ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ"

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Keppra 250 mg επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη ιεβεηηξαζεηάκε 250 mg. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν. Mπιε, επίκεθεο, κε ζεκείν ηνκήο θαη κε ραξαγκέλν ζηε κία πιεπξά ηνλ θψδηθα «ucb» θαη «250». 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Keppra ελδείθλπηαη σο κνλνζεξαπεία γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε αζζελείο απφ 16 εηψλ θαη άλσ κε λενδηαγλσζζείζα επηιεςία. Σν Keppra ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηε ζεξαπεία ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε ελήιηθεο, παηδηά θαη βξέθε ειηθίαο απφ 1 κελφο κε επηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ κπνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Νεαληθή Μπνθινληθή Δπηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Μονοθεπαπεία για ενήλικερ και εθήβοςρ από 16 εηών και άνυ Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο ε νπνία 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 500 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο. Ζ δφζε κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο θάζε 2 εβδνκάδεο βάζεη ηεο θιηληθήο απάληεζεο. Ζ κέγηζηε δφζε είλαη 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία για ενήλικερ ( 18 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ 50 kg και άνυ. Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε απηή κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ πξψηε εκέξα ηεο αγσγήο. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Απμνκεηψζεηο ηεο δφζεο κπνξεί λα γίλνληαη θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν έσο ηέζζεξηο εβδνκάδεο. Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηλικιυμένοι (65 εηών και άνυ) 2

3 ε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αλεπαξθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. «Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα» παξαθάησ). Νεθπική ανεπάπκεια Ζ εκεξήζηα δφζε πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη αλάινγα κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Γηα ελήιηθεο αζζελείο, αλαθεξζείηε ζηνλ παξαθάησ πίλαθα θαη ξπζκίζηε ηε δφζε φπσο ελδείθλπηαη. Γηα λα ρξεζηκνπνηεζεί απηφο ν δνζνινγηθφο πίλαθαο απαηηείηαη κία εθηίκεζε ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (CLcr) ζε ml/min ηνπ αζζελνχο. Ζ CLcr ζε ml/min κπνξεί λα ππνινγηζζεί απφ ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ κε ηνλ παξαθάησ ηχπν: [140-ειηθία(έηε)] x βάξνο (kg) CLcr (ml/ιεπηφ) = (x 0,85 γηα γπλαίθεο) 72 x θξεαηηλίλε νξνχ (mg/dl) Σφηε, ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκφδεηαη ζηελ επηθάλεηα ζψκαηνο (BSA) αθνινχζσο: CLcr (ml/ιεπηφ) CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επηθάλεηα ζψκαηνο) ηνπ αζζελνχο ζε m 2 Ρχζκηζε δφζεο ζε ελήιηθνπο θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα αζζελψλ Φπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία Ήπηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Μέηξηα νβαξή Σειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαοππφ αηκνθάζαξζε (1). Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Γφζε θαη ζπρλφηεηα ιήςεο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg κία θνξά ηελ εκέξα(2) (1) Σελ πξψηε κέξα ηεο ζεξαπείαο κε ιεβεηηξαζεηάκε ζπληζηάηαη δφζε εθφδνπ 750 mg. (2) Έπεηηα απφ ηελ αηκνθάζαξζε ζπληζηάηαη ζπκπιεξσκαηηθή δφζε mg. H δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε παηδηά κε λεθξηθή αλεπάξθεηα απαηηείηαη λα πξνζαξκφδεηαη κε βάζε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, δεδνκέλνπ φηη ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Απηή ε ζχζηαζε βαζίδεηαη ζε κειέηε επί ελειίθσλ αζζελψλ κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Ζ ηηκή CLcr ζε ml/ιεπηφ/1,73 m 2 κπνξεί λα εθηηκεζεί κε βάζε ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) ρξεζηκνπνηψληαο, γηα ηνπο λεαξνχο εθήβνπο, παηδηά θαη βξέθε, ηνλ παξαθάησ ηχπν (ηχπν Schwartz): Όςνο ( cm ) x ks CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 )= Κξεαηηλίλε Οξνχ (mg/dl) ks= 0,45 ζε ηειεηφκελα βξέθε κέρξη 1 έηνπο, ks= 0,55 ζε Παηδηά θάησ ησλ 13 εηψλ θαη ζε έθεβεο ks= 0,7 ζε άξξελεο εθήβνπο. 3

4 Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε βξέθε, παηδηά θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο θάησ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) Βξέθε 1 έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Τγηήο > 80 7 έσο 21 mg/kg (0,07 έσο 0,21 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Ήπηα Αλεπάξθεηα έσο 14 mg/kg (0.07 έσο 0,14 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Μέηξηα Αλεπάξθεηα ,5 έσο 10,5 mg/kg (0,035 έσο 0,105 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα νβαξή Αλεπάξθεηα < 30 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg)δχν Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πνπ ππνβάιινληαη ζε αηκνθάζαξζε θνξέο ηελ εκέξα -- 7 έσο 14 mg/kg (0,07 έσο 0,14 ml/kg)κία θνξά ηελ εκέξα 1,3 Γφζε θαη ζπρλφηεηα Βξέθε 6 έσο 23 κελψλ θαη έθεβνη βάξνπο θάησ ησλ 50 kg 10 έσο 30 mg/kg (0,10 έσο 0,30 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 15 mg/kg (0,05 έσο 0,15 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) κία θνξά ηελ εκέξα 2.4 (1) Γφζε θφξηηζεο 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (2) Γφζε θφξηηζεο 15 mg/kg (0,15 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (3) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg) (4) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) Ηπαηική ανεπάπκεια Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα κέρξη κέηξηα επαηηθή αλεπάξθεηα. ε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, φηαλ ππνινγίδεηαη βάζεη ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο, ελδέρεηαη λα ππνεθηηκεζεί. Γη απηφ ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο δφζεο ζπληήξεζεο θαηά 50%, φηαλ ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο είλαη < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία θαη πεξηεθηηθφηεηα, ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Μονοθεπαπεία Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία ζε βπέθη ηλικίαρ από 6 έυρ 23 μηνών, παιδιά (2 έυρ 11 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ κάηυ ηυν 50 kg Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. 4

5 Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε ηξνπνπνηείηαη κε ηκεκαηηθέο απμήζεηο ή κεηψζεηο, νη νπνίεο δελ πξέπεη λα μεπεξάζνπλ ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ε θαηψηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε. Ζ δφζε ζε παηδηά βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πληζηψκελε δφζε ζε βξέθε απφ 6 κελψλ, παηδηά θαη εθήβνπο: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 10,mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 180 mg (1,8 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 300 mg (3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 450 mg (4,5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 600 mg (6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 25kg 250,mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 750 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα Απφ 50kg (2) 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα (1) Παηδηά κε ζσκαηηθφ βάξνο 20 kg ή ιηγφηεξν είλαη πξνηηκφηεξν λα αξρίδνπλ ζεξαπεία κε Keppra πφζηκν δηάιπκα 100 mg/ml. (2) H δφζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ζε βξέθε ειηθίαο απφ 1 κήλα έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή γηα ηα βξέθε είλαη ην πφζηκν δηάιπκα. Σξφπνο ρνξήγεζεο Σα επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία ιακβάλνληαη απφ ην ζηφκα, θαηαπίλνληαη κε αξθεηή πνζφηεηα πγξνχ θαη κπνξεί λα ιακβάλνληαη κε ή ρσξίο ηξνθή. Ζ εκεξήζηα δφζε ρνξεγείηαη ζε δχν ίζεο ιήςεηο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε άιια παξάγσγα ππξξνιηδφλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο χκθσλα κε ηελ ηξέρνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζπληζηάηαη λα δηαθφπηεηαη βαζκηαία (π.ρ. ζε ελήιηθεο θαη ζε εθήβνπο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg: κεηψζεηο ηεο δφζεο θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν κε ηέζζεξηο εβδνκάδεο, ζηα βξέθε ειηθίαο άλσ ησλ 6 κελψλ, ζηα παηδηά θαη ζηνπο εθήβνπο βάξνπο θάησ ησλ 50 kg: ε ηκεκαηηθή κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο; ζε βξέθε (θάησ ησλ 6 κελψλ): ε κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα, θάζε δχν εβδνκάδεο). Νεθξηθή αλαπάξθεηα Ζ ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα απαηηήζεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. ε αζζελείο κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ απφ ηνλ θαζνξηζκφ ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Απηνθηνλία ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο), έρνπλ αλαθεξζεί απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο, απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ 5

6 θηλδχλνπ απηνθηνληθψλ ζθέςεσλ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη/ή γηα ζπκπεξηθνξέο θαηάζιεςεο θαη απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία θαηάζιεςεο θαη/ή απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Σα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε παηδηά δελ ππνδειψλνπλ επίδξαζε ζηελ αχμεζε θαη ηελ ήβε. Χζηφζν, νη καθξνπξφζεζκεο επηπηψζεηο ζηε κάζεζε, επθπΐα, αχμεζε, ελδνθξηλή ιεηηνπξγία, εθεβεία θαη κειινληηθή δπλαηφηεηα ηεθλνπνηίαο ησλ παηδηψλ απηψλ παξακέλνπλ άγλσζηεο. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ιεπηνκεξψο ζε βξέθε κε επηιεςία, ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο. Μφλν 35 βξέθε ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο, κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο εθηέζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απηά κφλν 13 ήηαλ ειηθίαο < 6 κελψλ. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα Απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ δηεμήρζεζαλ ζε ελήιηθεο πξηλ ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ, ππάξρνπλ δεδνκέλα φηη ην Keppra δελ επεξεάδεη ηηο ζπγθεληξψζεηο ζηνλ νξφ ησλ ππαξρφλησλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ (θαηλπηνΐλε, θαξβακαδεπίλε, βαιπξντθφ νμχ, θαηλνβαξβηηάιε, ιακνηξηγίλε, γθακπαπεληίλε θαη πξηκηδφλε) θαη φηη απηά ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα δελ επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ Keppra. πσο θαη ζε ελήιηθεο, δελ πξνθχπηεη ζαθήο έλδεημε θιηληθά ζεκαληηθήο αιιειεπίδξαζεο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ιεβεηηξαζεηάκε κέρξη 60 mg/kg/εκέξα. Μηα αλαδξνκηθή εθηίκεζε θαξκαθνθηλεηηθψλ αιιειεπηδξάζεσλ ζε παηδηά θαη εθήβνπο κε επηιεςία (4 κέρξη 17 εηψλ) επηβεβαίσζε φηη ε ζπκπιεξσκαηηθή απφ ηνπ ζηφκαηνο αγσγή κε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επεξέαζε ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ πιάζκαηνο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ησλ ζπγρξφλσο ρνξεγνχκελσλ θαξβακαδεπίλεο θαη βαιπξντθνχ. Χζηφζν, θάπνηα δεδνκέλα ππνδειψλνπλ κηα αχμεζε ηεο θάζαξζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαηά 20% ζηα παηδηά πνπ ειάκβαλαλ αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία επάγνπλ έλδπκα. Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ηνπ Keppra. Πξνβελεζίδε Έρεη δηαπηζησζεί φηη ε πξνβελεζίδε (500 mg ηέζζεξηο θνξέο εκεξεζίσο), έλαο απνθιεηζηήο ηεο λεθξηθήο ζσιελαξηαθήο έθθξηζεο αλαζηέιιεη ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε αιιά φρη ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Χζηφζν νη ζπγθεληξψζεηο απηνχ ηνπ κεηαβνιίηε παξακέλνπλ ρακειέο. Αλακέλεηαη φηη θαη άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ απνβάιινληαη κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή έθθξηζε ελδέρεηαη λα ειαηηψλνπλ επίζεο ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ κεηαβνιίηε. Ζ επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ πξνβελεζίδε δελ έρεη κειεηεζεί θαη ε επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε άιια ελεξγψο απνβαιιφκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα, π.ρ. ΜΑΦ, ζνπιθνλακίδεο θαη κεζνηξεμάηε, είλαη άγλσζηε. Αληηζπιιεπηηθά απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη άιιεο θαξκαθνθηλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο (αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε). Οη ελδνθξηληθέο παξάκεηξνη (σρξηλνπνηεηηθή νξκφλε θαη πξνγεζηεξφλε) δε κεηαβιήζεθαλ. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο θαη ηεο βαξθαξίλεο. Οη ρξφλνη πξνζξνκβίλεο δε κεηαβιήζεθαλ. πγρνξήγεζε δηγνμίλεο, αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο 6

7 θαη βαξθαξίλεο δελ επεξέαζαλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Αληηφμηλα Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηελ επίδξαζε ησλ αληηνμίλσλ ζηελ απνξξφθεζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Σξνθή θαη νηλφπλεπκα Ο βαζκφο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ αιινηψλεηαη απφ ηε ιήςε ηξνθήο, αιιά ν ξπζκφο απνξξφθεζεο ειαθξψο ειαηηψλεηαη. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο κε ην νηλφπλεπκα. 4.6 Γνλεκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Γελ ππάξρνπλ επαξθή δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηε ρξήζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ έγθπν γπλαίθα. Μειέηεο ζε πεηξακαηφδσα έδεημαλ ηνμηθφηεηα θαηά ηελ αλαπαξαγσγή (βι. παξ. 5.3). Ο δπλεηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σν Keppra δελ ζπληζηάηαη θαηά ηελ θχεζε ή ζε γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία νη νπνίεο δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζπιιεπηηθά, εθηφο αλ είλαη απνιχησο αλαγθαίν. πσο θαη κε άιια αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα, νη αιιαγέο ζηε θπζηνινγία, θαηά ηνλ ηνθεηφ, ελδέρεηαη λα επεξεάζνπλ ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Έρεη παξαηεξεζεί κείσζε ηεο ζπγθέληξσζεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα θαηά ηνλ ηνθεηφ. Ζ κείσζε απηή είλαη πην έληνλε ην πξψην ηξίκελν (κέρξη ην 60% ηεο βαζηθήο πξν ηνθεηνχ ζπγθέληξσζεο). Θα πξέπεη λα εμαζθαιηζηεί ε θαηάιιειε θιηληθή αληηκεηψπηζε ηεο εγθχνπ ε νπνία βξίζθεηαη ππφ ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ δηαθνπή ηεο αληηεπηιεπηηθήο αγσγήο κπνξεί λα πξνθαιέζεη έμαξζε ηεο λφζνπ, ε νπνία ελδέρεηαη λα βιάςεη ηε κεηέξα θαη ην έκβξπν. Θειαζκφο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Δπνκέλσο ν ζειαζκφο δε ζπληζηάηαη. Χζηφζν, εάλ ρξεηαζηεί ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ, ν ιφγνο νθέινπο/θηλδχλνπ ηεο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα εθηηκεζεί κε γλψκνλα ηελ αλάγθε ηνπ ζειαζκνχ. Γνληκφηεηα ε κειέηεο ζε δψα, δελ έρεη αληρλεπζεί επίδξαζε ζηε γνληκφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα θιηληθά δεδνκέλα, ν δπληηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν δελ είλαη γλσζηφο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Λφγσ ελδερφκελεο δηαθνξεηηθήο απφ αηφκνπ ζε άηνκν επαηζζεζίαο, νξηζκέλνη αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίζνπλ εηδηθά ζηελ αξρή ηεο ζεξαπείαο ή έπεηηα απφ αχμεζε ηεο δφζεο, ππλειία ή άιια ζπκπηψκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Δπνκέλσο ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηνπο αζζελείο φηαλ εθηεινχλ εξγαζία πνπ απαηηεί δεμηφηεηεο, π.ρ. νδήγεζε νρεκάησλ ή ρεηξηζκφο κεραλεκάησλ. πληζηάηαη ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο έσο φηνπ επηβεβαησζεί φηη ε ηθαλφηεηά ηνπο λα πξαγκαηνπνηνχλ ηέηνηεο δξαζηεξηφηεηεο δελ επεξεάδεηαη. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο πγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ έγηλαλ κε ηηο απφ ηνπ ζηφκαηνο κνξθέο Keppra ζε ελήιηθνπο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημαλ φηη ην 46,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 42,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ εκθάληζαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο εκθάληζαλ αζζελείο ζε πνζνζηά 2,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη 2,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπλεζέζηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ ππλειία, αδπλακία θαη 7

8 δάιε. ε ζπγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο δελ ππήξμε ζαθήο ζρέζε δφζεο απφθξηζεο αιιά ε ζπρλφηεηα θαη ε έληαζε αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα ειαηηψζεθαλ κε ην ρξφλν. Απφ ηελ εκπεηξία απφ ηε ρξήζε ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία, ην 49,8% ησλ αζζελψλ εκθάληζαλ ηνπιάρηζηνλ κία αλεπηζχκεηε αληίδξαζε. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θφπσζε θαη ππλειία. Μειέηε πνπ έγηλε ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο (12 κέρξη 65 εηψλ) κε κπνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 33,3% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 30,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θεθαιαιγία θαη ππλειία. Ζ επίπησζε ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ ζε αζζελείο κε κπνθινληθέο θξίζεηο ήηαλ ρακειφηεξε απφ απηήλ πνπ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο (33,3% έλαληη 46,4%). Μειέηε πνπ δηεμήρζε ζε ελήιηθεο θαη παηδηά (4 κέρξη 65 εηψλ) κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζψο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 39,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Keppra θαη ην 29,8% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Ζ πην ζπρλά αλαθεξφκελε αλεπηζχκεηε αληίδξαζε ήηαλ ε θφπσζε. Αχμεζε ζηε ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε πνζνζηφ κεγαιχηεξν ηνπ 25% αλαθέξζεθε ζην 14% ησλ ελειίθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ (ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ), κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, πνπ είραλ ιάβεη ιεβεηηξαζεηάκε, ελψ αλαθέξζεθε αληίζηνηρα ζε πνζνζηφ 26% θαη 21% ησλ ελήιηθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ είραλ ιάβεη εηθνληθφ θάξκαθν. ηαλ ην Keppra ρνξεγήζεθε γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψλ γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία, δε ζεκεηψζεθε θακία επίδξαζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ αθαίξεζεο. πγθεληξσηηθή ιίζηα αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Οη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο (επί ελειίθσλ,εθήβσλ, παηδηψλ θαη βξεθψλ ειηθίαο > 1 κελφο) θαη απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο ηαμηλνκνχληαη ζηνλ θάησζη πίλαθα, αλά Καηεγνξία/Οξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλά ζπρλφηεηα. Γηα ηηο θιηληθέο κειέηεο, ε ζπρλφηεηα νξίδεηαη σο εμήο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000) έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), φρη γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα ζηνηρεία). Σα ζηνηρεία απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο δελ επαξθνχλ γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζηνλ πιεζπζκφ πνπ ζα αθνινπζήζεη ηε ζεξαπεία. - Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο πρλέο: ινίκσμε, ξηλνθαξπγγίηηδα - Αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο πρλή: ζξνκβνπελία Με γλσζηέο: ιεπθνπελία, νπδεηεξνπελία, παγθπηηαξνπελία, (ζε κεξηθέο πεξηπηψζεηο αλαθέξζεθε θαηαζηνιή κπεινχ ησλ νζηψλ) ζξνκβνπελία. - Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο πρλή: αλνξεμία, αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Με γλσζηή: απψιεηα βάξνπο - Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηέγεξζε, θαηάζιηςε, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα/ δηαθπκάλζεηο ηεο ζπλαηζζεκαηηθήο δηάζεζεο, ερζξφηεηα/επηζεηηθφηεηα, αυπλία, λεπξηθφηεηα/επεξεζηζηφηεηα, δηαηαξαρέο πξνζσπηθφηεηαο, κε θπζηνινγηθέο ζθέςεηο. Με γλσζηέο: κε θπζηνινγηθή ζπκπεξηθνξά, επηζεηηθφηεηα, νξγή, άγρνο, ζχγρπζε, ςεπδαηζζήζεηο, 8

9 επεξεζηζηφηεηα, ςπρσζηθέο δηαηαξαρέο, απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο θαη ηδέεο απηνθηνλίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλή: ππλειία πρλέο: ακλεζία, αηαμία, ζπαζκνί, δάιε, θεθαιαιγία, ππεξθηλεηηθφηεηα, ηξφκνο, δηαηαξαρή ηζνξξνπίαο, δηαηαξαρή ζηελ πξνζνρή, επεξεαζκέλε κλήκε. Με γλσζηή: παξαηζζεζία - Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηπισπία, φξαζε ζακπή - Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ πρλή: ίιηγγνο - Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ: πρλή: αχμεζε βήρα - Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο: θνηιηαθφ άιγνο, δηάξξνηα, δπζπεςία, λαπηία, έκεηνο. Με γλσζηή: παγθξεαηίηηδα - Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Με γλσζηέο: επαηηθή αλεπάξθεηα, επαηίηηδα, κε θπζηνινγηθέο ηηκέο δνθηκαζηψλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ πρλέο: εμάλζεκα, έθδεκα, θλεζκφο Με γλσζηέο: ηνμηθή επηδεξκηθή λεθξφιπζε, ζχλδξνκν Stevens-Johnson, πνιχκνξθν εξχζεκα θαη αισπεθία - Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ πρλή: κπαιγία - Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ζην ζεκείν ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλή αλεπηζχκεηε ελέξγεηα: αδπλακία, θφπσζε - Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ πρλή: ηξαπκαηηζκνί απφ αηπρήκαηα Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο θίλδπλνο πξφθιεζεο αλνξεμίαο είλαη πςειφηεξνο φηαλ ε ηνπηξακάηε ζπγρνξεγείηαη κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε. ε αξθεηέο πεξηπηψζεηο αισπεθίαο παξαηεξήζεθε απνθαηάζηαζε ηεο ηξηρνθπΐαο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (4 κέρξη 16 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημε φηη ην 55,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 40,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο αλέθεξαλ ην 0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ήηαλ ππλειία, ερζξφηεηα, λεπξηθφηεηα, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα, δηέγεξζε, αλνξεμία, αδπλακία θαη θεθαιαιγία. Σα δεδνκέλα αζθάιεηαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχλ κε ηελ εηθφλα αζθάιεηαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηνπο ελήιηθεο, εθηφο απφ ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζπκπεξηθνξάο θαη 9

10 ςπρηαηξηθήο θχζεσο πνπ ήηαλ ζπρλφηεξεο ζηα παηδηά απφ φηη ηνπο ελήιηθεο (38,6% έλαληη 18,6%). Χζηφζν, ν ζρεηηθφο θίλδπλνο ήηαλ παξφκνηνο γηα παηδηά θαη ελήιηθνπο. Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, έδεημε φηη ην 21,7% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ Keppra θαη ην 7,1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ παξνπζίαζαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Γελ παξνπζηάζζεθαλ ζνβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνπο αζζελείο ζηελ νκάδα ηνπ Keppra ή ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Καηά ηε κειέηε ρξφληαο παξαθνινχζεζεο Ν01148, νη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο ζρεηηδφκελεο κε ηε ζεξαπεία αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ειηθίαο απφ 1 κελφο κέρξη θάησ ησλ 4 εηψλ ήηαλ : επεξεζηζηφηεηα (7,9%), ζπαζκνί (7,2%), ππλειία (6,6%), ςπρνθηλεηηθή ππεξδξαζηεξηφηεηα ( 3,3% ), δηαηαξαρέο χπλνπ (3,3% ) θαη επηζεηηθφηεηα (3,3%). Σα απνηειέζκαηα αζθαιείαο ζηνπο παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχζαλ κε ην πξνθίι αζθαιείαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε κεγαιχηεξεο ειηθίαο παηδηά, 4 έσο 16 εηψλ. Μηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε αζθαιείαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε ζρεδηαζκφ γηα ηελ απφδεημε κε θαησηεξφηεηαο, αμηνιφγεζε ηηο δξάζεηο ηνπ Keppra ζηε γλσζηαθή θαη λεπξνθπζηνινγηθή ιεηηνπξγία, ζε παηδηά ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο. Σν ζπκπέξαζκα ηεο κειέηεο ήηαλ φηη ην Keppra δε δηέθεξε (δελ πζηεξνχζε) έλαληη ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζηε κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε ζηε βαζκνινγία ησλ Παξακέηξσλ Πξνζνρήο θαη Μλήκεο, θαη ζηε δνθηκαζία εθηίκεζεο ηεο κλήκεο (Memory Screen Composite), ζηνλ πιεζπζκφ ζχκθσλα κε ην πξσηφθνιιν. Σα απνηειέζκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηε ζπκπεξηθνξά θαη ηε ζπλαηζζεκαηηθή ιεηηνπξγία έδεημαλ επηδείλσζε ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαλ ζε ζεξαπεία κε ην Keppra ζηελ παξάκεηξν ηεο επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο πνπ κεηξήζεθε κε ηππνπνηεκέλν θαη ζπζηεκαηηθφ ηξφπν κε ρξήζε έγθπξνπ εξγαιείνπ (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist, Καηάινγνο Διέγρνπ Παηδηθήο πκπεξηθνξάο Achenbach). Δληνχηνηο, νη αζζελείο, πνπ πήξαλ ην Keppra ζε καθξνρξφληα αλνηθηή κειέηε παξαθνινχζεζεο, δελ παξνπζίαζαλ επηδείλσζε, θαηά κέζν φξν, ζηε ζπκπεξηθνξά ηνπο θαη ζηε ζπλαηζζεκαηηθή ηνπο ιεηηνπξγία. πγθεθξηκέλα δελ επηδεηλψζεθαλ νη παξάκεηξνη επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο ζε ζχγθξηζε κε ηελ έλαξμε. 4.9 Τπεξδνζνινγία πκπηψκαηα ε πεξηπηψζεηο ππεξδνζνινγίαο κε Keppra παξαηεξήζεθαλ ππλειία, δηέγεξζε, επηζεηηθφηεηα, θαηαζηνιή ηνπ επηπέδνπ ζπλείδεζεο, θαηαζηνιή ηεο αλαπλνήο θαη θψκα. Αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο Μεηά απφ νμεία ππεξδνζνινγία, ν ζηφκαρνο πξέπεη λα θελσζεί κε πιχζε ή πξφθιεζε εκεηνχ. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο είλαη ζπκπησκαηηθή θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη αηκνδηχιεζε. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο εθρχιηζεο κε αηκνθάζαξζε (ηερλεηνχ λεθξνχ) ζηελ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη 60 % θαη 74 % γηα ηνλ θχξην κεηαβνιίηε. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: αληηεπηιεπηηθά, άιια αληηεπηιεπηηθά, θσδηθφο ATC : N03AX14. Σν δξαζηηθφ ζπζηαηηθφ ιεβεηηξαζεηάκε, είλαη έλα ππξξνιηδνληθφ παξάγσγν (S-ελαληηνκεξέο ηνπ a- ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), ην νπνίν δελ έρεη ρεκηθή ζρέζε κε ηηο ππάξρνπζεο αληηεπηιεπηηθέο δξαζηηθέο νπζίεο. Μεραληζκφο δξάζεο 10

11 Ο κεραληζκφο δξάζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο, θαίλεηαη φκσο φηη είλαη δηαθνξεηηθφο απφ ηνπο κεραληζκνχο δξάζεο ησλ γλσζηψλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Πεηξάκαηα in vitro θαη in vivo ππνδειψλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβάιιεη ηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ θπηηάξσλ θαη ηε θπζηνινγηθή λεπξνδηαβίβαζε. Μειέηεο in vitro δείρλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε επεξεάδεη ηα επίπεδα ησλ ηφλησλ αζβεζηίνπ ζην εζσηεξηθφ ησλ λεπξψλσλ, κέζσ κεξηθήο αλαζηνιήο ηεο ξνήο ηφλησλ αζβεζηίνπ ηχπνπ Ν- θαη ειαηηψλνληαο ηελ απειεπζέξσζε ηφλησλ αζβεζηίνπ απφ ελδνθπηηαξηθά απνζέκαηα ησλ λεπξψλσλ. Δπηπξνζζέησο, έρεη δεηρζεί ζε κειέηεο in vitro φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε αλαζηξέθεη κεξηθψο ηελ ειάηησζε ηεο ξνήο ησλ ηφλησλ δηεπθνιπλφκελεο απφ ηνπο ππνδνρείο GABA θαη γιπθίλεο, ειάηησζε ε νπνία πξνθαιείηαη απφ ηνλ ςεπδάξγπξν θαη ηηο β-θαξκπνιίλεο. Πεξαηηέξσ, ε ιεβεηηξαζεηάκε έρεη απνδεηρζεί φηη ζπλδέεηαη ζε εηδηθή ζέζε δέζκεπζεο ζηνλ εγθεθαιηθφ ηζηφ ησλ ηξσθηηθψλ. Απηή ε ζέζε δέζκεπζεο είλαη ε πξσηεΐλε 2Α ησλ ζπλαπηηθψλ θπζηηδίσλ ε νπνία πηζηεχεηαη φηη ζπκκεηέρεη ζηε ζχληεμε ηνπ θπζηηδίνπ θαη ζηελ εμσθχηησζε ηνπ λεπξνδηαβηβαζηή. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ηα ζπγγελή αλάινγά ηνπ επηδεηθλχνπλ κηα θιηκαθσηή ζπγγέλεηα δέζκεπζεο ζηελ πξσηεΐλε 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ, ε νπνία ζπζρεηίδεηαη κε ηελ ηζρχ ηεο αληηεπηιεπηηθήο πξνζηαζίαο πνπ απνδείρζεθε φηη παξέρνπλ ζε ερνγελή κνληέια επηιεςίαο ζε πνληηθνχο. Σν εχξεκα απηφ ππνδειψλεη φηη ε αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηεο πξσηεΐλεο 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ ζπκβάιιεη ζηνλ αληηεπηιεπηηθφ κεραληζκφ δξάζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Φαξκαθνδπλακηθά απνηειέζκαηα Ζ ιεβεηηξαζεηάκε παξέρεη πξνζηαζία θαηά ησλ ζπαζκψλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ πεηξακαηφδσσλ ηεο εζηηαθήο θαη ηεο πξσηνγελψο γεληθεπκέλεο επηιεςίαο ρσξίο λα έρεη πξνζπαζκσδηθή ελέξγεηα. Ο πξσηνγελήο κεηαβνιίηεο είλαη αδξαλήο. ηνλ άλζξσπν, ην επξχ θάζκα ησλ θαξκαθνινγηθψλ ηδηνηήησλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη επηβεβαησζεί κε δξάζε ζε θαηαζηάζεηο ηφζν εζηηαθήο φζν θαη γεληθεπκέλεο επηιεςίαο (επηιεπηνεηδήο εθθφξηηζε/θσηνπαξνμπζκηθή αληαπφθξηζε). Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε ενήλικερ, εθήβοςρ, παιδιά και βπέθη ηλικίαρ από 1 μηνόρ με επιλητία. ε ελήιηθεο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί κε ηξεηο κειέηεο δηπιέο ηπθιέο, ειεγρφκελεο, έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζε εκεξήζηα δνζνινγία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, ρνξεγνχκελε ζε δχν ηζφπνζεο δφζεηο κε ζπλνιηθή δηάξθεηα ζεξαπείαο κέρξη 18 εβδνκάδεο. ε ζπλνιηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο επεηεχρζε 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο ζε ζηαζεξή δφζε (12/14 εβδνκάδεο), ζε ζρέζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν, ήηαλ 27,7%, 31,6% θαη 41,3% αληίζηνηρα γηα ηνπο αζζελείο ζε δφζε 1000, 2000 ή 3000 mg ιεβεηηξαζεηάκε θαη 12,6% γηα αζζελείο ζε εηθνληθφ θάξκαθν. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 4-16 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί ζε κηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ κε ηε ζπκκεηνρή 198 αζζελψλ θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 14 εβδνκάδσλ. ηε κειέηε απηή, νη αζζελείο έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε ζε ζηαζεξή δφζε ησλ 60 mg/kg/εκέξα (κε ρνξήγεζε δχν ηζφπνζσλ δφζεσλ). Σν 44,6% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμήο, ζε ζχγθξηζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 11,4% ησλ αζζελψλ παξνπζίαζαλ πιήξε απαιιαγή ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 7,2% γηα ηνπιάρηζηνλ έλα ρξφλν. ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε, φπνπ εηζήρζεζαλ 116 αζζελείο θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 5 εκέξεο. ηε κειέηε απηή, ζπληαγνγξαθήζεθαλ ζηνπο αζζελείο εκεξήζηα δφζε πφζηκνπ δηαιχκαηνο 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg κε 11

