Καρκίνος Πνεύμονα. Επιδημιολογία, αιτιολογία, παθογένεση

Transcript

1 Καρκίνος Πνεύμονα Επιδημιολογία, αιτιολογία, παθογένεση Γιώργος Σταθόπουλος Πνευμονολόγος, Επιμελητής Β ΕΣΥ Κλινική Εντατικής Θεραπείας και Πνευμονολογίας, Νοσοκομείο «Ευαγγελισμός», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2ετής Κύκλος Μεταπτυχιακών Μαθημάτων Πνευμονολογίας ΠΓΝΝΘΑ «Σωτηρία», 05/12/2007

2 Καρκίνος Πνεύμονα Εισαγωγή Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεση Βιβλιογραφία

3 Η σχέση καπνίσματος-καρκίνου πνεύμονα: η πιοκαλά τεκμηριωμένη σχέση περιβαλλοντικού παράγοντα με ανθρώπινο όγκο. Παγκόσμια επιδημία που έχει κορυφωθεί στον ανεπτυγμένο κόσμο, αλλά αναμένεται αύξηση στον αναπτυσσόμενο και στις γυναίκες και παιδιά. Κύριοαίτιοηαναζήτησηκέρδους με νέους τύπους τσιγάρων και η φυσική και ψυχική εξάρτηση που προκαλεί η νικοτίνη.

4 Καρκίνος Πνεύμονα Εισαγωγή Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεση Βιβλιογραφία

5 1900: εξωτική νόσος παρά τη διαδεδομένη χρήση καπνού για αιώνες : σταδιακή αύξηση επίπτωσης : δημοσίευση πρώτων μελετών από Doll & Peto και ανακοίνωση αρχίατρου ΗΠΑ που συνέδεαν κάπνισμα με καρκίνο πνεύμονα : 1 η αιτία νεοπλασματικού θανάτου σε & 5

6 : διακυμάνσεις επίπτωσης και θνητότητας παράλληλα με παρελθόντα επιπολασμό καπνίσματος (λανθάνων χρόνος 20 έτη) 6

7 Επίπτωση καρκίνου πνεύμονα (ΗΠΑ, 2007) 5 2 ος στους άντρες (15%, 89,6/ /έτος) 2 ος στις γυναίκες (15%, 54,7/ /έτος) 2 ος συνολικά (15%, ~77,5/ /έτος)

8 Θνητότητα καρκίνου πνεύμονα (ΗΠΑ, 2007) 5 1 ος στους άντρες (31% θανάτων από νεόπλασμα) 1 ος στις γυναίκες (26% θανάτων από νεόπλασμα) 1 ος συνολικά (15%, ~ /έτος)

9 : Αυξητική τάση επίπτωσης (ΗΠΑ, 2007) 5

10 : Πτωτική τάση θνητότητας (ΗΠΑ, 2007) 5

11 : Αυξητική τάση θνητότητας (ΗΠΑ, 2007) 5

12 Ευρώπη 2000: παρόμοια επίπτωση με ΗΠΑ 6

13 Ευρώπη Βοράς: μείωση θνητότητας στους άνδρες, αύξηση θνητότητας στις γυναίκες

14 Ευρώπη Νότος: σταθεροποίηση θνητότητας Ανατολή: ταχεία αύξηση θνητότητας

15 Ευρώπη 2000: τοπικές Δ επίπτωσης 6

16 Ευρώπη 2000: τοπικές Δ θνητότητας 6

17 Ευρώπη 2000: τοπικές Δ επίπτωσης 6

18 Ευρώπη 2000: τοπικές Δ θνητότητας 6

19 Επιδημία στις γυναίκες

20 Καρκίνος πνεύμονα (ΗΠΑ, 2004) 5 1 η αιτία νεοπλασματικού θανάτου Καρκίνος: 2 η αιτία θανάτου γενικά

21 Καρκίνος (ΗΠΑ, 2004) 5 1 η αιτία θανάτου σε ηλικίες μικρότερες από το προσδόκιμο επιβίωσης

22 Καρκίνος πνεύμονα (ΗΠΑ, 2004) 5 Τοπική νόσος μόνο στο 16%

23 Καρκίνος πνεύμονα (ΗΠΑ, 2004) 5 Χαμηλή 5-ετής επιβίωση λόγω τοπικής ή συστηματικής διασποράς στη Διάγνωση

24 Καρκίνος πνεύμονα: ιστολογικοί τύποι 7 SCC θηλώδες AC κυστικό AC BAC SCLC LCLC

25 Επιδημιολογία ιστολογικών τύπων Ca πνεύμονα 1 πλακώδους, μεγαλο- & μικροκυτταρικού αδενοκαρκινώματος

26 Επιδημιολογία πλακώδους Ca πνεύμονα 1 προέρχεται από επιθήλιο κεντρικών αεραγωγών 30% Ca πνεύμονα κάποτε ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος από το 1995 έχει ξεπεραστεί από το αδενοκαρκίνωμα παραμένει πρώτο σε χώρες με μεγάλη κατανάλωση μαύρου (αλκαλικού) καπνού (π.χ. Γαλλία)

27 Επιδημιολογία μικροκυτταρικού Ca πνεύμονα 8 προέρχεται από επιθήλιο κεντρικών αεραγωγών κάποτε συχνός ιστολογικός τύπος (20-25%) SEER: ,86% ,95% αύξηση στις γυναίκες % %

28 Επιδημιολογία αδενοκαρκινώματος πνεύμονα 1 Προέρχεται από επιθήλιο περιφερικών αεραγωγών Κάποτε σπανιότερος ιστολογικός τύπος (20%) Σήμερα >40% και ανεβαίνει Μεγαλύτερη αύξηση στις γυναίκες Η αύξησή του είναι πραγματική και δεν οφείλεται σε βελτιωμένες τεχνικές διάγνωσης, αλλά σε αυξημένες νιτροζαμίνες (ΝΝΚ) καπνού, κλπ.

