Αγωνιστές των GLP- 1 υποδοχέων: Είναι όλοι ίδιοι;

Transcript

1 Αγωνιστές των GLP- 1 υποδοχέων: Είναι όλοι ίδιοι; Ν. Τεντολούρης Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστηµίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

2 Conflicts of interest Novo Nordisk Novartis Bohringer Ingelheim MSD Vianex Lilly Johnson & Johnson Pfizer Sanofi

3 Τρόποι με τους οποίους ορμόνες ρυθμίζουν τη γλυκόζη πλάσματος και τη πρόσληψη τροφής Γεύμα Ινσουλίνη Δεν είναι μόνο η ινσουλίνη Αμυλίνη Γκρελίνη GLP-1 Γλυκαγόνη Ώρες μετά το γέυμα Toft-Neilsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Cummings DE et al. Diabetes 2001;50:

4 Το φαινόµενο των ινκρετινώνφυσιολογικά άτοµα Mean ± SE; N = 6; *P.05; = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright 1986, The Endocrine Society. Oral Glucose IV Glucose * Glucose (mmol/l) 5.5 C-peptide (nmol/l) * * * * Incretin Effect * * Time (min) Time (min)

5 Release of GLP-1 Is Impaired in Patients With T2DM 20 GLP-1 (pmol/l) Breakfast * * * * * * * * NGT IGT T2DM Time (min) *P <.05 vs T2DM Adapted from Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

6 GLP-1 and GIP Receptors: Intracellular Signaling Mediates Insulin Secretion β-cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Receptor Distribution and islet cells Lungs Brain Liver Skeletal muscle Kidney Insulin Receptor Distribution and islet cells Stomach Duodenum Adipose tissue Adrenal gland Brain Pituitary gland Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:

7 More than 50% of Secreted GLP-1 is Degraded Before Plasma Absorption GLP-1 (green) released into intestinal capillaries is immediately exposed to DPP-4 (red) 1 > 50% of secreted GLP-1 is already degraded before it reaches the general circulation 2 > 40% of circulating GLP-1 is already degraded before it reaches β-cells 2 1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140: ; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458 E464. Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, Copenhagen. Copyright 1999, The Endocrine Society.

8 Το φαινόμενο της ινκρετίνης αναφέρεται στην έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, και εξαρτάται από ορμόνες που εκκρίνονται από εντερικά κύτταρα σε απάντηση στην πρόσληψη τροφής Το φαινόμενο της ινκρετίνης είναι αισθητά μειωμένο ή απουσιάζει σε ασθενείς με ΣΔ-2 Οι ινκρετινικές ορμόνες διαδραματίζουν ένα σημαντικό ρόλο στα επίπεδα του μεταγευματικού σακχάρου αίματος : Εκκρίνονται σε απάντηση στην πρόσληψη τροφής Μπορεί να είναι υπεύθυνες για τη μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης έως και 70% Δύο από τις πιο σημαντικές ινκρετινικές ορμόνες είναι : το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP) και το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο -1 (Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1) Holst JJ et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;297:

9 Η ινκρετινική ορμόνη GLP-1 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης πρόσληψη γλυκόζης β-κύτταρα Γεύμα Ινσουλίνη Γλυκαγόνη λιπόλυση Μεταγευματική Γλυκόζη Μεταγευματική Γλυκόζη α-κύτταρα Ηπατική παραγωγή γλυκόζης GLP-1 * γαστρική κένωση* * Η ορμόνη ινκρετίνη της GLP-1 καθυστερεί τη γαστρική κένωση και αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης. Αμφότερες οι ινκρετινικές ορµόνες (GLP-1 and GIP) προάγουν την έκκριση ινσουλίνης. κορεσμός Προσαρμοσμένο από: Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.

10 Δράσεις των ινκρετινών Glucagon like peptide (GLP-1) Διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης Αναστέλλει την παραγωγή γλυκαγόνης Επιβραδύνει την κένωση του στοµάχου Μειώνει την όρεξη Αυξάνει τη µάζα των β-κυττάρων Αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης στα άτοµα µε διαβήτη τύπου 2 Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide (GIP) Διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης Αναστέλλει την παραγωγή γλυκαγόνης Αυξάνει τη µάζα των β-κυττάρων Δεν έχει δράση στην κένωση του στοµάχου Δεν επιδρά στην όρεξη Καµιά επίδραση στην έκκριση ινσουλίνης στα άτοµα µε διαβήτη τύπου 2

11 GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite α cells: Postprandial glucagon secretion β cells: Enhance glucosedependent insulin secretion Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Slows gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

12 Το ενδογενές GLP-1 εκκρίνεται από τα κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στη πρόσληψη τροφής και έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινότροπη δράση Το GLP-1 είναι το προσοµοιάζον µε τη γλυκαγόνη πεπτίδιο 1: - Συντίθεται και εκκρίνεται από τα νευροενδοκρινή L-κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στη πρόσληψη τροφής - Διασπάται ταχύτατα στην κυκλοφορία από το ένζυμο DPP-4 - Έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινότροπη δράση - Έχει γλυκοζοεξαρτώμενη κατασταλτική της έκκρισης γλυκαγόνης δράση - Καθυστερεί τη γαστρική κένωση και προκαλεί αύξηση του αισθήµατος κορεσμού και µείωση της πρόσληψης τροφής Ørskov C et al. Scand J Gastroenterοl. 1996, 31: Drucker DJ. J Clin Invest. 2007, 117:24-32.

