Ενέσιμα εμφυτεύματα στη θεραπεία των ρυτίδων

Transcript

1 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ 182 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW Α. Παναγιωτακοπούλου 1 Α. Σκούρας 2 Γ. Σκούρας 3 1- Ωτορινολαρυγγολόγος, Λάρισα 2- Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών 3-1 ο Νοσοκομείο Ι.Κ.Α Αθηνών Περίληψη Η επιστημονική τάση διεθνώς για τη διόρθωση του περιγράμματος και των ρυτίδων του προσώπου είναι τα ενέσιμα εμφυτεύματα. Σ' αυτά ανήκουν το κολλαγόνο, το υαλουρονικό οξύ, το πολυγαλακτικό οξύ, οι ινοβλάστες, το λίπος, η σιλικόνη και το πολυτετραφλουροαιθυλένιο. Η ευρεία χρήση τους τα τελευταία χρόνια οφείλεται στην εύκολη εφαρμογή, στη ''φυσική'' υφή τους, στο μικρό ποσοστό επιπλοκών που εμφανίζουν και στη βιοσυμβατοτητά τους (απουσία τοξικής αλληλεπίδρασης με τους γύρω ιστούς). Η διάρκεια του αποτελέσματος ποικίλει από μερικούς μήνες έως και χρόνια και εξαρτάται από τα φυσικά χαρακτηριστικά του εμφυτεύματος. Εισαγωγή 1 Η γήρανση του δέρματος είναι μια διαδικασία που αρχικά προκαλεί αλλαγή του περιγράμματος του προσώπου και στη συνέχεια τη δημιουργία ρυτίδων. Αυτό οφείλεται στην ελάττωση του κολλαγόνου και των ελαστικών ινών, στη μείωση του υποδόριου λίπους, στη χαλάρωση των μυών και στην απώλεια του όγκου των οστών. Το face-lifting είναι η χειρουργική τεχνική με την οποία επιτυγχάνεται η ανόρθωση του περιγράμματος του προσώπου αποτελεί όμως, μια μείζονα χειρουργική επέμβαση με αυξημένο αριθμό επιπλοκών και μεγάλο μετεγχειρητικό χρόνο ανάρρωσης. Τα τελευταία χρόνια και κυρίως μετά την επιτυχή χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α (Botox) στη θεραπεία των δυναμικών ρυτίδων, αναπτύχθηκαν νέες μη επεμβατικές μέθοδοι αντιμετώπισης της γήρανσης του προσώπου. Εδώ ανήκουν τα ενέσιμα εμφυτεύματα τα οποία χρησιμοποιούνται σε ασυμμετρίες που σχετίζονται με τη φωτογήρανση, το τραύμα, την ουλοποίηση καθώς και με συστηματικά νοσήματα (π.χ. Aids). Ιιστορική αναδρομή 2 Ο Neuber, στις αρχές του 19ου αιώνα, πρωτοχρησιμοποίησε αυτόλογο λίπος για τη διόρθωση ελλειμμάτων του προσώπου. Την ίδια χρονική περίοδο, η ενέσιμη παραφίνη χρησιμοποιήθηκε για αισθητικούς λόγους ; προκάλεσε όμως τη δημιουργία μεγάλου αριθμού κοκκιωμάτων, γι' αυτό και αποσύρθηκε. Η σιλικόνη πρώτοεφαρμόσθηκε στη δεκαετία του 1940 με άριστα αισθητικά αποτελέσματα. Δυστυχώς όμως, λόγω των μη άσηπτων τεχνικών εφαρμογής της αλλά και των μεγάλων ποσοτήτων που εγχέονταν κάθε φορά, προέκυψαν σοβαρές επιπλοκές που οδήγησαν στην απαγόρευση της χρήσης της. Το 1970 ανακαλύφθηκε το βόειο κολλαγόνο του οποίου η χρήση αποδείχθηκε επιτυχής και ασφαλής, γι' αυτό το λόγο υπήρξε το πρώτο ενέσιμο εμφύτευμα το οποίο πήρε έγκριση το 1981 από το FDA (Food and Drug Administration) για αισθητικές εφαρμογές. Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 και εξαιτίας του μεγάλου αριθμού επεμβάσεων λιποαναρρόφησης που πραγματοποιούνται, η χρήση λίπους στη θεραπεία των ρυτίδων επεκτάθηκε. Τέλος, το 1980 κυκλοφόρησε αυτόλογο κολλαγόνο (πτωματικό ή από το δέρμα του ανθρώπου). Στις μέρες μας, τα υαλουρονικό οξύ, τα αυτόλογα δερματικά μοσχεύματα αλλά και τα συνθετικά εμφυτεύματα χρησιμοποιούνται με ιδιαίτερη επιτυχία. Η έρευνα στον τομέα της τεχνολογίας των ενέσιμων εμφυτευμάτων συνεχίζεται, με ιδιαίτερη έμφαση στη δημιουργία ανασυνδυασμένου ανθρώπινου κολλαγόνου που ίσως αποτελέσει το μέλλον στην ανάπλαση του προσώπου. Τυποί ενέσιμων εμφυτευμάτων κολλαγόνο 3,4,5,6,7 Υπάρχουν 3 τύποι κολλαγόνου : το βόειο (Zyderm I ή II ή Zyplast) το πτωματικό (Dermalogen) και το αυτόλογο που εξάγεται από το δέρμα του ανθρώπου (Cosmoderm ή Cosmoplast). Η σύσταση του διαλύματος είναι ζελατινώδης και αποτελείται κατά 80% από κολλαγόνο και λιδοκαϊνη και κατά 20% από μικροσφαιρίδια πολυμεθυλ-μεθακρυλικού οξέος, με διάμετρο mm για να μην υφίστανται φαγοκυττάρωση. 182

2 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ 183 Πολυγαλακτικό οξύ 8,9 Η λιδοκαϊνη καθιστά την εφαρμογή λιγότερο επώδυνη, επειδή όμως απορροφάται μέσα σε 24 ώρες απαιτείται αρχικά μια υπερδιόρθωση κατά % του αισθητικού προβλήματος. Η έγχυση γίνεται στο επιπόλης ή το εν τω βάθει χόριο. Το αποτέλεσμα διαρκεί από 3-18 μήνες, συνήθως η νέα εφαρμογή γίνεται μετά 3-5 μήνες. Όσον αφορά το βόειο κολλαγόνο, το 5% των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπεία θα εμφανίσουν αλλεργία. Για το λόγο αυτό, είναι απαραίτητο να προηγούνται της εφαρμογής 2 τέστ ευαισθησίας με μεσοδιάστημα 1 μηνός μεταξύ τους. Ως θετικό τεστ, αξιολογείται η ύπαρξη ερυθήματος, ευαισθησίας και οιδήματος, με ή χωρίς κνησμό, στην περιοχή της ένεσης για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 6 ωρών. Είναι αξιοσημείωτο, ότι παρά το αρνητικό τεστ ευαισθησίας ένα ποσοστό 3% των ασθενών θα εκδηλώσει αλλεργία 1-2 εβδομάδες μετά την εφαρμογή. Η θεραπεία της υπερευαισθησίας στο βόειο κολλαγόνο, περιλαμβάνει τη χορήγηση στεροειδών τοπικά και συστηματικά καθώς και κυκλοσπορίνης αν χρειαστεί. Το αυτόλογο (ανθρώπινο) κολλαγόνο δεν προκαλεί αλλεργία και έχει διάρκεια δράσης μεγαλύτερη. Η κυριότερη επιπλοκή του είναι η δημιουργία κοκκιώματος (ποσοστό < 0,01%). Τέλος το βόειο κολλαγόνο αποτελεί πιθανή εστία μετάδοσης του ιού της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας. Το πολυγαλακτικό οξύ (New Fill, Sculptra) είναι ένα απόλυτα βιοσυμβατό και αδρανές υλικό. Έχει πολλές εφαρμογές στην ιατρική όπως π.χ. στη δημιουργία απορροφήσιμων ραμμάτων (Vicryl, Dexon) stents της τραχείας και της ουρήθρας, οδοντικών εμφυτευμάτων, εμβολίων κ.