29 Εξήγηση 1,9 Αλλαγή ποιότητας τσιγάρων: α. φίλτρο β. Virginia blend γ. ph δ. περιεκτικότητα νικοτίνης πίσσας Αλλαγή καπνιστικής συνήθειας: α. αριθμός τσιγάρων / ημέρα β. όγκος εισπνοής γ. συχνότητα εισπνοής καρκινογένεση σε πιο περιφερικούς αεραγωγούς από προκαρκινογόνα που μετατρέπονται σε καρκινογόνα στις αγγειοβριθείς κυψελίδες

30 Καρκίνος Πνεύμονα Εισαγωγή Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεση Βιβλιογραφία

31 Σχεδόν εξ ολοκλήρου περιβαλλοντική νόσος Σημαντική ατομική ποικιλία στην ευαισθησία σε καρκινογόνα αναπνευστικού Κίνδυνος καρκίνου πνεύμονα α. Έκθεση σε περιβαλλοντικά i. Καρκινογόνα ii. Προστατευτικούς παράγοντες β. Γενετική ευαισθησία στα παραπάνω Αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφόρων καρκινογόνων (π.χ. καπνός αμίαντος) Αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων περιβάλλοντος Αλληλεξάρτηση μεταξύ διαφόρων περιβαλλοντικών παραγόντων (π.χ. κοινωνικο-οικονομική κατάσταση)

32 Συνέργεια διαφόρων καρκινογόνων 1 άθροισμα καρκίνων πνεύμονα που αποδίδονται στον καθένα υπερβαίνει το 100% α. κάπνισμα 90% β. επαγγελματική έκθεση 9-15% γ. ραδόνιο 10% δ. ατμοσφαιρική ρύπανση 1-2% ε. δίαιτα 10-30%

33 Κάπνισμα 1-90% όλων των καρκίνων πνεύμονα - αύξηση κινδύνου x20 σε σχέση με μη καπνιστές - επίπτωση Ca πνεύμονα ακολουθεί επίπτωση καπνίσματος μετά 20 έτη - στενή συσχέτιση μεταξύ εθνικής θνησιμότητας και καπνίσματος - η αιτιολογική σχέση καπνίσματος -Ca πνεύμονα είναι από τις πιο στενές και καλά τεκμηριωμένες θάνατοι από Ca πνεύμονα που προκαλείται από το κάπνισμα στις ανεπτυγμένες χώρες ανά έτος - Κίνα (1/3 των καπνιστών παγκοσμίως): δυσοίωνες προβλέψεις για εκατομύρια θανάτων ετησίως - Κάπνισμα πούρων, πίπας: αυξημένος κίνδυνος καρκίνου, αλλά μικρότερος από τσιγάρα

34 Σχέση δόσης απόκρισης καπνίσματος καρκίνου πνεύμονα 1,9 - Γραμμική με ένταση καπνίσματος (3 πακέτα x 10 χρόνια = 3πλάσιος κίνδυνος σε σχέση με 1 πακέτο x 10 χρόνια) - Εκθετική με διάρκεια καπνίσματος (1 πακέτο x 30 χρόνια = 100πλάσιος κίνδυνος σε σχέση με 1 πακέτο x10 χρόνια) - Σημασία: α. Στρατηγικές πρόληψης έναρξης καπνίσματος σε νεαρή ηλικία. β. Η μείωση της κατανάλωσης δεν αποτρέπει τον κίνδυνο, χρειάζεται διακοπή

35

36 Ευρωπαϊκά δεδομένα 6

37 Διακοπή καπνίσματος 1 - Μειώνει τον κίνδυνο σε οποιαδήποτε ηλικία κι αν γίνει - Ο κίνδυνος παραμένει αυξημένος σε σχέση με ποτέ καπνιστές ακόμη και 40 χρόνια μετά τη διακοπή - Οι περισσότεροι καρκίνοι πνεύμονα στις ανεπτυγμένες χώρες σήμερα εμφανίζονται σε πρώην καπνιστές - Σημασία: παράλληλα με στρατηγικές για έλεγχο του καπνίσματος χρειάζεται και η ανάπτυξη νέων χημειοπροφυλακτικών θεραπειών

38 Ευρωπαϊκά δεδομένα 6

39 Το αέναα μεταλασσόμενο τσιγάρο 1 - στροφή στο virginia - φίλτρο οξεική κυτταρίνη άνθρακας - οπές αερισμού που αποφράσσονται από δάκτυλα, όχι όμως από μηχανές - ουσίες που αυξάνουν απόδοση νικοτίνης - λιγότερη πίσσα - λιγότερη νικοτίνη