13 Η ινκρετική ορμόνη, GLP-1, επηρεάζει καθοριστικούς παράγοντες ελέγχου της μεταγευματικής γλυκόζης μέσω τριών βασικών παραγόντων Γεύμα ❶ Το GLP-1 επάγει την έκκριση ινσουλίνης Ινσουλίνη Γλυκαγόνη ❷ Το GLP-1 καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης Ινκρετίνες Μειωμένη δράση του GLP-1 (Ανεπάρκεια ινκρετίνης) Γαστρική κένωση PPG ❸ Το GLP-1 επιβραδύνει τη γαστρική κένωση Ηπατική Παραγωγή Γλυκόζης + Πρόσληψη Γλυκόζης Drucker DJ. J Clin Invest. 2007, 117: Samson M et al.,. Diabetes Metab Res Rev. 2009, 25:

14 Η μεταγευματική καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης είναι αισθητά μειωμένη σε ασθενείς με Διαβήτη Τύπου 2 Τα επίπεδα της γλυκαγόνης µειώνονται µετά από του στόµατος δοκιµασία γλυκόζης στα υγιή άτοµα, αλλά δεν καταστέλλονται σε ασθενείς µε Διαβήτη Τύπου 2 20 Μεταβολή επιπέδου γλυκαγόνης µετά από δοκιµασία γλυκόζης Από του στόµατος δοκιµασία γλυκόζης Ενδοφλέβια δοκιµασία γλυκόζης -70 NS Ρ <0,05) -100 Υγιή άτοµα Ασθενείς µε Διαβήτη Τύπου 2 Τα επίπεδα της γλυκαγόνης ΜΕΙΩΝΟΝΤΑΙ µετά από ενδοφλέβια δοκιµασία γλυκόζης τόσο στα υγιή άτοµα όσο και στους ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 Προσαρμοσμένο από: Knop FK, et al. Diabetologia. 2007;50:

15 Η ενδοφλέβια έγχυση του GLP-1 καταστέλλει τη μεταγευματική έκκριση γλυκαγόνης 8 άτομα με φυσιολογικά επίπεδα ανοχής γλυκόζης έναντι 8 ατόμων με Διαβήτη Τύπου 2 Η περιοχή κάτω από τη καμπύλη -AUC συγκέντρωσης της γλυκαγόνης στο πλάσμα μετρήθηκε κατά τη διάρκεια γεύματος, σε συνδυασμό με ταυτόχρονη έγχυση φυσιολογικού ορού ή GLP-1 Σηµαντικά αυξηµένα επίπεδα γλυκαγόνης για τους ασθενείς µε Διαβήτη Τύπου 2 Ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού Ενδοφλέβια έγχυση GLP-1 Μειωµένα κατά 61% µε το GLP-1 Γλυκαγόνη AUC min ng/ml min Φυσιολογικά επίπεδα Ανοχής στη Γλυκόζη Διαβήτης Τύπου 2 Προσαρµοσµένο από: Gutniak M, et al. N Engl J Med. 1992;326:

16 Το ενδογενές GLP-1 μειώνει δραστικά το ρυθμό της γαστρικής κένωσης Όγκος Γαστρικού υγρού ml Placebo Υποδόρια ένεση του GLP-1* Ρ <0, Γεύμα Λεπτά Ένεση Καθυστέρηση στη γαστρική κένωση * 1,5 nmol / kg σωματικού βάρους Nauck MA et al.,. Diabetologia. 1996, 39:

17 Ο ρυθμός της γαστρικής κένωσης αποτελεί σημαντικό παράγοντα της μεταγευματικής γλυκόζης σε ασθενείς με Πρώιμο Διαβήτη Τύπου 2 Ο αυξηµένος ρυθµός της γαστρικής κένωσης σχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης r = -0,61 P <0,05 Συγκέντρωση γλυκόζης στο αίµα 60 λεπτά µετά από από του στόµατος δοκιµασία 75 g γλυκόζης mmol/l Ο ελαττωµένος ρυθµός της γαστρικής κένωσης σχετίζεται µε µειωµένα επίπεδα γλυκόζης (%) Γαστρική κατακράτησης σε 60 λεπτά ΤΑΧΥΣ Ρυθµός γαστρικής κένωσης ΒΡΑΔΥΣ Jones KL, et al. J Nucl Med. 1996;37:

18 Ένας ενδοφλεβίως χορηγούμενος αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 μειώνει τη μεταγευματική γλυκόζη μέσω τριών μηχανισμών Ενδοφλεβίως Χορηγούµενος Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 (Εξενατίδη) 206 mg / dl PPG ~ 1/3 οφείλεται στην έκκριση ινσουλίνης ~ 1/3 οφείλεται στην έκκριση γλυκαγόνης ~ 1/3 οφείλεται στη γαστρική κένωση* 138 mg / dl *και στην αυξηµένη σπλαγχνική πρόσληψη γλυκόζης Cervera Α et al.,. Am J Physiol Endοcrinol Metab. 2008, 294: E846-E852.