α. Έχει πάρει έγκριση από το FDA το 2004 για τη θεραπεία της λιποατροφίας που εμφανίζουν οι ασθενείς με Aids. Το διάλυμα αποτελείται από μικροσφαιρίδια πολυγαλακτικού οξέος διαμέτρου mm σε μορφή σκόνης (εικόνα 1). Η ανασύσταση του γίνεται με 5ml αποστειρωμένου νερού (water for injection). Ενίεται στο επιπολής χόριο για τη θεραπεία των ρυτίδων και των ούλων και στην υποδερμίδα για τη θεραπεία της λιποδυστροφίας. Μετά την ανασύσταση του πρέπει να χορηγηθεί μέσα σε 72 ώρες αλλιώς χάνει τη δραστικότητά του. Το αποτέλεσμα του διαρκεί 2 χρόνια περίπου και αυτό γιατί αργεί να απορροφηθεί εξαιτίας του μεγάλου μοριακού βάρους του και του ασύμμετρου σχήματος των μορίων του. Μετά την έγχυση του προκαλεί σχηματισμό κολλαγόνου και αυτός είναι ο μηχανισμός με τον οποίο διορθώνει τις ρυτίδες. Η αποδόμησή του γίνεται με τη μορφή υδρόλυσης σε ολιγομερή τα οποία φαγοκυτώνονται από τα μακροφάγα. Απαιτούνται 3-5 θεραπείες με μεσοδιάστημα 1 μηνός μεταξύ τους. Εικόνα 1. Το φιαλίδιο του εμπορικού προϊόντος πολυγαλακτικού οξέος Εικόνα 2. Περιοχές έγχυσης του υαλουρονικού οξέος (επιπολής ή εν τω βάθει χόριο) ανάλογα με τη βλάβη (λεπτές γραμμές, ρυτίδες, αύλακες) 183

3 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ 184 Α. Παναγιωτακοπούλου, Α. Σκούρας, Γ. Σκούρας Υαλουρονικό οξύ 10,11,12,13,14,15,16,17 αποστέλλεται στον ιατρό ένα δείγμα ινοβλάστων του ασθενούς για να γίνει τέστ ευαισθησίας. Εφόσον το τεστ είναι αρνητικό, αποστέλλεται το τελικό δείγμα το οποίο πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 24 ώρες. Οι ινοβλάστες εγχέονται σε όλο το χόριο και διεγείρουν την παραγωγή κολλαγόνου. Απαιτούνται 2-3 θεραπείες και το αποτέλεσμα διαρκεί μέχρι 22 μήνες. Το υαλουρονικό οξύ (Hylaform, Restylane) είναι μια πολυσακχαρίδη η οποία απαντάται σε όλους τους ζώντες οργανισμούς. Είναι υδρόφιλο και υδροδιάλυτο μόριο, συστατικό του εξωκυττάριου χώρου των ιστών. Οι εφαρμογές του υαλουρονικού οξέος στην ιατρική περιλαμβάνουν πλην των αισθητικών τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος και του ισχίου, της κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης και της ακράτειας των ούρων. Υπάρχουν δύο τύποι υαλουρονικού οξέος : αυτό που παράγεται από ζώα (από το λειρί του κόκορα) και αυτό που παράγεται από μικροβιακή ζύμωση (από το στρεπτόκοκκο). Το δεύτερο θεωρείται λιγότερο αντιγονικό ως προϊόν και έχει μεγαλύτερη συγκέντρωση υαλουρονικού οξέος (20 mg/ml έναντι 5 mg/ml) (εικόνα 2). Έγκριση από το FDA έχουν πάρει και οι 2 μορφές υαλουρονικού οξέος για τη διόρθωση των ρυτίδων, των λεπτών γραμμών και των αυλάκων του προσώπου. Η καλύτερη εφαρμογή τους είναι τα χείλη και η ρινοχειλική αυλάκα. Η έγχυσή τους γίνεται αφού προηγηθεί τοπική αναισθησία με κρέμα EMLA (lidocaine - prilocaine 2.5%) ή περιοχική αναισθησία (διήθηση του υποκόγχιου ή του υπογενείδιου νεύρου). Οι επιπλοκές περιλαμβάνουν τη δημιουργία ερυθήματος, οιδήματος, εκχύμωσης, έλκους και νέκρωσης του δέρματος, κ.