40 Τα μοντέρνα τσιγάρα παρέχουν προστασία? 1 Μέτρηση απόδοσης πίσσας-νικοτίνης με καπνιστικές μηχανές (πρωτόκολλο FTC) δεν συμβαδίζουν με μετρήσεις βιοδεικτών (κοτινίνη, CO-Hb). Κάποιες μελέτες που έδειξαν αρχικά προστασία αναιρέθηκαν στη συνέχεια από σύγκριση μεταξύ διαδοχικών μεγάλων πληθυσμιακών μελετών (CPS I , CPS ΙΙ ) Οι καπνιστές αλλάζουν τις καπνιστικές συνήθειες για να προσαρμοστούν στα μεταβαλλόμενα τσιγάρα 1950: αλκαλικός καπνός, 5 puffs/min, puff volume 30 ml 2000: όξινος καπνός, 15 puffs/min, puff volume 150 ml Πρωτόκολλο FTC δεν έχει αλλάξει

41 Όχι 1,10 Σε χώρες που καπνίζονται κυρίως παλαιού τύπου τσιγάρα (π.χ. Γαλλία, καπνός caporal) υπερέχει το κεντρικό πλακώδες καρκίνωμα - αλκαλικός καπνός Τα μοντέρνα τσιγάρα σχετίζονται με αύξηση επίπτωσης, ιδίως του αδενοκαρκινώματος

42 Παθητικό κάπνισμα 1,11,12 Γυναίκες καπνιστών από Ιαπωνία και Ελλάδα τα πρώτα θύματα (Hirayama & Τριχόπουλος). Μεγάλη κινητοποίηση και αντιπαράθεση για ευνόητους κοινωνικούς και οικονομικούς λόγους. Αρχική εκτίμηση του αυξημένου κινδύνου στο 30%. Πιο σύγχρονες και νηφάλιες εκτιμήσεις τοποθετούν τον κίνδυνο στο 20% για τις γυναίκες καπνιστών, ενώ είναι ακόμη αβέβαιο το αν η έκθεση στην εργασία αυξάνει τον κίνδυνο (π.χ. φροντιστές). Σημασία: Οι μελέτες αυτές βοήθησαν να καταρριφθεί ο μύθος της ουδού της καρκινογένεσης από το κάπνισμα.

43 Κάπνισμα και ιστολογικός τύπος Ca πνεύμονα 1 Στροφή προς το αδενοκαρκίνωμα - προϋπάρχει της βρογχοσκόπησης και της χρώσης PAS - αποδίδεται στο μεταβαλλόμενο τσιγάρο - αποδίδεται στο μεταβαλλόμενο τρόπο καπνίσματος - αποδίδεται στην προσθήκη αμμωνίας στον καπνό και στην αυξημένη απελευθέρωση ΝΝΚ στις κυψελίδες Συμπέρασμα: Η στροφή από παραδοσιακές ποικιλίες (κιρέτσιλερ, μπασμάς) σε μοντέρνες (virginia, στρεμματική απόδοση x15-30) και η χημική επεξεργασία του καπνού πιθανότατα σχετίζεται με την επιδημία του αδενοκαρκινώματος.

44 Δίαιτα και Ca πνεύμονα 1 Προστατευτική δράση - φρούτων - λαχανικών - καροτινοειδών - ασκορβικού οξέος σε επιδημιολογικές μελέτες. Αποτυχία κατάδειξης προστασίας σε θεραπευτικές μελέτες - συμπαρομαρτούντες παράγοντες - χρειάζεται τεράστιο δείγμα για ανάδειξη μικρής διαφοράς

45 Επαγγελματική Έκθεση 1 - πίσσα, αιθάλη (βενζο-απυρένιο) - αρσενικό - χρώμιο - νικέλιο - σωμάτια καυσαερίων ντίζελ? - πυρίτιο? - αμίαντος (x7-10), συνεργική δράση με κάπνισμα - ακτινοβολία (ραδόνιο, ακτίνες Χ και γ)

46 Περιβαλλοντική Έκθεση 1 (εισπνοή λίτρων αέρα/ημέρα) - Ραδόνιο (κλιματιζόμενοι ουρανοξύστες) - Εξωτερική ατμοσφαιρική ρύπανση καύση ορυκτών καυσίμων αστυφιλία βαρέα μέταλλα θειώδη σωματιδιακή ρύπανση - Εσωτερική ατμοσφαιρική ρύπανση ενεργειακή μόνωση ποιότητα αέρα παθητικό κάπνισμα ραδόνιο αμίαντος καύση ορυκτών καυσίμων

47 Παράγοντες Ξενιστή % καπνιστών θα εμφανίσουν καρκίνο πνεύμονα - Οικογενειακή προδιάθεση - Γενετική προδιάθεση σε: καρκινογένεση (ογκογονίδια, πρωτοογκογονίδια) αποτοξίνωση καρκινογόνων (CYP1A1, CYP2D6, GST) εθισμό σε νικοτίνη επισκευή DNA (XRCC1) - Επίκτητες παθήσεις πνευμόνων (φλεγμονή/ίνωση) ΧΑΠ (x2-5) άσθμα (x1,5-3) IPF TBC