19 Τι είναι το φαινόµενο της Ταχυφυλαξίας (Ανοχής)? Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την κλινική σημασία της μεσολαβούμενης από το GLP-1 ταχυφυλαξίας που ακολουθεί την παρατεταμένη έκθεση στο GLP-1, σχετικά με τον έλεγχο της PPG σε άτομα με Διαβήτη Τύπου 2.

20 Κατά την παρατεταµένη έκθεση, παρατηρείται το φαινόµενο της Ταχυφυλαξίας (Ανοχής) στην προκαλούµενη από το GLP-1 επιβράδυνση του ρυθµού της γαστρικής κένωσης Μέθοδοι 9 υγιείς εθελοντές Ενδοφλέβια έγχυση του GLP-1 ή εικονικό φάρμακο για διάστημα 8,5 ωρών Δύο υγρά, μεικτά γεύματα χορηγήθηκαν με διαφορά 4 ωρών Συμπέρασμα Η συνεχής έκθεση στο GLP-1 οδηγεί σε μειωμένη καταστολή της γαστρικής κένωσης Αποτελέσματα Το GLP-1 επιβράδυνε σε σημαντικά μικρότερο βαθμό το ρυθμό της γαστρικής κένωσης στο δεύτερο γεύμα Το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ένας δείκτης της ενεργοποίησης του πνευμονογαστρικού νεύρου) μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα (ταχυφυλαξία) και σε εξασθένηση του ελέγχου της μεταγευματικής γλυκόζης Η συγκέντρωση της γλυκόζης μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα Τα επίπεδα της γλυκαγόνης μειώθηκαν μόνο μετά το πρώτο γεύμα Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:

21 Διαφορές Αναλόγων του Υποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP-4 Ανάλογα GLP-1 Αναστολείς DPP-4 Τρόπος χορήγησης Υποδόρια ένεση Δισκία Αύξηση GLP-1 24-ωρη 2-4 ώρες µετά το γεύµα Επάγει την έκκριση ινσουλίνης ++ + Μείωση HbA1c 0,5-1,5% 0,5-0,9% Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης ++ + Καθυστερεί τη γαστρική κένωση + ή ++ Καµία επίδραση Μεταβολή βάρους Αύξηση κορεσµού και απώλεια βάρους Καµία επίδραση Συχνότητα ήπιας/µέτριας υπογλυκαιµίας 0-12% (όχι συχνά) 0-4% (σπάνια) Κύρια Ανεπιθύµητη Ενέργεια-Ναυτία 26-28% (συχνά) 0-1% (σπάνια) Προσαρµοσµένο από Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7: Cobble, M., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4: 8, 1-10

22 Τα επίπεδα του Aγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 στο πλάσμα είναι πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα του GLP-1 που επιτυγχάνονται με τον αναστολέα του DPP-4 Μεταγευματική ενεργή συγκέντρωση του GLP-1 μετά από δύο ώρες κατά την αρχική εκτίμηση και μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης σιταγλιπτίνης και εξενατίδης (αριστερά) και συγκέντρωση της εξενατίδης στο πλάσμα μετά από 2 ώρες (δεξιά) (Αρ.= 61) Αρχική εκτίµηση-baseline Σιταγλιπτίνη Εξενατίδη 63,8 Μεταγευµατικά επίπεδα GLP-1 στο πλάσµα στις 2 ώρες (ΜΜ) 15,1 7,2 7,9 Συγκέντρωση του GLP-1 στο πλάσµα Συγκέντρωση Εξενατίδης στο πλάσµα Προσαρμογή από: DeFronzo RA et al.,. Curr Med Res Οpin. 2008, 24:

23 Ταξινόµηση των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Δοσολογικό σχήμα Δύο φορές ημερησίως Άπαξ ημερησίως Άπαξ εβδομαδιαίως Εγκεκριμένα Φάρμακα Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Εξενατίδη Ερευνητικά φάρμακα (Υπό Ανάπτυξη) - Λιξισενατίδη Αλμπιγλουτίδη

24 Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 που επηρεάζουν σε διαφορετικό βαθµό, την FPG και την PPG ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙ Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 ΜΗ ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙ Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Επίδραση στην FPG Επίδραση στην ΡPG Επίδραση στην FPG Επίδραση στην ΡPG Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab [published online ahead of print Jan ]. doi: /j x

25 Η μεταγευματική διακύμανση της γλυκόζης είναι χαμηλότερη με ένα Γευματικό Αγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 συγκριτικά με έναν Μη Γευματικό Υποδοχέα του GLP-1 Μη Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 Διακύµανση PPG Μέση µεταβολή από την προγευµατική γλυκόζη πλάσµατος (mg/dl) Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 (Ρ <0,0001) Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Γεύμα Χρόνος µετά τη χορήγηση του φαρµάκου της µελέτης (Ώρες) Προσαρμοσμένο από: Kapitza C, et al. Poster D-0740 presented at the International Diabetes Federation World Diabetes Congress Dubai 2011; December 4-8, 2011; Dubai, UAE.

