρίς ευρήματα

26 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Κλινικό Παράδειγμα Ανοσολογικός Έλεγχος: o AMA (IIF): pos 1/640 o ANA (IIF): pos 1/320 MND o anti-sp100 (IgG): U (pos >20 U) Βιοψία ήπατος: PBC Σταδίου IV (κίρρωση) Γαστροσκόπηση: κιρσοί 2 ου βαθμού Αγωγή με URSO => Ρήξη αντιρρόπησης 3 χρόνια μετά Μεταμόσχευση το 2012

27

28 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Βιοψία ήπατος Η βιοψία ήπατος δεν είναι απαραίτητη πάντοτε και δεν είναι πάντα αντιπροσωπευτική Δεν πρόκειται για διάχυτη παρεγχυματική νόσο Ludwig, Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000

29 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αυτοαντισώματα στην ΠΧΚ Nucleus (ANA) Mitochondrion (AMA) Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

30 Ακρογωνιαίας λίθος για διάγνωση Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα 95% σε ασθενείς με ΠΧΚ <1% στο γενικό πληθυσμό ΠΡΟΣΟΧΗ: 10-20% στην ΑΙΗ χωρίς ΠΧΚ Ο τίτλος ΔΕΝ έχει σημασία για τη διάγνωση, ΔΕΝ υπάρχει προγνωστική αξία και ΔΕΝ επηρεάζεται από τη βαρύτητα της νόσου ή τη θεραπεία Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

31 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα Kidney Έμμεσος ανοσοφθορισμός σε τομές ήπατος νεφρού στομάχου ποντικού (θετικός τίτλος 1:40, ιδανικά total anti-serum) GOLD STANDARD Liver Stomach Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

32 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

33 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Enhanced performance M2 (MIT3) ELISA: PDC-E2, BCOADC-E2, OGDC-E2 Η ΜΙΤ3-ELISA θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στην ανίχνευση των ΑΜΑ, ιδίως όταν τα εργαστήρια δεν έχουν εμπειρία στη μέθοδο του έμμεσου ανοσοφθορισμού. Gabeta, J Clin Immunol 2007

34 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αυτοαντισώματα στην ΠΧΚ Nuclear membrane Nucleus (ANA) Mitochondrion (AMA) Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

35 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ RLM pattern MND pattern anti-gp210 anti-sp100 Molecular-based assays available (ELISA, Western) Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008

36 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ 15.6% ANA-PBC-specific pos (anti-igg total) 64.4% ANA-PBC-specific pos (anti-igg subclasses) Τα ΑΝΑ-ειδικά για την PBC, και ιδίως ο IgG3 υπότυπος, σχετίζονται με δυσμενέστερη κλινική εικόνα ΑΛΛΑ ΟΧΙ ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΕΚΒΑΣΗ Rigopoulou, Gut 2005

37 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ Hepatology 2007 Probability of survival free of liver transplantation

38 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ Cumulative incidence of adverse outcomes Wesierska-Gadek, Hepatology 2006

39 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ

40 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Αντιπυρηνικά αντισώματα ειδικά για την ΠΧΚ Autoimmunity 2013 N=110 ασθενείς, 512 οροί

41 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση PBC Screen ELISA: PDC-E2, BCOADC-E2, OGDC-E2, gp210, sp100 Liu, J Autoimmun 2010 Se: 83.8% Sp: 94.7% AUROC: Από τους 253 ΑΜΑ-αρνητικούς ασθενείς με έμμεσο ανοσοφθορισμό, οι 146 (57.7%) ήταν θετικοί για την παρουσία αντισωμάτων ειδικών για την PBC

42 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Κλινική υποψία: Νόσος με διαφορετικούς φαινότυπους

43 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Κλινική υποψία: Νόσος με διαφορετικούς φαινότυπους ΣΤΟ 1/3 ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ Η ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΟ ΑΙΤΙΟ ΠΡΟΣΕΛΕΥΣΗΣ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΡΟΝΤΙΔΑΣ Koulentaki, Am J Gastroenterol 2006

44 Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Κλινική υποψία: Νόσος με διαφορετικούς φαινότυπους Gatselis, Liver Int Zachou, Eur J Gastroenterol Gatselis, Gastroenterol Res Pract 2010

45 Clin Chim Acta, 2009

46 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δευτεροπαθής χολική κίρρωση Νοσήματα με επιθηλιοειδή κοκκιώματα ήπατος (σαρκοείδωση, βρουκέλλωση, λεϊσμανίαση, TBC, κλπ) Λεμφώματα, ΠΣΧ Φάρμακευτική ή τοξική ηπατοπάθεια

47 ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 14 Γυναίκα 56 ετών, προσέρχεται λόγω χολόστασης με U/S χολολιθίαση, ιστορικού ξηροστομίας, ξηροφθαλμίας, γεν. συμπτωμάτων, υπερχοληστερολαιμίας ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΧΟΛΟΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ!!!!!!! ΔΙΑΓΝΩΣΗ: PBC + Sjogren

48 ΠΧΚ: Take home message (Ι) Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται στην ασυμπτωματική φάση της νόσου Χρειάζεται εγρήγορση για έγκαιρη & ορθή διάγνωση Συνήθως στη φάση αυτή η πορεία είναι ευνοϊκή ιδιαίτερα αν υπάρξει ανταπόκριση στη θεραπεία Η ανίχνευση ΑΜΑ αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο για έγκαιρη διάγνωση & ευνοϊκή έκβαση Η ανίχνευση των ειδικών για την ΠΧΚ ΑΝΑ (gp210 & sp100) ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΖΗΤΕΙΤΑΙ ΣΕ ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς

49 ΠΧΚ: Take home message (ΙΙ) Ασθενής (ιδιαίτερα γυναίκα μέσης ηλικίας) Κνησμό Κόπωση Ξανθελάσματα US άνω κοιλίας κ.φ. Αύξηση ALP / γ-gt Υπερχοληστερολαιμία Αύξηση IgM Ηωσινοφιλία Ανίχνευση AMA σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες Επί αρνητικού αποτελέσματος & ισχυρής κλινικής υποψίας σκεφθείτε εργαστήριο αναφοράς (ΑΜΑ & ΑΝΑ-PBC specific)

50 ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Χρόνια (ή οξεία) ηπατίτιδα αγνώστου αιτιολογίας Πρόκειται για μια οξεία ή συχνότερα χρόνια φλεγμονώδη νόσο του ήπατος που χαρακτηρίζεται από υπεργαμμασφαιριναιμία (IgG), κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα και περιπυλαία ηπατίτιδα στην βιοψία ήπατος Χωρίς θεραπεία: 10ετής επιβίωση 10% Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009; Gatselis et al WJG 2015; Zachou K, et al J Hepatol 2011; EASL & ΕΕΜΗ AIH Recommendations 2015; Zachou K, et al Aliment Pharmacol Ther 2013

51 EASL CPG AIH 2015; Zachou et al APT 2013; Gatselis et al WJG 2015

52 _guidelines_06_04_2015.pdf Κατευθυντήριες Οδηγίες της ΕΕΜΗ για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση της Αυτοανόσου Ηπατίτιδας 04/2015

53 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH Contributors Clinical Practice Guidelines Panel Ansgar Lohse (Coordinator), Olivier Chazouilleres, George N Dalekos, Joost Drenth, Michael Heneghan, Harald Hofer, Frank Lammert (EASL Scientific Committee member), Marco Lenzi Reviewers Michael Manns, Kerstin Boberg, EASL Governing Board

54 ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 1 65ys (πρώην βουλευτής) με ΣΔ & πυρετό 2wks 1 η νοσηλεία (12/2013): Λοίμωξη αναπνευστικού Υποτροπή 2 η νοσηλεία (1/2014): Υπερσφαιριναιμία, υψηλός πυρετός, ηπατομεγαλία, σχετική λευκοπενία Τελική διάγνωση: Λεϊσμανίαση (PCR pos μυελός & περιφερικό αίμα επιδημιολογικό Ηx pos) Χορήγηση L-AMP IV ΑΛΛΑ... ίαση Παραμονή υπερσφαιριναιμίας, υπολευκωματιναιμίας & παράτασης INR Γιατί???

55 ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 1 65ys (πρώην βουλευτής) με ΣΔ & πυρετό 2wks Ατομικό αναμνηστικό: βιοψία 94 λόγω AST/ALTx5ULN) Hx ΣΔ-2, Μεταβολικού Συνδρόμου, ΑΝΑ: 1/160 pos Βιοψία: Μέτριες φλεγμονώδεις διηθήσεις στα πυλαία από πλασματοκύτταρα, λεμφοκύτταρα & λίγα ηωσινόφιλα, bridging necrosis όχι σημαντική στεάτωση Συμπέρασμα: NASH!!!!!

56 ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 1 65ys (πρώην βουλευτής) με ΣΔ & πυρετό 2wks Ερευνητικό Εργ. Παθ/κής Κλινικής ΠΘ SLA/LP positive AIH-related cirrhosis not NASH Fibroscan: 21,3 kpa

57 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΗ Οι ασθενείς αυτοί έχουν εξ ορισμού μόνο NAFLD/ NASH? Υπάρχει Ιατρικός Νόμος που αποκλείει τη συνύπαρξη AH ή ακόμα και την παρουσία μόνο AH?

58 ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 2 Κορίτσι 2 ys & ανικτερική οξεία ηπατίτιδα AST (IU/L) ALT (IU/L) Αναφερόμενη «ίωση» ανώτερου αναπνευστικού μακρολίδη 2 Νοσηλείες «Μητέρα» - Claforan + μακρολίδη IgG & IgM CMV, EBV, Μυκόπλασμα, HBV, HCV, HAV, RSV: ΑΡΝΗΤΙΚΑ U/S, ceruloplamsin, antitrypsin: (-) Insulin (!!), AMA (!!), SMA, LKM: (-) Adenovirus PCR (+), IgM HSV1/2 (+) TSH, FT3, FT4: φυσιολογικά Νέο U/S: ΑΡΝΗΤΙΚΟ ΑΛΛΑ... ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ IgG ΠΟΤΕ!!

59 ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 2 ΤΥΠΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ- Τύπου 2 Υψηλά θετικά αντισώματα LKM1 (IIF, ELISA & Western blot) Υψηλά θετικά αντισώματα κατά ιστικής διαγλουταμινάσης & απαμιδωμένης γλοιανδίνης

60 AH: Κλινικό παράδειγμα 3 Άνδρας 53 ys - Διακομιδή (06/13) λόγω οξείας ικτερικής ηπατίτιδας TBIL: 14 mg/dl - ΑST/ALT: 1184/1617 IU/L, HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-), OXI ΦΑΡΜΑΚΑ, Alcohol Neg 10 mon 11/2011: ικτερική ηπατίτιδα, TBIL: 19mg/dl, ΑST/ALT: 1001/1657IU/L Διάγνωση εξόδου: φαρμακευτική ηπατίτιδα (αποδόθηκε στη λήψη νιμεσουλίδης) αυτοπεριοριζόμενη 09/2012: ικτερική ηπατίτιδα, TBIL: 24mg/dl, ΑST/ALT: 911/1091IU/L Διάγνωση εξόδου: αλκοολική ηπατίτιδα Αγωγή εξόδου: μεθυλπρεδνιζολόνη με σταδιακή ελάττωση έως τη διακοπή της

61 AH: Κλινικό παράδειγμα 3 IgG: 1760 mg/dl (UNL: 1500 mg/dl) Αυτοαντισώματα ANA 1:640 SMA 1:320 (VGT, vimentine + F-actin) anti-ro 52 (IgG) 67 units (θετικά>20 units) Βιοψία ήπατος πυλαία/περιπυλαία ηπατίτιδα, δημιουργία ροζετών και εμπεριπόλυση αναγεννητικό παρέγχυμα με ινωτικά διαφράγματα

62 η DILI? 2 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Αλκοολική?? Medrol 3 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Definite AH PRE+MMF Definite AH CR off PRE Definite AH RE off PRE & new CR off PRE Definite AH RE off PRE &new CR with PRE ALT BIL 25 ALT (IU/L) BIL (mg/dl) 0 21/11/2011 5/12/ /12/2011 3/1/2012 6/9/2012 8/9/ /9/ /6/ /6/ /6/2013 3/7/ /7/ /12/2013 5/3/2014 5/6/2014 8/9/ /15/2014 5/2/2015 5/4/ /6/ /6/ /7/ /7/2015 AH: Κλινικό παράδειγμα 3 0

63 AH: Κλινικό παράδειγμα 4 Γυναίκα 43 ετών >8 units ημερησίως Αντικειμενική εξέταση: Ψηλαφητό υπόσκληρο ήπαρ Ίκτερική χροιά δέρματος- επιπεφυκότων

64 AH: Κλινικό παράδειγμα 4 Πορεία ασθενούς Γυναίκα 43 ετών Αντιμετώπιση ως αλκοολική ηπατίτιδα Πεντοξυφυλλίνη (1200mg/d), Θειαμίνη Κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση /02/12 27/02/2012 2/3/12 8/3/12 14/03/ /03/ /4/ Τίτλος άξονα ,13 Χολερυθρίνη 20, ,41 17,42 13, /02/12 27/02/ /3/12 8/3/12 14/03/ /03/ /4/ ALT AST IgG

65 AH: Κλινικό παράδειγμα 4 Γυναίκα 43 ετών Επιμονή (> 2 mo) ικτερικής ηπατίτιδας και σημαντική αύξηση της IgG Είναι τελικά αλκοολική ηπατίτιδα; Ανοσολογικός έλεγχος Ερευνητικό Εργαστήριο Παθ/κής Κλινικής Π.Θ. - SMA 1: 1280, F-actin pos, anti-sla/lp: high positive Βιοψία ήπατος - Συμβατή με ΑΙΗ (rosetting, εμπεριπόλυση, λεμφοκυτταρικό πυλαίο φλεγμονώδες διήθημα) Final Diagnosis: Severe/acute AIH-1

66 Can you recognize Autoimmune hepatitis? Zachou et al Aliment Pharmacol Ther 2013 Gatselis etal World J Gastroenterol 2015 Manns et al J Hepatol 2015

67 Επιδημιολογία ΑΗ Η ΑΗ δεν είναι νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας 158 ΑΙΗ ασθενείς 205 AH ασθενείς από ΗΠΑ Πληθυσμιακή προοπτική μελέτη 138 AH ασθενών από τη Νέα Ζηλανδία γυναίκες 30% άνδρες Czaja et al, Hepatology 2006 Female N= Male N= Age at disease onset (years) Zachou & Dalekos, AP&T under revision 2015 Ngu et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

68 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 3 & 4. Κλινικό Φάσμα-Εργαστηριακή Διερεύνηση- Διαγνωστικά Κριτήρια (Ι) AH should be considered in any acute or chronic liver disease, particularly in the context of hypergammaglobulinemia (II-2) Κλινικό φάσμα: Aσυμπτωματική έως σοβαρή και σχεδόν παρόμοια με εκείνη της οξείας ιογενούς ηπατίτιδας (ΙΙ-2) Prompt and timely diagnosis is crucial as untreated AH has a high mortality rate (I) 1/3 of adults and 1/2 of children have cirrhosis at presentation γεγονός που υποδεικνύει ότι πολλοί ασθενείς έχουν υποκλινική νόσο για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν τη διάγνωση (II-2)

69 Patients characteristics at presentation (n=159) (N= 52) (N=107) Zachou et al J Hepatol 2011; Zachou et al Alim Pharm Ther 2012; Zachou et al Alim Pharm Ther 2013; Gatselis et al WJG 2015; Dalekos, Zachou submitted 2015

70 AH: Κλινικό παράδειγμα 5 Γυναίκα 63 ys Αρθραλγίες από 30ετίας απεδόθησαν σε ουρική αρθρίτιδα (ρευματολόγοι, ορθοπαιδικοί, παθολόγοι)!!!!!!!!!! χορήγηση αλλοπουρινόλης (δράση στην ΑΗ...) Φυσιολογικές τρανσαμινάσες το τελευταίο έτος!! IgG 1.5xULN Δείκτες ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας στην κλινική εξέταση Fibroscan: 27KPa (F4), SMA-F actin 1:160 VGT, α-actinin Abs (+++) THIS is the natural history of AH (AHrelated burn-out cirrhosis)!!!!!!!!

71 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 3 & 4. Κλινικό Φάσμα-Εργαστηριακή Διερεύνηση- Διαγνωστικά Κριτήρια (ΙΙ) Acute presentation of AH can occur and may manifest as: - acute exacerbation form of previously undiagnosed AH or - new onset acute AH without histological changes suggestive of chronic disease (II-2) AH is associated with a broad variety of other autoimmune diseases (οπωσδήποτε screening για Hashimoto) (II-2)

72 AH: Κλινικό παράδειγμα 6 Γυναίκα 53 ys Αναφερόμενη RA από 2003 υπό αγωγή (PRE, MTX, AZA, TNFa-blockade) Τρανσαμινασαιμία 3-8xULN & IgG 1.5-2xULN ( ) Fibroscan: F3, Hx Θυρεοειδίτιδας Hashimoto από 2005 (ΑΝΑ 1: 320, SMA 1/160 VGT, anti-actin & anti-a-actinin Abs high pos) Βιοψία ήπατος: Διαταραχή αρχιτεκτονικής, μέτρια περιπυλαία ηπατίτιδα από πλασματoκύτταρα, λεμφοκύτταρα, ροζέττες.. THIS is AH accompanied by Hashimoto s thyroiditis not RA!!!!!!!!

73 AH & IV pulse Medrol (1g/d X 3d) Κλινικό παράδειγμα 7 Γυναίκα 45ys: προ έτους οξεία ικτερική ηπατίτιδα μετά Medrol IV λόγω MS; IgG 2130 mg/dl; SMA 1/80 Βιοψία: Συμβατή ΑΗ (F3) Θεραπεία ΟΧΙ (αυτόματη ύφεση) Νέο επεισόδιο (2015) μετά Medrol IV!!!!!; SMA 1/320 VGT; α- ακτινίνη & F-actin Abs: high (Ερ. Εργ. ΠΘ); IgG: 2200 mg/dl Σύσταση για άμεση ανοσοκατασταλτική αγωγή!!!!!!!!!!!!! THIS is ΑΗ after reconstitution of the immune system!!!!!

74 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 3 & 4. Κλινικό Φάσμα-Εργαστηριακή Διερεύνηση- Διαγνωστικά Κριτήρια (ΙΙI) Η πιθανότητα AH πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν υπάρχουν τα κατάλληλα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα, μετά από (ΙΙ-3): - ιογενείς λοιμώξεις (ιδιαίτερα EBV) - ηπατική μεταμόσχευση (de novo AH) - χορήγηση φαρμάκων και σπάνια - κατά την εγκυμοσύνη ή τη λοχεία

75 Differential diagnosis AH vs DILI mg/kg predniso(lo)ne Response Non-response Taper steroids until withdrawal (2-3 m) Relapse No relapse Consider alternative diagnoses Definite AH Appropriate treatment DILI* Avoid this drug in future * Long-term follow-up is advised in order not to miss a late relapse of AH (e.g. 6 monthly for 3 years) EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH

76 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 3 & 4. Κλινικό Φάσμα-Εργαστηριακή Διερεύνηση- Διαγνωστικά Κριτήρια (V) AH is a clinical diagnosis based on the presence of autoantibodies, hypergammaglobulinemia and typical or compatible histology (II-2) The presence of elevated IgG levels is a distinctive feature of AH (II-3) Normal IgG or γ-globulin levels do not preclude the diagnosis of AIH (III)

77 UNL 10% UNL

78 Αυτοαντισώματα Οι εμπορικές μέθοδοι μπορεί να δώσουν ψευδώς (-) αποτελέσματα The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant.

79 Liver disease of unknown origin IFL Autoantibody Test on rodent tissue sections + SLA/LP (ELISA or blot) ANA+ SMA+ LKM1/LC1+ SLA/LP+ Test Negative Consider AH* Clinical suspicion* remains Liver biopsy Repeat testing in specialty lab (including panca and specific immunoassays for LKM1, LKM3, LC1, SLA/LP, F-actin, Ro52, gp210**, sp100**) negative Consider alternate diagnoses or Autoantibodynegative AH * Test also for elevated IgG-levels ** These antibodies are highly specific for PBC diagnosis positive Consider AH* EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH

80 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 3 & 4. Κλινικό Φάσμα-Εργαστηριακή Διερεύνηση- Διαγνωστικά Κριτήρια (VIIΙ) Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for the AH diagnosis and needs to be part of the initial diagnostic work-up. Histology is not always in parallel with biochemical activity (II-2) There are no morphological features that are pathognomonic of AH, but interface hepatitis, periportal necrosis, emperipolesis and rosetting are suggestive of AH (II-2) Pericentral necrosis may be present in the acute onset of AH and histologically indistinguishable from DILI (II-3)

81

82 Cumulative 5y & 10y survival in association with the presence or absence of cirrhosis p<0.05 p=0.003

83

84

85 Διατήρηση ανταπόκρισης στη θεραπεία μετά διακοπή MMF (109 ασθενείς) Dalekos, IAIHG meeting, EASL 2013; Zachou et al 6 th International Congress of Internal Medicine; Dalekos & Zachou data submitted (EASL 2015) 40 patients withdrew treatment after 60 (12-132) months N= 3 Treatment N= 13 free interval 24 (2-129) months N= 18 N= 30 (75%) N= 8 N= 10 Time to relapse 5 (2-24) months

86 Διατήρηση ανταπόκρισης στη θεραπεία μετά διακοπή MMF (109 ασθενείς) Cirrhosis or no cirrhosis at diagnosis N= 3 Disease duration N= 13 P= 0.06 P=0.01 N= 18 N= 8 Dalekos, IAIHG meeting, EASL 2013; Zachou et al 6 th International Congress of Internal Medicine; Dalekos & Zachou data submitted (EASL 2015)

87 Don t forget also occult or full-blown celiac disease Dalekos et al Liver Intern 2008

88 AH: Take home message (ΙII) In all cases of acute or chronic liver diseases and particularly in undefined cases keep in mind that everything is liver autoimmunity otherwise proven something else...

89 AH: Take home message (ΙV) Η ΑΗ χαρακτηρίζεται από μεγάλη επιδημιολογική, κλινική, εργαστηριακή και ιστολογική ετερογένεια γεγονός που εξηγεί τη σημαντική υποδιάγνωσή της H έγκαιρη και ορθή διάγνωση της ΑΗ είναι κριτικής σημασίας για την πορεία και έκβαση των ασθενών Προσδιορισμός της IgG, των αυτοαντισωμάτων σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες και η προσεκτική ιστολογική εκτίμηση αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο για έγκαιρη διάγνωση και ευνοϊκή έκβαση

90

91