48 Καρκίνος Πνεύμονα Εισαγωγή Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεση Βιβλιογραφία

49 Καρκινώματα 18 -> 90% ανθρώπινων όγκων: επιθηλιακής αρχής - Επιθηλιακοί φραγμοί χωρίζουν το εσωτερικό από το εξωτερικό περιβάλλον - Έκθεση σε καρκινογόνα, μικροβιακά παράγωγα, ογκογόνους ιούς - Ανώτερο ΓΕΣ: καρκινογόνα τροφών, ΗΡ - Κατώτερο ΓΕΣ: μικρόβια εντερικού αυλού - Ουροποιητικό: μικρόβια, καρκινογόνα - Γεννητικό: HPV - Αναπνευστικό: πίσσα τσιγάρου - αρωματικοί υδρογονάνθρακες - νιτροζαμίνες

50 Καρκίνος πνεύμονα 6 : άμεσο αποτέλεσμα εξάρτησης από νικοτίνη, η οποία, παρ όλο που δεν είναι καρκινογόνος, συντηρεί την εξάρτηση από το τσιγάρο και τη χρόνια εισπνοή πίσσας

51 Κύτταρο προέλευσης 30 Κεντρικά κύτταρα Βασικά Νευροενδοκρινή Βλεννοπαραγωγά Κροσσωτά Περιφερικά κύτταρα Clara Κροσσωτά Τύπου I Τύπου IΙ

52 Γιατί υπάρχουν διάφοροι ιστολογικοί τύποι καρκίνου πνεύμονα? 1,30,31 1. Διαφορετικό κύτταρο προέλευσης Αδενοκαρκίνωμα (Clara, τύπου ΙΙ) Μικροκυτταρικό (Νευροενδοκρινή, Βασικά) Πλακώδες (Κροσσωτά, Βλεννοπαραγωγά) Μεγαλοκυτταρικό (Νευροενδοκρινή, Βασικά) 2. Διαφορετικές μεταλλάξεις-διαφοροποίηση Αδενοκαρκίνωμα (EGFR, KRAS2) Μικροκυτταρικό (p53, Rb) Πλακώδες (EGFR) Μεγαλοκυτταρικό (p53, Rb)

53 Κοινό πολυδύναμο κύτταρο προέλευσης όλων των ιστολογικών τύπων Ca πνεύμονα στον ποντικό 23, Ad-Cre σε ποντικούς Trp53 F2-10/F2-10 ;Rb1 F19/F19 SCLC 2. Ad-Cre σε ποντικούς b-actin.k- Ras V12 Αδενοκαρκίνωμα 3. CC10-Cre/LSL-K-rasG12D Αδενοκαρκίνωμα 4. CC10.rtTAxtet-O-IKK2.Myc-His Θετικά & αρνητικά αδενοκαρκινώματα

54 Πολυσταδιακή καρκινογένεση αναπνευστικού 32,34

55 Ησυσσώρευσημεταλλάξεωνστοεπιθήλιοοδηγεί σε διαδοχικές φαινοτυπικές αλλοιώσεις 33,51 Προνεοπλασματικές αλλοιώσεις > 20 μεταλλάξεις Ca πνεύμονα

56 Προνεοπλασματικές αλλοιώσεις 34 - Κυτ/κή Ατυπία

57 Προνεοπλασματικές αλλοιώσεις - Πλακώδες Πλακώδης μεταπλασία Δυσπλασία Καρκίνωμα in situ Πλακώδες καρκίνωμα σοβαρή μέτρια πλακώδης δυσπλασία δυσπλασία μεταπλασία

58 Προνεοπλασματικές αλλοιώσεις - ΑδενοCa ΑΑΗ Άτυπη κυψελιδική υπερπλασία (ΑΑΗ) Αδένωμα BAC Αδενοκαρκίνωμα

59 Προνεοπλασματικές αλλοιώσεις Νευροενδοκρινή νεοπλάσματα DIPNECH Διάχυτη υπερπλασία πνευμονικών νευροενδοκρινών κυττάρων (DIPNECH) Καρκινοειδές

60 Καρκινογένεση πεδίου Slaughter 11% από 783 ασθενείς με πλακώδες Ca στοματοφάρυγγα είχαν 2 ο καρκίνο. Υπερπλασία, δυσπλασία γύρω από όγκους. Gazdar, Wistuba, Miller Κατάδειξη φαινομένου στον πνεύμονα Μηχανισμοί α. Επίδραση καρκινογόνου σε όλοτοαναπνευστικόπεδίο β. Διασπορά μεταλλαγμένου βλαστικού κλώνου

61 Καρκινογένεση πεδίου 35 Μεταπρωτοπαθείς όγκοι στο 15% NSCLC

62 Καρκινογένεση πεδίου 34 LIFE: νόσος όλου του επιθηλίου

63 Χρόνια φλεγμονή και καρκίνος 18

64 ΧΑΠ (χρόνια φλεγμονή): ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρκίνο πνεύμονα (x2-5) 19

65 Συστηματική φλεγμονή ΧΑΠ και πρόοδος προνεοπλασματικών βλαβών καρκίνου πνεύμονα 20

66 Εισπνεόμενα κορτικοειδή στη ΧΑΠ μειώνουν τον κίνδυνο για καρκίνο πνεύμονα κατά 60% 21