26 Ο Γευματικός Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 επιβραδύνει το ρυθμό της γαστρικής κένωσης αποτελεσματικότερα από το Μη Γευματικό Αγωνιστή Μεταβολή στην απορρόφηση ακεταµινοφαίνης Από του στόματος χορήγηση 1000 mg Παρακεταµόλης (Ν = 75) Μέτρηση ρυθμού γαστρικής κένωσης AUC 0-5 ώρες (µg λεπτά / ml) 0% -10% -4% -4% Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 Εξενατίδη δύο φορές ηµερησίως -20% -30% -21% -21% Εξενατίδη άπαξ εβδοµαδιαίως Μη Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab [published online ahead of print Jan ]. doi: /j x

27 Διαφορετικά προφίλ δράσης των Γευµατικών και Μη Γευµατικών Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Δράσεις σε κατάσταση νηστείας Δράσεις σε µεταγευµατική κατάσταση Κλινικά αποτελέσµατα Γευµατικοί Μη Γευµατικοί έκκριση ινσουλίνης +/0 + + έκκριση γλυκαγόνης +/0 + + έκκριση ινσουλίνης έκκριση γλυκαγόνης γαστρική κένωση πρόσληψη τροφής FPG PPG σωματικό βάρος + + Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab [published online ahead of print Jan ]. doi: /j x

28 Σε ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονται με βασική ινσουλίνη, η μεταγευματική υπεργλυκαιμία και όχι η υπεργλυκαιμία νηστείας αποτελεί σηµαντικό παράγοντα της συνολικής υπεργλυκαιμίας Σχετική συνεισφορά της υπεργλυκαιµίας νηστείας και της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας στη συνολική υπεργλυκαιµία στην εβδοµάδα 24/28 σε ασθενείς που λαµβάνουν ινσουλίνη glargine (N=1699) % ασθενών Ο στόχος ελέγχου της FBG και PPG είναι απαραίτητος για το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσµα Data are pooled from six similarly designed, randomized, controlled trials of patients with T2DM suboptimally controlled on OADs Riddle et al. Diabetes Care 2011;34:

29 Οι ασθενείς που πετυχαίνουν το στόχο της FBG, αλλά όχι το στόχο της HbA1c, µπορούν να ωφεληθούν από τη πρόσθετη µεταγευµατική θεραπεία Ασθενείς που λαµβάνουν βασική ινσουλίνη + Από του Στόµατος Αντιδιαβητικά Δισκία (N=481) 1 39% 40% % ασθενών 19% Ασθενείς µε ρυθµισµένη FBG και HbA 1c Ασθενείς µε αρρύθµιστη FBG και HbA 1c (εκτός στόχων) Ασθενείς µε ρυθµισµένη FBG, αλλά HbA 1c εκτός στόχου Η επίτευξη του στόχου της FBG, αλλά όχι της HbA 1c υποδεικνύει προβλήµατα στον έλεγχο της PPG 2 Data are from the 2011 Adelphi Disease Specific Programme for T2DM 1 ; OAD=oral antidiabetic drug; FBG=fasting blood glucose; PPG=postprandial blood glucose 1. Colclough et al. Abstract 2416-PO; Presented at ADA 2012, Philadelphia, PA 2. Woerle et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77(2): 280 5

30 Η προσθήκη μεταγευματικής ινσουλίνης αποτελεί ένα τρόπο εντατικοποίησης της ινσουλινοθεραπείας για τον έλεγχο της PPG Η βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου παρατηρείται µε τη προσθήκη µίας bolus δόσηs ινσουλίνης στο κύριο γεύµα Ποσοστό ασθενών µε HbA 1c <7% Μεταβολή στην ηµερήσια µέση τιµή γλυκόζης πλάσµατος (mmol/l) % ασθενών Ασθενείς µε ΣΔ-2 ανεπαρκώς ελεγχόµενοι µε βασική ινσουλίνη glargine Τυχαιοποιηµένοι να συνεχίσουν τη προηγούµενη θεραπεία ή έναρξη και τιτλοποίηση µίας µονής bolus δόσης της ινσουλίνης glulisine Owens et al. Diabetes Obesity Metab 2011;13:1020 7

31 Επιλογές για πρόσθετο έλεγχο πέραν της βασικής ινσουλίνης Μεταγευματική ινσουλίνη Πλεονεκτήματα Αποτελεσματική στον έλεγχο της PPG Μειονεκτήματα Αυξημένος κίνδυνος για υπογλυκαιμία Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Πρόσληψη βάρους Πλεονεκτήματα Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών Απώλεια βάρους σε μερικούς ασθενείς Αποτελεσματικοί στον έλεγχο της PPG Μειονεκτήματα Πιθανώς λιγότερο αποτελεσματικοί σε ασθένεια προχωρημένου σταδίου καθώς η λειτουργία των β-κυττάρων είναι σοβαρά ελαττωματική

32 Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική ινσουλίνη + αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Inzucchi SE και Συν. Diabetes Care. 2012, 35: Inzucchi SE και Συν. Diabetοlogia. 2012, 55:

33 Ένας Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 συµπληρώνει τις δράσεις της Βασικής Ινσουλίνης Βασική ινσουλίνη* Γευµατικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1** Επίδραση στην FPG Επίδραση στην PPG Επίδραση στο ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ Επίδραση στην FPG Επίδραση στην PPG Επίδραση στο ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ *Ινσουλίνη glargine ** Η εξενατίδη 10 μg δύο φορές ημερησίως Το πρωτεύουν αποτέλεσμα ήταν η μεταβολή στην τιμή της A1C. Τα επίπεδα της A1C μειώθηκαν κατά 1,74% με την εξενατίδη και 1,04% με το εικονικό φάρμακο (διαφορά μεταξύ των ομάδων -0,69%, P <0,001) JB Buse et al.,. Ann Intern Μed. 2011, 154:

34 Η Λιξισενατίδη είναι ένας νέος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, ένα πεπτίδιο που περιέχει 44 αμινοξέα Χημική Δομή Ακολουθία Αμινοξέων : Πολυπεπτιδικής Αλυσίδας Η- His- Gly- Glu- Gly- Thr- Phe- Thr- Ser- Asp- Leu- Ser- Lys- Gln- Met- Glu- Glu- Glu- Ala- Val- Arg- Leu- Phe- Ile- Glu- Trp- Leu- Lys- Asn- Gly- Gly- Pro- Ser- Ser- Gly- Ala- Pro- Pro- Ser- Lys- Lys- Lys- Lys- Lys- Lys- NH2 Έχει περίπου 50% ομολογία με το GLP- 1 Χημικός τύπος: C 215 H 347 Ν 61 O 65 S Σχετικό μοριακό βάρος: 4858,6 (μέσος όρος) 1,5 4,5 ώρες ημίσειας ζωής στο πλάσμα Werner U et al. Regulatory Ρeptides. 164, (2010)

35 Η Λιξισενατίδη είναι ένας ισχυρά δραστικός επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Εξαιρετικά επιλεκτικός για τον υποδοχέα του GLP-1, επιδεικνύει κατά 4 φορές υψηλότερο βαθμό συγγένειας με τον υποδοχέα του GLP-1 συγκριτικά με το φυσικά παραγόμενο ανθρώπινο GLP-1 Επάγει τη γλυκοζοεξαρτώεμενη έκκριση ινσουλίνης Βελτιώνει την ανταπόκριση της ινσουλίνης στη γλυκόζη Σε ζωικά μοντέλα : Ενισχύει τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και επάγει τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων στα τρωκτικά Μειώνει τη βασικό σάκχαρο του αίματος & την HbA1C με ταχεία και παραμένουσα έναρξη δράσης Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και μειώνει την πρόσληψη τροφής Σε in vitro έρευνα σε ανθρώπινους ιστούς : Εμποδίζει τη λιποτοξική εξάντληση της ινσουλίνης στις νησίδες Διατηρεί την έκκριση ινσουλίνης, καθώς και τη διατήρηση και λειτουργία των παγκρεατικών β-κυττάρων Εκτόπιση του 125 I-GLP-1 (7 36) αμιδίου από το ανθρώπινο GLP-1 R, το οποίο εκφράζεται σε κύτταρα CHO-K1 in vitro Φάρμακο IC 50 Ανθρώπινο GLP-1 (7-36) αμίδιο Λιξισενατίδη 5,48 ± 1,3 nm 1,43 ± 0,2 nm Werner U. et al. Regulatory Ρeptides 164: (2010)

36 Η Λιξισενατίδη είναι πιο ανθεκτική στην πρωτεόλυση συγκριτικά με το ανθρώπινο GLP-1 και ως εκ τούτου, πιο σταθερή Η αντίσταση της Λιξισενατίδης στην πρωτεόλυση του DPP-IV οφείλεται στην αντικατάσταση μίας Ν-τελικής αλανίνης, µε µία γλυκίνη αυτό οδηγεί σε παραμένουσα in vivo δραστικότητα Σημείο αποκοπής του ανθρώπινου GLP- 1 από το DPP- IV κόκκινοι κύκλοι = διαφορές έναντι του φυσικά παραγόμενου GLP- 1 1,5-4,5 ώρες ημίσειας ζωής στο πλάσμα Η υψηλού βαθμού συγγένεια της Λιξισενατίδης με τον υποδοχέα του GLP- 1 διαχωρίζει αποτελεσματικά το χρόνο ημίσειας ζωής της στο πλάσμα από το φαρμακολογικό χρόνο ημίσειας ζωής και επιτρέπει την άπαξ ημερησίως δοσολογία Werner U et al. Regulatory Ρeptides. 164, (2010)

37 Μελέτη DRΙ6012: Βέλτιστο αποτέλεσμα σε χορήγηση Λιξισενατίδης 20 μg άπαξ ημερησίως για την επίτευξη του βέλτιστου γλυκαιμικού ελέγχου Φάσης 2β, 13-εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων Έναρξη με εικονικό φάρμακο για μία περίοδο 2 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση 542 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι λαμβάνουν μονοθεραπεία με μετφορμίνη Η μέση αρχική τιμή HbA1c 7,5% Αξιολόγηση των επιδράσεων της χορήγησης Λιξισενατίδης σε δόση 5-30 μg άπαξ ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως Υπό διερεύνηση: Η δοσοεξαρτώμενη επίδραση της Λιξισενατίδης στην HbA1c (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) Βέλτιστο σχήμα χορήγησης: Άπαξ ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως Βέλτιστη δόση: Αποτελεσματικότητα έναντι ανοχής Ratner R et al. Diabet Med 2010, 27: LS μέση μεταβολή στην A1C (%) στο καταληκτικό σημείο Ποσοστό (%) ασθενών με τιμή HbA1C <7% κατά το καταληκτικό σημείο 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0, Άπαξ ημερησίως 52,0 p = 0, ,3 p = 0,0460-0,69 p<0,0001-0,76 p<0, ,6 p<0, ,9 p<0,0001 Δύο φορές ημερησίως 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg - 0,47 p = 0,0056-0,50 p = 0,0033-0,65 p<0, ,0 p = 0,0217-0,78 p<0, ,8 p<0,0001-0,75 p< ,87 p<0, ,4 p<0, ,5 p<0, 0006 Εικονικό φάρμακο - 0,18 31,8 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg Εικονικό φάρμακο

38 Μελέτη DRΙ6012: Η μεταβολή του σωματικού βάρους και το προφίλ ανοχής υποστηρίζουν τη χορήγηση Λιξισενατίδης σε δόση των 20 µg άπαξ ημερησίως LS μέση μεταβολή βάρους (kg) κατά την ολοκλήρωση της μελέτης Βάρος 0-0, , , , ,5 Άπαξ ημερησίως Δύο φορές ημερησίως 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg - 2,0 p = 0,9299 n= 51-2,39 p = 0,2962 n= 53 n= 52-3,01 p = 0,0099-3,47 p<0,0001-2,1 p = 0,6920 n= 54-2,21 p = 0,5010-2,61 p<0,1058-3,89 p<0,0001-1,94 Εικονικό φάρμακο Συνολικός αριθμός ασθενών (%) με ναυτία Ναυτία Άπαξ ημερησίως 11,5 7,3 5 µg 10 µg 25,5 20 µg 35,2 30 µg Δύο φορές ημερησίως 33,3 22,2 14,3 7,5 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg Εικονικό φάρμακο 4,6 Συνολικός αριθμός ασθενών (%) με έμετο Έμετος Άπαξ ημερησίως 3,6 5 µg 5,8 10 µg 5,5 20 µg 18,5 30 µg Δύο φορές ημερησίως 9,3 7,1 5,7 3,7 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg Εικονικό φάρμακο 0,9 Συνολικός αριθμός ασθενών (%) με διάρροια Διάρροια Άπαξ ημερησίως 5,5 5 µg 7,7 10 µg 9,1 20 µg 7,4 30 µg Δύο φορές ημερησίως 25,9 11,1 7,1 5,7 5 µg 10 µg 20 µg 30 µg Εικονικό φάρμακο 7,3 Ratner R et al. Diabet Med 2010, 27:

39 Η επίδραση της Λιξισενατίδης στη πρώτη και δεύτερη φάση έκκρισης ινσουλίνης ως απόκριση στην ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Ινσουλίνη (µu ml 1 ) Λιξισενατίδη Εικονικό φάρμακο Χορήγηση 20 0 Ενδοφλέβια γλυκόζη Λεπτά Η Λιξισενατίδη ενίσχυσε την πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης (2,8 έως 6,6- φορές) Ρυθμός έκκρισης ινσουλίνης (pg kg 1 min 1 ) Ενδοφλέβια γλυκόζη Η Λιξισενατίδη ενίσχυσε την δεύτερη φάση έκκρισης ινσουλίνης (1,6 έως ~3- φορές) Λεπτά Παρουσίαση αναρτημένης ανακοίνωσης. Becker RHA, et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 850. EASD 46ο Ετήσιο Συνέδριο, Σεπτεμβρίου, Στοκχόλμη, Σουηδία.

40 Επίδραση της Λιξισενατίδης στη γαστρική κένωση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 P=0,0031 Παρουσίαση αναρτημένης ανακοίνωσης. Lorenz M, et al. Αναρτημένη ανακοίνωση P. ADA 72 ο Επιστημονικό Συνέδριο Ιουνίου Φιλαδέλφεια, PA.

41 Η μελέτη της Λιξισενατίδης στο πλαίσιο του προγράμματος GetGoaI καλύπτει ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών σχημάτων σε ασθενείς με Διαβήτη Τύπου 2 Μελέτη Στόχοι # ασθ GetGoal-Mono GetGoal-Mono Japan Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη μονοθεραπεία (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη μονοθεραπεία σε Ασιάτες ασθενείς (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια)) ClinicalTrials.gov Identifier 361 NCT NCT GetGoal-M Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση MET 680 NCT GetGoal-M-Asia GetGoal-F1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ΜΕΤ (+ SU) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ΜΕΤ (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια) 391 NCT NCT GetGoal-S Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με SU (+ MET) 859 NCT GetGoal-P GetGoal-X GetGoal-L GetGoal-L Asia GetGoal-Duo1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση πιογλυταζόνης (+ MET) Αποτελεσματικότητα, και συγκριτική ασφάλεια head to head με εξενατίδη (+ ΜΕΤ) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση βασικής ινσουλίνης (+ MET) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση βασικής ινσουλίνης (+ SU) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ινσουλίνης glargine +ΜΕΤ (+TZDs) 484 NCT NCT NCT NCT NCT MET=Μετφορµίνη; SU=σουλφονυλουρία; TZD=Θειαζολιδινεδιόνες

42 Λιξισενατίδη: GETGOAL-L-ASIA Χορήγηση Λιξισενατίδης σε ασθενείς με Διαβήτη Τύπου 2 που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία

43 GetGoal-L-Asia: Σχεδιασμός Μελέτης Κριτήρια εισαγωγής: Ασθενείς Ασιατικής καταγωγής µε ΣΔ-2 για 1 έτος σε σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης µε HbA 1c 7 10%, στρωµατοποίηση βάσει της HbA 1c (<8,0% / 8,0%) & λήψης SU (ναι / όχι) 15 µg 10 µg τ n= µg 15 µg 20 µg 20 µg Placebo + βασική ινσουλίνη ±SU (n=157) Δίαιτα και Συστάσεις για τον τρόπο ζωής κάθε 3 µήνες Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη ±SU (n=154) Screening Run-in διπλά-τυφλή περίοδος 24 εβδοµάδων R=randomization; ClinicalTrials.gov identifier NCT Εβδοµάδα Επίσκεψης Πρωτεύον Καταληκτικό Σηµείο Seino et al. Diabetes Obes Metab 2012 doi: /j x

44 GetGoal-L-Asia Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Μεταβολή στα επίπεδα της HbA 1c από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 24 Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη (n=146) Placebo + βασική ινσουλίνη (n=154) % Μέση HbA 1c (%) ±SE % 7.6% LS mean change in HbA 1c (%) % 7.0 Baseline Week Week 24 LOCF* 1.0 p< Week 24 LOCF* LS mean difference vs placebo: 0.9% (95% CI: 1.1 to 0.7) Modified intent-to-treat (mitt) population; *LOCF (on treatment value available) analysis for least squared mean or mean change at Week 24 Seino et al. Diabetes Obes Metab 2012 doi: /j x

45 GetGoal-L-Asia: μεταβολή στα επίπεδα της PPG στις 2 ώρες και στη διακύμανση της γλυκόζης στις 24 εβδομάδες Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη (n=131) Placebo + βασική ινσουλίνη (n=142) 1 2-ωρη PPG* 1 Διακύµανση της γλυκόζης p< p< LS mean difference vs placebo: 7.8 mmol/l (95% CI: 8.9 to 6.8) LS mean difference vs placebo: 7.2 mmol/l (95% CI: 8.3 to 6.2) mitt population, LOCF (on treatment value available) analysis for least squared mean change at Week 24; *After a standardized breakfast meal test of Ensure Plus Drink (Abbot; contains 600 kilocalories with 54% carbohydrate, 17% protein and 29% fat); 2-hour PPG plasma glucose 30 minutes prior to meal test (before study drug administration) Seino et al. Diabetes Obes Metab 2012 doi: /j x

46 Λιξισενατίδη: GETGOAL-L Προσθήκη Λιξισενατίδης στη θεραπεία με βασική ινσουλίνη σε ασθενείς που πάσχουν από Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

47 GetGoal-L: Σχεδιασμός Μελέτης Κριτήρια εισαγωγής: ΣΔ-2 1 έτος σε σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης µε HbA1c 7 10%, στρωµατοποίηση βάσει της HbA1c (<8,0% / 8,0%) & λήψης ΜΕΤ (ναι / όχι) 15 µg 10 µg Τ n= µg 15 µg 20 µg 20 µg Placebo + βασική ινσουλίνη ± µετφορµίνη (n=167) Δίαιτα και Συστάσεις για τον τρόπο ζωής κάθε 3 µήνες Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη ± µετφορµίνη(n=329) Screening Run-In διπλά-τυφλή περίοδος 24 εβδοµάδων ClinicalTrials.gov Identifer NCT Εβδοµάδα Επίσκεψης (Τηλ. επίσκεψη) 24 Πρωτεύον Καταληκτικό Σηµείο Riddle et al. Abstract 983-P; Presented at ADA Philadelphia, PA

48 GetGoal-L Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: μεταβολή στα επίπεδα της HbA 1c από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 24 Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη(n=304) Placebo + βασική ινσουλίνη (n=158) Μέση HbA 1c (%) ± SE % 7.8% LS mean change in HbA 1c (%) Week 24 Εβδοµάδα LOCF* LS mean difference vs placebo: 0.4% (95% CI: 0.6 to 0.2) p<0.001 Εβδοµάδα 24 LOCF* mitt population; *LOCF (on treatment value available) analysis for least squared mean or mean change at Week 24 Riddle et al. Abstract 983-P; Presented at ADA Philadelphia, PA

49 Λιξισενατίδη: GETGOAL-DUO1 Χορήγηση Λιξισενατίδης σε ασθενείς με Διαβήτη Τύπου 2 συμπληρωματική στη χορήγηση ινσουλίνης glargine και μετφορμίνης (± Θειαζολιδινεδιόνες)

50 GetGoal-Duo1: Σχεδιασμός Μελέτης Τιτλοποίηση Λιξισενατίδης 20 Διατήρηση δόσης Λιξισενατίδης Glargine + μετφορμίνη + PLACEBO ± TZDs Κριτήρια Εισαγωγής: ΣΔ-2 γιαr 1 έτος MET 1.5 g/ημέρα ±TZDs ± SU or Γλινίδες HbA 1c : 7.0% και 10% Glargine + μετφορμίνη (±TZDs) n=898 n=825 τ n= (n=223) Τυχαιοποιήθηκαν εφόσον πληρούσαν τα κριτήρια: HbA 1C 7% και 9% Μέση FPG 140 mg/dl* (7 days end of Run-in) N= Glargine + μετφορμίνη + ΛΙΞΙΣΕΝΑΤΙΔΗ ± TZDs (n=223) 2-week screening Εβδομαδιαία τιτλοποίηση Glargine ; στόχος FPG mg/dl 12-week Run-In Τιτλοποίηση Glargine με στόχο FPG mg/dl 24-week-double-blind period SU/Glinides discontinued at Run-In start (SU use in 580 candidates [65%] and Glinide use in 7 candidates [1%]) *This was changed from 126 mg/dl in July 2010; ClinicalTrials.gov Identifer: NCT ; MET=metformin Rosenstock et al. Abstract 062-OR; Presented at ADA 2012, Philadelphia, PA

51 GetGoal-Duo1 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: μεταβολή στα επίπεδα της HbA 1c από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 24 Λιξισενατίδη + ινσουλίνη glargine + µετφορµίνη (n=215) Placebo + ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη (n=221) Μέση HbA 1c (%) ±SE 8.8 Glargine + MET (±TZDs) Λιξισενατίδη ή placebo + MET (±TZDs) SCR Εβδομάδα 7.3% 7.0% Week 24 LOCF* LS mean difference vs placebo: 0.3% (95% CI: 0.5 to 0.2) LS mean change in HbA 1c (%) p< Εβδομάδα 24 LOCF* mitt population; * LOCF (on treatment value available) analysis for least squared mean or mean change at Week 24; SCR=screening Rosenstock et al. Abstract 062-OR; Presented at ADA 2012, Philadelphia, PA

52 GetGoal-L-Asia : ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των 24 εβδοµάδων Aνεπιθύμητη Ενέργεια, n (%) Λιξισενατίδη + βασική ινσουλίνη (n=154) Placebo + Βασική ινσουλίνη (n=157) Κάθε ΑΕ 137 (89.0) 110 (70.1) Σοβαρές ΑΕ 10 (6.5) 9 (5.7) ΑΕ που οδηγούν στο θάνατο 0 1 (0.6) ΑΕ που οδηγούν στη διακοπή της θεραπείας 14 (9.1) 5 (3.2) Διαταραχές του ΓΣ (όλες) Ναυτία Έμετος Διάρροια 94 (61.0) 61 (39.6) 28 (18.2) 10 (6.5) 23 (14.6) 7 (4.5 ) 3 (1.9) 4 (2.5) Seino et al. Diabetes Obes Metab 2012 doi: /j x Data are for the safety population (all patients who received 1 dose of study treatment); T EAE=treatment-emergent adverse event

53 GetGoal-Duo1: συμπτωματική υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων Τύπος Γλυκόζη αίματος <60 mg/dl Αριθμός ασθενών με επεισόδια, n (%) Λιξισενατίδη + ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη (n=223) Placebo + ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη (n=223) 45 (20.2) 26 (11.7) Αριθμός επεισοδίων/ασθενείς-έτη Σοβαρή υπογλυκαιμία Αριθμός ασθενών με επεισόδια, n (%) 1 (0.4) 0 Αριθμός επεισοδίων/ασθενείς-έτη 1 0 Data are for the safety population (all patients who received 1 dose of study treatment) Rosenstock et al. Abstract 062-OR; Presented at ADA 2012, Philadelphia, PA

54 Συμπεράσματα Οι Ασθενείς με ΣΔ-2 που λαμβάνουν βασική ινσουλίνη συχνά χρειάζονται επιπρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο μεταξύ των γευμάτων Η μεταγευματική ινσουλίνη είναι αποτελεσματική, αλλά Μπορεί να μην είναι κατάλληλη για κάποιους πληθυσμούς ασθενών, όπως οι υπερβολικά παχύσαρκοι ή εκείνους στους οποίους η υπογλυκαιμία θα μπορούσε να τους θέσει σε κάποιο ιδιαίτερο κίνδυνο Οι Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων και απώλεια βάρους (ή τουλάχιστον μη πρόσληψη βάρους) Ωστόσο, δεν είναι όλα τα μιμητικά του ενδογενούς GLP-1 το ίδιο αποτελεσματικά στον έλεγχο της PPG Οι Αγωνιστές µε κύρια δράση στα επίπεδα της PPG, όπως ο νέος άπαξ ηµερησίως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 Λιξισενατίδη, µπορούν να παρουσιάσουν µεγαλύτερη συµπληρωµατική δράση µε τη βασική ινσουλίνη Τα αποτελέσματα από Μελέτες Φάσης III της Λιξισενατίδης καταδεικνύουν ότι η προσθήκη της στην ινσουλινοθεραπεία με βασική ινσουλίνη, σχετίζεται με σημαντική βελτίωση στα επίπεδα της HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες και μειώσεις στα επίπεδα της PPG Αυτές οι βελτιώσεις συνοδεύτηκαν με ωφέλιμες επιδράσεις στο βάρος σε σύγκριση με το placebo

55 Όφελος για τον ασθενή Βασική ινσουλίνη FPG > PPG Συμπληρωματικός μηχανισμός δράσης HbA 1C Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP- 1 PPG > FPG Κίνδυνος υπογλυκαιμιών Υπογλυκαιμίες Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμιών Πρόσληψη βάρους Μικρότερη πρόσληψη βάρους Απώλεια βάρους Απλός στην έναρξη και απλός στη χρήση Δόση ινσουλίνης QoL

56