α. Λίπος19,20 Το αυτόλογο λίπος λαμβάνεται με λιποαναρρόφηση από το κάτω τμήμα της κοιλιάς, το ισχίο ή το μηρό. Το λίπος φυγοκεντρείται και η τελική σύσταση του διαλύματος που χρησιμοποιείται είναι : λίπος + λιδοκαϊνη 2% (50 ml) + επινεφρίνη 1: 1000 (1ml) + διτανθρακικά (12,5 ml) + Ringer's lactate (1 lt) (εικόνα 3). Το λίπος που ενίεται δεν πρέπει να έχει αίμα γιατί αυτό ενεργοποιεί τα δραστηριότητα των μακροφάγων και συμβάλλει στην αποβολή του μοσχεύματος. Μετά την έγχυσή του αγγειώνεται και ενσωματώνεται στον υποδόριο ιστό. Το λίπος που δεν χρησιμοποιείται αποθηκεύεται σε ψυγείο (-16ο C) για 12 μήνες. Σε κάθε εφαρμογή εγχέεται ποσότητα ml και το αποτέλεσμα διαρκεί χρόνια. Ινόβλαστες18 Σιλικόνη21,22 Οι αυτόλογοι (Isolagen) λαμβάνονται μετά από βιοψία δέρματος και καλλιέργειά τους in vitro. Η καλλιέργειά τους στο εργαστήριο γίνεται με την προσθήκη αυξητικών παραγόντων. Αρχικά και μετά από διάστημα 6 εβδομάδων, Η σιλικόνη (silicone) είναι ένα συνθετικό πολυμερές σε υγρή και στερεή μορφή. Παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκε επί σειρά δεκαετιών στην θεραπεία των ρυτίδων του προσώπου, δεν πήρε ποτέ έγκριση από το FDA για αισθητικές εφαρμογές. Εικόνα 3. Λήψη λίπους από το ισχίο με σύριγγα με ενσωματωμένη κάνουλα αναρρόφησης Εικόνα 4. Εμφύτευμα Gore-tex με ενσωματωμένο trocar για τοποθέτηση στη ρινοχειλική αύλακα 184

4 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ 185 Αυτό οφείλεται στο μεγάλο αριθμό επιπλοκών που εμφανίζει όπως π.χ. φλεγμονή, νέκρωση του δέρματος, μετανάστευση και ανίχνευση σε άλλα όργανα, ρήξη και διάσπασή της κ.α. Η κυριότερη επιπλοκή της είναι η δημιουργία του σιλικονιώματος, δηλαδή ενός κοκκιώματος. Αυτό συμβαίνει γιατί μετά την έγχυσή της περιβάλλεται από μια κάψα από γιγαντοκύτταρα και ινώδη συνδετικό ιστό η οποία δεν αγγειώνεται. Η τοποθέτησή της πολύ επιφανειακά πρέπει να αποφεύγεται, γιατί εμφανίζεται κίτρινος αποχρωματισμός του δέρματος. Το 1997, η σιλικόνη πήρε έγκριση από το FDA για τη θεραπεία της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και για ερευνητικά πρωτόκολλα θεραπείας των ρυτίδων και της λιποατροφίας. Πολυτετραφλουροαιθυλένιο 23,24,25 Το πολυτετράφλουροαιθυλένιο (Goretex, Advanta) είναι ένα συνθετικό εμφύτευμα από Teflon. Πρόκειται για πορώδες υλικό, το οποίο επιτρέπει την ανάπτυξη ινοβλαστών και αγγείων διαμέσου των πόρων. Οι πόροι κεντρικά έχουν μεγαλύτερη διάμετρο (100 mm) και περιφερικά μικρότερη (40mm). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η κάψα που δημιουργείται γύρω να μην είναι στερεή ή σκληρή αλλά μαλακή ή ευκίνητη, ώστε το αισθητικό αποτέλεσμα να είναι πιο φυσικό. Το 1993 έλαβε έγκριση από το FDA για χρήση στην αισθητική και επανορθωτική χειρουργική. Ενδείκνυται για τη διόρθωση της ρινοχειλικής αύλακας, των χειλέων, του μεσόφρυου, όχι όμως για πολύ επιφανειακές ρυτίδες όπου υπάρχει ο κίνδυνος να γίνει ορατό. Τοποθετείται στο εν τω βάθει χόριο και όσον αφορά τα χείλη πάνω από τον κυκλότερη του στόματος μυ, με μέθη ή τοπική έγχυση διαλύματος ξυλοκαϊνης-αδρεναλίνης (εικόνα 4). Πρόκειται για μόνιμο εμφύτευμα του οποίου η αφαίρεση μετά την τοποθέτηση είναι δύσκολη. Γι' αυτό, πριν την εφαρμογή του συνίσταται να γίνει διόρθωση τής υπό θεραπεία περιοχής, με ένα ενέσιμο εμφύτευμα μικρής διάρκειας π.