67 Γενετική ευαισθησία Περιγράφηκε το 1960 στον άνθρωπο. - Διαφορετικά στελέχη ποντικών έχουν διαφορετική ευαισθησία σε χημική καρκινογένεση. - Γενετικοί τόποι ποντικών Par1, Par2, Pas1, Pas2 - Αναζήτηση γονιδίων ευαισθησίας στον άνθρωπο - Γενετικός τόπος 6q23 25 (ευαισθησία ακόμη και σε ελάχιστη έκθεση σε καπνό) - Αναζήτηση γονιδίων σε εξέλιξη

68 Γενετική ευαισθησία Γενετική ποικιλομορφία ενζύμων που ενεργοποιούν ή αδρανοποιούν καρκινογόνα πολυμορφισμοί γονιδίου CYP1A1 GST-μ null - Γενετική ποικιλομορφία που καθορίζει τον εθισμό στη νικοτίνη γονίδιο υποδοχέα ντοπαμίνης D4 γονίδιο υδροξυλάσης τρυπτοφάνης

69 Αλληλεπιδράσεις όγκουξενιστή 39 Στενή συνύπαρξη κυττάρων όγκου και ξενιστή (ενδοθηλιακά, φλεγμονώδη, παρεγχυματικά) αλληλεπίδραση μέσω α. επαφής (ιντεγκρίνες) β. παρακρινών δράσεων (κυτταροκίνες, χημειοκίνες)

70

71 Μοριακές αλλαγές Ca πνεύμονα 31,39 1. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες - απαλοιφή 3p14 23 σε SCLC 2. Γονιδιακή αδρανοποίηση/ενίσχυση - Ενίσχυση/εισαγωγή ογκογονιδίων (EGFR, myc) - Αδρανοποίηση πρωτοογκογονιδίων 3. Σημειακές μεταλλάξεις - p53 -Rb - Cyclin D1 -EGFR -Ras 4. Επιγενετική γονιδιακή ρύθμιση - Υπερμεθυλίωση γονιδίων και προαγωγέων τους

72 Προϋποθέσεις ανάπτυξης Ca πνεύμονα 31,39 1. Αυτάρκεια σε αυξητικά ερεθίσματα α. Υπερέκφραση αυξητικών παραγόντων (EGF, TGF) β. Υπερέκφραση/μετάλλαξη υποδοχέων (EGFR) γ. Υπερέκφραση/μετάλλαξη πρωτεϊνών ενδοκυττάριας σηματοδοσίας (Ras) 2. Αναισθησία σε αντι-αυξητικά ερεθίσματα α. Rb β. TGF-β 3. Αποφυγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης) α. p53 β. NF-κΒ γ. Bcl-2 δ. myc

73 προϋποθέσεις ανάπτυξης Ca πνεύμονα 31,39 4. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός α. p53 β. Rb γ. τελομεράσες δ. p16ink4a 5. Συνεχής αγγειογένεση α. Υπερέκφραση VEGF/VEGFR β. Υπερέκφραση FGF1/2, FGFR 6. Διήθηση ιστών και μετάσταση α. Αδρανοποίηση E-cadherin β. Αδρανοποίηση b-catenin γ. Μεταστροφή προς μεσεγχυματικές ιντεγκρίνες a3b1 και avb3 δ. Πρωτεάσες (μετταλοπρωτεϊνάσες)

74 Βήματα 1-6 (συσσώρευση μεταλλάξεων) υποβοηθούνται από: Γενομική αστάθεια (p53) Αναστολή απόπτωσης Εναλλακτικοί δρόμοι

75 Αυτάρκεια σε αυξητικά ερεθίσματα: EGFR 40,41 - Τυροσινική κινάση, αλλιώς γνωστός ως ERBB1 - ERBB2 = Her2/Neu - Συχνή υπερέκφραση σε NSCLC, ενεργοποίηση MAPK - Συχνή υπερέκφραση σε ποτέ καπνιστές - Υπερέκφραση μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακή ενίσχυση (πλακώδες) ή μετάλλαξη (αδενοca) - Αναστολείς (EGFR ΤΚΙs): imatinib, gefitinib erlotinib - Ιδιαίτερα αποτελεσματικοί επί μετάλλαξης - Προσδιορισμός έκφρασης & μεταλλάξεων και στοχευμένη θεραπεία

76 Μεταλλάξεις EGFR 42,43 - Έγκριση EGFR TKIs για NSCLC μεσοθηλίωμα - Καλύτερη ανταπόκριση σε γυναίκες, μη καπνιστές αδενοκαρκίνωμα, Ιάπωνες

77 Αυτάρκεια σε αυξητικά ερεθίσματα: KRAS 37,42,43 - Μικρή GTP-πρωτεΐνη συνδεδεμένη στην έσω επιφάνεια κυτταρικής μεμβράνης - Μετάγει αυξητικά ερεθίσματα μέσω MAPK/ERK κινασών - Μεταλλάξεις στα κωδώνια 12,13, - Εκτός από επίδραση στον κυτταρικό κύκλο, η ύπαρξη μεταλλαγμένου KRAS προκαλεί παρακρινείς δράσεις, μέσω επαγωγής έκφρασης φλεγμωνωδών μεσολαβητών.