12 βάζε ην ζρήκα ηηηινπνίεζεο πνπ αληηζηνηρνχζε ζηελ ειηθία ηνπο. ηε κειέηε απηή, ρνξεγήζεθε δφζε 20 mg/kg/εκέξα, πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 40 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε ελφο κελφο έσο θάησ ησλ έμη κελψλ θαη δφζε 25 mg/kg/εκέξα πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 50 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε θαη παηδηά 6 κελψλ έσο θάησ ησλ 4 εηψλ. Ζ νιηθή εκεξήζηα δφζε ρνξεγήζεθε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ θχξηα παξάκεηξνο απνηειεζκαηηθφηεηαο ήηαλ ην πνζνζηφ αληαπφθξηζεο (πνζνζηφ αζζελψλ κε 50% κείσζε ζηε κέζε εκεξήζηα ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο,απφ ηε γξακκή αλαθνξάο), πνπ αμηνινγήζεθε απφ αλαγλψζηε ζηα θεληξηθά εξγαζηήξηα κε απφθξπςε ησλ θσδηθψλ ηπραηνπνίεζεο (ηπθινπνίεζε) ρξεζηκνπνηψληαο κία δνθηκαζία 48ψξεο βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ. ηελ αλάιπζε απνηειεζκαηηθφηεηαο ζπκκεηείραλ 109 αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο πξαγκαηνπνηήζεθε ηνπιάρηζηνλ 24 ψξνπ βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ ηφζν θαηά ηελ έλαξμε φζν θαη ζηελ πεξίνδν εθηίκεζεο. Σν 43,6% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν ζεσξήζεθαλ αληαπνθξηλφκελνη. Τπάξρεη ζπκθσλία ησλ απνηειεζκάησλ ζε φιεο ηηο ειηθηαθέο νκάδεο. Με ζπλερή καθξνρξφληα ζεξαπεία, ην 8,6% ησλ αζζελψλ απαιιάρζεθαλ ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη 7,8% ήηαλ πιήξσο απαιιαγκέλνη απφ ηηο θξίζεηο γηα ηνπιάρηζηνλ 1 έηνο. Μονοθεπαπεία ζηην ανηιμεηώπιζη ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε αζθενείρ ηλικίαρ από 16 εηών με νεοδιαγνυζθείζα επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο σο κνλνζεξαπεία ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή κειέηε, παξάιιεισλ νκάδσλ, κε ζρεδηαζκφ non-inferiority ζε ζχγθξηζε κε θαξβακαδεπίλε ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο (CR) ζε 576 αζζελείο ειηθίαο 16 εηψλ ή κεγαιχηεξνπο κε λενδηαγλσζζείζα ή πξφζθαηα δηαγλσζζείζα επηιεςία. Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ απηφθιεηεο εζηηαθέο θξίζεηο ή γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο κφλν. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ θαη έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR 400 έσο 1200 mg αλά εκέξα ή ιεβεηηξαζεηάκε 1000 έσο 3000 mg αλά εκέξα, ελψ ε δηάξθεηα ζεξαπείαο ήηαλ έσο 121 εβδνκάδεο αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε. Πιήξεο έιεγρνο ησλ θξίζεσλ γηα 6 κήλεο επεηεχρζε ζην 73,0% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ζην 72,8% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR. Ζ πξνζαξκνζκέλε απφιπηε δηαθνξά κεηαμχ ησλ δχν ζεξαπεηψλ ήηαλ 0,2% (95% CI: ). Πεξηζζφηεξνη απφ ηνπο κηζνχο αζζελείο παξέκεηλαλ ειεχζεξνη θξίζεσλ γηα 12 κήλεο (ην 56,6% θαη ην 58,5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη θαξβακαδεπίλε αληίζηνηρα). ε κία κειέηε πνπ αληηθαηνπηξίδεη ηελ θιηληθή πξαθηηθή, ηα ζπγρνξεγνχκελα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ήηαλ δπλαηφλ λα απνζπξζνχλ ζε έλα πεξηνξηζκέλν αξηζκφ αζζελψλ πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζηε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγνχκελν σο ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία (36 ελήιηθεο αζζελείο απφ ζχλνιν 69 αζζελψλ). Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν μςοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Νεανική Μςοκλονική Επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 16 εβδνκάδσλ, ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 12 εηψλ θαη άλσ, πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε κπνθινληθέο θξίζεηο σο απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ. Ζ πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ είραλ δηαγλσζζεί κε λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία. ε απηή ηε κειέηε ε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 3000 mg ηελ εκέξα ζε δχν δηεξεκέλεο ηζφπνζεο δφζεηο. Σν 58,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 23,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ ηνπιάρηζηνλ 50% κείσζε ησλ εκεξψλ αλά εβδνκάδα κε κπνθινληθέο θξίζεηο. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία, ην 28,6% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 21,0% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν ππυηοπαθώρ γενικεςμένυν ηονικοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Ιδιοπαθή Γενικεςμένη Επιλητία Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα κειέηε δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε, 12

13 έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 24 εβδνκάδσλ, ζηελ νπνία ζπκκεηείραλ ελήιηθεο, έθεβνη θαη έλαο πεξηνξηζκέλνο αξηζκφο παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζείο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο (PGTC) απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ (λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία, λεαληθή επηιεςία κε αθαηξέζεηο, αθαηξέζεηο ηεο παηδηθήο ειηθίαο ή επηιεςία κε θξίζεηο grand mal ζηελ αθχπληζε). ε απηή ηε κειέηε ε δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ήηαλ 3000 mg αλά εκέξα γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο ή 60 mg/kg αλά εκέξα γηα παηδηά ρνξεγνχκελε ζε δχν δηεξεκέλεο δφζεηο. Σν 72,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 45,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ αλά εβδνκάδα. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 47,4% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 31,5% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε είλαη νπζία πνιχ επδηάιπηε θαη δηαπεξαηή. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη γξακκηθφ κε ρακειή ελδν- θαη δη-αηνκηθή δηαθχκαλζε. Γελ ππάξρεη κεηαβνιή ζηελ θάζαξζε κεηά απφ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Γελ ππάξρνπλ ηεθκήξηα γηα δηαθχκαλζε πνπ λα ζρεηίδεηαη κε ην θχιν, ηε θπιή ή ηνλ θηξθαδηαλφ ξπζκφ. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη ζπγθξίζηκν κεηαμχ πγηψλ εζεινληψλ θαη αζζελψλ κε επηιεςία. Λφγσ ηεο πιήξνπο θαη γξακκηθήο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο, ηα επίπεδα ζην πιάζκα κπνξεί λα πξνβιεθζνχλ κε βάζε ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζε, εθθξαδφκελε ζε mg/kg ζσκαηηθνχ βάξνπο. Γη απηφ δελ απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα. Έρεη δηαπηζησζεί ζεκαληηθφο ζπζρεηηζκφο κεηαμχ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ θαξκάθνπ ζηνλ ζίαιν θαη ην πιάζκα ελειίθσλ θαη παηδηψλ (ν ιφγνο ζπγθέληξσζεο ζηνλ ζίαιν / ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα θπκαίλεηαη απφ 1 κέρξη 1,7 γηα ηα δηζθία θαη 4 ψξεο έπεηηα απφ ηε ιήςε κηαο δφζεο γηα ην πφζηκν δηάιπκα). Δλήιηθεο θαη έθεβνη Απνξξφθεζε Υνξεγνχκελε απφ ην ζηφκα ε ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα. Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα ζε ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα πιεζηάδεη ην 100 %. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα (C max ) επηηπγράλνληαη 1,3 ψξεο κεηά ηε ιήςε. ηαζεξνπνηεκέλε θαηάζηαζε επηηπγράλεηαη έπεηηα απφ 2 εκέξεο ρνξήγεζεο κε δνζνινγηθφ ζρήκα δχν θνξέο ηελ εκέξα. Οη αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο (C max ) είλαη ηππηθψο 31 θαη 43 µg/ml έπεηηα απφ εθάπαμ δφζε mg θαη επαλεηιεκκέλεο δφζεηο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, αληηζηνίρσο. Ο βαζκφο απνξξφθεζεο είλαη αλεμάξηεηνο απφ ηε δφζε θαη δελ επεξεάδεηαη απφ ηελ ηξνθή. Καηαλνκή Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα θαηαλνκήο ζηνπο ηζηνχο ηνπ αλζξψπνπ. Σφζν ε ιεβεηηξαζεηάκε φζν θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δε ζπλδένληαη ζε ζεκαληηθφ βαζκφ κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο ( < 10 %). Ο φγθνο θαηαλνκήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη πεξίπνπ 0,5 κέρξη 0,7 l/kg, ηηκή ε νπνία πξνζεγγίδεη εθείλε ηνπ νιηθνχ φγθνπ χδαηνο ηνπ ζψκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Ζ ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο ζηνπο αλζξψπνπο. Ζ θχξηα κεηαβνιηθή νδφο (24 % ηεο 13

14 δφζεο) είλαη ε ελδπκηθή πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακηδίνπ. Ζ παξαγσγή ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ucb L057 δελ ππνζηεξίδεηαη απφ ηηο ηζνκνξθέο ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 Ζ πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακίδηνπ ήηαλ κεηξήζηκε ζε πνιινχο ηζηνχο, κεηαμχ ησλ νπνίσλ ηα θχηηαξα ηνπ αίκαηνο.ο κεηαβνιίηεο ucb L057 είλαη θαξκαθνινγηθά αδξαλήο. Σαπηνπνηήζεθαλ επίζεο δχν ειάζζνλνο ζεκαζίαο κεηαβνιίηεο. Ο έλαο πξνεξρφηαλ απφ πδξνμπιίσζε ηνπ ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (1,6 % ηεο δφζεο ) θαη ν άιινο απφ άλνηγκα ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (0,9 % ηεο δφζεο).άιια κε ηαπηνπνηεζέληα ζπζηαηηθά αληηπξνζψπεπαλ κφλν ην 0,6 % ηεο δφζεο. In vivo, δε δηαπηζηψζεθε ελδνκεηαηξνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ή ηνπ πξσηεγελνχο κεηαβνιίηε ζηα ελαληηνκεξή ηνπο. Μειέηεο in vitro έδεημαλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δελ είλαη αλαζηνιείο ησλ θπξηφηεξσλ ηζνκνξθψλ ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 ηνπ αλζξψπνπ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Δ1, θαη IA2), ηεο γιπθνπξνλπιηξαλζθεξάζεο (UGT1A1 θαη UGT1A6), θαη ηεο επνμεηθήο πδξνιάζεο. Δπηπιένλ ε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επηδξά ζηελ in vitro γιπθνπξνλίδσζε ηνπ βαιπξντθνχ νμένο. ε θαιιηέξγεηα αλζξσπίλσλ επαηνθπηηάξσλ, ε ιεβεηηξαζεηάκε είρε ειάρηζηε ή κεδακηλή επίδξαζε ζην CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε έθαλε ήπηα επαγσγή ηνπ CYP2B6 θαη CYP3A4. Σα in vitro ή in vivo δεδνκέλα γηα αιιειεπηδξάζεηο κε απφ ην ζηφκα αληηζπιιεπηηθά, δηγνμίλε ή βαξθαξίλε, έδεημαλ φηη δελ αλακέλεηαη in vivo ζεκαληηθή επαγσγή ελδχκσλ. Δπνκέλσο ε αιιειεπίδξαζε Keppra κε άιια θάξκαθα θαη αληηζηξφθσο δελ είλαη πηζαλή. Απνκάθξπλζε Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ζην πιάζκα ελειίθσλ ήηαλ 7 1 ψξεο θαη δε δηέθεξε αλάινγα κε ηε δφζε, ηελ νδφ ρνξήγεζεο ή ηελ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Ζ κέζε θάζαξζε φινπ ηνπ ζψκαηνο ήηαλ 0,96 ml/min/kg. Ζ θπξία νδφο απέθθξηζεο ήηαλ κέζσ ησλ νχξσλ, θαη αληηπξνζψπεπε θαηά κέζνλ φξνλ ην 95 % ηεο δφζεο (πεξίπνπ ην 93 % ηεο δφζεο απνκαθξχλζεθε κέζα ζε 48 ψξεο). Ζ απέθθξηζε κέζσ ησλ θνπξάλσλ αληηπξνζψπεπε κφιηο ην 0,3 % ηεο δφζεο. Ζ αζξνηζηηθή απέθθξηζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε ηνπ ζηα νχξα ηηο πξψηεο 48 ψξεο αληηπξνζψπεπαλ αληηζηνίρσο ην 66 % θαη ην 24 % ηεο δφζεο. H λεθξηθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ ucb L057 είλαη αληηζηνίρσο 0,6 θαη 4,2 ml/min/kg, ππνδειψλνληαο φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη κε ζπεηξακαηηθή δηήζεζε θαη ζπλαθφινπζε ζσιελαξηαθή επαλαπνξξφθεζε, θαη φηη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο απνβάιιεηαη επίζεο κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή απέθθξηζε επηπξνζζέησο ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο. Ζ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Ζιηθησκέλνη ηνπο ειηθησκέλνπο ε εκηπεξίνδνο δσήο απμάλεηαη θαηά 40 % πεξίπνπ (10-11 ψξεο). Απηή ε αχμεζε ζρεηίδεηαη κε ηελ θάκςε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο ζε απηφ ηνλ πιεζπζκφ (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Νεθξηθή αλεπάξθεηα Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε ηφζν ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φζν θαη ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ηνπ απφ ηνλ νξγαληζκφ ζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Γη απηφ ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο εκεξήζηαο δφζεο ζπληήξεζεο ηνπ Keppra, κε βάζε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο ζε αζζελείο κε κέηξηνπ βαζκνχ θαη ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.2). ε ελήιηθνπο αζζελείο ζην ηειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαο κε αλνπξία ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ αληηζηνίρσο 25 θαη 3,1 ψξεο ζηελ πεξίνδν κεηαμχ ζπλεδξηψλ αηκνδηχιεζεο θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπλεδξίαο. Σν θιάζκα ιεβεηηξαζεηάκε πνπ αθαηξέζεθε ζηε δηάξθεηα κηαο ηππηθήο 4σξεο ζπλεδξίαο 14

15 αηκνδηχιεζεο ήηαλ 51 %. Ζπαηηθή αλεπάξθεηα ε αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηνπ βαζκνχ επαηηθή αλεπάξθεηα, δελ ππήξμε ζεκαληηθή κεηαβνιή ηεο θάζαξζεο ιεβεηηξαζεηάκεο. ηα πεξηζζφηεξα άηνκα κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα, ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ειαηηψζεθε θαηά > 50 % ιφγσ ζπλππάξρνπζαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Παηδηά (4-12 εηψλ) Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε επηιεπηηθά παηδηά (6 κέρξη 12 εηψλ) ήηαλ 6,0 ψξεο έπεηηα απφ εθάπαμ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε (20 mg/kg). H θαηλνκεληθή θάζαξζε πξνζαξκνζκέλε ζην ζσκαηηθφ βάξνο ήηαλ θαηά πεξίπνπ 30 % κεγαιχηεξε απφ φηη ζε επηιεπηηθνχο ελήιηθεο. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ ρνξήγεζε επαλεηιεκκέλσλ δφζεσλ απφ ην ζηφκα (20 κέρξη 60 mg/kg/εκέξα) ζε παηδηά κε επηιεςία 4 κέρξη 12 εηψλ. Αλψηαηα επίπεδα πιάζκαηνο παξαηεξήζεθαλ 0,5 κέρξη 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε. Γηαπηζηψζεθε γξακκηθή θαη δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ησλ αλψηαησλ ζπγθεληξψζεσλ πιάζκαηνο θαη ηεο πεξηνρήο θάησ απφ ηελ θακπχιε. Ζ εκηπεξίνδνο απνβνιήο ήηαλ πεξίπνπ 5 ψξεο. Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε απφ ηνλ νξγαληζκφ ήηαλ 1,1 ml/min/kg. Βξέθε θαη λήπηα (1 κελφο κέρξη 4 εηψλ) Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ εθάπαμ ρνξήγεζε (20mg/kg) πφζηκνπ δηαιχκαηνο 100 mg/ml ζε παηδηά κε επηιεςία 1 κελφο κέρξη 4 εηψλ. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα παξαηεξήζεθαλ πεξίπνπ 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε ηνπ θαξκάθνπ. Σα απνηειέζκαηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο έδεημαλ φηη ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ βξαρχηεξε (5,3 ψξεο) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (7,2 ψξεο) θαη ε θαηλνκεληθή θάζαξζε ήηαλ ηαρχηεξε (1,5 ml/min/kg) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (0,96 ml/min/kg). ε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, πνπ δηεμήρζε ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο 16 εηψλ, πξνζδηνξίζζεθε παξφκνηα επίδξαζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ( ε θάζαξζε απμήζεθε κε ηελ αχμεζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο) θαη ζην θαηλνκεληθφ φγθν θαηαλνκήο. Ζ ειηθία επίζεο επεξέαδε θαη ηηο δχν παξακέηξνπο. Ζ δξάζε απηή ήηαλ έληνλε ζηα κηθξφηεξεο ειηθίαο βξέθε θαη ππνρσξνχζε φζν απμαλφηαλ ε ειηθία, γηα λα γίλεη ακειεηέα πεξίπνπ ζηελ ειηθία ησλ 4 εηψλ. Καη ζηηο δχν αλαιχζεηο θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, παξαηεξήζεθε πεξίπνπ 20% αχμεζε ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθε κε έλα ΑΔΦ, πνπ ήηαλ ελδπκηθφο επαγσγέαο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, γνλνηνμηθφηεηαο θαη θαξθηλνγφλνπ δξάζεο. Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ δελ παξαηεξήζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο, αιιά εκθαλίζηεθαλ ζηνλ αξνπξαίν θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πνληίθη, ζε επίπεδα έθζεζεο παξφκνηα κε ηα επίπεδα έθζεζεο ζηνλ άλζξσπν θαη κε ελδερφκελε ζεκαζία γηα ηελ θιηληθή ρξήζε, ήηαλ επαηηθέο κεηαβνιέο πνπ δείρλνπλ κία απφθξηζε πξνζαξκνγήο ηνπ νξγάλνπ φπσο απμεκέλν βάξνο θαη θεληξνινβηψδεο ππεξηξνθία, ιηπψδεο δηήζεζε θαη απμεκέλα επαηηθά έλδπκα ζην πιάζκα. ηαλ ζηνπο γνλείο θαη ηε γεληά F1 αξνπξαίσλ ρνξεγήζεθαλ δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6πιάζην ηεο Αλψηαηεο πληζηψκελεο Γφζεο γηα ηνλ Άλζξσπν κε ηελ έθζεζε εθθξαζκέλε σο mg/m2) δελ παξαηεξήζεθαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηελ γνληκφηεηα θαη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα. 15

16 Γχν κειέηεο αλάπηπμεο εκβξχσλ θπεκάησλ (embryo-fetal development, EFD) δηεμήρζεζαλ ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο 400, 1200 θαη 3600 mg/kg/εκέξα. ηε δφζε ησλ 3600 mg/kg/εκέξα, ζε κία κφλν απφ ηηο 2 κειέηεο EFD παξαηεξήζεθε ειαθξά κείσζε ζην βάξνο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε νξηαθή αχμεζε ζηηο ζθειεηηθέο δηαθπκάλζεηο / ήπηεο αλσκαιίεο. Γελ παξαηεξήζεθε επίδξαζε ζηε ζλεζηκφηεηα ηνπ εκβξχνπ θαη δελ παξαηεξήζεθε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο δπζκνξθηψλ. Σν επίπεδν NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 3600 mg/kg/εκέξα γηα ηνπο θπνθνξνχληεο ζειπθνχο αξνπξαίνπο (12πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ αλζξσπν ζε mg/m2) θαη 1200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα.. Σέζζεξηο κειέηεο αλάπηπμεο ηνπ εκβξχνπ θπήκαηνο δηεμήρζεζαλ ζε θνπλέιηα, θαιχπηνληαο δφζεηο 200, 600, 800, 1200 θαη 1800 mg/kg/εκέξα. Σν δνζνινγηθφ επίπεδν ησλ 1800 mg/kg/εκέξα νδήγεζε ζε έληνλε ηνμηθφηεηα ζηε κεηέξα θαη κείσζε ηνπ βάξνπο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο εκβξχσλ κε θαξδηαγγεηαθέο / ζθειεηηθέο αλσκαιίεο. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ <200 mg/kg/εκέξα γηα ηε κεηέξα θαη 200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα (πνπ ηζνχηαη κε ηελ αλψηαηε ζπληζηψκελε δφζε γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Γηεμήρζε κειέηε πεξη- θαη κεηα-γελλεηηθήο αλάπηπμεο ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο ιεβεηηξαζεηάκεο 70, 350 and 1800 mg/kg/εκέξα. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 1800 mg/kg/εκέξα γηα ηα F0 ζειπθά, θαη γηα ηελ επηβίσζε, ηελ αχμεζε θαη αλάπηπμε ηνπ F1 απνγφλνπ κέρξη ηνλ απνγαιαθηηζκφ. (6πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Μειέηεο ζε λενγέλλεηνπο θαη λεαξνχο αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο έδεημαλ φηη δε δηαπηζηψζεθαλ δπζκελείο επηπηψζεηο ηνπ θαξκάθνπ ζε θαλέλα απφ ηα ηππνπνηεκέλα ηειηθά ζεκεία ζε κειέηεο αλάπηπμεο θαη σξίκαλζεο, ζε δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6-17πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2),.. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Πςπήναρ: Ναηξηνχρνο δηαζηαπξνχκελε θαξκειιφδε Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 6000 Άλπδξν θνιινεηδέο νμείδην ηνπ ππξηηίνπ ηεαηηθφ καγλήζην. Επικάλςτη με ςμένιο Opadry 85F20694 Μεξηθψο πδξνιπζείζα πνιπβηληλπιαιθνφιε Γηνμείδην ηνπ ηηηαλίνπ (Δ 171) Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 Σάιθεο Λάθα αξγηιίνπ ηλδηθνθαξκίλεο (Δ 132) 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο 16

17 Σν θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ δελ απαηηεί ηδηαίηεξεο ζπλζήθεο θχιαμεο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιεο απφ αινπκίλην θαη PVC, ηνπνζεηεκέλεο ζε θνπηηά απφ ραξηφλη πνπ πεξηέρνπλ 20, 30, 50, 60 θαη 100 θαη 200 (2 x 100) επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. Δλδέρεηαη λα κελ θπθινθνξήζνπλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Βξπμέιιεο Βέιγην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ζκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 29 επηεκβξίνπ 2000 Ζκεξνκελία ηειεπηαίαο αλαλέσζεο: 08 Ηνπιίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ 17

18 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Keppra 500 mg επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη ιεβεηηξαζεηάκε 500 mg. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν. Kίηξηλν, επίκεθεο, κε ζεκείν ηνκήο θαη κε ραξαγκέλν ζηε κία πιεπξά ηνλ θψδηθα «ucb» θαη «500». 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Keppra ελδείθλπηαη σο κνλνζεξαπεία γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε αζζελείο απφ 16 εηψλ θαη άλσ κε λενδηαγλσζζείζα επηιεςία. Σν Keppra ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηε ζεξαπεία ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε ελήιηθεο, παηδηά θαη βξέθε ειηθίαο απφ 1 κελφο κε επηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ κπνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Νεαληθή Μπνθινληθή Δπηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Μονοθεπαπεία για ενήλικερ και εθήβοςρ από 16 εηών και άνυ Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο ε νπνία 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 500 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο. Ζ δφζε κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο θάζε 2 εβδνκάδεο βάζεη ηεο θιηληθήο απάληεζεο. Ζ κέγηζηε δφζε είλαη 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία για ενήλικερ ( 18 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ 50 kg και άνυ. Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε απηή κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ πξψηε εκέξα ηεο αγσγήο. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Απμνκεηψζεηο ηεο δφζεο κπνξεί λα γίλνληαη θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν έσο ηέζζεξηο εβδνκάδεο. Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηλικιυμένοι (65 εηών και άνυ) 18

19 ε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αλεπαξθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. «Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα» παξαθάησ). Νεθπική ανεπάπκεια Ζ εκεξήζηα δφζε πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη αλάινγα κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Γηα ελήιηθεο αζζελείο, αλαθεξζείηε ζηνλ παξαθάησ πίλαθα θαη ξπζκίζηε ηε δφζε φπσο ελδείθλπηαη. Γηα λα ρξεζηκνπνηεζεί απηφο ν δνζνινγηθφο πίλαθαο απαηηείηαη κία εθηίκεζε ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (CLcr) ζε ml/min ηνπ αζζελνχο. Ζ CLcr ζε ml/min κπνξεί λα ππνινγηζζεί απφ ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ κε ηνλ παξαθάησ ηχπν: [140-ειηθία(έηε)] x βάξνο (kg) CLcr (ml/ιεπηφ) = (x 0,85 γηα γπλαίθεο) 72 x θξεαηηλίλε νξνχ (mg/dl) Σφηε, ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκφδεηαη ζηελ επηθάλεηα ζψκαηνο (BSA) αθνινχζσο: CLcr (ml/ιεπηφ) CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επηθάλεηα ζψκαηνο) ηνπ αζζελνχο ζε m 2 Ρχζκηζε δφζεο ζε ελήιηθνπο θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα αζζελψλ Φπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία Ήπηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Μέηξηα νβαξή Σειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαοππφ αηκνθάζαξζε (1). Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Γφζε θαη ζπρλφηεηα ιήςεο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg κία θνξά ηελ εκέξα(2) (1) Σελ πξψηε κέξα ηεο ζεξαπείαο κε ιεβεηηξαζεηάκε ζπληζηάηαη δφζε εθφδνπ 750 mg. (2) Έπεηηα απφ ηελ αηκνθάζαξζε ζπληζηάηαη ζπκπιεξσκαηηθή δφζε mg. H δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε παηδηά κε λεθξηθή αλεπάξθεηα απαηηείηαη λα πξνζαξκφδεηαη κε βάζε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, δεδνκέλνπ φηη ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Απηή ε ζχζηαζε βαζίδεηαη ζε κειέηε επί ελειίθσλ αζζελψλ κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Ζ ηηκή CLcr ζε ml/ιεπηφ/1,73 m 2 κπνξεί λα εθηηκεζεί κε βάζε ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) ρξεζηκνπνηψληαο, γηα ηνπο λεαξνχο εθήβνπο, παηδηά θαη βξέθε, ηνλ παξαθάησ ηχπν (ηχπν Schwartz): Όςνο ( cm ) x ks CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 )= Κξεαηηλίλε Οξνχ (mg/dl) ks= 0,45 ζε ηειεηφκελα βξέθε κέρξη 1 έηνπο, ks= 0,55 ζε Παηδηά θάησ ησλ 13 εηψλ θαη ζε έθεβεο, ks= 0,7 ζε άξξελεο εθήβνπο. 19

20 Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε βξέθε, παηδηά θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο θάησ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) Βξέθε 1 έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Τγηήο > 80 7 έσο 21 mg/kg (0,07 έσο 0,21 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Ήπηα Αλεπάξθεηα έσο 14 mg/kg (0.07 έσο 0,14 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Μέηξηα Αλεπάξθεηα ,5 έσο 10,5 mg/kg (0,035 έσο 0,105 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα νβαξή Αλεπάξθεηα < 30 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg)δχν Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πνπ ππνβάιινληαη ζε αηκνθάζαξζε θνξέο ηελ εκέξα -- 7 έσο 14 mg/kg (0,07 έσο 0,14 ml/kg)κία θνξά ηελ εκέξα 1,3 Γφζε θαη ζπρλφηεηα Βξέθε 6 έσο 23 κελψλ θαη έθεβνη βάξνπο θάησ ησλ 50 kg 10 έσο 30 mg/kg (0,10 έσο 0,30 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 15 mg/kg (0,05 έσο 0,15 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) κία θνξά ηελ εκέξα 2.4 (1) Γφζε θφξηηζεο 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (2) Γφζε θφξηηζεο 15 mg/kg (0,15 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (3) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg) (4) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) Ηπαηική ανεπάπκεια Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα κέρξη κέηξηα επαηηθή αλεπάξθεηα. ε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, φηαλ ππνινγίδεηαη βάζεη ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο, ελδέρεηαη λα ππνεθηηκεζεί. Γη απηφ ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο δφζεο ζπληήξεζεο θαηά 50%, φηαλ ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο είλαη < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία θαη πεξηεθηηθφηεηα, ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Μονοθεπαπεία Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία ζε βπέθη ηλικίαρ από 6 έυρ 23 μηνών, παιδιά (2 έυρ 11 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ κάηυ ηυν 50 kg Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. 20

21 Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε ηξνπνπνηείηαη κε ηκεκαηηθέο απμήζεηο ή κεηψζεηο, νη νπνίεο δελ πξέπεη λα μεπεξάζνπλ ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ε θαηψηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε. Ζ δφζε ζε παηδηά βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πληζηψκελε δφζε ζε βξέθε απφ 6 κελψλ, παηδηά θαη εθήβνπο: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 10,mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 180 mg (1,8 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 300 mg (3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 450 mg (4,5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 600 mg (6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 25kg 250,mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 750 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα Απφ 50kg (2) 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα (1) Παηδηά κε ζσκαηηθφ βάξνο 20 kg ή ιηγφηεξν είλαη πξνηηκφηεξν λα αξρίδνπλ ζεξαπεία κε Keppra πφζηκν δηάιπκα 100 mg/ml. (2) H δφζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ζε βξέθε ειηθίαο απφ 1 κήλα έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή γηα ηα βξέθε είλαη ην πφζηκν δηάιπκα. Σξφπνο ρνξήγεζεο Σα επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία ιακβάλνληαη απφ ην ζηφκα, θαηαπίλνληαη κε αξθεηή πνζφηεηα πγξνχ θαη κπνξεί λα ιακβάλνληαη κε ή ρσξίο ηξνθή. Ζ εκεξήζηα δφζε ρνξεγείηαη ζε δχν ίζεο ιήςεηο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε άιια παξάγσγα ππξξνιηδφλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο χκθσλα κε ηελ ηξέρνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζπληζηάηαη λα δηαθφπηεηαη βαζκηαία (π.ρ. ζε ελήιηθεο θαη ζε εθήβνπο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg: κεηψζεηο ηεο δφζεο θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν κε ηέζζεξηο εβδνκάδεο, ζηα βξέθε ειηθίαο άλσ ησλ 6 κελψλ, ζηα παηδηά θαη ζηνπο εθήβνπο βάξνπο θάησ ησλ 50 kg: ε ηκεκαηηθή κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο; ζε βξέθε (θάησ ησλ 6 κελψλ): ε κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα, θάζε δχν εβδνκάδεο). Νεθξηθή αλαπάξθεηα Ζ ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα απαηηήζεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. ε αζζελείο κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ απφ ηνλ θαζνξηζκφ ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Απηνθηνλία ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο), έρνπλ αλαθεξζεί απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο, απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ 21

22 θηλδχλνπ απηνθηνληθψλ ζθέςεσλ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη/ή γηα ζπκπεξηθνξέο θαηάζιεςεο θαη απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία θαηάζιεςεο θαη/ή απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Σα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε παηδηά δελ ππνδειψλνπλ επίδξαζε ζηελ αχμεζε θαη ηελ ήβε. Χζηφζν, νη καθξνπξφζεζκεο επηπηψζεηο ζηε κάζεζε, επθπΐα, αχμεζε, ελδνθξηλή ιεηηνπξγία, εθεβεία θαη κειινληηθή δπλαηφηεηα ηεθλνπνηίαο ησλ παηδηψλ απηψλ παξακέλνπλ άγλσζηεο. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ιεπηνκεξψο ζε βξέθε κε επηιεςία, ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο. Μφλν 35 βξέθε ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο, κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο εθηέζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απηά κφλν 13 ήηαλ ειηθίαο < 6 κελψλ. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα Απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ δηεμήρζεζαλ ζε ελήιηθεο πξηλ ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ, ππάξρνπλ δεδνκέλα φηη ην Keppra δελ επεξεάδεη ηηο ζπγθεληξψζεηο ζηνλ νξφ ησλ ππαξρφλησλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ (θαηλπηνΐλε, θαξβακαδεπίλε, βαιπξντθφ νμχ, θαηλνβαξβηηάιε, ιακνηξηγίλε, γθακπαπεληίλε θαη πξηκηδφλε) θαη φηη απηά ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα δελ επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ Keppra. πσο θαη ζε ελήιηθεο, δελ πξνθχπηεη ζαθήο έλδεημε θιηληθά ζεκαληηθήο αιιειεπίδξαζεο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ιεβεηηξαζεηάκε κέρξη 60 mg/kg/εκέξα. Μηα αλαδξνκηθή εθηίκεζε θαξκαθνθηλεηηθψλ αιιειεπηδξάζεσλ ζε παηδηά θαη εθήβνπο κε επηιεςία (4 κέρξη 17 εηψλ) επηβεβαίσζε φηη ε ζπκπιεξσκαηηθή απφ ηνπ ζηφκαηνο αγσγή κε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επεξέαζε ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ πιάζκαηνο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ησλ ζπγρξφλσο ρνξεγνχκελσλ θαξβακαδεπίλεο θαη βαιπξντθνχ. Χζηφζν, θάπνηα δεδνκέλα ππνδειψλνπλ κηα αχμεζε ηεο θάζαξζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαηά 20% ζηα παηδηά πνπ ειάκβαλαλ αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία επάγνπλ έλδπκα. Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ηνπ Keppra. Πξνβελεζίδε Έρεη δηαπηζησζεί φηη ε πξνβελεζίδε (500 mg ηέζζεξηο θνξέο εκεξεζίσο), έλαο απνθιεηζηήο ηεο λεθξηθήο ζσιελαξηαθήο έθθξηζεο αλαζηέιιεη ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε αιιά φρη ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Χζηφζν νη ζπγθεληξψζεηο απηνχ ηνπ κεηαβνιίηε παξακέλνπλ ρακειέο. Αλακέλεηαη φηη θαη άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ απνβάιινληαη κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή έθθξηζε ελδέρεηαη λα ειαηηψλνπλ επίζεο ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ κεηαβνιίηε. Ζ επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ πξνβελεζίδε δελ έρεη κειεηεζεί θαη ε επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε άιια ελεξγψο απνβαιιφκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα, π.ρ. ΜΑΦ, ζνπιθνλακίδεο θαη κεζνηξεμάηε, είλαη άγλσζηε. Αληηζπιιεπηηθά απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη άιιεο θαξκαθνθηλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο (αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε). Οη ελδνθξηληθέο παξάκεηξνη (σρξηλνπνηεηηθή νξκφλε θαη πξνγεζηεξφλε) δε κεηαβιήζεθαλ. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο θαη ηεο βαξθαξίλεο. Οη ρξφλνη πξνζξνκβίλεο δε κεηαβιήζεθαλ. πγρνξήγεζε δηγνμίλεο, αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο 22

23 θαη βαξθαξίλεο δελ επεξέαζαλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Αληηφμηλα Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηελ επίδξαζε ησλ αληηνμίλσλ ζηελ απνξξφθεζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Σξνθή θαη νηλφπλεπκα Ο βαζκφο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ αιινηψλεηαη απφ ηε ιήςε ηξνθήο, αιιά ν ξπζκφο απνξξφθεζεο ειαθξψο ειαηηψλεηαη. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο κε ην νηλφπλεπκα. 4.6 Γνλεκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Γελ ππάξρνπλ επαξθή δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηε ρξήζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ έγθπν γπλαίθα. Μειέηεο ζε πεηξακαηφδσα έδεημαλ ηνμηθφηεηα θαηά ηελ αλαπαξαγσγή (βι. παξ. 5.3). Ο δπλεηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σν Keppra δελ ζπληζηάηαη θαηά ηελ θχεζε ή ζε γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία νη νπνίεο δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζπιιεπηηθά, εθηφο αλ είλαη απνιχησο αλαγθαίν. πσο θαη κε άιια αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα, νη αιιαγέο ζηε θπζηνινγία, θαηά ηνλ ηνθεηφ, ελδέρεηαη λα επεξεάζνπλ ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Έρεη παξαηεξεζεί κείσζε ηεο ζπγθέληξσζεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα θαηά ηνλ ηνθεηφ. Ζ κείσζε απηή είλαη πην έληνλε ην πξψην ηξίκελν (κέρξη ην 60% ηεο βαζηθήο πξν ηνθεηνχ ζπγθέληξσζεο). Θα πξέπεη λα εμαζθαιηζηεί ε θαηάιιειε θιηληθή αληηκεηψπηζε ηεο εγθχνπ ε νπνία βξίζθεηαη ππφ ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ δηαθνπή ηεο αληηεπηιεπηηθήο αγσγήο κπνξεί λα πξνθαιέζεη έμαξζε ηεο λφζνπ, ε νπνία ελδέρεηαη λα βιάςεη ηε κεηέξα θαη ην έκβξπν. Θειαζκφο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Δπνκέλσο ν ζειαζκφο δε ζπληζηάηαη. Χζηφζν, εάλ ρξεηαζηεί ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ, ν ιφγνο νθέινπο/θηλδχλνπ ηεο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα εθηηκεζεί κε γλψκνλα ηελ αλάγθε ηνπ ζειαζκνχ. Γνληκφηεηα ε κειέηεο ζε δψα, δελ έρεη αληρλεπζεί επίδξαζε ζηε γνληκφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα θιηληθά δεδνκέλα, ν δπληηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν δελ είλαη γλσζηφο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Λφγσ ελδερφκελεο δηαθνξεηηθήο απφ αηφκνπ ζε άηνκν επαηζζεζίαο, νξηζκέλνη αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίζνπλ εηδηθά ζηελ αξρή ηεο ζεξαπείαο ή έπεηηα απφ αχμεζε ηεο δφζεο, ππλειία ή άιια ζπκπηψκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Δπνκέλσο ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηνπο αζζελείο φηαλ εθηεινχλ εξγαζία πνπ απαηηεί δεμηφηεηεο, π.ρ. νδήγεζε νρεκάησλ ή ρεηξηζκφο κεραλεκάησλ. πληζηάηαη ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο έσο φηνπ επηβεβαησζεί φηη ε ηθαλφηεηά ηνπο λα πξαγκαηνπνηνχλ ηέηνηεο δξαζηεξηφηεηεο δελ επεξεάδεηαη. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο πγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ έγηλαλ κε ηηο απφ ηνπ ζηφκαηνο κνξθέο Keppra ζε ελήιηθνπο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημαλ φηη ην 46,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 42,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ εκθάληζαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο εκθάληζαλ αζζελείο ζε πνζνζηά 2,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη 2,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπλεζέζηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ ππλειία, αδπλακία θαη 23

24 δάιε. ε ζπγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο δελ ππήξμε ζαθήο ζρέζε δφζεο απφθξηζεο αιιά ε ζπρλφηεηα θαη ε έληαζε αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα ειαηηψζεθαλ κε ην ρξφλν. Απφ ηελ εκπεηξία απφ ηε ρξήζε ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία, ην 49,8% ησλ αζζελψλ εκθάληζαλ ηνπιάρηζηνλ κία αλεπηζχκεηε αληίδξαζε. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θφπσζε θαη ππλειία. Μειέηε πνπ έγηλε ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο (12 κέρξη 65 εηψλ) κε κπνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 33,3% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 30,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θεθαιαιγία θαη ππλειία. Ζ επίπησζε ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ ζε αζζελείο κε κπνθινληθέο θξίζεηο ήηαλ ρακειφηεξε απφ απηήλ πνπ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο (33,3% έλαληη 46,4%). Μειέηε πνπ δηεμήρζε ζε ελήιηθεο θαη παηδηά (4 κέρξη 65 εηψλ) κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζψο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 39,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Keppra θαη ην 29,8% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Ζ πην ζπρλά αλαθεξφκελε αλεπηζχκεηε αληίδξαζε ήηαλ ε θφπσζε. Αχμεζε ζηε ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε πνζνζηφ κεγαιχηεξν ηνπ 25% αλαθέξζεθε ζην 14% ησλ ελειίθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ (ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ), κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, πνπ είραλ ιάβεη ιεβεηηξαζεηάκε, ελψ αλαθέξζεθε αληίζηνηρα ζε πνζνζηφ 26% θαη 21% ησλ ελήιηθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ είραλ ιάβεη εηθνληθφ θάξκαθν. ηαλ ην Keppra ρνξεγήζεθε γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψλ γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία, δε ζεκεηψζεθε θακία επίδξαζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ αθαίξεζεο. πγθεληξσηηθή ιίζηα αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Οη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο (επί ελειίθσλ,εθήβσλ, παηδηψλ θαη βξεθψλ ειηθίαο > 1 κελφο) θαη απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο ηαμηλνκνχληαη ζηνλ θάησζη πίλαθα, αλά Καηεγνξία/Οξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλά ζπρλφηεηα. Γηα ηηο θιηληθέο κειέηεο, ε ζπρλφηεηα νξίδεηαη σο εμήο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000) έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), φρη γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα ζηνηρεία). Σα ζηνηρεία απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο δελ επαξθνχλ γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζηνλ πιεζπζκφ πνπ ζα αθνινπζήζεη ηε ζεξαπεία. - Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο πρλέο: ινίκσμε, ξηλνθαξπγγίηηδα - Αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο πρλή: ζξνκβνπελία Με γλσζηέο: ιεπθνπελία, νπδεηεξνπελία, παγθπηηαξνπελία, (ζε κεξηθέο πεξηπηψζεηο αλαθέξζεθε θαηαζηνιή κπεινχ ησλ νζηψλ) ζξνκβνπελία. - Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο πρλή: αλνξεμία, αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Με γλσζηή: απψιεηα βάξνπο - Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηέγεξζε, θαηάζιηςε, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα/ δηαθπκάλζεηο ηεο ζπλαηζζεκαηηθήο δηάζεζεο, ερζξφηεηα/επηζεηηθφηεηα, αυπλία, λεπξηθφηεηα/επεξεζηζηφηεηα, δηαηαξαρέο πξνζσπηθφηεηαο, κε θπζηνινγηθέο ζθέςεηο. Με γλσζηέο: κε θπζηνινγηθή ζπκπεξηθνξά, επηζεηηθφηεηα, νξγή, άγρνο, ζχγρπζε, ςεπδαηζζήζεηο, 24

25 επεξεζηζηφηεηα, ςπρσζηθέο δηαηαξαρέο, απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο θαη ηδέεο απηνθηνλίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλή: ππλειία πρλέο: ακλεζία, αηαμία, ζπαζκνί, δάιε, θεθαιαιγία, ππεξθηλεηηθφηεηα, ηξφκνο, δηαηαξαρή ηζνξξνπίαο, δηαηαξαρή ζηελ πξνζνρή, επεξεαζκέλε κλήκε. Με γλσζηή: παξαηζζεζία - Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηπισπία, φξαζε ζακπή - Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ πρλή: ίιηγγνο - Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ: πρλή: αχμεζε βήρα - Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο: θνηιηαθφ άιγνο, δηάξξνηα, δπζπεςία, λαπηία, έκεηνο. Με γλσζηή: παγθξεαηίηηδα - Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Με γλσζηέο: επαηηθή αλεπάξθεηα, επαηίηηδα, κε θπζηνινγηθέο ηηκέο δνθηκαζηψλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ πρλέο: εμάλζεκα, έθδεκα, θλεζκφο Με γλσζηέο: ηνμηθή επηδεξκηθή λεθξφιπζε, ζχλδξνκν Stevens-Johnson, πνιχκνξθν εξχζεκα θαη αισπεθία - Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ πρλή: κπαιγία - Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ζην ζεκείν ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλή αλεπηζχκεηε ελέξγεηα: αδπλακία, θφπσζε - Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ πρλή: ηξαπκαηηζκνί απφ αηπρήκαηα Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο θίλδπλνο πξφθιεζεο αλνξεμίαο είλαη πςειφηεξνο φηαλ ε ηνπηξακάηε ζπγρνξεγείηαη κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε. ε αξθεηέο πεξηπηψζεηο αισπεθίαο παξαηεξήζεθε απνθαηάζηαζε ηεο ηξηρνθπΐαο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (4 κέρξη 16 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημε φηη ην 55,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 40,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο αλέθεξαλ ην 0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ήηαλ ππλειία, ερζξφηεηα, λεπξηθφηεηα, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα, δηέγεξζε, αλνξεμία, αδπλακία θαη θεθαιαιγία. Σα δεδνκέλα αζθάιεηαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχλ κε ηελ εηθφλα αζθάιεηαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηνπο ελήιηθεο, εθηφο απφ ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζπκπεξηθνξάο θαη 25

26 ςπρηαηξηθήο θχζεσο πνπ ήηαλ ζπρλφηεξεο ζηα παηδηά απφ φηη ηνπο ελήιηθεο (38,6% έλαληη 18,6%). Χζηφζν, ν ζρεηηθφο θίλδπλνο ήηαλ παξφκνηνο γηα παηδηά θαη ελήιηθνπο. Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, έδεημε φηη ην 21,7% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ Keppra θαη ην 7,1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ παξνπζίαζαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Γελ παξνπζηάζζεθαλ ζνβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνπο αζζελείο ζηελ νκάδα ηνπ Keppra ή ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Καηά ηε κειέηε ρξφληαο παξαθνινχζεζεο Ν01148, νη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο ζρεηηδφκελεο κε ηε ζεξαπεία αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ειηθίαο απφ 1 κελφο κέρξη θάησ ησλ 4 εηψλ ήηαλ : επεξεζηζηφηεηα (7,9%), ζπαζκνί (7,2%), ππλειία (6,6%), ςπρνθηλεηηθή ππεξδξαζηεξηφηεηα ( 3,3% ), δηαηαξαρέο χπλνπ (3,3% ) θαη επηζεηηθφηεηα (3,3%). Σα απνηειέζκαηα αζθαιείαο ζηνπο παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχζαλ κε ην πξνθίι αζθαιείαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε κεγαιχηεξεο ειηθίαο παηδηά, 4 έσο 16 εηψλ. Μηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε αζθαιείαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε ζρεδηαζκφ γηα ηελ απφδεημε κε θαησηεξφηεηαο, αμηνιφγεζε ηηο δξάζεηο ηνπ Keppra ζηε γλσζηαθή θαη λεπξνθπζηνινγηθή ιεηηνπξγία, ζε παηδηά ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο. Σν ζπκπέξαζκα ηεο κειέηεο ήηαλ φηη ην Keppra δε δηέθεξε (δελ πζηεξνχζε) έλαληη ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζηε κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε ζηε βαζκνινγία ησλ Παξακέηξσλ Πξνζνρήο θαη Μλήκεο, θαη ζηε δνθηκαζία εθηίκεζεο ηεο κλήκεο (Memory Screen Composite), ζηνλ πιεζπζκφ ζχκθσλα κε ην πξσηφθνιιν. Σα απνηειέζκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηε ζπκπεξηθνξά θαη ηε ζπλαηζζεκαηηθή ιεηηνπξγία έδεημαλ επηδείλσζε ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαλ ζε ζεξαπεία κε ην Keppra ζηελ παξάκεηξν ηεο επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο πνπ κεηξήζεθε κε ηππνπνηεκέλν θαη ζπζηεκαηηθφ ηξφπν κε ρξήζε έγθπξνπ εξγαιείνπ (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist, Καηάινγνο Διέγρνπ Παηδηθήο πκπεξηθνξάο Achenbach). Δληνχηνηο, νη αζζελείο, πνπ πήξαλ ην Keppra ζε καθξνρξφληα αλνηθηή κειέηε παξαθνινχζεζεο, δελ παξνπζίαζαλ επηδείλσζε, θαηά κέζν φξν, ζηε ζπκπεξηθνξά ηνπο θαη ζηε ζπλαηζζεκαηηθή ηνπο ιεηηνπξγία. πγθεθξηκέλα δελ επηδεηλψζεθαλ νη παξάκεηξνη επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο ζε ζχγθξηζε κε ηελ έλαξμε. 4.9 Τπεξδνζνινγία πκπηψκαηα ε πεξηπηψζεηο ππεξδνζνινγίαο κε Keppra παξαηεξήζεθαλ ππλειία, δηέγεξζε, επηζεηηθφηεηα, θαηαζηνιή ηνπ επηπέδνπ ζπλείδεζεο, θαηαζηνιή ηεο αλαπλνήο θαη θψκα. Αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο Μεηά απφ νμεία ππεξδνζνινγία, ν ζηφκαρνο πξέπεη λα θελσζεί κε πιχζε ή πξφθιεζε εκεηνχ. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο είλαη ζπκπησκαηηθή θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη αηκνδηχιεζε. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο εθρχιηζεο κε αηκνθάζαξζε (ηερλεηνχ λεθξνχ) ζηελ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη 60 % θαη 74 % γηα ηνλ θχξην κεηαβνιίηε. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: αληηεπηιεπηηθά, άιια αληηεπηιεπηηθά, θσδηθφο ATC : N03AX14. Σν δξαζηηθφ ζπζηαηηθφ ιεβεηηξαζεηάκε, είλαη έλα ππξξνιηδνληθφ παξάγσγν (S-ελαληηνκεξέο ηνπ a- ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), ην νπνίν δελ έρεη ρεκηθή ζρέζε κε ηηο ππάξρνπζεο αληηεπηιεπηηθέο δξαζηηθέο νπζίεο. Μεραληζκφο δξάζεο 26

27 Ο κεραληζκφο δξάζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο, θαίλεηαη φκσο φηη είλαη δηαθνξεηηθφο απφ ηνπο κεραληζκνχο δξάζεο ησλ γλσζηψλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Πεηξάκαηα in vitro θαη in vivo ππνδειψλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβάιιεη ηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ θπηηάξσλ θαη ηε θπζηνινγηθή λεπξνδηαβίβαζε. Μειέηεο in vitro δείρλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε επεξεάδεη ηα επίπεδα ησλ ηφλησλ αζβεζηίνπ ζην εζσηεξηθφ ησλ λεπξψλσλ, κέζσ κεξηθήο αλαζηνιήο ηεο ξνήο ηφλησλ αζβεζηίνπ ηχπνπ Ν- θαη ειαηηψλνληαο ηελ απειεπζέξσζε ηφλησλ αζβεζηίνπ απφ ελδνθπηηαξηθά απνζέκαηα ησλ λεπξψλσλ. Δπηπξνζζέησο, έρεη δεηρζεί ζε κειέηεο in vitro φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε αλαζηξέθεη κεξηθψο ηελ ειάηησζε ηεο ξνήο ησλ ηφλησλ δηεπθνιπλφκελεο απφ ηνπο ππνδνρείο GABA θαη γιπθίλεο, ειάηησζε ε νπνία πξνθαιείηαη απφ ηνλ ςεπδάξγπξν θαη ηηο β-θαξκπνιίλεο. Πεξαηηέξσ, ε ιεβεηηξαζεηάκε έρεη απνδεηρζεί φηη ζπλδέεηαη ζε εηδηθή ζέζε δέζκεπζεο ζηνλ εγθεθαιηθφ ηζηφ ησλ ηξσθηηθψλ. Απηή ε ζέζε δέζκεπζεο είλαη ε πξσηεΐλε 2Α ησλ ζπλαπηηθψλ θπζηηδίσλ ε νπνία πηζηεχεηαη φηη ζπκκεηέρεη ζηε ζχληεμε ηνπ θπζηηδίνπ θαη ζηελ εμσθχηησζε ηνπ λεπξνδηαβηβαζηή. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ηα ζπγγελή αλάινγά ηνπ επηδεηθλχνπλ κηα θιηκαθσηή ζπγγέλεηα δέζκεπζεο ζηελ πξσηεΐλε 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ, ε νπνία ζπζρεηίδεηαη κε ηελ ηζρχ ηεο αληηεπηιεπηηθήο πξνζηαζίαο πνπ απνδείρζεθε φηη παξέρνπλ ζε ερνγελή κνληέια επηιεςίαο ζε πνληηθνχο. Σν εχξεκα απηφ ππνδειψλεη φηη ε αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηεο πξσηεΐλεο 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ ζπκβάιιεη ζηνλ αληηεπηιεπηηθφ κεραληζκφ δξάζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Φαξκαθνδπλακηθά απνηειέζκαηα Ζ ιεβεηηξαζεηάκε παξέρεη πξνζηαζία θαηά ησλ ζπαζκψλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ πεηξακαηφδσσλ ηεο εζηηαθήο θαη ηεο πξσηνγελψο γεληθεπκέλεο επηιεςίαο ρσξίο λα έρεη πξνζπαζκσδηθή ελέξγεηα. Ο πξσηνγελήο κεηαβνιίηεο είλαη αδξαλήο. ηνλ άλζξσπν, ην επξχ θάζκα ησλ θαξκαθνινγηθψλ ηδηνηήησλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη επηβεβαησζεί κε δξάζε ζε θαηαζηάζεηο ηφζν εζηηαθήο φζν θαη γεληθεπκέλεο επηιεςίαο (επηιεπηνεηδήο εθθφξηηζε/θσηνπαξνμπζκηθή αληαπφθξηζε). Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε ενήλικερ, εθήβοςρ, παιδιά και βπέθη ηλικίαρ από 1 μηνόρ με επιλητία. ε ελήιηθεο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί κε ηξεηο κειέηεο δηπιέο ηπθιέο, ειεγρφκελεο, έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζε εκεξήζηα δνζνινγία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, ρνξεγνχκελε ζε δχν ηζφπνζεο δφζεηο κε ζπλνιηθή δηάξθεηα ζεξαπείαο κέρξη 18 εβδνκάδεο. ε ζπλνιηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο επεηεχρζε 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο ζε ζηαζεξή δφζε (12/14 εβδνκάδεο), ζε ζρέζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν, ήηαλ 27,7%, 31,6% θαη 41,3% αληίζηνηρα γηα ηνπο αζζελείο ζε δφζε 1000, 2000 ή 3000 mg ιεβεηηξαζεηάκε θαη 12,6% γηα αζζελείο ζε εηθνληθφ θάξκαθν. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 4-16 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί ζε κηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ κε ηε ζπκκεηνρή 198 αζζελψλ θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 14 εβδνκάδσλ. ηε κειέηε απηή, νη αζζελείο έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε ζε ζηαζεξή δφζε ησλ 60 mg/kg/εκέξα (κε ρνξήγεζε δχν ηζφπνζσλ δφζεσλ). Σν 44,6% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμήο, ζε ζχγθξηζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 11,4% ησλ αζζελψλ παξνπζίαζαλ πιήξε απαιιαγή ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 7,2% γηα ηνπιάρηζηνλ έλα ρξφλν. ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε, φπνπ εηζήρζεζαλ 116 αζζελείο θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 5 εκέξεο. ηε κειέηε απηή, ζπληαγνγξαθήζεθαλ ζηνπο αζζελείο εκεξήζηα δφζε πφζηκνπ δηαιχκαηνο 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg κε 27

28 βάζε ην ζρήκα ηηηινπνίεζεο πνπ αληηζηνηρνχζε ζηελ ειηθία ηνπο. ηε κειέηε απηή, ρνξεγήζεθε δφζε 20 mg/kg/εκέξα, πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 40 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε ελφο κελφο έσο θάησ ησλ έμη κελψλ θαη δφζε 25 mg/kg/εκέξα πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 50 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε θαη παηδηά 6 κελψλ έσο θάησ ησλ 4 εηψλ. Ζ νιηθή εκεξήζηα δφζε ρνξεγήζεθε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ θχξηα παξάκεηξνο απνηειεζκαηηθφηεηαο ήηαλ ην πνζνζηφ αληαπφθξηζεο (πνζνζηφ αζζελψλ κε 50% κείσζε ζηε κέζε εκεξήζηα ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο,απφ ηε γξακκή αλαθνξάο), πνπ αμηνινγήζεθε απφ αλαγλψζηε ζηα θεληξηθά εξγαζηήξηα κε απφθξπςε ησλ θσδηθψλ ηπραηνπνίεζεο (ηπθινπνίεζε) ρξεζηκνπνηψληαο κία δνθηκαζία 48ψξεο βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ. ηελ αλάιπζε απνηειεζκαηηθφηεηαο ζπκκεηείραλ 109 αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο πξαγκαηνπνηήζεθε ηνπιάρηζηνλ 24 ψξνπ βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ ηφζν θαηά ηελ έλαξμε φζν θαη ζηελ πεξίνδν εθηίκεζεο. Σν 43,6% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν ζεσξήζεθαλ αληαπνθξηλφκελνη. Τπάξρεη ζπκθσλία ησλ απνηειεζκάησλ ζε φιεο ηηο ειηθηαθέο νκάδεο. Με ζπλερή καθξνρξφληα ζεξαπεία, ην 8,6% ησλ αζζελψλ απαιιάρζεθαλ ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη 7,8% ήηαλ πιήξσο απαιιαγκέλνη απφ ηηο θξίζεηο γηα ηνπιάρηζηνλ 1 έηνο. Μονοθεπαπεία ζηην ανηιμεηώπιζη ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε αζθενείρ ηλικίαρ από 16 εηών με νεοδιαγνυζθείζα επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο σο κνλνζεξαπεία ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή κειέηε, παξάιιεισλ νκάδσλ, κε ζρεδηαζκφ non-inferiority ζε ζχγθξηζε κε θαξβακαδεπίλε ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο (CR) ζε 576 αζζελείο ειηθίαο 16 εηψλ ή κεγαιχηεξνπο κε λενδηαγλσζζείζα ή πξφζθαηα δηαγλσζζείζα επηιεςία. Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ απηφθιεηεο εζηηαθέο θξίζεηο ή γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο κφλν. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ θαη έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR 400 έσο 1200 mg αλά εκέξα ή ιεβεηηξαζεηάκε 1000 έσο 3000 mg αλά εκέξα, ελψ ε δηάξθεηα ζεξαπείαο ήηαλ έσο 121 εβδνκάδεο αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε. Πιήξεο έιεγρνο ησλ θξίζεσλ γηα 6 κήλεο επεηεχρζε ζην 73,0% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ζην 72,8% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR. Ζ πξνζαξκνζκέλε απφιπηε δηαθνξά κεηαμχ ησλ δχν ζεξαπεηψλ ήηαλ 0,2% (95% CI: ). Πεξηζζφηεξνη απφ ηνπο κηζνχο αζζελείο παξέκεηλαλ ειεχζεξνη θξίζεσλ γηα 12 κήλεο (ην 56,6% θαη ην 58,5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη θαξβακαδεπίλε αληίζηνηρα). ε κία κειέηε πνπ αληηθαηνπηξίδεη ηελ θιηληθή πξαθηηθή, ηα ζπγρνξεγνχκελα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ήηαλ δπλαηφλ λα απνζπξζνχλ ζε έλα πεξηνξηζκέλν αξηζκφ αζζελψλ πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζηε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγνχκελν σο ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία (36 ελήιηθεο αζζελείο απφ ζχλνιν 69 αζζελψλ). Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν μςοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Νεανική Μςοκλονική Επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 16 εβδνκάδσλ, ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 12 εηψλ θαη άλσ, πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε κπνθινληθέο θξίζεηο σο απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ. Ζ πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ είραλ δηαγλσζζεί κε λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία. ε απηή ηε κειέηε ε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 3000 mg ηελ εκέξα ζε δχν δηεξεκέλεο ηζφπνζεο δφζεηο. Σν 58,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 23,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ ηνπιάρηζηνλ 50% κείσζε ησλ εκεξψλ αλά εβδνκάδα κε κπνθινληθέο θξίζεηο. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία, ην 28,6% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 21,0% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν ππυηοπαθώρ γενικεςμένυν ηονικοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Ιδιοπαθή Γενικεςμένη Επιλητία Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα κειέηε δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε, 28

29 έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 24 εβδνκάδσλ, ζηελ νπνία ζπκκεηείραλ ελήιηθεο, έθεβνη θαη έλαο πεξηνξηζκέλνο αξηζκφο παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζείο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο (PGTC) απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ (λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία, λεαληθή επηιεςία κε αθαηξέζεηο, αθαηξέζεηο ηεο παηδηθήο ειηθίαο ή επηιεςία κε θξίζεηο grand mal ζηελ αθχπληζε). ε απηή ηε κειέηε ε δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ήηαλ 3000 mg αλά εκέξα γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο ή 60 mg/kg αλά εκέξα γηα παηδηά ρνξεγνχκελε ζε δχν δηεξεκέλεο δφζεηο. Σν 72,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 45,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ αλά εβδνκάδα. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 47,4% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 31,5% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε είλαη νπζία πνιχ επδηάιπηε θαη δηαπεξαηή. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη γξακκηθφ κε ρακειή ελδν- θαη δη-αηνκηθή δηαθχκαλζε. Γελ ππάξρεη κεηαβνιή ζηελ θάζαξζε κεηά απφ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Γελ ππάξρνπλ ηεθκήξηα γηα δηαθχκαλζε πνπ λα ζρεηίδεηαη κε ην θχιν, ηε θπιή ή ηνλ θηξθαδηαλφ ξπζκφ. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη ζπγθξίζηκν κεηαμχ πγηψλ εζεινληψλ θαη αζζελψλ κε επηιεςία. Λφγσ ηεο πιήξνπο θαη γξακκηθήο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο, ηα επίπεδα ζην πιάζκα κπνξεί λα πξνβιεθζνχλ κε βάζε ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζε, εθθξαδφκελε ζε mg/kg ζσκαηηθνχ βάξνπο. Γη απηφ δελ απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα. Έρεη δηαπηζησζεί ζεκαληηθφο ζπζρεηηζκφο κεηαμχ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ θαξκάθνπ ζηνλ ζίαιν θαη ην πιάζκα ελειίθσλ θαη παηδηψλ (ν ιφγνο ζπγθέληξσζεο ζηνλ ζίαιν / ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα θπκαίλεηαη απφ 1 κέρξη 1,7 γηα ηα δηζθία θαη 4 ψξεο έπεηηα απφ ηε ιήςε κηαο δφζεο γηα ην πφζηκν δηάιπκα). Δλήιηθεο θαη έθεβνη Απνξξφθεζε Υνξεγνχκελε απφ ην ζηφκα ε ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα. Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα ζε ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα πιεζηάδεη ην 100 %. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα (C max ) επηηπγράλνληαη 1,3 ψξεο κεηά ηε ιήςε. ηαζεξνπνηεκέλε θαηάζηαζε επηηπγράλεηαη έπεηηα απφ 2 εκέξεο ρνξήγεζεο κε δνζνινγηθφ ζρήκα δχν θνξέο ηελ εκέξα. Οη αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο (C max ) είλαη ηππηθψο 31 θαη 43 µg/ml έπεηηα απφ εθάπαμ δφζε mg θαη επαλεηιεκκέλεο δφζεηο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, αληηζηνίρσο. Ο βαζκφο απνξξφθεζεο είλαη αλεμάξηεηνο απφ ηε δφζε θαη δελ επεξεάδεηαη απφ ηελ ηξνθή. Καηαλνκή Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα θαηαλνκήο ζηνπο ηζηνχο ηνπ αλζξψπνπ. Σφζν ε ιεβεηηξαζεηάκε φζν θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δε ζπλδένληαη ζε ζεκαληηθφ βαζκφ κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο ( < 10 %). Ο φγθνο θαηαλνκήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη πεξίπνπ 0,5 κέρξη 0,7 l/kg, ηηκή ε νπνία πξνζεγγίδεη εθείλε ηνπ νιηθνχ φγθνπ χδαηνο ηνπ ζψκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Ζ ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο ζηνπο αλζξψπνπο. Ζ θχξηα κεηαβνιηθή νδφο (24 % ηεο 29

30 δφζεο) είλαη ε ελδπκηθή πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακηδίνπ. Ζ παξαγσγή ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ucb L057 δελ ππνζηεξίδεηαη απφ ηηο ηζνκνξθέο ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 Ζ πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακίδηνπ ήηαλ κεηξήζηκε ζε πνιινχο ηζηνχο, κεηαμχ ησλ νπνίσλ ηα θχηηαξα ηνπ αίκαηνο.ο κεηαβνιίηεο ucb L057 είλαη θαξκαθνινγηθά αδξαλήο. Σαπηνπνηήζεθαλ επίζεο δχν ειάζζνλνο ζεκαζίαο κεηαβνιίηεο. Ο έλαο πξνεξρφηαλ απφ πδξνμπιίσζε ηνπ ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (1,6 % ηεο δφζεο ) θαη ν άιινο απφ άλνηγκα ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (0,9 % ηεο δφζεο).άιια κε ηαπηνπνηεζέληα ζπζηαηηθά αληηπξνζψπεπαλ κφλν ην 0,6 % ηεο δφζεο. In vivo, δε δηαπηζηψζεθε ελδνκεηαηξνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ή ηνπ πξσηεγελνχο κεηαβνιίηε ζηα ελαληηνκεξή ηνπο. Μειέηεο in vitro έδεημαλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δελ είλαη αλαζηνιείο ησλ θπξηφηεξσλ ηζνκνξθψλ ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 ηνπ αλζξψπνπ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Δ1, θαη IA2), ηεο γιπθνπξνλπιηξαλζθεξάζεο (UGT1A1 θαη UGT1A6), θαη ηεο επνμεηθήο πδξνιάζεο. Δπηπιένλ ε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επηδξά ζηελ in vitro γιπθνπξνλίδσζε ηνπ βαιπξντθνχ νμένο. ε θαιιηέξγεηα αλζξσπίλσλ επαηνθπηηάξσλ, ε ιεβεηηξαζεηάκε είρε ειάρηζηε ή κεδακηλή επίδξαζε ζην CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε έθαλε ήπηα επαγσγή ηνπ CYP2B6 θαη CYP3A4. Σα in vitro ή in vivo δεδνκέλα γηα αιιειεπηδξάζεηο κε απφ ην ζηφκα αληηζπιιεπηηθά, δηγνμίλε ή βαξθαξίλε, έδεημαλ φηη δελ αλακέλεηαη in vivo ζεκαληηθή επαγσγή ελδχκσλ. Δπνκέλσο ε αιιειεπίδξαζε Keppra κε άιια θάξκαθα θαη αληηζηξφθσο δελ είλαη πηζαλή. Απνκάθξπλζε Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ζην πιάζκα ελειίθσλ ήηαλ 7 1 ψξεο θαη δε δηέθεξε αλάινγα κε ηε δφζε, ηελ νδφ ρνξήγεζεο ή ηελ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Ζ κέζε θάζαξζε φινπ ηνπ ζψκαηνο ήηαλ 0,96 ml/min/kg. Ζ θπξία νδφο απέθθξηζεο ήηαλ κέζσ ησλ νχξσλ, θαη αληηπξνζψπεπε θαηά κέζνλ φξνλ ην 95 % ηεο δφζεο (πεξίπνπ ην 93 % ηεο δφζεο απνκαθξχλζεθε κέζα ζε 48 ψξεο). Ζ απέθθξηζε κέζσ ησλ θνπξάλσλ αληηπξνζψπεπε κφιηο ην 0,3 % ηεο δφζεο. Ζ αζξνηζηηθή απέθθξηζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε ηνπ ζηα νχξα ηηο πξψηεο 48 ψξεο αληηπξνζψπεπαλ αληηζηνίρσο ην 66 % θαη ην 24 % ηεο δφζεο. H λεθξηθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ ucb L057 είλαη αληηζηνίρσο 0,6 θαη 4,2 ml/min/kg, ππνδειψλνληαο φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη κε ζπεηξακαηηθή δηήζεζε θαη ζπλαθφινπζε ζσιελαξηαθή επαλαπνξξφθεζε, θαη φηη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο απνβάιιεηαη επίζεο κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή απέθθξηζε επηπξνζζέησο ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο. Ζ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Ζιηθησκέλνη ηνπο ειηθησκέλνπο ε εκηπεξίνδνο δσήο απμάλεηαη θαηά 40 % πεξίπνπ (10-11 ψξεο). Απηή ε αχμεζε ζρεηίδεηαη κε ηελ θάκςε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο ζε απηφ ηνλ πιεζπζκφ (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Νεθξηθή αλεπάξθεηα Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε ηφζν ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φζν θαη ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ηνπ απφ ηνλ νξγαληζκφ ζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Γη απηφ ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο εκεξήζηαο δφζεο ζπληήξεζεο ηνπ Keppra, κε βάζε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο ζε αζζελείο κε κέηξηνπ βαζκνχ θαη ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.2). ε ελήιηθνπο αζζελείο ζην ηειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαο κε αλνπξία ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ αληηζηνίρσο 25 θαη 3,1 ψξεο ζηελ πεξίνδν κεηαμχ ζπλεδξηψλ αηκνδηχιεζεο θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπλεδξίαο. Σν θιάζκα ιεβεηηξαζεηάκε πνπ αθαηξέζεθε ζηε δηάξθεηα κηαο ηππηθήο 4σξεο ζπλεδξίαο 30

31 αηκνδηχιεζεο ήηαλ 51 %. Ζπαηηθή αλεπάξθεηα ε αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηνπ βαζκνχ επαηηθή αλεπάξθεηα, δελ ππήξμε ζεκαληηθή κεηαβνιή ηεο θάζαξζεο ιεβεηηξαζεηάκεο. ηα πεξηζζφηεξα άηνκα κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα, ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ειαηηψζεθε θαηά > 50 % ιφγσ ζπλππάξρνπζαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Παηδηά (4-12 εηψλ) Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε επηιεπηηθά παηδηά (6 κέρξη 12 εηψλ) ήηαλ 6,0 ψξεο έπεηηα απφ εθάπαμ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε (20 mg/kg). H θαηλνκεληθή θάζαξζε πξνζαξκνζκέλε ζην ζσκαηηθφ βάξνο ήηαλ θαηά πεξίπνπ 30 % κεγαιχηεξε απφ φηη ζε επηιεπηηθνχο ελήιηθεο. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ ρνξήγεζε επαλεηιεκκέλσλ δφζεσλ απφ ην ζηφκα (20 κέρξη 60 mg/kg/εκέξα) ζε παηδηά κε επηιεςία 4 κέρξη 12 εηψλ. Αλψηαηα επίπεδα πιάζκαηνο παξαηεξήζεθαλ 0,5 κέρξη 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε. Γηαπηζηψζεθε γξακκηθή θαη δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ησλ αλψηαησλ ζπγθεληξψζεσλ πιάζκαηνο θαη ηεο πεξηνρήο θάησ απφ ηελ θακπχιε. Ζ εκηπεξίνδνο απνβνιήο ήηαλ πεξίπνπ 5 ψξεο. Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε απφ ηνλ νξγαληζκφ ήηαλ 1,1 ml/min/kg. Βξέθε θαη λήπηα (1 κελφο κέρξη 4 εηψλ) Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ εθάπαμ ρνξήγεζε (20mg/kg) πφζηκνπ δηαιχκαηνο 100 mg/ml ζε παηδηά κε επηιεςία 1 κελφο κέρξη 4 εηψλ. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα παξαηεξήζεθαλ πεξίπνπ 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε ηνπ θαξκάθνπ. Σα απνηειέζκαηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο έδεημαλ φηη ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ βξαρχηεξε (5,3 ψξεο) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (7,2 ψξεο) θαη ε θαηλνκεληθή θάζαξζε ήηαλ ηαρχηεξε (1,5 ml/min/kg) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (0,96 ml/min/kg). ε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, πνπ δηεμήρζε ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο 16 εηψλ, πξνζδηνξίζζεθε παξφκνηα επίδξαζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ( ε θάζαξζε απμήζεθε κε ηελ αχμεζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο) θαη ζην θαηλνκεληθφ φγθν θαηαλνκήο. Ζ ειηθία επίζεο επεξέαδε θαη ηηο δχν παξακέηξνπο. Ζ δξάζε απηή ήηαλ έληνλε ζηα κηθξφηεξεο ειηθίαο βξέθε θαη ππνρσξνχζε φζν απμαλφηαλ ε ειηθία, γηα λα γίλεη ακειεηέα πεξίπνπ ζηελ ειηθία ησλ 4 εηψλ. Καη ζηηο δχν αλαιχζεηο θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, παξαηεξήζεθε πεξίπνπ 20% αχμεζε ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθε κε έλα ΑΔΦ, πνπ ήηαλ ελδπκηθφο επαγσγέαο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, γνλνηνμηθφηεηαο θαη θαξθηλνγφλνπ δξάζεο. Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ δελ παξαηεξήζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο, αιιά εκθαλίζηεθαλ ζηνλ αξνπξαίν θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πνληίθη, ζε επίπεδα έθζεζεο παξφκνηα κε ηα επίπεδα έθζεζεο ζηνλ άλζξσπν θαη κε ελδερφκελε ζεκαζία γηα ηελ θιηληθή ρξήζε, ήηαλ επαηηθέο κεηαβνιέο πνπ δείρλνπλ κία απφθξηζε πξνζαξκνγήο ηνπ νξγάλνπ φπσο απμεκέλν βάξνο θαη θεληξνινβηψδεο ππεξηξνθία, ιηπψδεο δηήζεζε θαη απμεκέλα επαηηθά έλδπκα ζην πιάζκα. ηαλ ζηνπο γνλείο θαη ηε γεληά F1 αξνπξαίσλ ρνξεγήζεθαλ δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6πιάζην ηεο Αλψηαηεο πληζηψκελεο Γφζεο γηα ηνλ Άλζξσπν κε ηελ έθζεζε εθθξαζκέλε σο mg/m2) δελ παξαηεξήζεθαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηελ γνληκφηεηα θαη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα. 31

32 Γχν κειέηεο αλάπηπμεο εκβξχσλ θπεκάησλ (embryo-fetal development, EFD) δηεμήρζεζαλ ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο 400, 1200 θαη 3600 mg/kg/εκέξα. ηε δφζε ησλ 3600 mg/kg/εκέξα, ζε κία κφλν απφ ηηο 2 κειέηεο EFD παξαηεξήζεθε ειαθξά κείσζε ζην βάξνο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε νξηαθή αχμεζε ζηηο ζθειεηηθέο δηαθπκάλζεηο / ήπηεο αλσκαιίεο. Γελ παξαηεξήζεθε επίδξαζε ζηε ζλεζηκφηεηα ηνπ εκβξχνπ θαη δελ παξαηεξήζεθε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο δπζκνξθηψλ. Σν επίπεδν NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 3600 mg/kg/εκέξα γηα ηνπο θπνθνξνχληεο ζειπθνχο αξνπξαίνπο (12πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ αλζξσπν ζε mg/m2) θαη 1200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα.. Σέζζεξηο κειέηεο αλάπηπμεο ηνπ εκβξχνπ θπήκαηνο δηεμήρζεζαλ ζε θνπλέιηα, θαιχπηνληαο δφζεηο 200, 600, 800, 1200 θαη 1800 mg/kg/εκέξα. Σν δνζνινγηθφ επίπεδν ησλ 1800 mg/kg/εκέξα νδήγεζε ζε έληνλε ηνμηθφηεηα ζηε κεηέξα θαη κείσζε ηνπ βάξνπο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο εκβξχσλ κε θαξδηαγγεηαθέο / ζθειεηηθέο αλσκαιίεο. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ <200 mg/kg/εκέξα γηα ηε κεηέξα θαη 200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα (πνπ ηζνχηαη κε ηελ αλψηαηε ζπληζηψκελε δφζε γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Γηεμήρζε κειέηε πεξη- θαη κεηα-γελλεηηθήο αλάπηπμεο ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο ιεβεηηξαζεηάκεο 70, 350 and 1800 mg/kg/εκέξα. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 1800 mg/kg/εκέξα γηα ηα F0 ζειπθά, θαη γηα ηελ επηβίσζε, ηελ αχμεζε θαη αλάπηπμε ηνπ F1 απνγφλνπ κέρξη ηνλ απνγαιαθηηζκφ. (6πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Μειέηεο ζε λενγέλλεηνπο θαη λεαξνχο αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο έδεημαλ φηη δε δηαπηζηψζεθαλ δπζκελείο επηπηψζεηο ηνπ θαξκάθνπ ζε θαλέλα απφ ηα ηππνπνηεκέλα ηειηθά ζεκεία ζε κειέηεο αλάπηπμεο θαη σξίκαλζεο, ζε δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6-17πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2),.. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ππξήλαο: Ναηξηνχρνο δηαζηαπξνχκελε θαξκειιφδε Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 6000 Άλπδξν θνιινεηδέο νμείδην ηνπ ππξηηίνπ ηεαηηθφ καγλήζην. Δπηθάιπςε κε πκέλην Opadry 85F32004 Μεξηθψο πδξνιπζείζα πνιπβηληλπιαιθνφιε Γηνμείδην ηνπ ηηηαλίνπ (Δ 171) Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 Σάιθεο Κίηξηλν νμείδην ηνπ ζηδήξνπ (Δ 172) 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο 32

33 Σν θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ δελ απαηηεί ηδηαίηεξεο ζπλζήθεο θχιαμεο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιεο απφ αινπκίλην θαη PVC ηνπνζεηεκέλεο ζε θνπηηά απφ ραξηφλη πνπ πεξηέρνπλ 10, 20, 30, 50, 60,100, 120 θαη 200 (2 x 100) επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. Δλδέρεηαη λα κελ θπθινθνξήζνπλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Βξπμέιιεο Βέιγην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ζκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 29 επηεκβξίνπ 2000 Ζκεξνκελία ηειεπηαίαο αλαλέσζεο: 08 Ηνπιίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ 33

34 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Keppra 750 mg επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη ιεβεηηξαζεηάκε 750 mg. Έθδνρν: Κάζε επηθαιπκκέλν δηζθίν πεξηέρεη 0,19 mg ιάθαο αξγηιίνπ sunset yellow FCF (Δ110) Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν. Πνξηνθαιί, επίκεθεο, κε ζεκείν ηνκήο θαη κε ραξαγκέλν ζηε κία πιεπξά ηνλ θψδηθα «ucb» θαη «750». 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Keppra ελδείθλπηαη σο κνλνζεξαπεία γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε αζζελείο απφ 16 εηψλ θαη άλσ κε λενδηαγλσζζείζα επηιεςία. Σν Keppra ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηε ζεξαπεία ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε ελήιηθεο, παηδηά θαη βξέθε ειηθίαο απφ 1 κελφο κε επηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ κπνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Νεαληθή Μπνθινληθή Δπηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Μονοθεπαπεία για ενήλικερ και εθήβοςρ από 16 εηών και άνυ Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο ε νπνία 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 500 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο. Ζ δφζε κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο θάζε 2 εβδνκάδεο βάζεη ηεο θιηληθήο απάληεζεο. Ζ κέγηζηε δφζε είλαη 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία για ενήλικερ ( 18 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ 50 kg και άνυ. Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε απηή κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ πξψηε εκέξα ηεο αγσγήο. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Απμνκεηψζεηο ηεο δφζεο κπνξεί λα γίλνληαη θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν έσο ηέζζεξηο εβδνκάδεο. Δηδηθνί πιεζπζκνί 34

35 Ηλικιυμένοι (65 εηών και άνυ) ε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αλεπαξθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. «Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα» παξαθάησ). Νεθπική ανεπάπκεια Ζ εκεξήζηα δφζε πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη αλάινγα κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Γηα ελήιηθεο αζζελείο, αλαθεξζείηε ζηνλ παξαθάησ πίλαθα θαη ξπζκίζηε ηε δφζε φπσο ελδείθλπηαη. Γηα λα ρξεζηκνπνηεζεί απηφο ν δνζνινγηθφο πίλαθαο απαηηείηαη κία εθηίκεζε ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (CLcr) ζε ml/min ηνπ αζζελνχο. Ζ CLcr ζε ml/min κπνξεί λα ππνινγηζζεί απφ ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ κε ηνλ παξαθάησ ηχπν: [140-ειηθία(έηε)] x βάξνο (kg) CLcr (ml/ιεπηφ) = (x 0,85 γηα γπλαίθεο) 72 x θξεαηηλίλε νξνχ (mg/dl) Σφηε, ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκφδεηαη ζηελ επηθάλεηα ζψκαηνο (BSA) αθνινχζσο: CLcr (ml/ιεπηφ) CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επηθάλεηα ζψκαηνο) ηνπ αζζελνχο ζε m 2 Ρχζκηζε δφζεο ζε ελήιηθνπο θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα αζζελψλ Φπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία Ήπηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Μέηξηα νβαξή Σειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαοππφ αηκνθάζαξζε (1). Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Γφζε θαη ζπρλφηεηα ιήςεο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg κία θνξά ηελ εκέξα(2) (1) Σελ πξψηε κέξα ηεο ζεξαπείαο κε ιεβεηηξαζεηάκε ζπληζηάηαη δφζε εθφδνπ 750 mg. (2) Έπεηηα απφ ηελ αηκνθάζαξζε ζπληζηάηαη ζπκπιεξσκαηηθή δφζε mg. H δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε παηδηά κε λεθξηθή αλεπάξθεηα απαηηείηαη λα πξνζαξκφδεηαη κε βάζε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, δεδνκέλνπ φηη ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Απηή ε ζχζηαζε βαζίδεηαη ζε κειέηε επί ελειίθσλ αζζελψλ κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Ζ ηηκή CLcr ζε ml/ιεπηφ/1,73 m 2 κπνξεί λα εθηηκεζεί κε βάζε ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) ρξεζηκνπνηψληαο, γηα ηνπο λεαξνχο εθήβνπο, παηδηά θαη βξέθε, ηνλ παξαθάησ ηχπν (ηχπν Schwartz): Όςνο ( cm ) x ks CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 )= Κξεαηηλίλε Οξνχ (mg/dl) 35

36 ks= 0,45 ζε ηειεηφκελα βξέθε κέρξη 1 έηνπο, ks= 0,55 ζε Παηδηά θάησ ησλ 13 εηψλ θαη ζε έθεβεο, ks= 0,7 ζε άξξελεο εθήβνπο. Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε βξέθε, παηδηά θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο θάησ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) Βξέθε 1 έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Τγηήο > 80 7 έσο 21 mg/kg (0,07 έσο 0,21 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Ήπηα Αλεπάξθεηα έσο 14 mg/kg (0.07 έσο 0,14 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Μέηξηα Αλεπάξθεηα ,5 έσο 10,5 mg/kg (0,035 έσο 0,105 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα νβαξή Αλεπάξθεηα < 30 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg)δχν Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πνπ ππνβάιινληαη ζε αηκνθάζαξζε θνξέο ηελ εκέξα -- 7 έσο 14 mg/kg (0,07 έσο 0,14 ml/kg)κία θνξά ηελ εκέξα 1,3 Γφζε θαη ζπρλφηεηα Βξέθε 6 έσο 23 κελψλ θαη έθεβνη βάξνπο θάησ ησλ 50 kg 10 έσο 30 mg/kg (0,10 έσο 0,30 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 15 mg/kg (0,05 έσο 0,15 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) κία θνξά ηελ εκέξα 2.4 (1) Γφζε θφξηηζεο 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (2) Γφζε θφξηηζεο 15 mg/kg (0,15 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (3) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg) (4) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) Ηπαηική ανεπάπκεια Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα κέρξη κέηξηα επαηηθή αλεπάξθεηα. ε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, φηαλ ππνινγίδεηαη βάζεη ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο, ελδέρεηαη λα ππνεθηηκεζεί. Γη απηφ ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο δφζεο ζπληήξεζεο θαηά 50%, φηαλ ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο είλαη < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία θαη πεξηεθηηθφηεηα, ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Μονοθεπαπεία Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία ζε βπέθη ηλικίαρ από 6 έυρ 23 μηνών, παιδιά (2 έυρ 11 εηών) και εθήβοςρ 36

37 (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ κάηυ ηυν 50 kg Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε ηξνπνπνηείηαη κε ηκεκαηηθέο απμήζεηο ή κεηψζεηο, νη νπνίεο δελ πξέπεη λα μεπεξάζνπλ ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ε θαηψηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε. Ζ δφζε ζε παηδηά βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πληζηψκελε δφζε ζε βξέθε απφ 6 κελψλ, παηδηά θαη εθήβνπο: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 10,mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 180 mg (1,8 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 300 mg (3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 450 mg (4,5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 600 mg (6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 25kg 250,mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 750 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα Απφ 50kg (2) 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα (1) Παηδηά κε ζσκαηηθφ βάξνο 20 kg ή ιηγφηεξν είλαη πξνηηκφηεξν λα αξρίδνπλ ζεξαπεία κε Keppra πφζηκν δηάιπκα 100 mg/ml. (2) H δφζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ζε βξέθε ειηθίαο απφ 1 κήλα έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή γηα ηα βξέθε είλαη ην πφζηκν δηάιπκα. Σξφπνο ρνξήγεζεο Σα επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία ιακβάλνληαη απφ ην ζηφκα, θαηαπίλνληαη κε αξθεηή πνζφηεηα πγξνχ θαη κπνξεί λα ιακβάλνληαη κε ή ρσξίο ηξνθή. Ζ εκεξήζηα δφζε ρνξεγείηαη ζε δχν ίζεο ιήςεηο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε άιια παξάγσγα ππξξνιηδφλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο χκθσλα κε ηελ ηξέρνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζπληζηάηαη λα δηαθφπηεηαη βαζκηαία (π.ρ. ζε ελήιηθεο θαη ζε εθήβνπο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg: κεηψζεηο ηεο δφζεο θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν κε ηέζζεξηο εβδνκάδεο, ζηα βξέθε ειηθίαο άλσ ησλ 6 κελψλ, ζηα παηδηά θαη ζηνπο εθήβνπο βάξνπο θάησ ησλ 50 kg: ε ηκεκαηηθή κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο; ζε βξέθε (θάησ ησλ 6 κελψλ): ε κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα, θάζε δχν εβδνκάδεο). Νεθξηθή αλαπάξθεηα Ζ ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα απαηηήζεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. ε αζζελείο κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ απφ ηνλ θαζνξηζκφ ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Απηνθηνλία 37

38 ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο), έρνπλ αλαθεξζεί απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο, απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ θηλδχλνπ απηνθηνληθψλ ζθέςεσλ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη/ή γηα ζπκπεξηθνξέο θαηάζιεςεο θαη απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία θαηάζιεςεο θαη/ή απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Σα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε παηδηά δελ ππνδειψλνπλ επίδξαζε ζηελ αχμεζε θαη ηελ ήβε. Χζηφζν, νη καθξνπξφζεζκεο επηπηψζεηο ζηε κάζεζε, επθπΐα, αχμεζε, ελδνθξηλή ιεηηνπξγία, εθεβεία θαη κειινληηθή δπλαηφηεηα ηεθλνπνηίαο ησλ παηδηψλ απηψλ παξακέλνπλ άγλσζηεο. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ιεπηνκεξψο ζε βξέθε κε επηιεςία, ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο. Μφλν 35 βξέθε ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο, κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο εθηέζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απηά κφλν 13 ήηαλ ειηθίαο < 6 κελψλ. Έθδνρα Σν Keppra 750 mg επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία πεξηέρεη ηε ρξσζηηθή νπζία E110 ε νπνία κπνξεί λα πξνθαιέζεη αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο (βιέπε παξάγξαθν 4.8.). 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα Απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ δηεμήρζεζαλ ζε ελήιηθεο πξηλ ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ, ππάξρνπλ δεδνκέλα φηη ην Keppra δελ επεξεάδεη ηηο ζπγθεληξψζεηο ζηνλ νξφ ησλ ππαξρφλησλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ (θαηλπηνΐλε, θαξβακαδεπίλε, βαιπξντθφ νμχ, θαηλνβαξβηηάιε, ιακνηξηγίλε, γθακπαπεληίλε θαη πξηκηδφλε) θαη φηη απηά ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα δελ επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ Keppra. πσο θαη ζε ελήιηθεο, δελ πξνθχπηεη ζαθήο έλδεημε θιηληθά ζεκαληηθήο αιιειεπίδξαζεο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ιεβεηηξαζεηάκε κέρξη 60 mg/kg/εκέξα. Μηα αλαδξνκηθή εθηίκεζε θαξκαθνθηλεηηθψλ αιιειεπηδξάζεσλ ζε παηδηά θαη εθήβνπο κε επηιεςία (4 κέρξη 17 εηψλ) επηβεβαίσζε φηη ε ζπκπιεξσκαηηθή απφ ηνπ ζηφκαηνο αγσγή κε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επεξέαζε ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ πιάζκαηνο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ησλ ζπγρξφλσο ρνξεγνχκελσλ θαξβακαδεπίλεο θαη βαιπξντθνχ. Χζηφζν, θάπνηα δεδνκέλα ππνδειψλνπλ κηα αχμεζε ηεο θάζαξζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαηά 20% ζηα παηδηά πνπ ειάκβαλαλ αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία επάγνπλ έλδπκα. Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ηνπ Keppra. Πξνβελεζίδε Έρεη δηαπηζησζεί φηη ε πξνβελεζίδε (500 mg ηέζζεξηο θνξέο εκεξεζίσο), έλαο απνθιεηζηήο ηεο λεθξηθήο ζσιελαξηαθήο έθθξηζεο αλαζηέιιεη ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε αιιά φρη ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Χζηφζν νη ζπγθεληξψζεηο απηνχ ηνπ κεηαβνιίηε παξακέλνπλ ρακειέο. Αλακέλεηαη φηη θαη άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ απνβάιινληαη κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή έθθξηζε ελδέρεηαη λα ειαηηψλνπλ επίζεο ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ κεηαβνιίηε. Ζ επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ πξνβελεζίδε δελ έρεη κειεηεζεί θαη ε επίδξαζε ηεο 38

39 ιεβεηηξαζεηάκεο ζε άιια ελεξγψο απνβαιιφκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα, π.ρ. ΜΑΦ, ζνπιθνλακίδεο θαη κεζνηξεμάηε, είλαη άγλσζηε. Αληηζπιιεπηηθά απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη άιιεο θαξκαθνθηλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο (αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε). Οη ελδνθξηληθέο παξάκεηξνη (σρξηλνπνηεηηθή νξκφλε θαη πξνγεζηεξφλε) δε κεηαβιήζεθαλ. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο θαη ηεο βαξθαξίλεο. Οη ρξφλνη πξνζξνκβίλεο δε κεηαβιήζεθαλ. πγρνξήγεζε δηγνμίλεο, αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη βαξθαξίλεο δελ επεξέαζαλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Αληηφμηλα Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηελ επίδξαζε ησλ αληηνμίλσλ ζηελ απνξξφθεζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Σξνθή θαη νηλφπλεπκα Ο βαζκφο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ αιινηψλεηαη απφ ηε ιήςε ηξνθήο, αιιά ν ξπζκφο απνξξφθεζεο ειαθξψο ειαηηψλεηαη. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο κε ην νηλφπλεπκα. 4.6 Γνλεκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Γελ ππάξρνπλ επαξθή δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηε ρξήζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ έγθπν γπλαίθα. Μειέηεο ζε πεηξακαηφδσα έδεημαλ ηνμηθφηεηα θαηά ηελ αλαπαξαγσγή (βι. παξ. 5.3). Ο δπλεηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σν Keppra δελ ζπληζηάηαη θαηά ηελ θχεζε ή ζε γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία νη νπνίεο δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζπιιεπηηθά, εθηφο αλ είλαη απνιχησο αλαγθαίν. πσο θαη κε άιια αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα, νη αιιαγέο ζηε θπζηνινγία, θαηά ηνλ ηνθεηφ, ελδέρεηαη λα επεξεάζνπλ ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Έρεη παξαηεξεζεί κείσζε ηεο ζπγθέληξσζεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα θαηά ηνλ ηνθεηφ. Ζ κείσζε απηή είλαη πην έληνλε ην πξψην ηξίκελν (κέρξη ην 60% ηεο βαζηθήο πξν ηνθεηνχ ζπγθέληξσζεο). Θα πξέπεη λα εμαζθαιηζηεί ε θαηάιιειε θιηληθή αληηκεηψπηζε ηεο εγθχνπ ε νπνία βξίζθεηαη ππφ ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ δηαθνπή ηεο αληηεπηιεπηηθήο αγσγήο κπνξεί λα πξνθαιέζεη έμαξζε ηεο λφζνπ, ε νπνία ελδέρεηαη λα βιάςεη ηε κεηέξα θαη ην έκβξπν. Θειαζκφο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Δπνκέλσο ν ζειαζκφο δε ζπληζηάηαη. Χζηφζν, εάλ ρξεηαζηεί ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ, ν ιφγνο νθέινπο/θηλδχλνπ ηεο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα εθηηκεζεί κε γλψκνλα ηελ αλάγθε ηνπ ζειαζκνχ. Γνληκφηεηα ε κειέηεο ζε δψα, δελ έρεη αληρλεπζεί επίδξαζε ζηε γνληκφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα θιηληθά δεδνκέλα, ν δπληηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν δελ είλαη γλσζηφο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Λφγσ ελδερφκελεο δηαθνξεηηθήο απφ αηφκνπ ζε άηνκν επαηζζεζίαο, νξηζκέλνη αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίζνπλ εηδηθά ζηελ αξρή ηεο ζεξαπείαο ή έπεηηα απφ αχμεζε ηεο δφζεο, ππλειία ή άιια ζπκπηψκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Δπνκέλσο ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηνπο αζζελείο φηαλ εθηεινχλ εξγαζία πνπ απαηηεί δεμηφηεηεο, π.ρ. νδήγεζε νρεκάησλ ή ρεηξηζκφο κεραλεκάησλ. πληζηάηαη ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο έσο φηνπ επηβεβαησζεί φηη ε ηθαλφηεηά ηνπο λα πξαγκαηνπνηνχλ ηέηνηεο δξαζηεξηφηεηεο δελ επεξεάδεηαη. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο 39

40 Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο πγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ έγηλαλ κε ηηο απφ ηνπ ζηφκαηνο κνξθέο Keppra ζε ελήιηθνπο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημαλ φηη ην 46,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 42,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ εκθάληζαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο εκθάληζαλ αζζελείο ζε πνζνζηά 2,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη 2,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπλεζέζηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ ππλειία, αδπλακία θαη δάιε. ε ζπγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο δελ ππήξμε ζαθήο ζρέζε δφζεο απφθξηζεο αιιά ε ζπρλφηεηα θαη ε έληαζε αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα ειαηηψζεθαλ κε ην ρξφλν. Απφ ηελ εκπεηξία απφ ηε ρξήζε ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία, ην 49,8% ησλ αζζελψλ εκθάληζαλ ηνπιάρηζηνλ κία αλεπηζχκεηε αληίδξαζε. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θφπσζε θαη ππλειία. Μειέηε πνπ έγηλε ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο (12 κέρξη 65 εηψλ) κε κπνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 33,3% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 30,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θεθαιαιγία θαη ππλειία. Ζ επίπησζε ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ ζε αζζελείο κε κπνθινληθέο θξίζεηο ήηαλ ρακειφηεξε απφ απηήλ πνπ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο (33,3% έλαληη 46,4%). Μειέηε πνπ δηεμήρζε ζε ελήιηθεο θαη παηδηά (4 κέρξη 65 εηψλ) κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζψο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 39,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Keppra θαη ην 29,8% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Ζ πην ζπρλά αλαθεξφκελε αλεπηζχκεηε αληίδξαζε ήηαλ ε θφπσζε. Αχμεζε ζηε ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε πνζνζηφ κεγαιχηεξν ηνπ 25% αλαθέξζεθε ζην 14% ησλ ελειίθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ (ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ), κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, πνπ είραλ ιάβεη ιεβεηηξαζεηάκε, ελψ αλαθέξζεθε αληίζηνηρα ζε πνζνζηφ 26% θαη 21% ησλ ελήιηθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ είραλ ιάβεη εηθνληθφ θάξκαθν. ηαλ ην Keppra ρνξεγήζεθε γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψλ γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία, δε ζεκεηψζεθε θακία επίδξαζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ αθαίξεζεο. πγθεληξσηηθή ιίζηα αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Οη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο (επί ελειίθσλ,εθήβσλ, παηδηψλ θαη βξεθψλ ειηθίαο > 1 κελφο) θαη απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο ηαμηλνκνχληαη ζηνλ θάησζη πίλαθα, αλά Καηεγνξία/Οξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλά ζπρλφηεηα. Γηα ηηο θιηληθέο κειέηεο, ε ζπρλφηεηα νξίδεηαη σο εμήο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000) έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), φρη γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα ζηνηρεία). Σα ζηνηρεία απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο δελ επαξθνχλ γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζηνλ πιεζπζκφ πνπ ζα αθνινπζήζεη ηε ζεξαπεία. - Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο πρλέο: ινίκσμε, ξηλνθαξπγγίηηδα - Αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο πρλή: ζξνκβνπελία Με γλσζηέο: ιεπθνπελία, νπδεηεξνπελία, παγθπηηαξνπελία, (ζε κεξηθέο πεξηπηψζεηο αλαθέξζεθε θαηαζηνιή κπεινχ ησλ νζηψλ) ζξνκβνπελία. 40

41 - Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο πρλή: αλνξεμία, αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Με γλσζηή: απψιεηα βάξνπο - Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηέγεξζε, θαηάζιηςε, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα/ δηαθπκάλζεηο ηεο ζπλαηζζεκαηηθήο δηάζεζεο, ερζξφηεηα/επηζεηηθφηεηα, αυπλία, λεπξηθφηεηα/επεξεζηζηφηεηα, δηαηαξαρέο πξνζσπηθφηεηαο, κε θπζηνινγηθέο ζθέςεηο. Με γλσζηέο: κε θπζηνινγηθή ζπκπεξηθνξά, επηζεηηθφηεηα, νξγή, άγρνο, ζχγρπζε, ςεπδαηζζήζεηο, επεξεζηζηφηεηα, ςπρσζηθέο δηαηαξαρέο, απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο θαη ηδέεο απηνθηνλίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλή: ππλειία πρλέο: ακλεζία, αηαμία, ζπαζκνί, δάιε, θεθαιαιγία, ππεξθηλεηηθφηεηα, ηξφκνο, δηαηαξαρή ηζνξξνπίαο, δηαηαξαρή ζηελ πξνζνρή, επεξεαζκέλε κλήκε. Με γλσζηή: παξαηζζεζία - Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηπισπία, φξαζε ζακπή - Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ πρλή: ίιηγγνο - Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ: πρλή: αχμεζε βήρα - Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο: θνηιηαθφ άιγνο, δηάξξνηα, δπζπεςία, λαπηία, έκεηνο. Με γλσζηή: παγθξεαηίηηδα - Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Με γλσζηέο: επαηηθή αλεπάξθεηα, επαηίηηδα, κε θπζηνινγηθέο ηηκέο δνθηκαζηψλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ πρλέο: εμάλζεκα, έθδεκα, θλεζκφο Με γλσζηέο: ηνμηθή επηδεξκηθή λεθξφιπζε, ζχλδξνκν Stevens-Johnson, πνιχκνξθν εξχζεκα θαη αισπεθία - Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ πρλή: κπαιγία - Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ζην ζεκείν ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλή αλεπηζχκεηε ελέξγεηα: αδπλακία, θφπσζε - Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ πρλή: ηξαπκαηηζκνί απφ αηπρήκαηα Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο θίλδπλνο πξφθιεζεο αλνξεμίαο είλαη πςειφηεξνο φηαλ ε ηνπηξακάηε ζπγρνξεγείηαη κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε. ε αξθεηέο πεξηπηψζεηο αισπεθίαο παξαηεξήζεθε απνθαηάζηαζε ηεο ηξηρνθπΐαο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο 41

42 Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (4 κέρξη 16 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημε φηη ην 55,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 40,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο αλέθεξαλ ην 0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ήηαλ ππλειία, ερζξφηεηα, λεπξηθφηεηα, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα, δηέγεξζε, αλνξεμία, αδπλακία θαη θεθαιαιγία. Σα δεδνκέλα αζθάιεηαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχλ κε ηελ εηθφλα αζθάιεηαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηνπο ελήιηθεο, εθηφο απφ ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζπκπεξηθνξάο θαη ςπρηαηξηθήο θχζεσο πνπ ήηαλ ζπρλφηεξεο ζηα παηδηά απφ φηη ηνπο ελήιηθεο (38,6% έλαληη 18,6%). Χζηφζν, ν ζρεηηθφο θίλδπλνο ήηαλ παξφκνηνο γηα παηδηά θαη ελήιηθνπο. Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, έδεημε φηη ην 21,7% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ Keppra θαη ην 7,1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ παξνπζίαζαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Γελ παξνπζηάζζεθαλ ζνβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνπο αζζελείο ζηελ νκάδα ηνπ Keppra ή ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Καηά ηε κειέηε ρξφληαο παξαθνινχζεζεο Ν01148, νη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο ζρεηηδφκελεο κε ηε ζεξαπεία αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ειηθίαο απφ 1 κελφο κέρξη θάησ ησλ 4 εηψλ ήηαλ : επεξεζηζηφηεηα (7,9%), ζπαζκνί (7,2%), ππλειία (6,6%), ςπρνθηλεηηθή ππεξδξαζηεξηφηεηα ( 3,3% ), δηαηαξαρέο χπλνπ (3,3% ) θαη επηζεηηθφηεηα (3,3%). Σα απνηειέζκαηα αζθαιείαο ζηνπο παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχζαλ κε ην πξνθίι αζθαιείαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε κεγαιχηεξεο ειηθίαο παηδηά, 4 έσο 16 εηψλ. Μηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε αζθαιείαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε ζρεδηαζκφ γηα ηελ απφδεημε κε θαησηεξφηεηαο, αμηνιφγεζε ηηο δξάζεηο ηνπ Keppra ζηε γλσζηαθή θαη λεπξνθπζηνινγηθή ιεηηνπξγία, ζε παηδηά ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο. Σν ζπκπέξαζκα ηεο κειέηεο ήηαλ φηη ην Keppra δε δηέθεξε (δελ πζηεξνχζε) έλαληη ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζηε κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε ζηε βαζκνινγία ησλ Παξακέηξσλ Πξνζνρήο θαη Μλήκεο, θαη ζηε δνθηκαζία εθηίκεζεο ηεο κλήκεο (Memory Screen Composite), ζηνλ πιεζπζκφ ζχκθσλα κε ην πξσηφθνιιν. Σα απνηειέζκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηε ζπκπεξηθνξά θαη ηε ζπλαηζζεκαηηθή ιεηηνπξγία έδεημαλ επηδείλσζε ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαλ ζε ζεξαπεία κε ην Keppra ζηελ παξάκεηξν ηεο επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο πνπ κεηξήζεθε κε ηππνπνηεκέλν θαη ζπζηεκαηηθφ ηξφπν κε ρξήζε έγθπξνπ εξγαιείνπ (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist, Καηάινγνο Διέγρνπ Παηδηθήο πκπεξηθνξάο Achenbach). Δληνχηνηο, νη αζζελείο, πνπ πήξαλ ην Keppra ζε καθξνρξφληα αλνηθηή κειέηε παξαθνινχζεζεο, δελ παξνπζίαζαλ επηδείλσζε, θαηά κέζν φξν, ζηε ζπκπεξηθνξά ηνπο θαη ζηε ζπλαηζζεκαηηθή ηνπο ιεηηνπξγία. πγθεθξηκέλα δελ επηδεηλψζεθαλ νη παξάκεηξνη επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο ζε ζχγθξηζε κε ηελ έλαξμε. 4.9 Τπεξδνζνινγία πκπηψκαηα ε πεξηπηψζεηο ππεξδνζνινγίαο κε Keppra παξαηεξήζεθαλ ππλειία, δηέγεξζε, επηζεηηθφηεηα, θαηαζηνιή ηνπ επηπέδνπ ζπλείδεζεο, θαηαζηνιή ηεο αλαπλνήο θαη θψκα. Αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο Μεηά απφ νμεία ππεξδνζνινγία, ν ζηφκαρνο πξέπεη λα θελσζεί κε πιχζε ή πξφθιεζε εκεηνχ. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο είλαη ζπκπησκαηηθή θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη αηκνδηχιεζε. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο εθρχιηζεο κε αηκνθάζαξζε (ηερλεηνχ λεθξνχ) ζηελ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη 60 % θαη 74 % γηα ηνλ θχξην κεηαβνιίηε. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο 42

43 Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: αληηεπηιεπηηθά, άιια αληηεπηιεπηηθά, θσδηθφο ATC : N03AX14. Σν δξαζηηθφ ζπζηαηηθφ ιεβεηηξαζεηάκε, είλαη έλα ππξξνιηδνληθφ παξάγσγν (S-ελαληηνκεξέο ηνπ a- ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), ην νπνίν δελ έρεη ρεκηθή ζρέζε κε ηηο ππάξρνπζεο αληηεπηιεπηηθέο δξαζηηθέο νπζίεο. Μεραληζκφο δξάζεο Ο κεραληζκφο δξάζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο, θαίλεηαη φκσο φηη είλαη δηαθνξεηηθφο απφ ηνπο κεραληζκνχο δξάζεο ησλ γλσζηψλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Πεηξάκαηα in vitro θαη in vivo ππνδειψλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβάιιεη ηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ θπηηάξσλ θαη ηε θπζηνινγηθή λεπξνδηαβίβαζε. Μειέηεο in vitro δείρλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε επεξεάδεη ηα επίπεδα ησλ ηφλησλ αζβεζηίνπ ζην εζσηεξηθφ ησλ λεπξψλσλ, κέζσ κεξηθήο αλαζηνιήο ηεο ξνήο ηφλησλ αζβεζηίνπ ηχπνπ Ν- θαη ειαηηψλνληαο ηελ απειεπζέξσζε ηφλησλ αζβεζηίνπ απφ ελδνθπηηαξηθά απνζέκαηα ησλ λεπξψλσλ. Δπηπξνζζέησο, έρεη δεηρζεί ζε κειέηεο in vitro φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε αλαζηξέθεη κεξηθψο ηελ ειάηησζε ηεο ξνήο ησλ ηφλησλ δηεπθνιπλφκελεο απφ ηνπο ππνδνρείο GABA θαη γιπθίλεο, ειάηησζε ε νπνία πξνθαιείηαη απφ ηνλ ςεπδάξγπξν θαη ηηο β-θαξκπνιίλεο. Πεξαηηέξσ, ε ιεβεηηξαζεηάκε έρεη απνδεηρζεί φηη ζπλδέεηαη ζε εηδηθή ζέζε δέζκεπζεο ζηνλ εγθεθαιηθφ ηζηφ ησλ ηξσθηηθψλ. Απηή ε ζέζε δέζκεπζεο είλαη ε πξσηεΐλε 2Α ησλ ζπλαπηηθψλ θπζηηδίσλ ε νπνία πηζηεχεηαη φηη ζπκκεηέρεη ζηε ζχληεμε ηνπ θπζηηδίνπ θαη ζηελ εμσθχηησζε ηνπ λεπξνδηαβηβαζηή. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ηα ζπγγελή αλάινγά ηνπ επηδεηθλχνπλ κηα θιηκαθσηή ζπγγέλεηα δέζκεπζεο ζηελ πξσηεΐλε 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ, ε νπνία ζπζρεηίδεηαη κε ηελ ηζρχ ηεο αληηεπηιεπηηθήο πξνζηαζίαο πνπ απνδείρζεθε φηη παξέρνπλ ζε ερνγελή κνληέια επηιεςίαο ζε πνληηθνχο. Σν εχξεκα απηφ ππνδειψλεη φηη ε αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηεο πξσηεΐλεο 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ ζπκβάιιεη ζηνλ αληηεπηιεπηηθφ κεραληζκφ δξάζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Φαξκαθνδπλακηθά απνηειέζκαηα Ζ ιεβεηηξαζεηάκε παξέρεη πξνζηαζία θαηά ησλ ζπαζκψλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ πεηξακαηφδσσλ ηεο εζηηαθήο θαη ηεο πξσηνγελψο γεληθεπκέλεο επηιεςίαο ρσξίο λα έρεη πξνζπαζκσδηθή ελέξγεηα. Ο πξσηνγελήο κεηαβνιίηεο είλαη αδξαλήο. ηνλ άλζξσπν, ην επξχ θάζκα ησλ θαξκαθνινγηθψλ ηδηνηήησλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη επηβεβαησζεί κε δξάζε ζε θαηαζηάζεηο ηφζν εζηηαθήο φζν θαη γεληθεπκέλεο επηιεςίαο (επηιεπηνεηδήο εθθφξηηζε/θσηνπαξνμπζκηθή αληαπφθξηζε). Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε ενήλικερ, εθήβοςρ, παιδιά και βπέθη ηλικίαρ από 1 μηνόρ με επιλητία. ε ελήιηθεο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί κε ηξεηο κειέηεο δηπιέο ηπθιέο, ειεγρφκελεο, έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζε εκεξήζηα δνζνινγία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, ρνξεγνχκελε ζε δχν ηζφπνζεο δφζεηο κε ζπλνιηθή δηάξθεηα ζεξαπείαο κέρξη 18 εβδνκάδεο. ε ζπλνιηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο επεηεχρζε 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο ζε ζηαζεξή δφζε (12/14 εβδνκάδεο), ζε ζρέζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν, ήηαλ 27,7%, 31,6% θαη 41,3% αληίζηνηρα γηα ηνπο αζζελείο ζε δφζε 1000, 2000 ή 3000 mg ιεβεηηξαζεηάκε θαη 12,6% γηα αζζελείο ζε εηθνληθφ θάξκαθν. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 4-16 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί ζε κηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ κε ηε ζπκκεηνρή 198 αζζελψλ θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 14 εβδνκάδσλ. ηε κειέηε απηή, νη αζζελείο έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε ζε ζηαζεξή δφζε ησλ 60 mg/kg/εκέξα (κε ρνξήγεζε δχν ηζφπνζσλ δφζεσλ). Σν 44,6% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο 43

44 έλαξμήο, ζε ζχγθξηζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 11,4% ησλ αζζελψλ παξνπζίαζαλ πιήξε απαιιαγή ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 7,2% γηα ηνπιάρηζηνλ έλα ρξφλν. ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε, φπνπ εηζήρζεζαλ 116 αζζελείο θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 5 εκέξεο. ηε κειέηε απηή, ζπληαγνγξαθήζεθαλ ζηνπο αζζελείο εκεξήζηα δφζε πφζηκνπ δηαιχκαηνο 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg κε βάζε ην ζρήκα ηηηινπνίεζεο πνπ αληηζηνηρνχζε ζηελ ειηθία ηνπο. ηε κειέηε απηή, ρνξεγήζεθε δφζε 20 mg/kg/εκέξα, πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 40 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε ελφο κελφο έσο θάησ ησλ έμη κελψλ θαη δφζε 25 mg/kg/εκέξα πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 50 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε θαη παηδηά 6 κελψλ έσο θάησ ησλ 4 εηψλ. Ζ νιηθή εκεξήζηα δφζε ρνξεγήζεθε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ θχξηα παξάκεηξνο απνηειεζκαηηθφηεηαο ήηαλ ην πνζνζηφ αληαπφθξηζεο (πνζνζηφ αζζελψλ κε 50% κείσζε ζηε κέζε εκεξήζηα ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο,απφ ηε γξακκή αλαθνξάο), πνπ αμηνινγήζεθε απφ αλαγλψζηε ζηα θεληξηθά εξγαζηήξηα κε απφθξπςε ησλ θσδηθψλ ηπραηνπνίεζεο (ηπθινπνίεζε) ρξεζηκνπνηψληαο κία δνθηκαζία 48ψξεο βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ. ηελ αλάιπζε απνηειεζκαηηθφηεηαο ζπκκεηείραλ 109 αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο πξαγκαηνπνηήζεθε ηνπιάρηζηνλ 24 ψξνπ βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ ηφζν θαηά ηελ έλαξμε φζν θαη ζηελ πεξίνδν εθηίκεζεο. Σν 43,6% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν ζεσξήζεθαλ αληαπνθξηλφκελνη. Τπάξρεη ζπκθσλία ησλ απνηειεζκάησλ ζε φιεο ηηο ειηθηαθέο νκάδεο. Με ζπλερή καθξνρξφληα ζεξαπεία, ην 8,6% ησλ αζζελψλ απαιιάρζεθαλ ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη 7,8% ήηαλ πιήξσο απαιιαγκέλνη απφ ηηο θξίζεηο γηα ηνπιάρηζηνλ 1 έηνο. Μονοθεπαπεία ζηην ανηιμεηώπιζη ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε αζθενείρ ηλικίαρ από 16 εηών με νεοδιαγνυζθείζα επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο σο κνλνζεξαπεία ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή κειέηε, παξάιιεισλ νκάδσλ, κε ζρεδηαζκφ non-inferiority ζε ζχγθξηζε κε θαξβακαδεπίλε ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο (CR) ζε 576 αζζελείο ειηθίαο 16 εηψλ ή κεγαιχηεξνπο κε λενδηαγλσζζείζα ή πξφζθαηα δηαγλσζζείζα επηιεςία. Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ απηφθιεηεο εζηηαθέο θξίζεηο ή γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο κφλν. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ θαη έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR 400 έσο 1200 mg αλά εκέξα ή ιεβεηηξαζεηάκε 1000 έσο 3000 mg αλά εκέξα, ελψ ε δηάξθεηα ζεξαπείαο ήηαλ έσο 121 εβδνκάδεο αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε. Πιήξεο έιεγρνο ησλ θξίζεσλ γηα 6 κήλεο επεηεχρζε ζην 73,0% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ζην 72,8% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR. Ζ πξνζαξκνζκέλε απφιπηε δηαθνξά κεηαμχ ησλ δχν ζεξαπεηψλ ήηαλ 0,2% (95% CI: ). Πεξηζζφηεξνη απφ ηνπο κηζνχο αζζελείο παξέκεηλαλ ειεχζεξνη θξίζεσλ γηα 12 κήλεο (ην 56,6% θαη ην 58,5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη θαξβακαδεπίλε αληίζηνηρα). ε κία κειέηε πνπ αληηθαηνπηξίδεη ηελ θιηληθή πξαθηηθή, ηα ζπγρνξεγνχκελα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ήηαλ δπλαηφλ λα απνζπξζνχλ ζε έλα πεξηνξηζκέλν αξηζκφ αζζελψλ πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζηε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγνχκελν σο ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία (36 ελήιηθεο αζζελείο απφ ζχλνιν 69 αζζελψλ). Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν μςοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Νεανική Μςοκλονική Επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 16 εβδνκάδσλ, ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 12 εηψλ θαη άλσ, πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε κπνθινληθέο θξίζεηο σο απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ. Ζ πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ είραλ δηαγλσζζεί κε λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία. ε απηή ηε κειέηε ε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 3000 mg ηελ εκέξα ζε δχν δηεξεκέλεο ηζφπνζεο δφζεηο. Σν 58,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 23,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ ηνπιάρηζηνλ 50% κείσζε ησλ εκεξψλ αλά εβδνκάδα κε κπνθινληθέο 44

45 θξίζεηο. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία, ην 28,6% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 21,0% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν ππυηοπαθώρ γενικεςμένυν ηονικοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Ιδιοπαθή Γενικεςμένη Επιλητία Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα κειέηε δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε, έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 24 εβδνκάδσλ, ζηελ νπνία ζπκκεηείραλ ελήιηθεο, έθεβνη θαη έλαο πεξηνξηζκέλνο αξηζκφο παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζείο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο (PGTC) απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ (λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία, λεαληθή επηιεςία κε αθαηξέζεηο, αθαηξέζεηο ηεο παηδηθήο ειηθίαο ή επηιεςία κε θξίζεηο grand mal ζηελ αθχπληζε). ε απηή ηε κειέηε ε δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ήηαλ 3000 mg αλά εκέξα γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο ή 60 mg/kg αλά εκέξα γηα παηδηά ρνξεγνχκελε ζε δχν δηεξεκέλεο δφζεηο. Σν 72,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 45,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ αλά εβδνκάδα. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 47,4% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 31,5% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε είλαη νπζία πνιχ επδηάιπηε θαη δηαπεξαηή. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη γξακκηθφ κε ρακειή ελδν- θαη δη-αηνκηθή δηαθχκαλζε. Γελ ππάξρεη κεηαβνιή ζηελ θάζαξζε κεηά απφ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Γελ ππάξρνπλ ηεθκήξηα γηα δηαθχκαλζε πνπ λα ζρεηίδεηαη κε ην θχιν, ηε θπιή ή ηνλ θηξθαδηαλφ ξπζκφ. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη ζπγθξίζηκν κεηαμχ πγηψλ εζεινληψλ θαη αζζελψλ κε επηιεςία. Λφγσ ηεο πιήξνπο θαη γξακκηθήο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο, ηα επίπεδα ζην πιάζκα κπνξεί λα πξνβιεθζνχλ κε βάζε ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζε, εθθξαδφκελε ζε mg/kg ζσκαηηθνχ βάξνπο. Γη απηφ δελ απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα. Έρεη δηαπηζησζεί ζεκαληηθφο ζπζρεηηζκφο κεηαμχ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ θαξκάθνπ ζηνλ ζίαιν θαη ην πιάζκα ελειίθσλ θαη παηδηψλ (ν ιφγνο ζπγθέληξσζεο ζηνλ ζίαιν / ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα θπκαίλεηαη απφ 1 κέρξη 1,7 γηα ηα δηζθία θαη 4 ψξεο έπεηηα απφ ηε ιήςε κηαο δφζεο γηα ην πφζηκν δηάιπκα). Δλήιηθεο θαη έθεβνη Απνξξφθεζε Υνξεγνχκελε απφ ην ζηφκα ε ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα. Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα ζε ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα πιεζηάδεη ην 100 %. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα (C max ) επηηπγράλνληαη 1,3 ψξεο κεηά ηε ιήςε. ηαζεξνπνηεκέλε θαηάζηαζε επηηπγράλεηαη έπεηηα απφ 2 εκέξεο ρνξήγεζεο κε δνζνινγηθφ ζρήκα δχν θνξέο ηελ εκέξα. Οη αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο (C max ) είλαη ηππηθψο 31 θαη 43 µg/ml έπεηηα απφ εθάπαμ δφζε mg θαη επαλεηιεκκέλεο δφζεηο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, αληηζηνίρσο. Ο βαζκφο απνξξφθεζεο είλαη αλεμάξηεηνο απφ ηε δφζε θαη δελ επεξεάδεηαη απφ ηελ ηξνθή. Καηαλνκή Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα θαηαλνκήο ζηνπο ηζηνχο ηνπ αλζξψπνπ. 45

46 Σφζν ε ιεβεηηξαζεηάκε φζν θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δε ζπλδένληαη ζε ζεκαληηθφ βαζκφ κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο ( < 10 %). Ο φγθνο θαηαλνκήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη πεξίπνπ 0,5 κέρξη 0,7 l/kg, ηηκή ε νπνία πξνζεγγίδεη εθείλε ηνπ νιηθνχ φγθνπ χδαηνο ηνπ ζψκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Ζ ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο ζηνπο αλζξψπνπο. Ζ θχξηα κεηαβνιηθή νδφο (24 % ηεο δφζεο) είλαη ε ελδπκηθή πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακηδίνπ. Ζ παξαγσγή ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ucb L057 δελ ππνζηεξίδεηαη απφ ηηο ηζνκνξθέο ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 Ζ πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακίδηνπ ήηαλ κεηξήζηκε ζε πνιινχο ηζηνχο, κεηαμχ ησλ νπνίσλ ηα θχηηαξα ηνπ αίκαηνο.ο κεηαβνιίηεο ucb L057 είλαη θαξκαθνινγηθά αδξαλήο. Σαπηνπνηήζεθαλ επίζεο δχν ειάζζνλνο ζεκαζίαο κεηαβνιίηεο. Ο έλαο πξνεξρφηαλ απφ πδξνμπιίσζε ηνπ ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (1,6 % ηεο δφζεο ) θαη ν άιινο απφ άλνηγκα ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (0,9 % ηεο δφζεο).άιια κε ηαπηνπνηεζέληα ζπζηαηηθά αληηπξνζψπεπαλ κφλν ην 0,6 % ηεο δφζεο. In vivo, δε δηαπηζηψζεθε ελδνκεηαηξνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ή ηνπ πξσηεγελνχο κεηαβνιίηε ζηα ελαληηνκεξή ηνπο. Μειέηεο in vitro έδεημαλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δελ είλαη αλαζηνιείο ησλ θπξηφηεξσλ ηζνκνξθψλ ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 ηνπ αλζξψπνπ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Δ1, θαη IA2), ηεο γιπθνπξνλπιηξαλζθεξάζεο (UGT1A1 θαη UGT1A6), θαη ηεο επνμεηθήο πδξνιάζεο. Δπηπιένλ ε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επηδξά ζηελ in vitro γιπθνπξνλίδσζε ηνπ βαιπξντθνχ νμένο. ε θαιιηέξγεηα αλζξσπίλσλ επαηνθπηηάξσλ, ε ιεβεηηξαζεηάκε είρε ειάρηζηε ή κεδακηλή επίδξαζε ζην CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε έθαλε ήπηα επαγσγή ηνπ CYP2B6 θαη CYP3A4. Σα in vitro ή in vivo δεδνκέλα γηα αιιειεπηδξάζεηο κε απφ ην ζηφκα αληηζπιιεπηηθά, δηγνμίλε ή βαξθαξίλε, έδεημαλ φηη δελ αλακέλεηαη in vivo ζεκαληηθή επαγσγή ελδχκσλ. Δπνκέλσο ε αιιειεπίδξαζε Keppra κε άιια θάξκαθα θαη αληηζηξφθσο δελ είλαη πηζαλή. Απνκάθξπλζε Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ζην πιάζκα ελειίθσλ ήηαλ 7 1 ψξεο θαη δε δηέθεξε αλάινγα κε ηε δφζε, ηελ νδφ ρνξήγεζεο ή ηελ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Ζ κέζε θάζαξζε φινπ ηνπ ζψκαηνο ήηαλ 0,96 ml/min/kg. Ζ θπξία νδφο απέθθξηζεο ήηαλ κέζσ ησλ νχξσλ, θαη αληηπξνζψπεπε θαηά κέζνλ φξνλ ην 95 % ηεο δφζεο (πεξίπνπ ην 93 % ηεο δφζεο απνκαθξχλζεθε κέζα ζε 48 ψξεο). Ζ απέθθξηζε κέζσ ησλ θνπξάλσλ αληηπξνζψπεπε κφιηο ην 0,3 % ηεο δφζεο. Ζ αζξνηζηηθή απέθθξηζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε ηνπ ζηα νχξα ηηο πξψηεο 48 ψξεο αληηπξνζψπεπαλ αληηζηνίρσο ην 66 % θαη ην 24 % ηεο δφζεο. H λεθξηθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ ucb L057 είλαη αληηζηνίρσο 0,6 θαη 4,2 ml/min/kg, ππνδειψλνληαο φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη κε ζπεηξακαηηθή δηήζεζε θαη ζπλαθφινπζε ζσιελαξηαθή επαλαπνξξφθεζε, θαη φηη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο απνβάιιεηαη επίζεο κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή απέθθξηζε επηπξνζζέησο ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο. Ζ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Ζιηθησκέλνη ηνπο ειηθησκέλνπο ε εκηπεξίνδνο δσήο απμάλεηαη θαηά 40 % πεξίπνπ (10-11 ψξεο). Απηή ε αχμεζε ζρεηίδεηαη κε ηελ θάκςε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο ζε απηφ ηνλ πιεζπζκφ (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Νεθξηθή αλεπάξθεηα Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε ηφζν ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φζν θαη ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ηνπ απφ ηνλ 46

47 νξγαληζκφ ζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Γη απηφ ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο εκεξήζηαο δφζεο ζπληήξεζεο ηνπ Keppra, κε βάζε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο ζε αζζελείο κε κέηξηνπ βαζκνχ θαη ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.2). ε ελήιηθνπο αζζελείο ζην ηειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαο κε αλνπξία ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ αληηζηνίρσο 25 θαη 3,1 ψξεο ζηελ πεξίνδν κεηαμχ ζπλεδξηψλ αηκνδηχιεζεο θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπλεδξίαο. Σν θιάζκα ιεβεηηξαζεηάκε πνπ αθαηξέζεθε ζηε δηάξθεηα κηαο ηππηθήο 4σξεο ζπλεδξίαο αηκνδηχιεζεο ήηαλ 51 %. Ζπαηηθή αλεπάξθεηα ε αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηνπ βαζκνχ επαηηθή αλεπάξθεηα, δελ ππήξμε ζεκαληηθή κεηαβνιή ηεο θάζαξζεο ιεβεηηξαζεηάκεο. ηα πεξηζζφηεξα άηνκα κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα, ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ειαηηψζεθε θαηά > 50 % ιφγσ ζπλππάξρνπζαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Παηδηά (4-12 εηψλ) Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε επηιεπηηθά παηδηά (6 κέρξη 12 εηψλ) ήηαλ 6,0 ψξεο έπεηηα απφ εθάπαμ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε (20 mg/kg). H θαηλνκεληθή θάζαξζε πξνζαξκνζκέλε ζην ζσκαηηθφ βάξνο ήηαλ θαηά πεξίπνπ 30 % κεγαιχηεξε απφ φηη ζε επηιεπηηθνχο ελήιηθεο. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ ρνξήγεζε επαλεηιεκκέλσλ δφζεσλ απφ ην ζηφκα (20 κέρξη 60 mg/kg/εκέξα) ζε παηδηά κε επηιεςία 4 κέρξη 12 εηψλ. Αλψηαηα επίπεδα πιάζκαηνο παξαηεξήζεθαλ 0,5 κέρξη 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε. Γηαπηζηψζεθε γξακκηθή θαη δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ησλ αλψηαησλ ζπγθεληξψζεσλ πιάζκαηνο θαη ηεο πεξηνρήο θάησ απφ ηελ θακπχιε. Ζ εκηπεξίνδνο απνβνιήο ήηαλ πεξίπνπ 5 ψξεο. Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε απφ ηνλ νξγαληζκφ ήηαλ 1,1 ml/min/kg. Βξέθε θαη λήπηα (1 κελφο κέρξη 4 εηψλ) Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ εθάπαμ ρνξήγεζε (20mg/kg) πφζηκνπ δηαιχκαηνο 100 mg/ml ζε παηδηά κε επηιεςία 1 κελφο κέρξη 4 εηψλ. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα παξαηεξήζεθαλ πεξίπνπ 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε ηνπ θαξκάθνπ. Σα απνηειέζκαηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο έδεημαλ φηη ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ βξαρχηεξε (5,3 ψξεο) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (7,2 ψξεο) θαη ε θαηλνκεληθή θάζαξζε ήηαλ ηαρχηεξε (1,5 ml/min/kg) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (0,96 ml/min/kg). ε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, πνπ δηεμήρζε ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο 16 εηψλ, πξνζδηνξίζζεθε παξφκνηα επίδξαζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ( ε θάζαξζε απμήζεθε κε ηελ αχμεζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο) θαη ζην θαηλνκεληθφ φγθν θαηαλνκήο. Ζ ειηθία επίζεο επεξέαδε θαη ηηο δχν παξακέηξνπο. Ζ δξάζε απηή ήηαλ έληνλε ζηα κηθξφηεξεο ειηθίαο βξέθε θαη ππνρσξνχζε φζν απμαλφηαλ ε ειηθία, γηα λα γίλεη ακειεηέα πεξίπνπ ζηελ ειηθία ησλ 4 εηψλ. Καη ζηηο δχν αλαιχζεηο θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, παξαηεξήζεθε πεξίπνπ 20% αχμεζε ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθε κε έλα ΑΔΦ, πνπ ήηαλ ελδπκηθφο επαγσγέαο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, γνλνηνμηθφηεηαο θαη θαξθηλνγφλνπ δξάζεο. Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ δελ παξαηεξήζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο, αιιά εκθαλίζηεθαλ ζηνλ αξνπξαίν θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πνληίθη, ζε επίπεδα έθζεζεο παξφκνηα κε ηα επίπεδα έθζεζεο 47

48 ζηνλ άλζξσπν θαη κε ελδερφκελε ζεκαζία γηα ηελ θιηληθή ρξήζε, ήηαλ επαηηθέο κεηαβνιέο πνπ δείρλνπλ κία απφθξηζε πξνζαξκνγήο ηνπ νξγάλνπ φπσο απμεκέλν βάξνο θαη θεληξνινβηψδεο ππεξηξνθία, ιηπψδεο δηήζεζε θαη απμεκέλα επαηηθά έλδπκα ζην πιάζκα. ηαλ ζηνπο γνλείο θαη ηε γεληά F1 αξνπξαίσλ ρνξεγήζεθαλ δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6πιάζην ηεο Αλψηαηεο πληζηψκελεο Γφζεο γηα ηνλ Άλζξσπν κε ηελ έθζεζε εθθξαζκέλε σο mg/m2) δελ παξαηεξήζεθαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηελ γνληκφηεηα θαη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα. Γχν κειέηεο αλάπηπμεο εκβξχσλ θπεκάησλ (embryo-fetal development, EFD) δηεμήρζεζαλ ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο 400, 1200 θαη 3600 mg/kg/εκέξα. ηε δφζε ησλ 3600 mg/kg/εκέξα, ζε κία κφλν απφ ηηο 2 κειέηεο EFD παξαηεξήζεθε ειαθξά κείσζε ζην βάξνο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε νξηαθή αχμεζε ζηηο ζθειεηηθέο δηαθπκάλζεηο / ήπηεο αλσκαιίεο. Γελ παξαηεξήζεθε επίδξαζε ζηε ζλεζηκφηεηα ηνπ εκβξχνπ θαη δελ παξαηεξήζεθε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο δπζκνξθηψλ. Σν επίπεδν NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 3600 mg/kg/εκέξα γηα ηνπο θπνθνξνχληεο ζειπθνχο αξνπξαίνπο (12πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ αλζξσπν ζε mg/m2) θαη 1200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα.. Σέζζεξηο κειέηεο αλάπηπμεο ηνπ εκβξχνπ θπήκαηνο δηεμήρζεζαλ ζε θνπλέιηα, θαιχπηνληαο δφζεηο 200, 600, 800, 1200 θαη 1800 mg/kg/εκέξα. Σν δνζνινγηθφ επίπεδν ησλ 1800 mg/kg/εκέξα νδήγεζε ζε έληνλε ηνμηθφηεηα ζηε κεηέξα θαη κείσζε ηνπ βάξνπο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο εκβξχσλ κε θαξδηαγγεηαθέο / ζθειεηηθέο αλσκαιίεο. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ <200 mg/kg/εκέξα γηα ηε κεηέξα θαη 200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα (πνπ ηζνχηαη κε ηελ αλψηαηε ζπληζηψκελε δφζε γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Γηεμήρζε κειέηε πεξη- θαη κεηα-γελλεηηθήο αλάπηπμεο ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο ιεβεηηξαζεηάκεο 70, 350 and 1800 mg/kg/εκέξα. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 1800 mg/kg/εκέξα γηα ηα F0 ζειπθά, θαη γηα ηελ επηβίσζε, ηελ αχμεζε θαη αλάπηπμε ηνπ F1 απνγφλνπ κέρξη ηνλ απνγαιαθηηζκφ. (6πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Μειέηεο ζε λενγέλλεηνπο θαη λεαξνχο αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο έδεημαλ φηη δε δηαπηζηψζεθαλ δπζκελείο επηπηψζεηο ηνπ θαξκάθνπ ζε θαλέλα απφ ηα ηππνπνηεκέλα ηειηθά ζεκεία ζε κειέηεο αλάπηπμεο θαη σξίκαλζεο, ζε δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6-17πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2),.. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ππξήλαο: Ναηξηνχρνο δηαζηαπξνχκελε θαξκειιφδε Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 6000 Άλπδξν θνιινεηδέο νμείδην ηνπ ππξηηίνπ ηεαηηθφ καγλήζην. Δπηθάιπςε κε πκέλην Opadry 85F23452 Μεξηθψο πδξνιπζείζα πνιπβηληλπιαιθνφιε Γηνμείδην ηνπ ηηηαλίνπ (Δ 171) Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 Σάιθεο Λάθα αξγηιίνπ Sunset yellow FCF (Δ 110) Δξπζξφ νμείδην ηνπ ζηδήξνπ (Δ172) 6.2 Αζπκβαηόηεηεο 48

49 Γελ εθαξκφδεηαη 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Σν θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ δελ απαηηεί ηδηαίηεξεο ζπλζήθεο θχιαμεο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιεο απφ αινπκίλην θαη PVC ηνπνζεηεκέλεο ζε θνπηηά απφ ραξηφλη πνπ πεξηέρνπλ 20, 30, 50, 60, 100 θαη 200 (2 x 100) επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. Δλδέρεηαη λα κελ θπθινθνξήζνπλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Βξπμέιιεο Βέιγην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ζκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 29 επηεκβξίνπ 2000 Ζκεξνκελία ηειεπηαίαο αλαλέσζεο: 08 Ηνπιίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ 49

50 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Keppra 1000 mg επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη ιεβεηηξαζεηάκε mg. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν. Λεπθφ, επίκεθεο, κε ζεκείν ηνκήο θαη κε ραξαγκέλν ζηε κία πιεπξά ηνλ θψδηθα «ucb» θαη «1000». 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Keppra ελδείθλπηαη σο κνλνζεξαπεία γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε αζζελείο απφ 16 εηψλ θαη άλσ κε λενδηαγλσζζείζα επηιεςία. Σν Keppra ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηε ζεξαπεία ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε ελήιηθεο, παηδηά θαη βξέθε ειηθίαο απφ 1 κελφο κε επηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ κπνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Νεαληθή Μπνθινληθή Δπηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Μονοθεπαπεία για ενήλικερ και εθήβοςρ από 16 εηών και άνυ Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο ε νπνία 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 500 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο. Ζ δφζε κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο θάζε 2 εβδνκάδεο βάζεη ηεο θιηληθήο απάληεζεο. Ζ κέγηζηε δφζε είλαη 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία για ενήλικερ ( 18 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ 50 kg και άνυ. Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε απηή κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ πξψηε εκέξα ηεο αγσγήο. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Απμνκεηψζεηο ηεο δφζεο κπνξεί λα γίλνληαη θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν έσο ηέζζεξηο εβδνκάδεο. Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηλικιυμένοι (65 εηών και άνυ) 50

51 ε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αλεπαξθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. «Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα» παξαθάησ). Νεθπική ανεπάπκεια Ζ εκεξήζηα δφζε πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη αλάινγα κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Γηα ελήιηθεο αζζελείο, αλαθεξζείηε ζηνλ παξαθάησ πίλαθα θαη ξπζκίζηε ηε δφζε φπσο ελδείθλπηαη. Γηα λα ρξεζηκνπνηεζεί απηφο ν δνζνινγηθφο πίλαθαο απαηηείηαη κία εθηίκεζε ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (CLcr) ζε ml/min ηνπ αζζελνχο. Ζ CLcr ζε ml/min κπνξεί λα ππνινγηζζεί απφ ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ κε ηνλ παξαθάησ ηχπν: [140-ειηθία(έηε)] x βάξνο (kg) CLcr (ml/ιεπηφ) = (x 0,85 γηα γπλαίθεο) 72 x θξεαηηλίλε νξνχ (mg/dl) Σφηε, ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκφδεηαη ζηελ επηθάλεηα ζψκαηνο (BSA) αθνινχζσο: CLcr (ml/ιεπηφ) CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επηθάλεηα ζψκαηνο) ηνπ αζζελνχο ζε m 2 Ρχζκηζε δφζεο ζε ελήιηθνπο θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα αζζελψλ Φπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία Ήπηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Μέηξηα νβαξή Σειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαοππφ αηκνθάζαξζε (1). Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Γφζε θαη ζπρλφηεηα ιήςεο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg κία θνξά ηελ εκέξα(2) (1) Σελ πξψηε κέξα ηεο ζεξαπείαο κε ιεβεηηξαζεηάκε ζπληζηάηαη δφζε εθφδνπ 750 mg. (2) Έπεηηα απφ ηελ αηκνθάζαξζε ζπληζηάηαη ζπκπιεξσκαηηθή δφζε mg. H δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε παηδηά κε λεθξηθή αλεπάξθεηα απαηηείηαη λα πξνζαξκφδεηαη κε βάζε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, δεδνκέλνπ φηη ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Απηή ε ζχζηαζε βαζίδεηαη ζε κειέηε επί ελειίθσλ αζζελψλ κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Ζ ηηκή CLcr ζε ml/ιεπηφ/1,73 m 2 κπνξεί λα εθηηκεζεί κε βάζε ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) ρξεζηκνπνηψληαο, γηα ηνπο λεαξνχο εθήβνπο, παηδηά θαη βξέθε, ηνλ παξαθάησ ηχπν (ηχπν Schwartz): Όςνο ( cm ) x ks CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 )= Κξεαηηλίλε Οξνχ (mg/dl) ks= 0,45 ζε ηειεηφκελα βξέθε κέρξη 1 έηνπο, ks= 0,55 ζε Παηδηά θάησ ησλ 13 εηψλ θαη ζε έθεβεο, ks= 0,7 ζε άξξελεο εθήβνπο. 51

52 Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε βξέθε, παηδηά θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο θάησ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) Βξέθε 1 έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Τγηήο > 80 7 έσο 21 mg/kg (0,07 έσο 0,21 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Ήπηα Αλεπάξθεηα έσο 14 mg/kg (0.07 έσο 0,14 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Μέηξηα Αλεπάξθεηα ,5 έσο 10,5 mg/kg (0,035 έσο 0,105 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα νβαξή Αλεπάξθεηα < 30 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg)δχν Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πνπ ππνβάιινληαη ζε αηκνθάζαξζε θνξέο ηελ εκέξα -- 7 έσο 14 mg/kg (0,07 έσο 0,14 ml/kg)κία θνξά ηελ εκέξα 1,3 Γφζε θαη ζπρλφηεηα Βξέθε 6 έσο 23 κελψλ θαη έθεβνη βάξνπο θάησ ησλ 50 kg 10 έσο 30 mg/kg (0,10 έσο 0,30 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 15 mg/kg (0,05 έσο 0,15 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) κία θνξά ηελ εκέξα 2.4 (1) Γφζε θφξηηζεο 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (2) Γφζε θφξηηζεο 15 mg/kg (0,15 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (3) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg) (4) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) Ηπαηική ανεπάπκεια Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα κέρξη κέηξηα επαηηθή αλεπάξθεηα. ε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, φηαλ ππνινγίδεηαη βάζεη ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο, ελδέρεηαη λα ππνεθηηκεζεί. Γη απηφ ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο δφζεο ζπληήξεζεο θαηά 50%, φηαλ ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο είλαη < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία θαη πεξηεθηηθφηεηα, ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Μονοθεπαπεία Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία ζε βπέθη ηλικίαρ από 6 έυρ 23 μηνών, παιδιά (2 έυρ 11 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ κάηυ ηυν 50 kg Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. 52

53 Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε ηξνπνπνηείηαη κε ηκεκαηηθέο απμήζεηο ή κεηψζεηο, νη νπνίεο δελ πξέπεη λα μεπεξάζνπλ ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ε θαηψηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε. Ζ δφζε ζε παηδηά βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πληζηψκελε δφζε ζε βξέθε απφ 6 κελψλ, παηδηά θαη εθήβνπο: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 10,mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 180 mg (1,8 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 300 mg (3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 450 mg (4,5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 600 mg (6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 25kg 250,mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 750 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα Απφ 50kg (2) 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα (1) Παηδηά κε ζσκαηηθφ βάξνο 20 kg ή ιηγφηεξν είλαη πξνηηκφηεξν λα αξρίδνπλ ζεξαπεία κε Keppra πφζηκν δηάιπκα 100 mg/ml. (2) H δφζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ζε βξέθε ειηθίαο απφ 1 κήλα έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή γηα ηα βξέθε είλαη ην πφζηκν δηάιπκα. Σξφπνο ρνξήγεζεο Σα επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία ιακβάλνληαη απφ ην ζηφκα, θαηαπίλνληαη κε αξθεηή πνζφηεηα πγξνχ θαη κπνξεί λα ιακβάλνληαη κε ή ρσξίο ηξνθή. Ζ εκεξήζηα δφζε ρνξεγείηαη ζε δχν ίζεο ιήςεηο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε άιια παξάγσγα ππξξνιηδφλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο χκθσλα κε ηελ ηξέρνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζπληζηάηαη λα δηαθφπηεηαη βαζκηαία (π.ρ. ζε ελήιηθεο θαη ζε εθήβνπο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg: κεηψζεηο ηεο δφζεο θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν κε ηέζζεξηο εβδνκάδεο, ζηα βξέθε ειηθίαο άλσ ησλ 6 κελψλ, ζηα παηδηά θαη ζηνπο εθήβνπο βάξνπο θάησ ησλ 50 kg: ε ηκεκαηηθή κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο; ζε βξέθε (θάησ ησλ 6 κελψλ): ε κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα, θάζε δχν εβδνκάδεο). Νεθξηθή αλαπάξθεηα Ζ ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα απαηηήζεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. ε αζζελείο κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ απφ ηνλ θαζνξηζκφ ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Απηνθηνλία ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο), έρνπλ αλαθεξζεί απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο, απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ 53

54 θηλδχλνπ απηνθηνληθψλ ζθέςεσλ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη/ή γηα ζπκπεξηθνξέο θαηάζιεςεο θαη απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία θαηάζιεςεο θαη/ή απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ δηζθίνπ δελ είλαη πξνζαξκνζκέλε γηα ρξήζε ζε βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ. Σα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε παηδηά δελ ππνδειψλνπλ επίδξαζε ζηελ αχμεζε θαη ηελ ήβε. Χζηφζν, νη καθξνπξφζεζκεο επηπηψζεηο ζηε κάζεζε, επθπΐα, αχμεζε, ελδνθξηλή ιεηηνπξγία, εθεβεία θαη κειινληηθή δπλαηφηεηα ηεθλνπνηίαο ησλ παηδηψλ απηψλ παξακέλνπλ άγλσζηεο. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ιεπηνκεξψο ζε βξέθε κε επηιεςία, ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο. Μφλν 35 βξέθε ειηθίαο θάησ ηνπ 1 έηνπο, κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο εθηέζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απηά κφλν 13 ήηαλ ειηθίαο < 6 κελψλ. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα Απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ δηεμήρζεζαλ ζε ελήιηθεο πξηλ ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ, ππάξρνπλ δεδνκέλα φηη ην Keppra δελ επεξεάδεη ηηο ζπγθεληξψζεηο ζηνλ νξφ ησλ ππαξρφλησλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ (θαηλπηνΐλε, θαξβακαδεπίλε, βαιπξντθφ νμχ, θαηλνβαξβηηάιε, ιακνηξηγίλε, γθακπαπεληίλε θαη πξηκηδφλε) θαη φηη απηά ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα δελ επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ Keppra. πσο θαη ζε ελήιηθεο, δελ πξνθχπηεη ζαθήο έλδεημε θιηληθά ζεκαληηθήο αιιειεπίδξαζεο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ιεβεηηξαζεηάκε κέρξη 60 mg/kg/εκέξα. Μηα αλαδξνκηθή εθηίκεζε θαξκαθνθηλεηηθψλ αιιειεπηδξάζεσλ ζε παηδηά θαη εθήβνπο κε επηιεςία (4 κέρξη 17 εηψλ) επηβεβαίσζε φηη ε ζπκπιεξσκαηηθή απφ ηνπ ζηφκαηνο αγσγή κε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επεξέαζε ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ πιάζκαηνο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ησλ ζπγρξφλσο ρνξεγνχκελσλ θαξβακαδεπίλεο θαη βαιπξντθνχ. Χζηφζν, θάπνηα δεδνκέλα ππνδειψλνπλ κηα αχμεζε ηεο θάζαξζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαηά 20% ζηα παηδηά πνπ ειάκβαλαλ αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία επάγνπλ έλδπκα. Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ηνπ Keppra. Πξνβελεζίδε Έρεη δηαπηζησζεί φηη ε πξνβελεζίδε (500 mg ηέζζεξηο θνξέο εκεξεζίσο), έλαο απνθιεηζηήο ηεο λεθξηθήο ζσιελαξηαθήο έθθξηζεο αλαζηέιιεη ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε αιιά φρη ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Χζηφζν νη ζπγθεληξψζεηο απηνχ ηνπ κεηαβνιίηε παξακέλνπλ ρακειέο. Αλακέλεηαη φηη θαη άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ απνβάιινληαη κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή έθθξηζε ελδέρεηαη λα ειαηηψλνπλ επίζεο ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ κεηαβνιίηε. Ζ επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ πξνβελεζίδε δελ έρεη κειεηεζεί θαη ε επίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε άιια ελεξγψο απνβαιιφκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα, π.ρ. ΜΑΦ, ζνπιθνλακίδεο θαη κεζνηξεμάηε, είλαη άγλσζηε. Αληηζπιιεπηηθά απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη άιιεο θαξκαθνθηλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο (αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε). Οη ελδνθξηληθέο παξάκεηξνη (σρξηλνπνηεηηθή νξκφλε θαη πξνγεζηεξφλε) δε κεηαβιήζεθαλ. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε ζε εκεξήζηα δφζε mg δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο θαη ηεο βαξθαξίλεο. Οη ρξφλνη πξνζξνκβίλεο δε κεηαβιήζεθαλ. πγρνξήγεζε δηγνμίλεο, αληηζπιιεπηηθψλ απφ ηνπ ζηφκαηνο 54

55 θαη βαξθαξίλεο δελ επεξέαζαλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Αληηφμηλα Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηελ επίδξαζε ησλ αληηνμίλσλ ζηελ απνξξφθεζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Σξνθή θαη νηλφπλεπκα Ο βαζκφο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο δελ αιινηψλεηαη απφ ηε ιήςε ηξνθήο, αιιά ν ξπζκφο απνξξφθεζεο ειαθξψο ειαηηψλεηαη. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο κε ην νηλφπλεπκα. 4.6 Γνλεκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Γελ ππάξρνπλ επαξθή δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα ηε ρξήζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηελ έγθπν γπλαίθα. Μειέηεο ζε πεηξακαηφδσα έδεημαλ ηνμηθφηεηα θαηά ηελ αλαπαξαγσγή (βι. παξ. 5.3). Ο δπλεηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σν Keppra δελ ζπληζηάηαη θαηά ηελ θχεζε ή ζε γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία νη νπνίεο δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζπιιεπηηθά, εθηφο αλ είλαη απνιχησο αλαγθαίν. πσο θαη κε άιια αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα, νη αιιαγέο ζηε θπζηνινγία, θαηά ηνλ ηνθεηφ, ελδέρεηαη λα επεξεάζνπλ ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Έρεη παξαηεξεζεί κείσζε ηεο ζπγθέληξσζεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα θαηά ηνλ ηνθεηφ. Ζ κείσζε απηή είλαη πην έληνλε ην πξψην ηξίκελν (κέρξη ην 60% ηεο βαζηθήο πξν ηνθεηνχ ζπγθέληξσζεο). Θα πξέπεη λα εμαζθαιηζηεί ε θαηάιιειε θιηληθή αληηκεηψπηζε ηεο εγθχνπ ε νπνία βξίζθεηαη ππφ ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ δηαθνπή ηεο αληηεπηιεπηηθήο αγσγήο κπνξεί λα πξνθαιέζεη έμαξζε ηεο λφζνπ, ε νπνία ελδέρεηαη λα βιάςεη ηε κεηέξα θαη ην έκβξπν. Θειαζκφο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Δπνκέλσο ν ζειαζκφο δε ζπληζηάηαη. Χζηφζν, εάλ ρξεηαζηεί ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ, ν ιφγνο νθέινπο/θηλδχλνπ ηεο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα εθηηκεζεί κε γλψκνλα ηελ αλάγθε ηνπ ζειαζκνχ. Γνληκφηεηα ε κειέηεο ζε δψα, δελ έρεη αληρλεπζεί επίδξαζε ζηε γνληκφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα θιηληθά δεδνκέλα, ν δπληηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν δελ είλαη γλσζηφο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Λφγσ ελδερφκελεο δηαθνξεηηθήο απφ αηφκνπ ζε άηνκν επαηζζεζίαο, νξηζκέλνη αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίζνπλ εηδηθά ζηελ αξρή ηεο ζεξαπείαο ή έπεηηα απφ αχμεζε ηεο δφζεο, ππλειία ή άιια ζπκπηψκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Δπνκέλσο ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηνπο αζζελείο φηαλ εθηεινχλ εξγαζία πνπ απαηηεί δεμηφηεηεο, π.ρ. νδήγεζε νρεκάησλ ή ρεηξηζκφο κεραλεκάησλ. πληζηάηαη ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο έσο φηνπ επηβεβαησζεί φηη ε ηθαλφηεηά ηνπο λα πξαγκαηνπνηνχλ ηέηνηεο δξαζηεξηφηεηεο δελ επεξεάδεηαη. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο πγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο απφ θιηληθέο κειέηεο πνπ έγηλαλ κε ηηο απφ ηνπ ζηφκαηνο κνξθέο Keppra ζε ελήιηθνπο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημαλ φηη ην 46,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 42,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ εκθάληζαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο εκθάληζαλ αζζελείο ζε πνζνζηά 2,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη 2,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπλεζέζηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ ππλειία, αδπλακία θαη 55

56 δάιε. ε ζπγθεληξσηηθά ζηνηρεία αζθαιείαο δελ ππήξμε ζαθήο ζρέζε δφζεο απφθξηζεο αιιά ε ζπρλφηεηα θαη ε έληαζε αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα ειαηηψζεθαλ κε ην ρξφλν. Απφ ηελ εκπεηξία απφ ηε ρξήζε ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία, ην 49,8% ησλ αζζελψλ εκθάληζαλ ηνπιάρηζηνλ κία αλεπηζχκεηε αληίδξαζε. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θφπσζε θαη ππλειία. Μειέηε πνπ έγηλε ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο (12 κέρξη 65 εηψλ) κε κπνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 33,3% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 30,0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θεθαιαιγία θαη ππλειία. Ζ επίπησζε ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ ζε αζζελείο κε κπνθινληθέο θξίζεηο ήηαλ ρακειφηεξε απφ απηήλ πνπ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο (33,3% έλαληη 46,4%). Μειέηε πνπ δηεμήρζε ζε ελήιηθεο θαη παηδηά (4 κέρξη 65 εηψλ) κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζψο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο έδεημε φηη ην 39,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Keppra θαη ην 29,8% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο νη νπνίεο θξίζεθε φηη ζρεηίδνληαη κε ηε ζεξαπεία. Ζ πην ζπρλά αλαθεξφκελε αλεπηζχκεηε αληίδξαζε ήηαλ ε θφπσζε. Αχμεζε ζηε ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε πνζνζηφ κεγαιχηεξν ηνπ 25% αλαθέξζεθε ζην 14% ησλ ελειίθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ (ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ), κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, πνπ είραλ ιάβεη ιεβεηηξαζεηάκε, ελψ αλαθέξζεθε αληίζηνηρα ζε πνζνζηφ 26% θαη 21% ησλ ελήιηθσλ θαη παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ είραλ ιάβεη εηθνληθφ θάξκαθν. ηαλ ην Keppra ρνξεγήζεθε γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψλ γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία, δε ζεκεηψζεθε θακία επίδξαζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ αθαίξεζεο. πγθεληξσηηθή ιίζηα αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Οη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο (επί ελειίθσλ,εθήβσλ, παηδηψλ θαη βξεθψλ ειηθίαο > 1 κελφο) θαη απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο ηαμηλνκνχληαη ζηνλ θάησζη πίλαθα, αλά Καηεγνξία/Οξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλά ζπρλφηεηα. Γηα ηηο θιηληθέο κειέηεο, ε ζπρλφηεηα νξίδεηαη σο εμήο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000) έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), φρη γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα ζηνηρεία). Σα ζηνηρεία απφ ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο δελ επαξθνχλ γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζηνλ πιεζπζκφ πνπ ζα αθνινπζήζεη ηε ζεξαπεία. - Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο πρλέο: ινίκσμε, ξηλνθαξπγγίηηδα - Αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο πρλή: ζξνκβνπελία Με γλσζηέο: ιεπθνπελία, νπδεηεξνπελία, παγθπηηαξνπελία, (ζε κεξηθέο πεξηπηψζεηο αλαθέξζεθε θαηαζηνιή κπεινχ ησλ νζηψλ) ζξνκβνπελία. - Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο πρλή: αλνξεμία, αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Με γλσζηή: απψιεηα βάξνπο - Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηέγεξζε, θαηάζιηςε, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα/ δηαθπκάλζεηο ηεο ζπλαηζζεκαηηθήο δηάζεζεο, ερζξφηεηα/επηζεηηθφηεηα, αυπλία, λεπξηθφηεηα/επεξεζηζηφηεηα, δηαηαξαρέο πξνζσπηθφηεηαο, κε θπζηνινγηθέο ζθέςεηο. Με γλσζηέο: κε θπζηνινγηθή ζπκπεξηθνξά, επηζεηηθφηεηα, νξγή, άγρνο, ζχγρπζε, ςεπδαηζζήζεηο, 56

57 επεξεζηζηφηεηα, ςπρσζηθέο δηαηαξαρέο, απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο θαη ηδέεο απηνθηνλίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλή: ππλειία πρλέο: ακλεζία, αηαμία, ζπαζκνί, δάιε, θεθαιαιγία, ππεξθηλεηηθφηεηα, ηξφκνο, δηαηαξαρή ηζνξξνπίαο, δηαηαξαρή ζηελ πξνζνρή, επεξεαζκέλε κλήκε. Με γλσζηή: παξαηζζεζία - Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο: δηπισπία, φξαζε ζακπή - Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ πρλή: ίιηγγνο - Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ: πρλή: αχμεζε βήρα - Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο: θνηιηαθφ άιγνο, δηάξξνηα, δπζπεςία, λαπηία, έκεηνο. Με γλσζηή: παγθξεαηίηηδα - Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Με γλσζηέο: επαηηθή αλεπάξθεηα, επαηίηηδα, κε θπζηνινγηθέο ηηκέο δνθηκαζηψλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο - Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ πρλέο: εμάλζεκα, έθδεκα, θλεζκφο Με γλσζηέο: ηνμηθή επηδεξκηθή λεθξφιπζε, ζχλδξνκν Stevens-Johnson, πνιχκνξθν εξχζεκα θαη αισπεθία - Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ πρλή: κπαιγία - Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ζην ζεκείν ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλή αλεπηζχκεηε ελέξγεηα: αδπλακία, θφπσζε - Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ πρλή: ηξαπκαηηζκνί απφ αηπρήκαηα Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο θίλδπλνο πξφθιεζεο αλνξεμίαο είλαη πςειφηεξνο φηαλ ε ηνπηξακάηε ζπγρνξεγείηαη κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε. ε αξθεηέο πεξηπηψζεηο αισπεθίαο παξαηεξήζεθε απνθαηάζηαζε ηεο ηξηρνθπΐαο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (4 κέρξη 16 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο έδεημε φηη ην 55,4% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 40,2% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ αλέθεξαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. νβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο αλέθεξαλ ην 0% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα Keppra θαη ην 1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ήηαλ ππλειία, ερζξφηεηα, λεπξηθφηεηα, ζπγθηλεζηαθή αζηάζεηα, δηέγεξζε, αλνξεμία, αδπλακία θαη θεθαιαιγία. Σα δεδνκέλα αζθάιεηαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχλ κε ηελ εηθφλα αζθάιεηαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζηνπο ελήιηθεο, εθηφο απφ ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζπκπεξηθνξάο θαη 57

58 ςπρηαηξηθήο θχζεσο πνπ ήηαλ ζπρλφηεξεο ζηα παηδηά απφ φηη ηνπο ελήιηθεο (38,6% έλαληη 18,6%). Χζηφζν, ν ζρεηηθφο θίλδπλνο ήηαλ παξφκνηνο γηα παηδηά θαη ελήιηθνπο. Μειέηε πνπ έγηλε ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ) κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, έδεημε φηη ην 21,7% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ Keppra θαη ην 7,1% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ παξνπζίαζαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Γελ παξνπζηάζζεθαλ ζνβαξέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνπο αζζελείο ζηελ νκάδα ηνπ Keppra ή ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Καηά ηε κειέηε ρξφληαο παξαθνινχζεζεο Ν01148, νη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο ζρεηηδφκελεο κε ηε ζεξαπεία αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ ειηθίαο απφ 1 κελφο κέρξη θάησ ησλ 4 εηψλ ήηαλ : επεξεζηζηφηεηα (7,9%), ζπαζκνί (7,2%), ππλειία (6,6%), ςπρνθηλεηηθή ππεξδξαζηεξηφηεηα ( 3,3% ), δηαηαξαρέο χπλνπ (3,3% ) θαη επηζεηηθφηεηα (3,3%). Σα απνηειέζκαηα αζθαιείαο ζηνπο παηδηαηξηθνχο αζζελείο ζπκθσλνχζαλ κε ην πξνθίι αζθαιείαο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε κεγαιχηεξεο ειηθίαο παηδηά, 4 έσο 16 εηψλ. Μηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε αζθαιείαο ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε ζρεδηαζκφ γηα ηελ απφδεημε κε θαησηεξφηεηαο, αμηνιφγεζε ηηο δξάζεηο ηνπ Keppra ζηε γλσζηαθή θαη λεπξνθπζηνινγηθή ιεηηνπξγία, ζε παηδηά ειηθίαο 4 έσο 16 εηψλ κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο. Σν ζπκπέξαζκα ηεο κειέηεο ήηαλ φηη ην Keppra δε δηέθεξε (δελ πζηεξνχζε) έλαληη ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζηε κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε ζηε βαζκνινγία ησλ Παξακέηξσλ Πξνζνρήο θαη Μλήκεο, θαη ζηε δνθηκαζία εθηίκεζεο ηεο κλήκεο (Memory Screen Composite), ζηνλ πιεζπζκφ ζχκθσλα κε ην πξσηφθνιιν. Σα απνηειέζκαηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηε ζπκπεξηθνξά θαη ηε ζπλαηζζεκαηηθή ιεηηνπξγία έδεημαλ επηδείλσζε ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαλ ζε ζεξαπεία κε ην Keppra ζηελ παξάκεηξν ηεο επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο πνπ κεηξήζεθε κε ηππνπνηεκέλν θαη ζπζηεκαηηθφ ηξφπν κε ρξήζε έγθπξνπ εξγαιείνπ (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist, Καηάινγνο Διέγρνπ Παηδηθήο πκπεξηθνξάο Achenbach). Δληνχηνηο, νη αζζελείο, πνπ πήξαλ ην Keppra ζε καθξνρξφληα αλνηθηή κειέηε παξαθνινχζεζεο, δελ παξνπζίαζαλ επηδείλσζε, θαηά κέζν φξν, ζηε ζπκπεξηθνξά ηνπο θαη ζηε ζπλαηζζεκαηηθή ηνπο ιεηηνπξγία. πγθεθξηκέλα δελ επηδεηλψζεθαλ νη παξάκεηξνη επηζεηηθήο ζπκπεξηθνξάο ζε ζχγθξηζε κε ηελ έλαξμε. 4.9 Τπεξδνζνινγία πκπηψκαηα ε πεξηπηψζεηο ππεξδνζνινγίαο κε Keppra παξαηεξήζεθαλ ππλειία, δηέγεξζε, επηζεηηθφηεηα, θαηαζηνιή ηνπ επηπέδνπ ζπλείδεζεο, θαηαζηνιή ηεο αλαπλνήο θαη θψκα. Αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο Μεηά απφ νμεία ππεξδνζνινγία, ν ζηφκαρνο πξέπεη λα θελσζεί κε πιχζε ή πξφθιεζε εκεηνχ. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηε ιεβεηηξαζεηάκε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο είλαη ζπκπησκαηηθή θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη αηκνδηχιεζε. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο εθρχιηζεο κε αηκνθάζαξζε (ηερλεηνχ λεθξνχ) ζηελ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη 60 % θαη 74 % γηα ηνλ θχξην κεηαβνιίηε. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: αληηεπηιεπηηθά, άιια αληηεπηιεπηηθά, θσδηθφο ATC : N03AX14. Σν δξαζηηθφ ζπζηαηηθφ ιεβεηηξαζεηάκε, είλαη έλα ππξξνιηδνληθφ παξάγσγν (S-ελαληηνκεξέο ηνπ a- ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), ην νπνίν δελ έρεη ρεκηθή ζρέζε κε ηηο ππάξρνπζεο αληηεπηιεπηηθέο δξαζηηθέο νπζίεο. Μεραληζκφο δξάζεο 58

59 Ο κεραληζκφο δξάζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο, θαίλεηαη φκσο φηη είλαη δηαθνξεηηθφο απφ ηνπο κεραληζκνχο δξάζεο ησλ γλσζηψλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Πεηξάκαηα in vitro θαη in vivo ππνδειψλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβάιιεη ηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ θπηηάξσλ θαη ηε θπζηνινγηθή λεπξνδηαβίβαζε. Μειέηεο in vitro δείρλνπλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε επεξεάδεη ηα επίπεδα ησλ ηφλησλ αζβεζηίνπ ζην εζσηεξηθφ ησλ λεπξψλσλ, κέζσ κεξηθήο αλαζηνιήο ηεο ξνήο ηφλησλ αζβεζηίνπ ηχπνπ Ν- θαη ειαηηψλνληαο ηελ απειεπζέξσζε ηφλησλ αζβεζηίνπ απφ ελδνθπηηαξηθά απνζέκαηα ησλ λεπξψλσλ. Δπηπξνζζέησο, έρεη δεηρζεί ζε κειέηεο in vitro φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε αλαζηξέθεη κεξηθψο ηελ ειάηησζε ηεο ξνήο ησλ ηφλησλ δηεπθνιπλφκελεο απφ ηνπο ππνδνρείο GABA θαη γιπθίλεο, ειάηησζε ε νπνία πξνθαιείηαη απφ ηνλ ςεπδάξγπξν θαη ηηο β-θαξκπνιίλεο. Πεξαηηέξσ, ε ιεβεηηξαζεηάκε έρεη απνδεηρζεί φηη ζπλδέεηαη ζε εηδηθή ζέζε δέζκεπζεο ζηνλ εγθεθαιηθφ ηζηφ ησλ ηξσθηηθψλ. Απηή ε ζέζε δέζκεπζεο είλαη ε πξσηεΐλε 2Α ησλ ζπλαπηηθψλ θπζηηδίσλ ε νπνία πηζηεχεηαη φηη ζπκκεηέρεη ζηε ζχληεμε ηνπ θπζηηδίνπ θαη ζηελ εμσθχηησζε ηνπ λεπξνδηαβηβαζηή. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ηα ζπγγελή αλάινγά ηνπ επηδεηθλχνπλ κηα θιηκαθσηή ζπγγέλεηα δέζκεπζεο ζηελ πξσηεΐλε 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ, ε νπνία ζπζρεηίδεηαη κε ηελ ηζρχ ηεο αληηεπηιεπηηθήο πξνζηαζίαο πνπ απνδείρζεθε φηη παξέρνπλ ζε ερνγελή κνληέια επηιεςίαο ζε πνληηθνχο. Σν εχξεκα απηφ ππνδειψλεη φηη ε αιιειεπίδξαζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηεο πξσηεΐλεο 2Α ηνπ ζπλαπηηθνχ θπζηηδίνπ ζπκβάιιεη ζηνλ αληηεπηιεπηηθφ κεραληζκφ δξάζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Φαξκαθνδπλακηθά απνηειέζκαηα Ζ ιεβεηηξαζεηάκε παξέρεη πξνζηαζία θαηά ησλ ζπαζκψλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ πεηξακαηφδσσλ ηεο εζηηαθήο θαη ηεο πξσηνγελψο γεληθεπκέλεο επηιεςίαο ρσξίο λα έρεη πξνζπαζκσδηθή ελέξγεηα. Ο πξσηνγελήο κεηαβνιίηεο είλαη αδξαλήο. ηνλ άλζξσπν, ην επξχ θάζκα ησλ θαξκαθνινγηθψλ ηδηνηήησλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη επηβεβαησζεί κε δξάζε ζε θαηαζηάζεηο ηφζν εζηηαθήο φζν θαη γεληθεπκέλεο επηιεςίαο (επηιεπηνεηδήο εθθφξηηζε/θσηνπαξνμπζκηθή αληαπφθξηζε). Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε ενήλικερ, εθήβοςρ, παιδιά και βπέθη ηλικίαρ από 1 μηνόρ με επιλητία. ε ελήιηθεο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί κε ηξεηο κειέηεο δηπιέο ηπθιέο, ειεγρφκελεο, έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ ζε εκεξήζηα δνζνινγία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, ρνξεγνχκελε ζε δχν ηζφπνζεο δφζεηο κε ζπλνιηθή δηάξθεηα ζεξαπείαο κέρξη 18 εβδνκάδεο. ε ζπλνιηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο επεηεχρζε 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο ζε ζηαζεξή δφζε (12/14 εβδνκάδεο), ζε ζρέζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν, ήηαλ 27,7%, 31,6% θαη 41,3% αληίζηνηρα γηα ηνπο αζζελείο ζε δφζε 1000, 2000 ή 3000 mg ιεβεηηξαζεηάκε θαη 12,6% γηα αζζελείο ζε εηθνληθφ θάξκαθν. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 4-16 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο έρεη ηεθκεξησζεί ζε κηα δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ κε ηε ζπκκεηνρή 198 αζζελψλ θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 14 εβδνκάδσλ. ηε κειέηε απηή, νη αζζελείο έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε ζε ζηαζεξή δφζε ησλ 60 mg/kg/εκέξα (κε ρνξήγεζε δχν ηζφπνζσλ δφζεσλ). Σν 44,6% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% ησλ αζζελψλ ζηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηελ εβδνκαδηαία ζπρλφηεηα ησλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμήο, ζε ζχγθξηζε κε ηελ αξρηθή πεξίνδν. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 11,4% ησλ αζζελψλ παξνπζίαζαλ πιήξε απαιιαγή ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 7,2% γηα ηνπιάρηζηνλ έλα ρξφλν. ε παηδηαηξηθνχο αζζελείο (ειηθίαο 1 κελφο έσο θάησ ησλ 4 εηψλ), ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε δηπιή ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηε, φπνπ εηζήρζεζαλ 116 αζζελείο θαη κε δηάξθεηα ζεξαπείαο 5 εκέξεο. ηε κειέηε απηή, ζπληαγνγξαθήζεθαλ ζηνπο αζζελείο εκεξήζηα δφζε πφζηκνπ δηαιχκαηνο 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg κε 59

60 βάζε ην ζρήκα ηηηινπνίεζεο πνπ αληηζηνηρνχζε ζηελ ειηθία ηνπο. ηε κειέηε απηή, ρνξεγήζεθε δφζε 20 mg/kg/εκέξα, πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 40 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε ελφο κελφο έσο θάησ ησλ έμη κελψλ θαη δφζε 25 mg/kg/εκέξα πνπ ηηηινπνηήζεθε ζηα 50 mg/kg/εκέξα γηα βξέθε θαη παηδηά 6 κελψλ έσο θάησ ησλ 4 εηψλ. Ζ νιηθή εκεξήζηα δφζε ρνξεγήζεθε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ θχξηα παξάκεηξνο απνηειεζκαηηθφηεηαο ήηαλ ην πνζνζηφ αληαπφθξηζεο (πνζνζηφ αζζελψλ κε 50% κείσζε ζηε κέζε εκεξήζηα ζπρλφηεηα επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο,απφ ηε γξακκή αλαθνξάο), πνπ αμηνινγήζεθε απφ αλαγλψζηε ζηα θεληξηθά εξγαζηήξηα κε απφθξπςε ησλ θσδηθψλ ηπραηνπνίεζεο (ηπθινπνίεζε) ρξεζηκνπνηψληαο κία δνθηκαζία 48ψξεο βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ. ηελ αλάιπζε απνηειεζκαηηθφηεηαο ζπκκεηείραλ 109 αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο πξαγκαηνπνηήζεθε ηνπιάρηζηνλ 24 ψξνπ βηληενζθφπεζεο ΖΔΓ ηφζν θαηά ηελ έλαξμε φζν θαη ζηελ πεξίνδν εθηίκεζεο. Σν 43,6% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 19,6% εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν ζεσξήζεθαλ αληαπνθξηλφκελνη. Τπάξρεη ζπκθσλία ησλ απνηειεζκάησλ ζε φιεο ηηο ειηθηαθέο νκάδεο. Με ζπλερή καθξνρξφληα ζεξαπεία, ην 8,6% ησλ αζζελψλ απαιιάρζεθαλ ησλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη 7,8% ήηαλ πιήξσο απαιιαγκέλνη απφ ηηο θξίζεηο γηα ηνπιάρηζηνλ 1 έηνο. Μονοθεπαπεία ζηην ανηιμεηώπιζη ηυν κπίζευν εζηιακήρ έναπξηρ με ή συπίρ δεςηεπογενή γενίκεςζη ζε αζθενείρ ηλικίαρ από 16 εηών με νεοδιαγνυζθείζα επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο σο κνλνζεξαπεία ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή κειέηε, παξάιιεισλ νκάδσλ, κε ζρεδηαζκφ non-inferiority ζε ζχγθξηζε κε θαξβακαδεπίλε ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο (CR) ζε 576 αζζελείο ειηθίαο 16 εηψλ ή κεγαιχηεξνπο κε λενδηαγλσζζείζα ή πξφζθαηα δηαγλσζζείζα επηιεςία. Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ απηφθιεηεο εζηηαθέο θξίζεηο ή γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο κφλν. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ θαη έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR 400 έσο 1200 mg αλά εκέξα ή ιεβεηηξαζεηάκε 1000 έσο 3000 mg αλά εκέξα, ελψ ε δηάξθεηα ζεξαπείαο ήηαλ έσο 121 εβδνκάδεο αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε. Πιήξεο έιεγρνο ησλ θξίζεσλ γηα 6 κήλεο επεηεχρζε ζην 73,0% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ζην 72,8% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ θαξβακαδεπίλε CR. Ζ πξνζαξκνζκέλε απφιπηε δηαθνξά κεηαμχ ησλ δχν ζεξαπεηψλ ήηαλ 0,2% (95% CI: ). Πεξηζζφηεξνη απφ ηνπο κηζνχο αζζελείο παξέκεηλαλ ειεχζεξνη θξίζεσλ γηα 12 κήλεο (ην 56,6% θαη ην 58,5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη θαξβακαδεπίλε αληίζηνηρα). ε κία κειέηε πνπ αληηθαηνπηξίδεη ηελ θιηληθή πξαθηηθή, ηα ζπγρνξεγνχκελα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ήηαλ δπλαηφλ λα απνζπξζνχλ ζε έλα πεξηνξηζκέλν αξηζκφ αζζελψλ πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζηε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγνχκελν σο ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία (36 ελήιηθεο αζζελείο απφ ζχλνιν 69 αζζελψλ). Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν μςοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Νεανική Μςοκλονική Επιλητία. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε κειέηε έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 16 εβδνκάδσλ, ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 12 εηψλ θαη άλσ, πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε κπνθινληθέο θξίζεηο σο απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ. Ζ πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ είραλ δηαγλσζζεί κε λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία. ε απηή ηε κειέηε ε ιεβεηηξαζεηάκε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 3000 mg ηελ εκέξα ζε δχν δηεξεκέλεο ηζφπνζεο δφζεηο. Σν 58,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 23,3% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ ηνπιάρηζηνλ 50% κείσζε ησλ εκεξψλ αλά εβδνκάδα κε κπνθινληθέο θξίζεηο. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία, ην 28,6% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 21,0% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη κπνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. Σςμπληπυμαηική αγυγή ζηη θεπαπεία ηυν ππυηοπαθώρ γενικεςμένυν ηονικοκλονικών κπίζευν ζε ενήλικερ και εθήβοςρ από 12 εηών με Ιδιοπαθή Γενικεςμένη Επιλητία Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ηεθκεξηψζεθε ζε κηα κειέηε δηπιή ηπθιή ειεγρφκελε, 60

61 έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, δηαξθείαο 24 εβδνκάδσλ, ζηελ νπνία ζπκκεηείραλ ελήιηθεο, έθεβνη θαη έλαο πεξηνξηζκέλνο αξηζκφο παηδηαηξηθψλ αζζελψλ πνπ ππέθεξαλ απφ Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία κε πξσηνπαζείο γεληθεπκέλεο ηνληθνθινληθέο θξίζεηο (PGTC) απφξξνηα δηαθνξεηηθψλ ζπλδξφκσλ (λεαληθή κπνθινληθή επηιεςία, λεαληθή επηιεςία κε αθαηξέζεηο, αθαηξέζεηο ηεο παηδηθήο ειηθίαο ή επηιεςία κε θξίζεηο grand mal ζηελ αθχπληζε). ε απηή ηε κειέηε ε δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ήηαλ 3000 mg αλά εκέξα γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο ή 60 mg/kg αλά εκέξα γηα παηδηά ρνξεγνχκελε ζε δχν δηεξεκέλεο δφζεηο. Σν 72,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιεβεηηξαζεηάκε θαη ην 45,2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν είραλ 50% ή κεγαιχηεξε κείσζε ζηε ζπρλφηεηα ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ αλά εβδνκάδα. Με ζπλερή καθξφρξνλε ζεξαπεία ην 47,4% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ ειεχζεξνη ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο θαη ην 31,5% ησλ αζζελψλ παξέκεηλαλ γηα ηνπιάρηζηνλ 1 ρξφλν. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ ιεβεηηξαζεηάκε είλαη νπζία πνιχ επδηάιπηε θαη δηαπεξαηή. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη γξακκηθφ κε ρακειή ελδν- θαη δη-αηνκηθή δηαθχκαλζε. Γελ ππάξρεη κεηαβνιή ζηελ θάζαξζε κεηά απφ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Γελ ππάξρνπλ ηεθκήξηα γηα δηαθχκαλζε πνπ λα ζρεηίδεηαη κε ην θχιν, ηε θπιή ή ηνλ θηξθαδηαλφ ξπζκφ. Σν θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι είλαη ζπγθξίζηκν κεηαμχ πγηψλ εζεινληψλ θαη αζζελψλ κε επηιεςία. Λφγσ ηεο πιήξνπο θαη γξακκηθήο απνξξφθεζεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο, ηα επίπεδα ζην πιάζκα κπνξεί λα πξνβιεθζνχλ κε βάζε ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζε, εθθξαδφκελε ζε mg/kg ζσκαηηθνχ βάξνπο. Γη απηφ δελ απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζην πιάζκα. Έρεη δηαπηζησζεί ζεκαληηθφο ζπζρεηηζκφο κεηαμχ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ θαξκάθνπ ζηνλ ζίαιν θαη ην πιάζκα ελειίθσλ θαη παηδηψλ (ν ιφγνο ζπγθέληξσζεο ζηνλ ζίαιν / ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα θπκαίλεηαη απφ 1 κέρξη 1,7 γηα ηα δηζθία θαη 4 ψξεο έπεηηα απφ ηε ιήςε κηαο δφζεο γηα ην πφζηκν δηάιπκα). Δλήιηθεο θαη έθεβνη Απνξξφθεζε Υνξεγνχκελε απφ ην ζηφκα ε ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα. Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα ζε ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα πιεζηάδεη ην 100 %. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα (C max ) επηηπγράλνληαη 1,3 ψξεο κεηά ηε ιήςε. ηαζεξνπνηεκέλε θαηάζηαζε επηηπγράλεηαη έπεηηα απφ 2 εκέξεο ρνξήγεζεο κε δνζνινγηθφ ζρήκα δχν θνξέο ηελ εκέξα. Οη αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο (C max ) είλαη ηππηθψο 31 θαη 43 µg/ml έπεηηα απφ εθάπαμ δφζε mg θαη επαλεηιεκκέλεο δφζεηο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, αληηζηνίρσο. Ο βαζκφο απνξξφθεζεο είλαη αλεμάξηεηνο απφ ηε δφζε θαη δελ επεξεάδεηαη απφ ηελ ηξνθή. Καηαλνκή Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα θαηαλνκήο ζηνπο ηζηνχο ηνπ αλζξψπνπ. Σφζν ε ιεβεηηξαζεηάκε φζν θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δε ζπλδένληαη ζε ζεκαληηθφ βαζκφ κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο ( < 10 %). Ο φγθνο θαηαλνκήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο είλαη πεξίπνπ 0,5 κέρξη 0,7 l/kg, ηηκή ε νπνία πξνζεγγίδεη εθείλε ηνπ νιηθνχ φγθνπ χδαηνο ηνπ ζψκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Ζ ιεβεηηξαζεηάκε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο ζηνπο αλζξψπνπο. Ζ θχξηα κεηαβνιηθή νδφο (24 % ηεο 61

62 δφζεο) είλαη ε ελδπκηθή πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακηδίνπ. Ζ παξαγσγή ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ucb L057 δελ ππνζηεξίδεηαη απφ ηηο ηζνκνξθέο ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 Ζ πδξφιπζε ηεο νκάδαο ηνπ αθεηακίδηνπ ήηαλ κεηξήζηκε ζε πνιινχο ηζηνχο, κεηαμχ ησλ νπνίσλ ηα θχηηαξα ηνπ αίκαηνο.ο κεηαβνιίηεο ucb L057 είλαη θαξκαθνινγηθά αδξαλήο. Σαπηνπνηήζεθαλ επίζεο δχν ειάζζνλνο ζεκαζίαο κεηαβνιίηεο. Ο έλαο πξνεξρφηαλ απφ πδξνμπιίσζε ηνπ ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (1,6 % ηεο δφζεο ) θαη ν άιινο απφ άλνηγκα ππξξνιηδνληθνχ δαθηπιίνπ (0,9 % ηεο δφζεο).άιια κε ηαπηνπνηεζέληα ζπζηαηηθά αληηπξνζψπεπαλ κφλν ην 0,6 % ηεο δφζεο. In vivo, δε δηαπηζηψζεθε ελδνκεηαηξνπή ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ή ηνπ πξσηεγελνχο κεηαβνιίηε ζηα ελαληηνκεξή ηνπο. Μειέηεο in vitro έδεημαλ φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηνπ δελ είλαη αλαζηνιείο ησλ θπξηφηεξσλ ηζνκνξθψλ ηνπ επαηηθνχ θπηνρξψκαηνο P 450 ηνπ αλζξψπνπ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Δ1, θαη IA2), ηεο γιπθνπξνλπιηξαλζθεξάζεο (UGT1A1 θαη UGT1A6), θαη ηεο επνμεηθήο πδξνιάζεο. Δπηπιένλ ε ιεβεηηξαζεηάκε δελ επηδξά ζηελ in vitro γιπθνπξνλίδσζε ηνπ βαιπξντθνχ νμένο. ε θαιιηέξγεηα αλζξσπίλσλ επαηνθπηηάξσλ, ε ιεβεηηξαζεηάκε είρε ειάρηζηε ή κεδακηλή επίδξαζε ζην CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε έθαλε ήπηα επαγσγή ηνπ CYP2B6 θαη CYP3A4. Σα in vitro ή in vivo δεδνκέλα γηα αιιειεπηδξάζεηο κε απφ ην ζηφκα αληηζπιιεπηηθά, δηγνμίλε ή βαξθαξίλε, έδεημαλ φηη δελ αλακέλεηαη in vivo ζεκαληηθή επαγσγή ελδχκσλ. Δπνκέλσο ε αιιειεπίδξαζε Keppra κε άιια θάξκαθα θαη αληηζηξφθσο δελ είλαη πηζαλή. Απνκάθξπλζε Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ζην πιάζκα ελειίθσλ ήηαλ 7 1 ψξεο θαη δε δηέθεξε αλάινγα κε ηε δφζε, ηελ νδφ ρνξήγεζεο ή ηελ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε. Ζ κέζε θάζαξζε φινπ ηνπ ζψκαηνο ήηαλ 0,96 ml/min/kg. Ζ θπξία νδφο απέθθξηζεο ήηαλ κέζσ ησλ νχξσλ, θαη αληηπξνζψπεπε θαηά κέζνλ φξνλ ην 95 % ηεο δφζεο (πεξίπνπ ην 93 % ηεο δφζεο απνκαθξχλζεθε κέζα ζε 48 ψξεο). Ζ απέθθξηζε κέζσ ησλ θνπξάλσλ αληηπξνζψπεπε κφιηο ην 0,3 % ηεο δφζεο. Ζ αζξνηζηηθή απέθθξηζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ πξσηνγελνχο κεηαβνιίηε ηνπ ζηα νχξα ηηο πξψηεο 48 ψξεο αληηπξνζψπεπαλ αληηζηνίρσο ην 66 % θαη ην 24 % ηεο δφζεο. H λεθξηθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο θαη ηνπ ucb L057 είλαη αληηζηνίρσο 0,6 θαη 4,2 ml/min/kg, ππνδειψλνληαο φηη ε ιεβεηηξαζεηάκε απεθθξίλεηαη κε ζπεηξακαηηθή δηήζεζε θαη ζπλαθφινπζε ζσιελαξηαθή επαλαπνξξφθεζε, θαη φηη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο απνβάιιεηαη επίζεο κε ελεξγεηηθή ζσιελαξηαθή απέθθξηζε επηπξνζζέησο ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο. Ζ απνκάθξπλζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Ζιηθησκέλνη ηνπο ειηθησκέλνπο ε εκηπεξίνδνο δσήο απμάλεηαη θαηά 40 % πεξίπνπ (10-11 ψξεο). Απηή ε αχμεζε ζρεηίδεηαη κε ηελ θάκςε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο ζε απηφ ηνλ πιεζπζκφ (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Νεθξηθή αλεπάξθεηα Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε ηφζν ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φζν θαη ηνπ θχξηνπ κεηαβνιίηε ηνπ απφ ηνλ νξγαληζκφ ζρεηίδεηαη κε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Γη απηφ ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο εκεξήζηαο δφζεο ζπληήξεζεο ηνπ Keppra, κε βάζε ηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο ζε αζζελείο κε κέηξηνπ βαζκνχ θαη ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.2). ε ελήιηθνπο αζζελείο ζην ηειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαο κε αλνπξία ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ αληηζηνίρσο 25 θαη 3,1 ψξεο ζηελ πεξίνδν κεηαμχ ζπλεδξηψλ αηκνδηχιεζεο θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπλεδξίαο. Σν θιάζκα ιεβεηηξαζεηάκε πνπ αθαηξέζεθε ζηε δηάξθεηα κηαο ηππηθήο 4σξεο ζπλεδξίαο 62

63 αηκνδηχιεζεο ήηαλ 51 %. Ζπαηηθή αλεπάξθεηα ε αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηνπ βαζκνχ επαηηθή αλεπάξθεηα, δελ ππήξμε ζεκαληηθή κεηαβνιή ηεο θάζαξζεο ιεβεηηξαζεηάκεο. ηα πεξηζζφηεξα άηνκα κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα, ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ειαηηψζεθε θαηά > 50 % ιφγσ ζπλππάξρνπζαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Παηδηά (4-12 εηψλ) Ζ εκηπεξίνδνο δσήο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε επηιεπηηθά παηδηά (6 κέρξη 12 εηψλ) ήηαλ 6,0 ψξεο έπεηηα απφ εθάπαμ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε (20 mg/kg). H θαηλνκεληθή θάζαξζε πξνζαξκνζκέλε ζην ζσκαηηθφ βάξνο ήηαλ θαηά πεξίπνπ 30 % κεγαιχηεξε απφ φηη ζε επηιεπηηθνχο ελήιηθεο. Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ ρνξήγεζε επαλεηιεκκέλσλ δφζεσλ απφ ην ζηφκα (20 κέρξη 60 mg/kg/εκέξα) ζε παηδηά κε επηιεςία 4 κέρξη 12 εηψλ. Αλψηαηα επίπεδα πιάζκαηνο παξαηεξήζεθαλ 0,5 κέρξη 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε. Γηαπηζηψζεθε γξακκηθή θαη δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ησλ αλψηαησλ ζπγθεληξψζεσλ πιάζκαηνο θαη ηεο πεξηνρήο θάησ απφ ηελ θακπχιε. Ζ εκηπεξίνδνο απνβνιήο ήηαλ πεξίπνπ 5 ψξεο. Ζ θαηλνκεληθή θάζαξζε απφ ηνλ νξγαληζκφ ήηαλ 1,1 ml/min/kg. Βξέθε θαη λήπηα (1 κελφο κέρξη 4 εηψλ) Ζ ιεβεηηξαζεηάκε απνξξνθάηαη γξήγνξα έπεηηα απφ εθάπαμ ρνξήγεζε (20mg/kg) πφζηκνπ δηαιχκαηνο 100 mg/ml ζε παηδηά κε επηιεςία 1 κελφο κέρξη 4 εηψλ. Αλψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα παξαηεξήζεθαλ πεξίπνπ 1 ψξα έπεηηα απφ ηε ιήςε ηνπ θαξκάθνπ. Σα απνηειέζκαηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο έδεημαλ φηη ε εκηπεξίνδνο δσήο ήηαλ βξαρχηεξε (5,3 ψξεο) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (7,2 ψξεο) θαη ε θαηλνκεληθή θάζαξζε ήηαλ ηαρχηεξε (1,5 ml/min/kg) απφ φηη ζηνπο ελήιηθεο (0,96 ml/min/kg). ε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, πνπ δηεμήρζε ζε αζζελείο ειηθίαο απφ 1 κελφο έσο 16 εηψλ, πξνζδηνξίζζεθε παξφκνηα επίδξαζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ( ε θάζαξζε απμήζεθε κε ηελ αχμεζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο) θαη ζην θαηλνκεληθφ φγθν θαηαλνκήο. Ζ ειηθία επίζεο επεξέαδε θαη ηηο δχν παξακέηξνπο. Ζ δξάζε απηή ήηαλ έληνλε ζηα κηθξφηεξεο ειηθίαο βξέθε θαη ππνρσξνχζε φζν απμαλφηαλ ε ειηθία, γηα λα γίλεη ακειεηέα πεξίπνπ ζηελ ειηθία ησλ 4 εηψλ. Καη ζηηο δχν αλαιχζεηο θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, παξαηεξήζεθε πεξίπνπ 20% αχμεζε ζηε θαηλνκεληθή θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθε κε έλα ΑΔΦ, πνπ ήηαλ ελδπκηθφο επαγσγέαο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, γνλνηνμηθφηεηαο θαη θαξθηλνγφλνπ δξάζεο. Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ δελ παξαηεξήζεθαλ ζε θιηληθέο κειέηεο, αιιά εκθαλίζηεθαλ ζηνλ αξνπξαίν θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πνληίθη, ζε επίπεδα έθζεζεο παξφκνηα κε ηα επίπεδα έθζεζεο ζηνλ άλζξσπν θαη κε ελδερφκελε ζεκαζία γηα ηελ θιηληθή ρξήζε, ήηαλ επαηηθέο κεηαβνιέο πνπ δείρλνπλ κία απφθξηζε πξνζαξκνγήο ηνπ νξγάλνπ φπσο απμεκέλν βάξνο θαη θεληξνινβηψδεο ππεξηξνθία, ιηπψδεο δηήζεζε θαη απμεκέλα επαηηθά έλδπκα ζην πιάζκα. ηαλ ζηνπο γνλείο θαη ηε γεληά F1 αξνπξαίσλ ρνξεγήζεθαλ δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6πιάζην ηεο Αλψηαηεο πληζηψκελεο Γφζεο γηα ηνλ Άλζξσπν κε ηελ έθζεζε εθθξαζκέλε σο mg/m2) δελ παξαηεξήζεθαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηελ γνληκφηεηα θαη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα. 63

64 Γχν κειέηεο αλάπηπμεο εκβξχσλ θπεκάησλ (embryo-fetal development, EFD) δηεμήρζεζαλ ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο 400, 1200 θαη 3600 mg/kg/εκέξα. ηε δφζε ησλ 3600 mg/kg/εκέξα, ζε κία κφλν απφ ηηο 2 κειέηεο EFD παξαηεξήζεθε ειαθξά κείσζε ζην βάξνο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε νξηαθή αχμεζε ζηηο ζθειεηηθέο δηαθπκάλζεηο / ήπηεο αλσκαιίεο. Γελ παξαηεξήζεθε επίδξαζε ζηε ζλεζηκφηεηα ηνπ εκβξχνπ θαη δελ παξαηεξήζεθε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο δπζκνξθηψλ. Σν επίπεδν NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 3600 mg/kg/εκέξα γηα ηνπο θπνθνξνχληεο ζειπθνχο αξνπξαίνπο (12πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ αλζξσπν ζε mg/m2) θαη 1200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα.. Σέζζεξηο κειέηεο αλάπηπμεο ηνπ εκβξχνπ θπήκαηνο δηεμήρζεζαλ ζε θνπλέιηα, θαιχπηνληαο δφζεηο 200, 600, 800, 1200 θαη 1800 mg/kg/εκέξα. Σν δνζνινγηθφ επίπεδν ησλ 1800 mg/kg/εκέξα νδήγεζε ζε έληνλε ηνμηθφηεηα ζηε κεηέξα θαη κείσζε ηνπ βάξνπο ηνπ εκβξχνπ, πνπ ζπζρεηηδφηαλ κε απμεκέλε ζπρλφηεηα εκθάληζεο εκβξχσλ κε θαξδηαγγεηαθέο / ζθειεηηθέο αλσκαιίεο. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ <200 mg/kg/εκέξα γηα ηε κεηέξα θαη 200 mg/kg/εκέξα γηα ηα έκβξπα (πνπ ηζνχηαη κε ηελ αλψηαηε ζπληζηψκελε δφζε γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Γηεμήρζε κειέηε πεξη- θαη κεηα-γελλεηηθήο αλάπηπμεο ζε αξνπξαίνπο κε δφζεηο ιεβεηηξαζεηάκεο 70, 350 and 1800 mg/kg/εκέξα. Ζ NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Δπίπεδν πνπ Γελ Παξαηεξείηαη Αλεπηζχκεηε Δλέξγεηα) ήηαλ 1800 mg/kg/εκέξα γηα ηα F0 ζειπθά, θαη γηα ηελ επηβίσζε, ηελ αχμεζε θαη αλάπηπμε ηνπ F1 απνγφλνπ κέρξη ηνλ απνγαιαθηηζκφ. (6πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2). Μειέηεο ζε λενγέλλεηνπο θαη λεαξνχο αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο έδεημαλ φηη δε δηαπηζηψζεθαλ δπζκελείο επηπηψζεηο ηνπ θαξκάθνπ ζε θαλέλα απφ ηα ηππνπνηεκέλα ηειηθά ζεκεία ζε κειέηεο αλάπηπμεο θαη σξίκαλζεο, ζε δφζεηο κέρξη 1800 mg/kg/εκέξα (6-17πιάζην ηεο αλψηαηεο ζπληζηψκελεο δφζεο γηα ηνλ άλζξσπν ζε mg/m2),.. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ππξήλαο: Ναηξηνχρνο δηαζηαπξνχκελε θαξκειιφδε Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 6000 Άλπδξν θνιινεηδέο νμείδην ηνπ ππξηηίνπ ηεαηηθφ καγλήζην. Eπηθάιπςε κε πκέλην: Opadry 85F18422 Μεξηθψο πδξνιπζείζα πνιπβηληλπιαιθνφιε Γηνμείδην ηνπ ηηηαλίνπ (Δ 171) Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 Σάιθεο 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο 64

65 Σν θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ δελ απαηηεί ηδηαίηεξεο ζπλζήθεο θχιαμεο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιεο απφ αινπκίλην θαη PVC, ηνπνζεηεκέλεο ζε θνπηηά απφ ραξηφλη πνπ πεξηέρνπλ 10, 20, 30, 50, 60 θαη 100 θαη 200 (2 x 100) επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην δηζθία. Δλδέρεηαη λα κελ θπθινθνξήζνπλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Βξπμέιιεο Βέιγην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ζκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 29 επηεκβξίνπ 2000 Ζκεξνκελία ηειεπηαίαο αλαλέσζεο: 08 Ηνπιίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ 65

66 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Keppra 100 mg/ml πφζηκν δηάιπκα. 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε ml πεξηέρεη 100 mg ιεβεηηξαζεηάκε. Έθδνρα: Κάζε ml πεξηέρεη 2,7 mg κεζπιεζηέξα ηνπ παξαπδξνμπβελδντθνχ νμένο (E218), 0,3 mg πξνππιεζηέξαο ηνπ παξαυδξνμπβελδντθνχ νμένο (E216) θαη 300 mg πγξή καιηηηφιε. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Πφζηκν δηάιπκα. Γηαπγέο πγξφ. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Keppra ελδείθλπηαη σο κνλνζεξαπεία γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε αζζελείο απφ 16 εηψλ θαη άλσ κε λενδηαγλσζζείζα επηιεςία. Σν Keppra ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηε ζεξαπεία ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε ζε ελήιηθεο, παηδηά θαη βξέθε ειηθίαο απφ 1 κελφο κε επηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ κπνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Νεαληθή Μπνθινληθή Δπηιεςία. γηα ηε ζεξαπεία ησλ πξσηνπαζψο γεληθεπκέλσλ ηνληθνθινληθψλ θξίζεσλ ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο απφ 12 εηψλ κε Ηδηνπαζή Γεληθεπκέλε Δπηιεςία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Δοζολογία Μονοθεπαπεία για ενήλικερ και εθήβοςρ από 16 εηών και άνυ Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο ε νπνία 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 500 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο. Ζ δφζε κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 250 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο θάζε 2 εβδνκάδεο βάζεη ηεο θιηληθήο απάληεζεο. Ζ κέγηζηε δφζε είλαη 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Σςμπληπυμαηική θεπαπεία για ενήλικερ ( 18 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ 50 kg και άνυ. Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε απηή κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ πξψηε εκέξα ηεο αγσγήο. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη mg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Απμνκεηψζεηο ηεο δφζεο κπνξεί λα γίλνληαη θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν έσο ηέζζεξηο εβδνκάδεο. 66

67 Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηλικιυμένοι (65 εηών και άνυ) ε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε αλεπαξθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. «Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα» παξαθάησ). Νεθπική ανεπάπκεια Ζ εκεξήζηα δφζε πξέπεη λα εμαηνκηθεχεηαη αλάινγα κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Γηα ελήιηθεο αζζελείο, αλαθεξζείηε ζηνλ παξαθάησ πίλαθα θαη ξπζκίζηε ηε δφζε φπσο ελδείθλπηαη. Γηα λα ρξεζηκνπνηεζεί απηφο ν δνζνινγηθφο πίλαθαο απαηηείηαη κία εθηίκεζε ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (CLcr) ζε ml/min ηνπ αζζελνχο. Ζ CLcr ζε ml/min κπνξεί λα ππνινγηζζεί απφ ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) γηα ελήιηθεο θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ κε ηνλ παξαθάησ ηχπν: [140-ειηθία(έηε)] x βάξνο (kg) CLcr (ml/ιεπηφ) = (x 0,85 γηα γπλαίθεο) 72 x θξεαηηλίλε νξνχ (mg/dl) Σφηε, ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξνζαξκφδεηαη ζηελ επηθάλεηα ζψκαηνο (BSA) αθνινχζσο: CLcr (ml/ιεπηφ) CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επηθάλεηα ζψκαηνο) ηνπ αζζελνχο ζε m 2 Ρχζκηζε δφζεο ζε ελήιηθνπο θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα αζζελψλ Φπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία Ήπηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Μέηξηα νβαξή Σειηθφ ζηάδην λεθξνπάζεηαοππφ αηκνθάζαξζε (1). Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Γφζε θαη ζπρλφηεηα ιήςεο mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg δχν θνξέο ηελ εκέξα mg κία θνξά ηελ εκέξα(2) (1) Σελ πξψηε κέξα ηεο ζεξαπείαο κε ιεβεηηξαζεηάκε ζπληζηάηαη δφζε εθφδνπ 750 mg. (2) Έπεηηα απφ ηελ αηκνθάζαξζε ζπληζηάηαη ζπκπιεξσκαηηθή δφζε mg. H δφζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζε παηδηά κε λεθξηθή αλεπάξθεηα απαηηείηαη λα πξνζαξκφδεηαη κε βάζε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, δεδνκέλνπ φηη ε θάζαξζε ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο ζπζρεηίδεηαη κε ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Απηή ε ζχζηαζε βαζίδεηαη ζε κειέηε επί ελειίθσλ αζζελψλ κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Ζ ηηκή CLcr ζε ml/ιεπηφ/1,73 m 2 κπνξεί λα εθηηκεζεί κε βάζε ηνλ πξνζδηνξηζκφ θξεαηηλίλεο νξνχ (mg/dl) ρξεζηκνπνηψληαο, γηα ηνπο λεαξνχο εθήβνπο, παηδηά θαη βξέθε, ηνλ παξαθάησ ηχπν (ηχπν Schwartz): Όςνο ( cm ) x ks CLcr (ml/ιεπηφ/1,73 m 2 )= Κξεαηηλίλε Οξνχ (mg/dl) 67

68 ks= 0,45 ζε ηειεηφκελα βξέθε κέρξη 1 έηνπο, ks= 0,55 ζε Παηδηά θάησ ησλ 13 εηψλ, ks= 0,7 ζε άξξελεο εθήβνπο. Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε βξέθε, παηδηά θαη εθήβνπο αζζελείο κε ζσκαηηθφ βάξνο θάησ ησλ 50 kg, κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Οκάδα Κάζαξζε θξεαηηλίλεο (ml/min/1,73 m 2 ) Βξέθε 1 έσο θάησ ησλ 6 κελψλ Τγηήο > 80 7 έσο 21 mg/kg (0,07 έσο 0,21 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Ήπηα Αλεπάξθεηα έσο 14 mg/kg (0.07 έσο 0,14 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα Μέηξηα Αλεπάξθεηα ,5 έσο 10,5 mg/kg (0,035 έσο 0,105 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα νβαξή Αλεπάξθεηα < 30 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg)δχν Αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πνπ ππνβάιινληαη ζε αηκνθάζαξζε θνξέο ηελ εκέξα -- 7 έσο 14 mg/kg (0,07 έσο 0,14 ml/kg)κία θνξά ηελ εκέξα 1,3 Γφζε θαη ζπρλφηεηα Βξέθε 6 έσο 23 κελψλ θαη έθεβνη βάξνπο θάησ ησλ 50 kg 10 έσο 30 mg/kg (0,10 έσο 0,30 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 15 mg/kg (0,05 έσο 0,15 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 έσο 20 mg/kg (0,10 έσο 0,20 ml/kg) κία θνξά ηελ εκέξα 2.4 (1) Γφζε θφξηηζεο 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (2) Γφζε θφξηηζεο 15 mg/kg (0,15 ml/kg) ζπληζηάηαη ηελ πξψηε εκέξα ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε (3) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 3,5 έσο 7 mg/kg (0,035 έσο 0,07 ml/kg) (4) Μεηά ηελ αηκνθάζαξζε, ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπκπιεξσκαηηθήο δφζεο 5 έσο 10 mg/kg (0,05 έσο 0,10 ml/kg) Ηπαηική ανεπάπκεια Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα κέρξη κέηξηα επαηηθή αλεπάξθεηα. ε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα, ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, φηαλ ππνινγίδεηαη βάζεη ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο, ελδέρεηαη λα ππνεθηηκεζεί. Γη απηφ ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο δφζεο ζπληήξεζεο θαηά 50%, φηαλ ε θάζαξζε θξεαηηλίλεο είλαη < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία θαη πεξηεθηηθφηεηα, ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Μονοθεπαπεία Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Keppra σο κνλνζεξαπεία ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. 68

69 Σςμπληπυμαηική θεπαπεία ζε βπέθη ηλικίαρ από 6 έυρ 23 μηνών, παιδιά (2 έυρ 11 εηών) και εθήβοςρ (12 μέσπι 17 εηών) με ζυμαηικό βάπορ κάηυ ηυν 50 kg Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή απάληεζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ δφζε ηξνπνπνηείηαη κε ηκεκαηηθέο απμήζεηο ή κεηψζεηο, νη νπνίεο δελ πξέπεη λα μεπεξάζνπλ ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ε θαηψηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε. Ζ δφζε ζε παηδηά βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. πληζηψκελε δφζε ζε βξέθε απφ 6 κελψλ, παηδηά θαη εθήβνπο: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 10,mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 30 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 180 mg (1,8 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 300 mg (3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 450 mg (4,5 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 600 mg (6 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 25kg 250,mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 750 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα Απφ 50kg (2) 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα 1500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα (1) Παηδηά κε ζσκαηηθφ βάξνο 20 kg ή ιηγφηεξν είλαη πξνηηκφηεξν λα αξρίδνπλ ζεξαπεία κε Keppra πφζηκν δηάιπκα 100 mg/ml. (2) H δφζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο βάξνπο 50 kg θαη άλσ είλαη ίδηα κε εθείλε ησλ ελειίθσλ. Βξέθε απφ 1 κελφο έσο ιηγφηεξν απφ 6 κελψλ Ζ αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε είλαη 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή αληαπφθξηζε θαη ηελ αλνρή, ε δφζε κπνξεί λα απμεζεί κέρξη 21 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα. Οη δφζεηο δελ πξέπεη λα απμάλνληαη ή λα κεηψλνληαη θαηά πεξηζζφηεξν απφ 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ρνξεγείηαη ε ειάρηζηε απνηειεζκαηηθή δφζε. Σα βξέθε πξέπεη λα μεθηλήζνπλ ηε ζεξαπεία κε πφζηκν δηάιπκα Keppra 100 mg/ml. Γνζνινγηθέο ζπζηάζεηο γηα βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ: Βάξνο Αξρηθή Γφζε 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα Αλψηαηε δφζε 21 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα 4 kg 28 mg(0.3 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 84 mg (0.85 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 5 kg 35 mg (0.35 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 105 mg (1.05 ml) δχν θνξέο ηελ εκέξα 7 kg 49 mg (0.5 ml)δχν θνξέο ηελ εκέξα 147 mg (1.5 ml )δχν θνξέο ηελ εκέξα Ο γηαηξφο πξέπεη λα ζπληαγνγξαθήζεη ηελ θαηαιιειφηεξε θαξκαθνηερληθή κνξθή, ζπζθεπαζία, θαη πεξηεθηηθφηεηα ζχκθσλα κε ην βάξνο θαη ηε δφζε. Γηαηίζεληαη ηξεηο θαξκαθνηερληθέο κνξθέο: - Φηάιε 300 ml κε βαζκνινγεκέλε ζχξηγγα γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε πνπ πεξηέρεη κέρξη 1000 mg ιεβεηηξαζεηάκεο (πνπ αληηζηνηρεί ζε 10 ml) κε βαζκνιφγεζε αλά 0,25 ml (πνπ αληηζηνηρεί ζε 25 mg). - Φηάιε 150 ml κε βαζκνινγεκέλε ζχξηγγα γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε πνπ πεξηέρεη κέρξη 300 mg ιεβεηηξαζεηάκεο (πνπ αληηζηνηρεί ζε 3 ml) κε βαζκνιφγεζε αλά 0.1 ml (πνπ αληηζηνηρεί ζε 10 mg) Πξνθεηκέλνπ λα δηαζθαιηζζεί ε αθξίβεηα ηεο δνζνινγίαο, ζηα βξέθε άλσ ησλ 6 κελψλ θαη κηθξά παηδηά πξέπεη λα ζπληαγνγξαθείηαη ε κηθξφηεξε θηάιε (150 ml) θαη ε βαζκνινγεκέλε ζχξηγγα απφ ηα 69

70 0.1 κέρξη 3 ml κε βαζκνιφγεζε αλά 0.1 ml. - Φηάιε 150 ml κε βαζκνινγεκέλε ζχξηγγα γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε πνπ πεξηέρεη κέρξη 100 mg ιεβεηηξαζεηάκεο (πνπ αληηζηνηρεί ζε 1 ml) κε βαζκνιφγεζε αλά 0.05 ml (πνπ αληηζηνηρεί ζε 5 mg) Πξνθεηκέλνπ λα δηαζθαιηζζεί ε αθξίβεηα ηεο δνζνινγίαο, ζηα βξέθε θάησ ησλ 6 κελψλ πξέπεη λα ζπληαγνγξαθείηαη ε κηθξφηεξε θηάιε (150 ml) θαη ζχξηγγα, βαζκνιφγεζε απφ ηα 0,05 έσο 1 ml αλά βαζκνιφγεζε ηνπ 0,05 ml. Σξφπνο ρνξήγεζεο To πφζηκν δηάιπκα κπνξεί λα δηαιχεηαη ζε έλα πνηήξη λεξφ θαη κπνξεί λα ιακβάλεηαη κε ή ρσξίο ηξνθή. ηε ζπζθεπαζία εκπεξηέρνληαη βαζκνινγεκέλε ζχξηγγα γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρξήζε, εμάξηεκα πξνζαξκνγήο γηα ηε ζχξηγγα θαη νδεγίεο ρξήζεο. Ζ εκεξήζηα δφζε ρνξεγείηαη ζε δχν ίζεο ιήςεηο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε άιια παξάγσγα ππξξνιηδφλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο χκθσλα κε ηελ ηξέρνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζπληζηάηαη λα δηαθφπηεηαη βαζκηαία (π.ρ. ζε ελήιηθεο θαη ζε εθήβνπο κε ζσκαηηθφ βάξνο άλσ ησλ 50 kg: κεηψζεηο ηεο δφζεο θαηά 500 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν κε ηέζζεξηο εβδνκάδεο, ζηα βξέθε ειηθίαο άλσ ησλ 6 κελψλ, ζηα παηδηά θαη ζηνπο εθήβνπο βάξνπο θάησ ησλ 50 kg: ε ηκεκαηηθή κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 10 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε δχν εβδνκάδεο; ζε βξέθε (θάησ ησλ 6 κελψλ): ε κείσζε ηεο δφζεο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 7 mg/kg δχν θνξέο ηελ εκέξα, θάζε δχν εβδνκάδεο). Νεθξηθή αλαπάξθεηα Ζ ρνξήγεζε ηνπ Keppra ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα απαηηήζεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. ε αζζελείο κε βαξηά επαηηθή αλεπάξθεηα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ απφ ηνλ θαζνξηζκφ ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Απηνθηνλία ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ιεβεηηξαζεηάκεο), έρνπλ αλαθεξζεί απηνθηνλία, απφπεηξα απηνθηνλίαο, απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν &thet