χ. υαλουρονικό οξύ, ώστε ο ασθενής να δει το αισθητικό αποτέλεσμα και να αποφασίσει αν συμφωνεί με αυτό ή όχι. Μειονεκτήματά του, είναι η αίσθηση ξένου σώματος, η απορρόφηση, η μετακίνηση καθώς και η δημιουργία ορατής μάζας. Επιπλόκες 26,27,28,29 Η θεραπεία των ρυτίδων με ενέσιμα εμφυτεύματα θεωρείται ελάχιστα επεμβατική μέθοδος, εντούτοις η πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών είναι υπαρκτή και αυτό θα πρέπει πάντα να αναφέρεται στον ασθενή. Μικρής βαρύτητας επιπλοκές είναι οι εξής : Εκχύμωση ή αιμορραγία. Οι ασθενείς θα πρέπει να διακόπτουν τη λήψη φαρμάκων με αντιπηκτική δράση όπως π.χ. ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, βιταμίνη Ε, 15 μέρες τουλάχιστον πριν τη θεραπεία. Στην υπό θεραπεία περιοχή, τοποθετούνται επιθέματα πάγου ώστε να προκληθεί αγγειοσύσπαση. Μικροβιακή φλεγμονή. Εκδηλώνεται με πόνο ή και ερύθημα, ώρες μετά τη θεραπεία. Αντιμετωπίζεται με λήψη αντιβιοτικών p.ο. Ιογενής φλεγμονή όπως π.χ. αναζωπύρωση του απλού έρπη τύπου Ι. Προφυλακτικά και προ της εφαρμογής, χορηγούνται αντιϊκά φάρμακα (Zovirax) σε ασθενείς που εμφανίζουν επιχείλιο έρπη περισσότερο από 6 φορές το χρόνο. Αλλεργική αντίδραση. Η διενέργεια των τεστ ευαισθησίας αποτρέπει ένα μεγάλο αριθμό ασθενών από το να εκδηλώσουν αλλεργία. Αν εντούτοις η υπερευαισθησία εμφανιστεί, χορηγούνται στεροειδή τοπικά και συστηματικά αλλά και κυκλοσπορίνη αν χρειαστεί. Σοβαρές επιπλοκές είναι οι εξής : Σηπτικό shock Αναφυλακτικό shock Τύφλωση λόγω θρόμβωσης της αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς Νέκρωση του δέρματος λόγω απόφραξης των επιπολής αρτηριολίων. Αντιμετωπίζεται με ήπιο μασάζ και εφαρμογή θερμότητας στην πάσχουσα περιοχή. Δημιουργία κύστης ή αποστήματος. Απαιτείται διάνοιξη και παροχέτευση και χορήγηση στεροειδών τοπικά. Όλοι οι ασθενείς αισθάνονται έναν ήπιο πόνο κατά τη διάρκεια της ένεσης. Ο βαθμός του πόνου εξαρτάται από το ΡΗ του διαλύματος και από το αν συμπεριλαμβάνεται λιδοκαϊνη στη σύστασή του. Η χρήση κρέμας EMLA για τοπική αναισθησία καθώς και η εφαρμογή πάγου, ελαττώνουν το επίπεδο του πόνου. Συζήτηση 30 Η συνεχής έρευνα στον τομέα των ενέσιμων εμφυτευμάτων για τη θεραπεία των ρυτίδων του προσώπου, έχει ανακαλύψει πολλές νέες ουσίες τις τελευταίες δεκαετίες. Το ιδεώδες εμφύτευμα θα πρέπει να έχει τα εξής χαρακτηριστικά : - Είναι ασφαλές - Είναι δραστικό - Είναι εύκολο στη χρήση - Είναι βιοσυμβατό - Έχει μόνιμο αποτέλεσμα - Δεν προκαλεί καρκινογένεση - Δεν προκαλεί τερατογένεση - Έχει φυσική υφή 185

5 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ 186 Α. Παναγιωτακοπούλου, Α. Σκούρας, Γ. Σκούρας Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει ένας σκεπτικισμός όσον αφορά τη χρήση των μόνιμων εμφυτευμάτων και αυτό για δύο λόγους : Πρώτον, επειδή η γήρανση είναι μια δυναμική διεργασία, δηλαδή μια διεργασία που συνεχίζεται, ένα εμφύτευμα που θεωρείται αισθητικά αποδεκτό στη δεδομένη χρονική στιγμή μπορεί να μην είναι στο μέλλον. Δεύτερον, εάν το αισθητικό αποτέλεσμα ενός μόνιμου εμφυτεύματος δεν είναι το επιθυμητό