78 Μετα-μεταφραστική τροποποίηση KRAS 37,42,43 - Φαρνεσυλίωση/γερανυλγερανυλίωση απαραίτητες για ενεργοποίηση KRAS. - Αναστολείς φαρνεσυλτρανσφεράσης σε κλινικές δοκιμές ενάντια στον καρκίνο πνεύμονα. - Εξήγηση αντινεοπλασματικής δράσης στατινών.

79 Σχέση μεταλλάξεων EGFR - KRAS 37,42,43 - Αμοιβαία αποκλειστικές -EGFR: μη καπνιστές, ευαισθησία σε EGFR TKIs - KRAS: καπνιστές, ανθεκτικότητα σε EGFR TKIs - Μελετάται η σημασία των μεταλλάξεων EGFR σε αδενοκαρκινώματα και BAC σε ποτέ καπνιστές - Υπερέχουν στις γυναίκες - Σημασία στην επερχόμενη επιδημία Ca πνεύμονα στις γυναίκες

80

81 Αναισθησία σε αντι-αυξητικά ερεθίσματα: Rb 44,45 - Σχεδόν καθολικά απενεργοποιημένο σε SCLC - Αναστέλλει elongation factor (EF)2 - Προκαλεί αναστολή του κυτταρικού κύκλου - Αδρανοποίησή του σε συνδυασμό με p53 σε ποντικούς προκαλεί 100% SCLC.

82 Αποφυγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης): p53 46,47 ->90% απενεργοποιημένο σε SCLC - Συχνότατα απενεργοποιημένο σε NSCLC - Από τις πιο συχνές μεταλλάξεις σε πλειάδα ανθρώπινων όγκων - Προκαλεί αναστολή του κυτταρικού κύκλου στις φάσεις G1 & G2 και έναρξη της διαδικασίας επισκευής του DNA - Αδρανοποίησή του σε συνδυασμό με Rb σε ποντικούς προκαλεί 100% SCLC. - Εμβόλια έναντι μεταλλαγμένου p53 συνεργούν με ΧΜΘ

83

84 Αποφυγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης): NF-κΒ 46,47 - Μείζων φλεγμονώδης μεταγραφικός παράγοντας - Ενεργοποιείται από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNFα, IL-1β, IFN-γ) και βακτηριακά παράγωγα (LPS) - Σημαντικός τελεστής φλεγμονώδους απάντησης - Συστατικά καπνού ενεργοποιούν NF-κΒ - Ενεργοποιημένος σε επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα στη ΧΑΠ - Αντιαποπτωτική δράση μέσω Bcl-2, Bcl-Xl - Συνδετικός κρίκος μεταξύ χρόνιας φλεγμονής (π.χ. ΧΑΠ) και καρκινογένεσης αναπνευστικού???

85 Αποφυγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης): NF-κΒ 23 - Η ευαισθησία διαφόρων στελεχών ποντικών σε χημικό καρκινογόνο (ουρεθάνη) σχετίζεται με πρώιμη φλεγμονή και ενεργοποίηση του NF-κΒ στον πνεύμονα - Ενεργοποίηση NF-κΒ από χημικό καρκινογόνο σε επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα

86 Αποφυγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης): NF-κΒ 23 - Αναστολή NF-κΒ: ύφεση χημικής καρκινογένεσης κατά 58%. - Αναστολέας πρωτεασώματος (bortezomib, Velcade): εγκεκριμένος για πολλαπλό μυέλωμα, φάση ΙΙΙ για NSCLC

87 Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός: τελομεράσες 48 - Τελομερίδια: απαραίτητα για διπλασιασμό DNA στα άκρα χρωμοσωμάτων - Επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες 5 -TTAGGG-3 - Γήρανση κυττάρου: μείωση μήκους τελομεριδίων - Καρκινικά κύτταρα: διατήρηση τελομεριδίων με τελομεράση α. human telomerase reverse transcriptase (h-tert) β. human telomerase RNA component (h-terc) γ. telomerase-associated protein (TPΙ) - Τελομεράση ενεργοποιείται στην πλειοψηφία NSCLC - Σχετίζεται με στάδιο νόσου - Ερευνάται αν αποτελεί παθογενετικό μηχανισμό στον Ca πνεύμονα ή απλό επιφαινόμενο

88 Αγγειογένεση: VEGF 49,50 - Αδυναμία αύξησης όγκων πέραν των 3 mm χωρίς ανάπτυξη νεοδικτύου αγγείων - Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) υπερπαράγεται από πληθώρα ανθρώπινων όγκων - Δράσεις VEGF: α. πολλαπλασιασμός ενδοθηλιακών κυττάρων β. επιβίωση ενδοθηλιακών κυττάρων γ. αποδόμηση θεμέλιας ουσίας δ. μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων ε. οργάνωση αγγειοβλαστών σε αγγειακούς σχηματισμούς (μορφογένεση) στ. αύξηση αγγειακής διαπερατότητας

89 Αγγειογένεση: VEGF 49,50

90 Αντι-VEGF: bevazicumab (Avastin) 50 - Ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα - Χρησιμοποιείται ήδη στο πολλαπλό μυέλωμα - Την 11 η Οκτωβρίου 2006 εγκρίθηκε από τον FDA η χρήση του μαζί με carboplatin και paclitaxel για την αντιμετώπιση 1 ης γραμμής του: μη εξαιρέσιμου, τοπικά προχωρημένου, υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού, μη πλακώδους, μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα (NSCLC).

91 Διήθηση ιστών & μετάσταση: μεταλλοπρωτεϊνάση 9 (MMP9) 50 - Πρωτεάση που διασπά τη θεμέλια ουσία - Σημαντική σε τοπική διήθηση, αγγειογένεση, μετάσταση και σκελετικά συμβάντα που σχετίζονται με καρκίνο - Παράγεται από καρκινικά κύτταρα, μακροφάγα, οστεοκλάστες - Φαρμακευτικοί αναστολείς batimastat αμινοδιφωσφονικά - Αμινοδιφωσφονικά (zoledronate, ibandronate, pamidronate, alendronate): χρησιμοποιούνται ήδη στις σκελετικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους, πιθανότατα η αντινεοπλασματική χρήση τους να γενικευτεί

92 Paracrine effects

93 Μελλοντικά ζητούμενα - Μοριακή φαινοτύπηση όγκων i. Μεταλλάξεις DNA (Genechip arrays) ii. Γονιδιακή έκφραση (RNA, gene expression arrays) iii. Πρωτεομική (πρωτεΐνη, MALDI-TOF-MS) - Δοκιμασίες ευαισθησίας in vitro και εξατομικευμένη θεραπεία όγκων με συνδυασμούς i. ΧΜΘ ii. μονοκλωνικά αντισώματα ιιι. RNA παρεμβολής - Πρώιμη διάγνωση και προφύλαξη/θεραπεία πεδίου με i. ΧΜΘ ii. TKIs iii. αναστολείς πρωτεασώματος

94 Ολοκληρωτική φαινοτύπηση γονιδιακής έκφρασης καρκίνου σε επίπεδο RNA

95 και πρωτεΐνης...

96 και συνδυασμένη καταστολή της με παρεμβολή RNA (Βραβείο Nobel Βιολογίας 2006).

97 Καρκίνος Πνεύμονα Εισαγωγή Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεση Βιβλιογραφία

98 Βιβλιογραφία 1 1. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of Lung Cancer. Chest 2003;123:21S-49S. 2. Doll R, Hill AB. The mortality of doctors in relation to their smoking habits: a preliminary report. BMJ 1954; 1: Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking: a second report on the mortality of British doctors. BMJ 1956; 2: Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, , with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun M J. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2007;57; Tyczinski JE, Bray F, Parkin DM. Lung cancer in Europe in 2000: epidemiology, prevention, and early detection. Lancet Oncol 2003;4: Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. In Collaboration with Sobin LH and Pathologists from 14 Countries. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3rd Edn. Springer-Verlag, Govindan R, Page N, Morgensztern D, Read W, Tierney R, Vlahiotis A, Spitznagel EL, Piccirillo J. Changing Epidemiology of Small-Cell Lung Cancer in the United States Over the Last 30 Years: Analysis of the Surveillance, Epidemiologic, and End Results Database. J Clin Oncol 24:

99 Βιβλιογραφία 2 9. Doll R, Peto R. Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time relationships among regular smokers and lifelong non-smokers. J Epidemiol Community Health 1978;32: Fishman AP, Elias JA, Fishman, JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior RM, editors. Fishman s pulmonary diseases and disorders, 3rd ed. New York: McGraw-Hill; Hirayama T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. BMJ 1981;282: Trichopoulos D, Kalandidi A, Sparros L, et al. Lung cancer and passive smoking. Int J Cancer 1981; 27: Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953;6: Sundaresan V, Ganly P, Hasleton P, Rudd R, Sinha G, Bleehen NM, Rabbitts P. p53 and chromosome 3 abnormalities, characteristic of malignant lung tumours, are detectable in preinvasive lesions of the bronchus. Oncogene 1992;7: Hung J, Kishimoto Y, Sugio K, Virmani A, McIntire DD, Minna JD, Gazdar AF. Allelespecific chromosome 3p deletions occur at an early stage in the pathogenesis of lung carcinoma. JAMA 1995;273: Kishimoto Y, Sugio K, Hung JY, Virmani AK, McIntire DD, Minna JD, Gazdar AF. Allele-specific loss in chromosome 9p loci in preneoplastic lesions accompanying nonsmall-cell lung cancers. J Natl Cancer Inst 1995;87:

100 Βιβλιογραφία 3 17.Franklin WA, Gazdar AF, Haney J, Wistuba II, La Rosa FG, Kennedy T, Ritchey DM, Miller YE. Widely dispersed p53 mutation in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis. J Clin Invest 1997;100: Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Chronic Inflammation: A Common and Important Factor in the Pathogenesis of Neoplasia. CA Cancer J Clin 2006;56; Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med 1987;106: Sin DD, Man SFP, McWilliams A, Lam S. Progression of Airway Dysplasia and C- Reactive Protein in Smokers at High Risk of Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Parimon T, Chien JW, Bryson CL, McDonell MB, Udris EM, Au DH. Inhaled Corticosteroids and Risk of Lung Cancer among Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Tokuhata GK, Lilienfeld AM. Familial aggregation of lung cancer in humans. J Natl Cancer Inst 1963;30: Stathopoulos GT, Sherrill TP, Cheng DS, Scoggins RM, Han W, Polosukhin VV, Connelly L, Yull FE, Fingleton B, Blackwell TS. Epithelial Nuclear Factor-κB Activation Promotes Urethane-Induced Lung Carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:

101 Βιβλιογραφία 4 24.Jonsson S, Thorsteinsdottir U, Gudbjartsson DF, Jonsson HH, Kristjansson K, Arnason S, Gudnason V, Isaksson HJ, Hallgrimsson J, Gulcher JR, et al. Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population. JAMA 2004;292: Sellers TA, Bailey-Wilson JE, Elston RC, Wilson AF, Elston GZ, Ooi WL, Rothschild H. Evidence for mendelian inheritance in the pathogenesis of lung cancer. J Natl Cancer Inst 1990;82: Bailey-Wilson JE, Amos CI, Pinney SM, Petersen GM, de Andrade M, Wiest JS, Fain P, Schwartz AG, You M, Franklin W, et al. A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6q Am J Hum Genet 2004;75: Schwartz AG. Genetic predisposition to lung cancer. Chest 2004;125:86S 89S. 28.Lerman C, Caporaso N, Main D, Audrain J, Boyd NR, Bowman ED, Shields PG. Depression and self-medication with nicotine: the modifying influence of the dopamine D4 receptor gene. Health Psychol 1998;17: Lerman C, Caporaso NE, Bush A, Zheng YL,Audrain J, Main D, Shields PG. Tryptophan hydroxylase gene variant and smoking behavior. Am J Med Genet 2001;105: Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lung cancer in never smokers a different disease. Nat Rev Cancer 2007;7: Miller YE. Pathogenesis of lung cancer: 100 year report. Am J Respir Crit Care Med 2005;33:216-23

102 Βιβλιογραφία 5 32.Osada H, Takahashi T. Genetic alterations of multiple tumor suppressors and oncogenes in the carcinogenesis and progression of lung cancer. Oncogene 2002;21: Rom WN, Hay JG, Lee TC, Jiang Y, Tchou-Wong KM. Molecular and genetic aspects of lung cancer. Am.J.Respir.Crit Care Med 161: , FR Hirsch, WA Franklin, AF Gazdar, PA Bunn. Early Detection of Lung Cancer: Clinical Perspectives of Recent Advances in Biology and Radiology. Clin Cancer Res 2001;7: D Rice, HW Kim, A Sabichi, S Lippman, JJ Lee, B Williams, A Vaporciyan, WR Smythe, S Swisher, G Walsh, JB Putnam, WK Hong, J Roth. The Risk of Second Primary Tumors After Resection of Stage I Non-small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 2003;76: R Meuwissen, SC Linn,RI Linnoila, J Zevenhoven, WJ Mooi, A Berns. Induction of small cell lung cancer by somatic inactivation of both Trp53 and Rb1 in a conditional mouse model. Cancer Cell 2003;4: Ji H, Houghton AM, Mariani TJ, Perera S, Kim CB, Padera R, Tonon G, McNamara K, Marconcini LA, Hezel A, El-Bardeesy N, Bronson RT, Sugarbaker D, Maser RS, Shapiro SD, Wong K-K. K-ras activation generates an inflammatory response in lung tumors. Oncogene 2006;25:

103 Βιβλιογραφία 6 38.Meuwissen R, Linn SC, van der Valk M, Mooi WJ, Berns A. Mouse model for lung tumorigenesis through Cre/lox controlled sporadic activation of the K-Ras oncogene. Oncogene 2001;20: Hanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer. Cell 2000;100: Inoue A, Nukiwa T. Gene Mutations in Lung Cancer: Promising Predictive Factors for the Success of Molecular Therapy. PLoS Medicine 2005;2:e5. 41.Janne PA, Engelman JA, Johnson BE. Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology. J Clin Oncol 2005;23: Sparmann A, Bar-Sagi D. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor growth and angiogenesis. Cancer Cell 2004;6: Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Small GTP-Binding Proteins. Physiol Rev 2001;81: Harbour JW, Lai SL, Whang-Peng J, Gazdar AF, Minna JD, Kaye FJ. Abnormalities in structure and expression of the human retinoblastoma gene in SCLC. Science 1988;241: Schauer IE, Siriwardana S, Langan TA, Sclafani RA. Cyclin D1 overexpression vs. retinoblastoma inactivation: implications for growth control evasion in non-small cell and small cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:

104 Βιβλιογραφία 7 46.Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res 1994;54: Antonia SJ, Mirza N, Fricke I, Chiappori A, Thompson P, Williams N, Bepler G, Simon G, Janssen W, Lee J, Menander K, Chada S, Gabrilovich DI. Combination of p53 Cancer Vaccine with Chemotherapy in Patients with Extensive Stage Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2006;12: Hsu CP, Miaw J, Hsia JY, Shai SE, Chen CY. Concordant expression of the telomerase-associated genes in non-small cell lung cancer. Eur J Surg Oncol 2003;29: Herbst RS, Fidler IJ. Angiogenesis and lung cancer: potential for therapy. Clin Cancer Res 2000;6: Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (Avastin ) Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment of Advanced/Metastatic Recurrent Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer Oncologist 2007;12; Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Thorax 2003;58;