Νεω τερα δεδομε να για τους α μεσους αναστολει ςτουπαρα γοντα Xa στην κολπικη μαρμαρυγη

Transcript

1 Νεω τερα δεδομε να για τους α μεσους αναστολει ςτουπαρα γοντα Xa στην κολπικη μαρμαρυγη Γεώργιος Σ. Γκουμάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών Πρόεδρος Ομάδας Εργασίας Πρόληψης και Επιδημιολογίας Ελληνικής Καρδιολογικής Εταιρείας

2 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούμενα δύο χρόνια έχω λάβει τιμητικές αμοιβές ως σύμβουλος ή ομιλητής από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: MERCK, SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

3 New Oral Anticoagulants for the Management of Atrial Fibrillation Coagulation enzyme targets for the new oral anticoagulants.dti = direct thrombin inhibitor; TF = tissue factor.

4

5 ROCKET AF: Study design Atrial fibrillation Risk factors Stroke, TIA or systemic embolus OR CHF Hypertension Age 75 Diabetes At least 2 or 3 required* Rivaroxaban 20 mg once daily (15 mg once daily for CrCl ml/min) Randomized double blind / double dummy Warfarin INR target: 2.5 ( inclusive) Monthly monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary endpoint: stroke or non CNS systemic embolism *Enrolment of patients without prior stroke, TIA or SE and only two factors capped at 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

6 ROCKET - AF Κύρια κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ηλικία 18 ετών με τεκμηριωμένη ΚΜ και Κίνδυνος για μελλοντικό ΑΕΕ, περιλαμβανομένου του ιστορικού ΑΕΕ ή ΠΙΕ ή συστημικής εμβολής ή 2 από τα ακόλουθα: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας 35% Υπέρταση Ηλικία 75 ετών Σακχαρώδης διαβήτης Κύρια κριτήρια αποκλεισμού Βαλβιδοπάθεια Παροδική AF η οποία προκαλείται από αναστρέψιμη διαταραχή Υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος Προγραμματισμένη καρδιοανάταξη Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91, Supplementary appendix.

7 ROCKET - AF Τα κριτήρια αποκλεισμού-βαλβιδοπάθειες Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση μιτροειδούς Προσθετική καρδιακή βαλβίδα (η διαδερμική βαλβιδοτομή ή η βαλβιδοπλαστική με η χωρίς προσθετικό δακτύλιο επιτρέπονται) Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91, Supplementary appendix.

8 ROCKET AF: χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικό Rivaroxaban (N=7,131) Warfarin (N=7,133) CHADS 2 score, διάμεσος ± SD 3,48 ± ,46 ± , n (%) 925 (13,0) 934 (13,1) 3, n (%) (42,9) (44,3) 4, n (%) (29,3) (28,0) 5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4) 6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2) Συνυπάρχουσες καταστάσεις, n (%) Προηγούμενο εγκεφαλικό, ΠΙΕ ή συστημική εμβολή (54,9) (54,6) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (62,6) (62,3) Υπέρταση (90,3) (90,8) Σακχαρώδης διαβήτης (40,4) (39,5) Ιστορικό ΕΜ (16,6) (18,0) Περιφερική αγγειακή νόσος 401 (5,6) 438 (6,1) Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια 754 (10,6) 743 (10,4) CrCl, διάμεσος (25th, 75th), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86) ITT πληθυσμός Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

9 ROCKET AF: πληθυσμοί Rivaroxaban Τυχαιοποίηση (n=14.264) Warfarin Πληθυσμός ITT : ασθενείς που περιελήφθησαν στην ανάλυση(n=14.171) Πληθυσμός ασφάλειας: όλοι οι ασθενείς ITT που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης (n=14.143) Πληθυσμός κατά το πρωτόκολλο: όλοι οι ασθενείς ITT που δεν είχαν μείζονες προκαθορισμένες παραβάσεις του πρωτοκόλλου (n=13.962) Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

10 Cumulative event rate (%) ROCKET AF: primary efficacy endpoint Stroke or systemic embolism HR=0.79 (0.66, 0.96) p<0.001 (non inferiority) Warfarin Rivaroxaban Days since randomization Number of subjects at risk Rivaroxaban 6,958 6,211 5,786 5,468 4,406 3,407 2,472 1,496 Warfarin 7,004 6,327 5,911 5,542 4,461 3,478 2,539 1,538 Per-protocol population as treated Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

11 ROCKET AF: primary efficacy endpoint Stroke or systemic embolism Rivaroxaban (% per year) Warfarin (% per year) Non-inf. Per-protocol <0.001 p-value Sup. Hazard ratio and 95% CIs Safety, as treated ITT < Favours rivaroxaban Favours warfarin Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

12 ROCKET AF: Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή Rivaroxaban (% το χρόνο) Βαρφαρίνη (% το χρόνο) Τιμή p Μη κατ. Αν. HR και 95% CIs Per Protocol <0.001 Safety on treatment Intention to treat < On treatment Not Treated Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης

13 ROCKET AF: Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Rivaroxaban (N=7,061) βαρφαρίνη (N=7,082) Καταληκτικά σημεία n (% το χρόνο) n (% το χρόνο) HR (95% CI) HR και 95% CIs Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)* Όλα τα εγκεφαλικά 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03) Αιμορραγικά εγκεφαλικά 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)* Ισχαιμικά εγκεφαλικά 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17) Άγνωστης αιτίας ΑΕΕ 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67) ΣυστημικήεμβολήεκτόςΚΝΣ 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)* Ανάλυση στον πληθυσμό ασφάλειας υπό αγωγή *στατιστικά σημαντικό Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

14 ROCKET AF: συνολική θνησιμότητα Ανάλυση στον πληθυσμό ασφάλειας υπό αγωγή Καταληκτικά σημεία Rivaroxaban (N=7,061) n (% το χρόνο) Βαρφαρίνη (N=7,082) n (% το χρόνο) HR (95% CI) Αναλογία κινδύνων (HR) και 95% CI Συνολική θνησιμότητα 208 (1.9) 250 (2.2) 0.85 (0.70,1.02) Αγγειακός θάνατος* 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73, 1.10) Μη αγγειακός θάνατος 21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36, 1.08) Άγνωστης αιτίας 17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40, 1.41) * Όποιος θάνατος δεν είναι σαφώς μη αγγειακής αιτιολογίας. Για παράδειγμα, περιλαμβάνονται οι θάνατοι από αιμορραγία, από έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, καρδιακή ανεπάρκεια και αρρυθμίες Υπέρ Υπέρ rivaroxaban βαρφαρ ίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

15 ROCKET-AF: Mortality Favours rivaroxaban Favours warfarin P value All cause mortality Vascular mortality Non vascular mortality Unknown cause mortality Safety on treatment population Intention to treat population Hazard ratio

16 ROCKET AF: bleeding analysis Rivaroxaban (N=7,111) Warfarin (N=7,125) Hazard ratio Parameter n (% per year) n (% per year) (95% CI) Principal safety 1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11) endpoint Major bleeding 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20) Hazard ratio and 95% CIs Haemoglobin drop 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)* ( 2 g/dl) Transfusion 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)* Critical organ 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)* bleeding Intracranial 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)* haemorrhage Fatal bleeding 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)* Non-major clinically relevant bleeding 1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13) Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban=224 events (3.2%); warfarin=154 events (2.2%); p<0.001* Safety population on treatment analysis; *Statistically significant Favours Favours rivaroxaban warfarin Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

17 ROCKET AF: Primary Safety Outcomes Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) Warfarin Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

18 ROCKET AF: major bleeding by site Site* Rivaroxaban (N=7,111) Warfarin (N=7,125) Major bleeding, n (%) 395 (5.6) 386 (5.4) Gastrointestinal (upper, lower, rectal) # 224 (3.2) 154 (2.2) Intracranial 55 (0.8) 84 (1.2) Intraparenchymal 37 (0.5) 56 (0.8) Non-traumatic 33 (0.5) 54 (1.8) Traumatic 4 (0.1) 2 (0.03) Intraventricular 2 (0.03) 4 (0.1) Subdural haematoma 12 (0.2) 22 (0.3) Subarachnoid 4 (0.1) 1 (0.01) Epidural haematoma 0 1 (0.01) Macroscopic haematuria 26 (0.4) 21 (0.3) Bleeding associated with non-cardiac surgery 19 (0.3) 26 (0.4) Intraocular/retinal 17 (0.2) 24 (0.3) Intraarticular 16 (0.2) 21 (0.3) Epistaxis 13 (0.2) 14 (0.2) *Site based on blinded adjudication. # Combined gastrointestinal bleed rate p<0.001; p<0.05 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

19 ROCKET-AF: Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (0.74, 0.99) (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) Non-CNS Embolism (0.09, 0.61) Myocardial Infarction (0.63, 1.06) All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

20 ROCKET AF: πρωτεύον καταληκτικό σημείο βάσει του ελέγχου INR των κέντρων cttr Rivaroxaban (% per year) Βαρφαρίνη (% per year) HR (95% CI) HR και 95% CIs Καλύτερος έλεγχος INR % (0.48, 1.03) % (0.62, 1.29) % (0.62, 1.28) % (0.49, 1.12) * Τιμή p για αλληλεπίδραση= 0.74 Πληθυσμός ασφάλειας (N=7,061 [rivaroxaban], N=7,082 [βαρφαρίνη]) Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

21 ROCKET-AF study

22 Η δημοσίευση

23 ROCKET AF: Primary endpoint among patients with CrCl ml/min Cumulative event rate (%) Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23) Days since randomization No. at risk: Rivaroxaban 1,434 1,226 1,103 1, Warfarin 1,439 1,261 1,140 1, Event rates are % per year Based on Protocol Compliant on Treatment Population Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19):

24 ROCKET AF: Primary endpoint in patients with CrCl ml/min and in all Αθροιστικό ποσοστό συμβάντων (%) Ημέρες από την τυχαιοποίηση * Σε ασθενείς με CrCl ml/min: HR 0.84 (95% CI: ) ** HR 0.79 (95% CI: ) p<0.001 (μη κατωτερότητα) 840 Βαρφαρίνη, νεφρική δυσλειτουργία*,1 Rivaroxaban νεφρική δυσλειτουργία*,1 Βαρφαρίνη συνολικά**,2 Rivaroxaban συνολικά**,2 Στον πληθυσμό κατά το πρωτόκολλο υπό αγωγή 1 Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19): ; 2 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

25 ROCKET AF: bleeding in patients with CrCl ml/min CrCl ml/min CrCl 50 ml/min Major bleeding (% per year) Rivaroxaban 15 mg (N=1,474) Warfarin (N=1,476) Rivaroxaban 20 mg (N=5,637) Warfarin (N=5,640) Gastrointestinal (upper, lower, and rectal)* Intracranial haemorrhage # Macroscopic haematuria Bleeding associated with non-cardiac surgery Intra-articular Epistaxis *p=0.02 (rivaroxaban vs warfarin in CrCl ml/min); p= (rivaroxaban vs warfarin in CrCl 50 ml/min) # p=0.02 (rivaroxaban vs warfarin in CrCl 50 ml/min) Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19):

26 ROCKET AF: transitioning to open-label VKA To maintain study blind Started VKA at expected maintenance dose No overlap with blinded study drug No INRs for 3 days Heparin bridging therapy allowed but infrequently used Impact Imbalance in anticoagulation between treatment groups

27 ROCKET AF: transitioning to open-label VKA R First dose of study drug Last dose of study drug Transition to open-label VKA Followup Rivaroxaban Stop rivaroxaban Suboptimal anticoagulation Start warfarin Warfarin Continue with warfarin Double-blind treatment period Post-treatment observation period R=randomization Study duration

28 ROCKET AF: Events after unblinding and transition to open label therapy 22 Events up to Day 30 6 Events up to Day 30 Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91

29 ROCKET AF κύρια καταληκτικά σημεία στο τέλος της μελέτης σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη κύρια καταληκτικά σημεία κατά την παρακολούθηση: 22 (ασθενείς που πριν ελάμβαναν rivaroxaban) έναντι 7 (ασθενείς που πριν ελάμβαναν βαρφαρίνη), p=0,008 Διάμεση διάρκεια ημερών ως την επίτευξη INR 2 3 μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης : 13 ημέρες (σε αυτούς που πριν ελάμβαναν rivaroxaban) Κύρια καταληκτικά σημεία εντός 60 ημερών μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν την αγωγή με το φάρμακο της μελέτης Συχνότητα Ημέρες ως το συμβάν Τα συμβάματα που συνέβησαν στο τέλος της μελέτης πιθανώς να σχετίζονται με αυξημένη δυσκολία στην επίτευξη της μετάβασης από την τυφλή ερευνητική θεραπεία στη χρήση ανοικτής χορήγησης ενός ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ Patel MR et al,

30 Cumulative event rate (%) ROCKET AF primary efficacy endpoint on and off treatment Events during blinded treatment (on treatment) HR=0.79 ( ) p=0.02 (superiority) Warfarin Days since randomization Rivaroxaban Cumulative event rate (%) Events after early discontinuation (off treatment) HR=1.10 ( ) p=0.58 (superiority) Previously treated with rivaroxaban Previously treated with warfarin Days since treatment discontinuation Number of subjects at risk Riva. 7,081 6,309 5,874 5,543 4,394 3,354 2,372 1,392 2,088 1, Warf. 7,090 6,397 5,976 5,602 4,432 3,401 2,408 1,407 1,962 1, ITT population; ITT on and off treatment: post hoc analyses Primary efficacy endpoint: stroke or systemic embolism Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

31 ROCKET AF: υποανάλυση δευτερογενούς πρόληψης

32 ROCKET AF:Υποανάλυση δευτερογενούς πρόληψης: πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ITT) Καμπύλη Kaplan Meier η οποία δείχνει το χρόνο ως το πρωτεύον σημείο έκβασης (αγγειακό εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή) Αθροιστικό ποσοστό συμβάντων (%) ΙΤΤ Hankey G et al. Lancet Neurol 2012; 11: Μήνες από την τυχαιοποίηση Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, βαρφαρίνη Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, rivaroxaban Χωρίς Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, βαρφαρίνη Χωρίς Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, rivaroxaban 30

33 AVERROES: apixaban έναντι ασπιρίνης τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙΙ, διπλά τυφλή, διπλά εικονική μελέτη ανωτερότητας μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή+ 1 παράγοντα κινδύνου για εγκεφαλικό ΚΑΙ έχει δειχθεί ότι είναι ή αναμένεται να είναι ακατάλληλοι για ΑΒΚ N=5.599 R Apixaban 5 mg bid (94%) Apixaban 2.5 mg bid* (6%) ASA mg od Πρωτεύουσα αποτελεσματικότητα: σύνθετο εγκεφαλικού (ισχαιμικό ή αιμορραγικό) ήσυστημικήεμβολή Τέλος θεραπείας παρακολούθηση *ασθενείς με 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80, βάρος 60 kg, κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

34 AVERROES: Αποτελεσματικότητα Αποτελεσματικότητα : εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή Apixaban n (%/y) ASA n (%/y) HR 95% CI Τιμή p 51 (1.6%) 113 (3.7%) <0.001 εγκεφαλικό 49 (1.6%) 105 (3.4%) <0.001 ισχαιμικό εγκεφαλικό 35 (1.1%) 93 (3.0%) <0.001 αιμορραγικό εγκεφαλικό 6 (0.2%) 9 (0.3%) απροσδιόριστο 9 (0.3%) 4 (0.1%) συστημική εμβολή 2 (0.1%) 13 (0.4%) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

35 AVERROES: ασφάλεια Έκβαση Apixaban n (%/y) ASA n (%/y) HR 95% CI Τιμή p σοβαρή αιμορραγία* 44 (1.4%) 39 (1.2%) Ενδοκρανιακή 11 (0.4%) 13 (0.4%) Υποσκληρίδια # 4 (0.1%) 2 (0.1%) Άλλη ενδοκρανιακή # 1 (<0.1%) 2 (0.1%) Εξωκρανιακή ή αταξινόμητη 33 (1.1%) 27 (0.9%) Γαστρεντερική 12 (0.4%) 14 (0.4%) Εκτός γαστρεντερικού 20 (0.6%) 13 (0.4%) Θανάσιμη 4 (0.1%) 6 (0.2%) Μη μείζων κλινικά 96 (3.1%) 84 (2.7%) αξιολογήσιμη Μικρή 188 (6.3%) 153 (5.0%) *πρωτεύον σημείο ασφάλειας στον πληθυσμό ITT. # πολύ λίγα συμβάντα για στατιστική ανάλυση. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

36 Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation The ARISTOTLE Trial

37 ARISTOTLE: Study design Inclusion risk factors Age 75 years Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension Randomized double blind, double dummy (n = 18,201) Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Warfarin (target INR 2 3) 2 Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death

38 ARISTOTLE: χαρακτηριστικά ασθενών Apixaban (n=9,120) βαρφαρίνη (n=9,081) Μέση ηλικία 70 years 70 years Γυναίκες υπέρταση 87.3% 87.6% σακχαρώδης διαβήτης 25.0% 24.9% Προηγηθέν εγκεφαλικό ή TIA ή συστημική εμβολή 19.2% 19.7% Καρδιακή ανεπάρκεια 35.5% 35.4% Τιμή CHADS2 (μέση ± SD) 2.1± ±1.1 Ιστορικό εμφράγματος 14.5% 13.9% Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:

39 ARISTOTLE: μέση βαθμολογία CHADS 2 Apixaban (N=9,120) Βαρφαρίνη (N=9,081) βαθμολογία CHADS 2 μέση τιμή 2.1± ±1.1 1 (%) (%) (%) Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:

40 ARISTOTLE Study: Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)< % RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, ); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin

41 Outcome ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism* (0.66, 0.95) Stroke (0.65, 0.95) Ischemic or uncertain (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* (0.80, 0.998) Stroke, SE, or all cause death (0.81, 0.98) Myocardial infarction (0.66, 1.17) 0.37 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

42 ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Outcome Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism (0.66, 0.95) Stroke (0.65, 0.95) Ischemic or uncertain (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* (0.80, 0.998) Stroke, SE, or all cause death (0.81, 0.98) Myocardial infarction (0.66, 1.17) 0.37

43 ARISTOTLE Study: Bleeding Outcomes Outcome Apixaban (N=9088) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9052) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Primary safety outcome: ISTH major bleeding (0.60, 0.80) <0.001 Intracranial (0.30, 0.58) <0.001 Gastrointestinal (0.70, 1.15) 0.37 Major or clinically relevant non major bleeding (0.61, 0.75) <0.001 GUSTO severe bleeding (0.35, 0.60) <0.001 TIMI major bleeding (0.46, 0.70) <0.001 Any bleeding (0.68, 0.75) <0.001

44 Aristotle Study: Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, ); P<0.001 No. at Risk Apixaban Warfarin

45 Outcome ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism* (0.66, 0.95) Stroke (0.65, 0.95) Ischemic or uncertain (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* (0.80, 0.998) Stroke, SE, or all cause death (0.81, 0.98) Myocardial infarction (0.66, 1.17) 0.37 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

46 Stroke and Systemic Embolism (primary outcome) in Relation to Centers TTR Apixaban Warfarin Center TTR (%) E Rate/100 person yrs E Rate/100 person yrs HR (95% CI) Adjusted interaction < (0.56, 1.06) (0.56, 1.15) (0.54, 1.13) > (0.52, 1.26) Wallentin L. European Society of Cardiology Congress, Paris, France, 28 August Available at:

47 Center TTR ARISTOTLE: Bleeding in Relation to Centers TTR E Apixaban Rate/100 person yrs E Warfarin Rate/100 person yrs HR (95% CI) Adjusted Interaction P Major bleeding 0.10 < (0.39, 0.72) (0.43, 0.82) (0.71, 1.21) > (0.55, 0.93) Major and clinically relevant bleeding < (0.42, 0.66) (0.51, 0.80) (0.65, 0.97) > (0.62, 0.90)

48 ARISTOTLE: αποτελέσματα στην ανάλυση υποομάδων για τη δευτερογενή πρόληψη: πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Εκατοστιαία επίπτωση πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Μήνες Easton JD et al. Lancet Neurol 2012; 11: Βαρφαρίνη / ιστορικό ΑΕΕ Apixaban / ιστορικό ΑΕΕ Βαρφαρίνη / χωρίς ιστορικό ΑΕΕ Apixaban / χωρίς ιστορικό ΑΕΕ ιστορικό αγωγή εγκεφαλικού Apixaban ναι βαρφαρίνη ναι Apixaban όχι βαρφαρίνη όχι

49

50 ARISTOTLE: transitioning to open-label VKA Patient A Day 1 (Final Treatment visit) Day 2 Day 3 Day 4 Warfarin Apixaban placebo Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Patient B Warfarin placebo Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC

51 ARISTOTLE: Events after unblinding and transition to open label therapy ARISTOTLE Investigators. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ),

52 Edoxaban: ENGAGE AF-TIMI 48 Τυχαιοποιημένη, φάσης III, διπλά τυφλή μελέτη μη κατωτερότηταςαναμενόμενη διάμεση παρακολούθηση: 24 μήνες Τεκμηριωμένη ΚΜ εντός του έτους Edoxaban 30 mg od* και Μέτριος προς υψηλός κίνδυνος για εγκεφαλικό (CHADS 2 2) Διαστρωμάτωση βάσει 1. CHADS 2 και 2. Αναμενόμενη έκθεση στο φάρμακο N= 20,500 R Edoxaban 60 mg od* βαρφαρίνη target INR range 2 3 *η δόση είναι μισή σε όποιο από τα κάτωθι: CrCl ml/min Βάρος 60 kg Συγχορήγηση βεραπαμίλης ή κινιδίνης Τέλος θεραπέιας Πρωτεύον σημείο αποτελέσματος: σύνθετο εγκεφαλικού ή συστημικής εμβολής Πρωτεύον σημείο ασφάλειας: τροποποιημένα κριτήρια σοβαρής αιμορραγίας κατά ISTH* *κάθε μονάδα αίματος που μεταγγίζεται μετράται ως μείωση 1 g/dl της αιμοσφαιρίνης Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:

53 Comparison of the pharmacological characteristics of newer OAC Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% %* ~66% 50% Plasma protein binding 34 35% 92 95% 87% 40 59% Dosing (for SPAF indication) Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Fixed, once daily Prodrug Yes No No No Half-life (h) (young healthy) (elderly) T max (h) ~ Routine coagulation monitoring No No No No

54 NOAC therapy in patients with renal impairment NOAC are partially cleared via the renal route but not all rely on this route to the same extent Excreted unchanged Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran etexilate Via kidney ~33%* ~25% # 35% ~80% Potentially managed via dose adjustment Contraindicated in patients with severe renal impairment *Additional 33% cleared renally after metabolic degradation to inactive drug

55 From Vitamin K antagonist to the new OAC As the new OAC act very quickly, one wants to make sure that he does not get maximal effect of both drugs at the same time Rivaroxaban for AF if INR<3.0 (SmPC) Can immediately be initiated once the INR is lower than 2.0 If the INR is , NOACs can be started immediately or (better) the next day. For INR >2.5, the actual INR value and the half-life of the VKA need to be taken into account to estimate the time when the INR value will likely drop to below this threshold value: acenocoumarol t 1/ h warfarin t 1/ h At that time, a new INR measurement can be scheduled

56 From the new OAC to Vitamin K antagonists Start VKA and continue together until INR>2 measured 24h after last administration of NOAC The NOAC and the VKA should be administered concomitantly until the INR is in a range that is considered appropriate As FXa inhibitors may have an additional impact on the INR, influencing the measurement while on combined treatment during the overlap phase, it is important (1)that the INR be measured just before the next intake of the NOAC during concomitant administration, and (2) be re-tested 24 h after the last dose of the FXa inhibitors

57 Interpretation of coagulation assays in patients treated with different NOACs

58 NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease

59 Last intake of drug before elective surgical intervention

60 Possible measures to take in case of bleeding under FXa inhibitors (apixaban, edoxaban, rivaroxaban)

61 PRT4445 is a modified version of human Factor Xa designed to sequester direct inhibitors (apixaban, betrixaban, rivaroxaban, edoxaban), thereby allowing native Factor Xa to restore hemostasis PRT4445 has the potential to act as a universal antidote for the class of direct Factor Xa inhibitors Andexanet alfa reversed the effects of one such agent, apixaban by >90% within two minutes of an initial IV bolus and maintained that level throughout a two-hour infusion Portola Pharmaceuticals. Portola Pharmaceuticals announces first phase 2 results demonstrating extended duration infusion with andexanet alfa (PRT4445*) provides prolonged reversal of anticoagulation activity of factor Xa inhibitor Eliquis [press release]. October 14, 2013