είναι δύσκολο να αφαιρεθεί και δύσκολο να εντοπισθούν τα ανατομικά τα όρια. Γι' αυτό και η τάση διεθνώς, είναι η εφαρμογή ενέσιμων εμφυτευμάτων μικρής ή μέσης διάρκειας (από 3-24 μήνες). Η συζήτηση με τον ασθενή προ της τοποθέτησης του εμφυτεύματος, είναι εξαιρετικής σημασίας, το λεπτομερές ιστορικό και η φυσική εξέταση, η ανακάλυψη πιθανών αντενδείξεων, η λεπτομερής ανάλυση των επιπλοκών καθώς και η ενημέρωση του ασθενούς για το τι θα πρέπει να προσδοκά από το αποτέλεσμα, είναι ουσιώδη βήματα μιας επιτυχημένης εφαρμογής. Το άριστο αισθητικό αποτέλεσμα εξασφαλίζεται με σωστή επιλογή του κατάλληλου εμφυτεύματος για τη συγκεκριμένη δυσμορφία αλλά κα με άμεση αντιμετώπιση των επιπλοκών που πιθανόν να προκύψουν. Η γνώση της ανατομίας του δέρματος και των μυών του προσώπου και η εμπειρία από μέρους του ιατρού, είναι απαραίτητη. Abstract Dermal fillers have become a popular means of addressing contour defects and rhytids that result from aging photo-damage, trauma and scarification or disease. Many filling agents exist including collagen, hyaluronic acid, poly-l-lacti acid, fibroblasts, fat, silicone and expanded polytetraflyuoroethylene. They are biodegradable, nonpermanent and have a remarkable safety profile with low risk of complications. Results can last from months to years, depending on the properties of each dermal filler. The physician is responsible for knowing witch substance is best suited to address a particular defect and the patient. μπμ π ƒ ºπ 1. Klein AW, Wexler P, Carruthers A. Treatment of facial furrows and rhytides. Dermatol Clin. Oct 1997;15(4): Jordan D. Soft-tissue fillers for wrinkles, folds and volume augmentation. Can J Ophthalmol. 2003; 38: Jost G. Experience with collagen injection for the correction of contour deficiencies. Aesthetic Plast Surg. 1985;9(2): Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Lemperle M. PMMA-Microspheres (Artecoll) for long-lasting correction of wrinkles: refinements and statistical results [see comments]. Aesthetic Plast Surg. Sep-Oct 1998;22(5): Pieyre JM. Collagen injections: two years'' experience. Aesthetic Plast Surg. 1985;9(2): Narins RS, Brandt F, Leyden J, et al. A randomized, double-blind, multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Restylane versus Zyplast for the correction of nasolabial folds. Dermatol Surg. 2003; 29: Baumann LS, Shamban AT, Lupo MP, et al. Comparison of a family of new generation hyaluronic-acid based fillers with crosslinked bovine collagen in the correction of nasolabial folds: A double-masked, multicenter, randomized, within-subject study. Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 3-7, 2006; San Francisco, CA. 8. Mandeville JT, Rubin PA. Injectable agents for facial rejuvenation: botulinum toxin and dermal filling agents. Int Ophthalmol Clin. 2004; 44: Carruthers JD, Carruthers A. Facial sculpting and tissue augmentation. Dermatol Surg. 2005; 31(11 pt 2): Andre P. Hyaluronic acid and its use as a "rejuvenation" agent in cosmetic dermatology. Semin Cutan Med Surg. 2004; 23: Dover JS, Carruthers A, Carruthers J, et al. Clinical use of Restylane. Skin Therapy Lett. 2005; 10: Carruthers J, Carruthers A, Maberley D. Deep resting glabellar rhytides respond to BTX-A and Hylan B. Dermatol Surg. 2003; 29: Bosniak S, Cantisano-Zilkha M, Glavas IP. Nonanimal stabilized hyaluronic acid for lip augmentation and facial rhytid ablation. Arch Facial Plast Surg. 2004;6: Carruthers J, Klein AW, Carruthers A, et al. Safety and efficacy of nonanimal stabilized hyaluronic acid for improvement of mouth corners. Dermatol Surg. 2005; 31: Carruthers A, Carey W, Dc Lorenzi C, et al. Randomized, double-blind comparison of the efficacy of two hyaluronic acid derivatives, restylane perlane and hylaform, in the treatment of nasolabial folds. Dermatol Surg. 2005; 31(11 pt 2): Rao J, Chi GC, Goldman MP. Clinical comparison between two hyaluronic acid-derived fillers in the treatment of nasolabial folds: hylaform versus restylane. Dermatol Surg. 2005; 31(11 pt 2): Delorenzi C, Weinberg M, Solish N, et al. Multicenter study of the efficacy and safety of subcutaneous nonanimal-stabilized hyaluronic Acid in aesthetic facial contouring: interim report. Dermatol Surg. 2006; 32: West TB, Alster TS. Autologous human collagen and dermal fibroblasts for soft tissue augmentation. Dermatol Surg. May 1998;24(5):

6 _PANAGIOTAKOPOULA-6 13/1/ :59 ÂÏ Simons G, Mazaleyrat P, Masurel T. Utilization of injectable microimplants in aesthetic facial surgery. Aesthetic Plast Surg. Winter 1992;16(1): Klein AW. Skin filling. Collagen and other injectables of the skin. Dermatol Clin. 2001; 19: Ersek RA, Gregory SR, Salisbury AV. Bioplastique at 6 years: clinical outcome studies. Plast Reconstr Surg. Nov 1997;100(6): Mladick RA. Twelve months of experience with Bioplastique. Aesthetic Plast Surg. Winter 1992;16(1): Dewan PA, Byard RW. Histological response to injected Polytef and Bioplastique in a rat model. Br J Urol. Apr 1994;73(4): Ersek RA, Beisang AA 3d. Bioplastique: a new biphasic polymer for minimally invasive injection implantation. Aesthetic Plast Surg. Winter 1992;16(1): Lemperle G, Ott H, Charrier U. PMMA microspheres for intradermal implantation: Part I. Animal research. Ann Plast Surg. Jan 1991;26(1): Saylan Z. Facial fillers and their complications. Aesthetic Surg J. 2003; 23: Schanz S, Schippert W, Ulmer A, et al. Arterial embolization caused by injection of hyaluronic acid (Restylane). Br J Dermatol. 2002; 146: Fernandez-Acenero MJ, Zamora E, Borbujo J. Granulomatous foreign body reaction against hyaluronic acid: Report of a case after lip augmentation. Dermatol Surg. 2003; 29: Leonhardt JM, Lawrence N, Narins RS. Angioedema acute hypersensitivity reaction to injectable hyaluronic acid. Dermatol Surg. 2005; 31: Brown LH, Frank PJ. What's new in fillers? J Drugs Dermatol. 2003;2: