Επίφυση - Μελατονίνη. Ιφιγένεια Κώστογλου-Αθανασίου

Transcript

1 2 Επίφυση - Μελατονίνη Ιφιγένεια Κώστογλου-Αθανασίου Μέρος Ι: ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 1. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Η μελατονίνη, Ν-ακετυλ-5-μεθοξυτρυπταμίνη, είναι μια μεθοξυϊνδόλη που συντίθεται μέσα στα κύτταρα του κωναρίου, τα κωναριοκύτταρα 1. Από συνεχώς αυξανόμενα δεδομένα προκύπτει ότι η μελατονίνη έχει πολλαπλές ευεργετικές επιδράσεις στον ανθρώπινο οργανισμό. Το κωνάριο ή επίφυση συμμετέχει σε πολλαπλές λειτουργίες του οργανισμού μέσω έκκρισης της ορμόνης μελατονίνης, που χαρακτηρίζεται από λειτουργική πλειοτροπία 2. Η μελατονίνη συντίθεται από την τρυπτοφάνη, μέσα στα κύτταρα του κωναρίου ή της επίφυσης, τα κωναριοκύτταρα. Η έκκρισή της αρχίζει όταν υπάρχει σκοτάδι και είναι μεγάλη κατά τη διάρκεια της νύκτας. Το αντίθετο συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ημέρας. Υποδοχείς της μελατονίνης έχουν ανιχνευθεί στην επιφάνεια αλλά και στον πυρήνα των κυττάρων. Άλλες από τις δράσεις της επάγονται μέσω των επιφανειακών και άλλες μέσω του πυρηνικού υποδοχέα. Στον άνθρωπο, υποδοχείς έχουν ανιχνευθεί στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου, στην πρόσθια υπόφυση, στον οφθαλμό και στο πάγκρεας. Η μελατονίνη θεωρείται ότι συμμετέχει στην προσαρμογή του οργανισμού στον κύκλο φωτός-σκότους του περιβάλλοντος. Υπάρχουν ενδείξεις ότι συμμετέχει στην ρύθμιση των βιολογικών ρυθμών. Η ορμόνη επηρεάζει την ορμονική λειτουργία της πρόσθιας και της οπίσθιας υπόφυσης 3,4. Η νυκτερινή έκκριση της μελατονίνης είναι αυξημένη σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λαμβάνουν αντισυλληπτικά δισκία 5. Η χορήγηση της ορμόνης στον άνθρωπο θεωρείται ότι συμβάλλει στην αντιμετώπιση του jet lag 6, δηλαδή της διαταραχής του οργανισμού που παρατηρείται μετά από υπερατλαντικές πτήσεις. Η ορμόνη συμμετέχει στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος 7 και είναι ένας ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας με δράση σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού Η αντιοξειδωτική δράση της μελατονίνης εξασκείται σε όλα τα κυτταρικά διαμερίσματα, συμπεριλαμβανομένου του πυρήνα, όπου έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τη βλαπτική δράση που εξασκεί η παρουσία ελευθέρων ριζών στο DNA. Συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στη διατήρηση της ακεραιότητας του DNA η μελατονίνη μπορεί να συμμετέχει στην πρόληψη της καρκινογένεσης. Από άλλα ερευνητικά δεδομένα προκύπτει ότι η ορμόνη είναι ένας φυσικός ογκοστατικός παράγων, συμμετέχοντας στην προστασία του οργανισμού από την εμφάνιση

2 28 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου κακοήθων εξεργασιών. Η ορμόνη μπορεί να βρει γρήγορα την κλινική της εφαρμογή καθώς χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία στη θεραπεία του καρκίνου και στην αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μορφών θεραπείας της νόσου αυτής. Στην παρούσα ανασκόπηση θα γίνει αναφορά στη φυσιολογία της μελατονίνης, στη σχέση της μελατονίνης με τις διαταραχές του ύπνου, στη χρήση της μελατονίνης για τον επαναπροσδιορισμό των βιολογικών ρυθμών, στη χρήση της μελατονίνης για την αντιμετώπιση του jet lag, στην αντιοξειδωτική δράση της μελατονίνης, στη σχέση της μελατονίνης με τον καρκίνο, στην αντιγηραντική δράση της μελατονίνης, στη σχέση της μελατονίνης με το ανοσοποιητικό σύστημα, στη σχέση της μελατονίνης με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, στη σχέση της μελατονίνης με τη νόσο Alzheimer s και στην πρόσφατα περιγραφείσα σχέση της μελατονίνης με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΥΠΝΟΣ Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση διαταραχών του ύπνου, όπως η αϋπνία και η διαταραχή που προέρχεται από εργασία με νυκτερινές ή εναλλασσόμενες βάρδιες Υπάρχουν σημαντικά δεδομένα που συνδέουν τη μελατονίνη με διαταραχή του ρυθμού του ύπνου στους ανθρώπους. Σε καταστάσεις όπου η ενδογενής έκκριση της μελατονίνης είναι ελαττωμένη, όπως η προχωρημένη ηλικία ή ο φυσιολογικός νυχθημερήσιος κύκλος έκκρισης της μελατονίνης είναι διαταραγμένος, όπως η δουλειά με βάρδιες ή σε τυφλούς, η εξωγενής χορήγηση μελατονίνης μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα και διάρκεια του ύπνου. Σε δουλειά με εναλλασσόμενες βάρδιες η μελατονίνη μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα του ύπνου. Σε μερικούς ασθενείς με αϋπνία η μελατονίνη φαίνεται να επάγει την έλευση του ύπνου. Η υπνωτική δράση της μελατονίνης φαίνεται να είναι ήπια. Πλεονεκτήματα της μελατονίνης σε σχέση με άλλα υπνωτικά φάρμακα, είναι η έλλειψη υπολειπόμενης επίδρασής της το επόμενο πρωί (το λεγόμενο hangover), η έλλειψη συμπτωμάτων απόσυρσης και η απουσία πρόκλησης εθισμού 13,14. Ωστόσο, η ορμόνη έχει μικρό χρόνο ζωής στην κυκλοφορία και ήπια υπνωτική δράση. Για το λόγο αυτό αναπτύχθηκαν ανάλογα της μελατονίνης όπως η ουσία ramelteon (CAS ) και η ουσία agomelatine (CAS ) 14. Το ramelteon έχει υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς MT1 και MT2 στον υπερχιασματικό πυρήνα και σημαντικά μακρότερο χρόνο ζωής από τη μελατονίνη. Χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για την αντιμετώπιση της αϋπνίας. Το agomelatine έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς MT1 και ΜΤ2 στον υπερχιασματικό πυρήνα αλλά δρα επιπρόσθετα σαν ανταγωνιστής της σεροτονίνης και έτσι έχει υπνωτική και αντικαταθλιπτική δράση. 3. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΚΙΡΚΑΔΙΟΙ ΡΥΘΜΟΙ Σε ανθρώπους που είναι τυφλοί ή που εργάζονται τη νύκτα ή σε εναλλασσόμενες βάρδιες, η χορήγηση της μελατονίνης μπορεί να βοηθήσει στον επαναπροσδιορισμό των βιολογικών ρυθμών και στο συγχρονισμό τους με το περιβάλλον Η μελατονίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση διαταραχών του συναισθήματος όπως είναι η εποχική κατάθλιψη 31,36,37. Η μελατονίνη δρα στους υποδοχείς MT1 και

3 Επίφυση - Μελατονίνη 29 ΜΤ2 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου, την περιοχή του κύριου κιρκάδιου ρυθμιστή στον οργανισμό. Η μελατονίνη επαναπροσδιορίζει τους διαταραγμένους κιρκάδιους ρυθμούς και επάγει τον ύπνο στο σύνδρομο καθυστέρησης της φάσης του ύπνου και στην περίπτωση της εργασίας με βάρδιες. Οι ουσίες ramelteon και agomelatine, που είναι αγωνιστές των υποδοχέων της μελατονίνης και σε σύγκριση με τη μελατονίνη έχουν μακρότερο χρόνο ημιζωής και υψηλότερη συγγένεια με τους υποδοχείς της, θεωρείται ότι υπόσχονται πολλά όσο αφορά τη θεραπεία διαταραχών των βιολογικών ρυθμών. 4. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ JET LAG Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την πρόληψη και θεραπεία του jet lag 6,13, Το jet lag παρατηρείται συχνά σε ταξιδιώτες που πραγματοποιούν υπερατλαντικά αεροπορικά ταξίδια και διασχίζουν αρκετές ζώνες χρόνου. Είναι αποτέλεσμα της έλλειψης συντονισμού του ενδογενούς ρυθμού του οργανισμού με τον κύκλο ημέρας-νύκτας στον τόπο προορισμού. Η μελατονίνη διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση των βιολογικών ρυθμών. Σε μελέτη εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορήγησης μελατονίνης για την αντιμετώπιση του jet lag μετά από αεροπορικά ταξίδια κατά τα οποία διασχίζονται αρκετές ζώνες χρόνου 6. Ερευνήθηκε η καταγραφή ελεγχόμενων μελετών της βιβλιογραφικής βάσης Cochrane και οι βιβλιογραφικές βάσεις Medline, Embase, Psychlit και Science Citation Index. Βρέθηκε ότι η μελατονίνη όταν λαμβάνεται την ώρα κατάκλισης στον τόπο προορισμού, δηλαδή μεταξύ 10 και 12 pm, ελαττώνει το jet lag που προκαλείται από πτήσεις που διασχίζουν 5 ή περισσότερες ζώνες χρόνου. Οι ημερήσιες δόσεις μελατονίνης μεταξύ 0.5 και 5mg είναι εξίσου αποτελεσματικές, αλλά οι άνθρωποι κοιμούνται ταχύτερα και καλύτερα μετά τη λήψη 5mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 5mg φαίνεται ότι δεν είναι πιο αποτελεσματικές. Η ωφέλεια φαίνεται να είναι μεγαλύτερη όσο περισσότερες ζώνες χρόνου διασχίζονται και μικρότερη για δυτικές πτήσεις. Ο χρόνος χορήγησης της μελατονίνης φαίνεται να είναι σημαντικός. Αν ληφθεί νωρίς κατά τη διάρκεια της ημέρας προκαλεί υπνηλία και καθυστερεί την προσαρμογή στην τοπική ώρα. Η επίπτωση άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι μικρή. Φαίνεται ότι ασθενείς με επιληψία και ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη μπορεί να βλαφθούν από τη λήψη μελατονίνης. Η χρήση της μελατονίνης συνιστάται σε ενήλικες ταξιδιώτες που διασχίζουν 5 ή περισσότερες ζώνες χρόνου, ειδικά όταν ταξιδεύουν ανατολικά και έχουν εμφανίσει jet lag σε προηγούμενα ταξίδια. Ταξιδιώτες που διασχίζουν 2-4 ζώνες χρόνου μπορεί επίσης να τη χρησιμοποιήσουν αν τη χρειάζονται. Σε ασθενείς που διασχίζουν μέχρι 7-8 ζώνες χρόνου η χορήγηση της μελατονίνης κατά την άφιξη στον τόπο προορισμού επαρκεί, ωστόσο όταν διασχίζονται περισσότερες ζώνες χρόνου η μελατονίνη πρέπει να χορηγείται επί 2-3 μέρες πριν από την πτήση, και να αντιμετωπίζεται η ήπια υπνωτική και κατασταλτική της δράση κατάλληλα 13. Η φαρμακολογία και τοξικολογία της μελατονίνης χρειάζεται συστηματική μελέτη και τα προϊόντα της μελατονίνης χρειάζονται συστηματικό ποιοτικό έλεγχο. Συμπερασματικά, η μελατονίνη είναι πολύ αποτελεσματική στην πρόληψη και αντιμετώπιση του jet lag.

4 30 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου 5. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Η μελατονίνη είναι πολύ ισχυρός δέκτης των ελευθέρων ριζών και γενικός αντιοξειδωτικός παράγοντας. Ως αντιοξειδωτικός παράγοντας, η μελατονίνη δεσμεύει ισχυρά την πολύ τοξική ρίζα του υδροξυλίου και τη ρίζα του υπεροξειδίου. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της μελατονίνης έχουν αποδειχθεί και σε ομογενοποιημένους ιστούς και σε ζωντανούς οργανισμούς 8,9, Η αντιοξειδωτική δράση της μελατονίνης επιτελείται και μέσω των μεταβολιτών της 8. Η ιδιότητα αυτή της μελατονίνης να δρα σαν αντιοξειδωτικός παράγοντας και μέσω των μεταβολιτών της την καθιστά εξαιρετικά αποτελεσματική, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις, στην προστασία των οργανισμών από το οξειδωτικό stress. Σε συμφωνία με την προστατευτική της αυτή λειτουργία, σημαντικές ποσότητες μελατονίνης ανευρίσκονται σε ιστούς και όργανα που εκτίθενται σε εχθρικές προσβολές από το περιβάλλον, όπως το δέρμα και το έντερο ή σε όργανα που έχουν μεγάλη κατανάλωση οξυγόνου, όπως ο εγκέφαλος. Ακόμη, η παραγωγή της μελατονίνης αυξάνεται από παράγοντες που επάγουν χαμηλής έντασης stress, όπως η άσκηση στους ανθρώπους. Το έντονο οξειδωτικό stress καταλήγει σε οξεία ελάττωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της μελατονίνης. Η ελάττωση αυτή των επιπέδων της μελατονίνης σχετίζεται με την κατανάλωσή της. Η ταχεία κατανάλωση της μελατονίνης σε έντονο stress μπορεί να είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός του οργανισμού, κατά τον οποίο η μελατονίνη χρησιμοποιείται σαν αμυντικό μόριο πρώτης γραμμής έναντι της οξειδωτικής καταστροφής. Η καταστροφή του DNA ανθρώπινων λεμφοκυττάρων, ως αποτέλεσμα έκθεσης σε ιοντίζουσα ακτινοβολία, που συντελεί στην απελευθέρωση ελευθέρων ριζών, ελαττώνεται πολύ εάν τα κύτταρα έχουν εκτεθεί σε μελατονίνη πριν την έκθεσή τους στην ακτινοβολία. Οι κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες προστατεύονται από την καταστροφή τους από τις ελεύθερες ρίζες παρουσία μελατονίνης. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, που επάγεται με διάφορους τρόπους, που όλοι τους συμπεριλαμβάνουν τη δημιουργία ελευθέρων ριζών, ελαττώνεται δραστικά από την παρουσία της μελατονίνης. Οι δράσεις αυτές της μελατονίνης είναι ενδοκυτταρικές. Αλλες είναι ανεξάρτητες από τη σύνδεση με τον υποδοχέα της μελατονίνης και άλλες επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με πυρηνικούς υποδοχείς. 6. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Η μελατονίνη φαίνεται ότι μπορεί να συμβάλλει στην πρόληψη του καρκίνου και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί συμπληρωματικά στη θεραπεία του καρκίνου Μελατονίνη και προστασία από την καρκινογένεση Φαίνεται ότι η μελατονίνη έχει ογκοστατική δράση και μπορεί να συμμετέχει στην αντικαρκινική προστασία του οργανισμού Από πολλές μελέτες έχει φανεί ότι η μελατονίνη αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων καρκίνου του μαστού, καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και καρκίνου της ωοθήκης. Η μελατονίνη είναι ένα νέο μέλος της ομάδας των ρυθμιστικών παραγόντων που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό και το θάνατο των κυττάρων και είναι ο μόνος

5 Επίφυση - Μελατονίνη 31 γνωστός χρονοβιοτικός ορμονικός ρυθμιστής της ανάπτυξης των νεοπλασματικών κυττάρων 62. Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις είναι κυτταροστατική και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω ειδικής δράσης στον κυτταρικό κύκλο. Σε φαρμακολογικές συγκεντρώσεις η μελατονίνη έχει κυτταροτοξική δράση στα καρκινικά κύτταρα. Σε φυσιολογικές και φαρμακολογικές συγκεντρώσεις δρα σαν διαφοροποιητικός παράγων σε μερικά καρκινικά κύτταρα και μειώνει τη διηθητική και μεταστατική τους ικανότητα μέσω μεταβολής των μορίων προσκόλλησης και διατήρησης της διακυτταρικής επικοινωνίας. Σε άλλου τύπου καρκινικά κύτταρα η μελατονίνη είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Βιοχημικοί και μοριακοί μηχανισμοί της ογκοστατικής της δράσης συμπεριλαμβάνουν τη ρύθμιση της έκφρασης και ενεργοποίησης των υποδοχέων των οιστρογόνων, τη δραστηριότητα του ασβεστίου και της καλμοδουλίνης, την ενεργότητα της πρωτεϊνικής κινάσης c, την αρχιτεκτονική και λειτουργία του κυτταρικού σκελετού, την ενδοκυτταρική οξειδωτική κατάσταση, τους καταρράκτες μεταβίβασης που διαμεσολαβούν τη δράση των υποδοχέων της μελατονίνης και τη μεταφορά και το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Από πολλά δεδομένα φαίνεται ότι η μελατονίνη αναστέλλει την καρκινογένεση. Έχει προταθεί ότι ο συνδυασμός μελατονίνης και προγεστερόνης, χορηγούμενη σαν ένα νέο αντισυλληπτικό φάρμακο, πιθανόν να συμβάλλει στην ελάττωση του κινδύνου καρκίνου του μαστού που συνοδεύει τη μακροχρόνια χρήση αντισυλληπτικών ειδικότερα σε νέες γυναίκες. Η έκθεση σε μαγνητικά πεδία Hz αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, πιθανώς μέσω καταστολής της έκκρισης της ογκοανασταλτικής ορμόνης μελατονίνης. Σε επίμυς, που είχαν εκτεθεί σε καρκινογόνο DMBA, βρέθηκε ότι η τύφλωση και η στέρηση τροφής εμποδίζει την εμφάνιση αδενοκαρκινωμάτων του μαστού και ότι το αποτέλεσμα αυτό εξαρτάται από την παρουσία του κωναρίου. Η στέρηση τροφής μπορεί να συσχετίζεται με αύξηση της έκκρισης της μελατονίνης, ενώ η τύφλωση οδηγεί στην παρουσία ελεύθερων ρυθμών και ισχυρού σήματος μελατονίνης. Αυτή η ενίσχυση μπορεί να βελτιώνει τους φυσιολογικούς μηχανισμούς άμυνας του οργανισμού. Ακόμη σε επίμυς που εμφάνισαν καρκίνο του μαστού μετά έκθεση σε καρκινογόνο DMBA βρέθηκε ότι η επιφυσιεκτομή αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης των όγκων ενώ η απογευματινή χορήγηση μελατονίνης την ελάττωσε. Εχει ακόμη εκφρασθεί η υπόθεση ότι η τύφλωση στις γυναίκες μπορεί να είναι ανασταλτικός παράγων της ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Η χορήγηση ινδομεθακίνης και μελατονίνης αναστέλλει την εμφάνιση καρκίνου του μαστού που είχε επαχθεί με τη χορήγηση 12-διμεθυλβενζ-α-ανθρακενίου. Η χορήγηση μελατονίνης σε πειραματόζωα, στα οποία είχε επαχθεί καρκινογένεση στο δέρμα με βενζο-α-πυρένιο, ελαττώνει τα θηλώματα κατά την έναρξη και την προαγωγή της καρκινογένεσης Μελατονίνη και αντιμετώπιση του καρκίνου Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμπληρωματικά στη θεραπεία του καρκίνου Ως συνέχεια των πειραματικών αυτών μελετών, η μελατονίνη χορηγήθηκε

6 32 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου παράλληλα με ταμοξιφαίνη σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που είχαν παρουσιάσει αύξηση των μεταστάσεων παρά τη χορήγηση ταμοξιφαίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση μελατονίνης μαζί με ταμοξιφαίνη, μπορεί να συμβάλλει στην αντικειμενική υποχώρηση του καρκίνου σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν απαντούν στη θεραπεία με ταμοξιφαίνη μόνο 70. Από μελέτες έχει φανεί ότι η αντικαρκινική δράση της ιντερλευκίνης-2 μπορεί να περιορίζεται στον καρκίνο του νεφρού και στο μελάνωμα. Πρόσφατες έρευνες έχουν προβάλει την άποψη ότι μπορεί να μεταβληθεί η βιολογική απάντηση του οργανισμού φορέα του όγκου στην ιντερλευκίνη-2 με τη χορήγηση ανοσοτροποποιητικών παραγόντων όπως η μελατονίνη. Η παράλληλη χορήγηση μελατονίνης με την ιντερλευκίνη-2 σε ασθενείς με απομακρυσμένες από την αρχική εστία μεταστάσεις με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνο του εντέρου, καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο του μαστού συμβάλλει στην αντικειμενική υποχώρηση του καρκίνου και στη σταθερότητα της νόσου. Η χορήγηση ιντερλευκίνης σε συνδυασμό με μελατονίνη και χημειοθεραπεία με σισπλατίνη σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα αυξάνει την επιβίωση των ασθενών. Έχει ακόμη χρησιμοποιηθεί η μελατονίνη σε συνδυασμό με ιντερλευκίνη-2 μετά τη χρήση 5-φλουοροουρασίλης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Η μελατονίνη όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την ιντερλευκίνη-2 στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου συμβάλλει στην πρόληψη της εμφάνισης θρομβοπενίας, που είναι μια συχνή αιματολογική επιπλοκή της θεραπείας με ιντερλευκίνη-2. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιντερλευκίνης-2 και μελατονίνης σε ασθενείς με καρκίνο του πεπτικού συστήματος πριν από τη χειρουργική επέμβαση βρέθηκε ότι συντελεί στην πρόληψη της μετεγχειρητικής λεμφοπενίας. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το αιμοποιητικό σύστημα είναι υπό νευροενδοκρινικό έλεγχο 71. Ειδικότερα, έχει αποδειχθεί ότι η θρομβοποίηση διεγείρεται από τη μελατονίνη και ότι η ινδόλη αυτή είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της θρομβοπενίας. Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων παραμένει μια από τις πιο σημαντικές παραμέτρους του ανοσιακού συστήματος που συμβάλλουν στην πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο. Η ιντερλευκίνη-2 και η ιντερλευκίνη-12 είναι οι κύριες κυτταροκίνες με αντινεοπλασματική δράση στον ανθρώπινο οργανισμό. Η δράση των κυτταροκινών αυτών τροποποιείται από το νευροενδοκρινικό σύστημα και ειδικότερα από το κωνάριο μέσω της ημερήσιας διακύμανσης της έκκρισης της μελατονίνης. Μελετήθηκε η επίδραση της μελατονίνης σε ομάδα 1440 ασθενών με προχωρημένο καρκίνο συμπαγούς τύπου που ελάμβαναν υποστηρικτική θεραπεία με ή χωρίς μελατονίνη 72. Διερευνήθηκε επίσης η επίδραση της μελατονίνης στην αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα της χημειοθεραπείας σε ομάδα 200 ασθενών με μεταστάσεις που χωρίσθηκαν σε ομάδα που έλαβε μελατονίνη σε δόση 20 mg κατά τη νύκτα και χημειοθεραπεία και σε ομάδα που έλαβε χημειοθεραπεία μόνο. Η συχνότητα της κακουχίας, καχεξίας, θρομβοπενίας και λεμφοπενίας ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν μελατονίνη από αυτούς που έλαβαν μόνο υποστηρικτική θεραπεία. Η αναλογία των ασθενών με σταθεροποίηση της νόσου

7 Επίφυση - Μελατονίνη 33 και η ετήσια επιβίωση ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που έλαβαν μελατονίνη από αυτούς που έλαβαν μόνο υποστηρικτική θεραπεία. Η αντικειμενική απάντηση των ασθενών στη θεραπεία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς που έλαβαν μελατονίνη και χημειοθεραπεία από εκείνους που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία 72. Η μελατονίνη προκάλεσε επίσης σημαντική πτώση στη συχνότητα της κακουχίας, θρομβοπενίας, στοματίτιδας, καρδιοτοξικότητας και νευροτοξικότητας που προκαλείτο από τη χημειοθεραπεία. Η ακτινοθεραπεία είναι συνήθης και αποτελεσματική μορφή αντιμετώπισης του καρκίνου. Η ευαισθησία` των φυσιολογικών ιστών που βρίσκονται δίπλα στο νεόπλασμα και αναπόφευκτα εκτίθενται στην ακτινοβολία περιορίζει το θεραπευτικό όφελος. Λόγω των καταστροφικών αποτελεσμάτων της ιοντίζουσας ακτινοβολίας, οι ραδιοβιολόγοι ενδιαφέρονται για την αναγνώριση νέων, μη τοξικών, αποτελεσματικών και εύχρηστων σκευασμάτων για την προστασία των ανθρώπων από τη βλάβη που επάγει η ακτινοβολία στους υγιείς ιστούς. Σε πολλές μελέτες, η μελατονίνη, έχει αποδειχθεί ότι ελαχιστοποιεί την οξειδωτική βλάβη που οφείλεται στην ιοντίζουσα ακτινοβολία. Οι συγκεντρούμενες παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η μελατονίνη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σαν ακτινοπροστατευτικός παράγοντας σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο είτε μόνη της για την αναστολή του καρκίνου είτε σε συνδυασμό με παραδοσιακή ακτινοθεραπεία με σκοπό καλύτερο λόγο αποτελεσματικότητας/τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας 73. Σε μεγάλη αναδρομική μελέτη παρατήρησης 122 περιπτώσεων καρκίνου του μαστού παρατηρήθηκαν σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα στους ασθενείς που χορηγήθηκε μελατονίνη μαζί με βιταμίνες με αντικαρκινική δράση 66. Στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκαν ιάσεις χωρίς να χρειασθεί οι ασθενείς να υποβληθούν στις συνήθεις μεθόδους θεραπείας του καρκίνου του μαστού και σημαντικά καλύτερη ανταπόκριση στις συνήθεις μεθόδους θεραπείας του καρκίνου όταν χορηγήθηκε μελατονίνη μαζί με βιταμίνες. Τα αρνητικά αποτελέσματα του οξέος stress φαίνεται να αντιρροπούνται από τη μελατονίνη. Από μελέτες βρέθηκε ότι υπάρχουν περιοχές δέσμευσης της μελατονίνης στα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα στο μυελό των οστών. Ενεργοποίηση της περιοχής αυτής δέσμευσης με μελατονίνη είχε σαν αποτέλεσμα παραγωγή ιντερλευκίνης-4 που με τη σειρά της δρα στο μυελό των οστών και συμβάλλει στην έκκριση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων. Το φαινόμενο αυτό συνέβαλε στη διάσωση της αιμοποιητικής λειτουργίας σε ποντικούς που είχαν υποστεί αντικαρκινική χημειοθεραπεία χωρίς να παρεμβαίνει στη θεραπευτική δράση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Η δράση αυτή της μελατονίνης παρατηρείται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσες (0,1 nm) και μπορεί να αντιπροσωπεύει μια φυσιολογική της λειτουργία. Έχει ανακοινωθεί ότι πιθανόν το κωνάριο να παράγει σήμα για την ενεργοποίηση της αιμοποιητικής λειτουργίας 76. Η ικανότητα της μελατονίνης να διασώζει την αιμοποιητική λειτουργία από την τοξική δράση των αντικαρκινικών θεραπευτικών παραγόντων προβάλλει ένα σημαντικό πιθανό πεδίο χρήσης της μελατονίνης στην κλινική πράξη. Ποικιλία κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων εξασκούν λεπτό έλεγχο στη σειρά των παραγωγικών και διαφοροποιητικών διεργασιών που καλούνται αιμοποίηση. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι νευροενδοκρινικοί και νευρικοί παράγοντες μπορεί να συμμετέχουν στη ρύθμιση της αιμοποίησης. Ειδικότερα, η μελατονίνη εκτός από

8 34 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου τις σημαντικές ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες μπορεί να διασώζει την αιμοποίηση από την τοξική δράση των αντινεοπλασματικών φαρμάκων μέσω της δράσης οπιοειδών κυτταροκινών των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων. Οι ουσίες αυτές κατόπιν δεσμεύουν καππα-οπιοειδείς υποδοχείς που εκφράζονται σε GM-CSF-ενεργοποιημένα κύτταρα τύπου μακροφάγων του στρώματος και φαίνεται να διεγείρει ιντερλευκίνη-1. Αδρενεργικοί παράγοντες μπορεί επίσης να επηρεάζουν την αιμοποίηση. Τελευταία, βρέθηκε επίσης ότι τα κύτταρα του μυελού των οστών μπορεί να συνθέτουν επίσης μελατονίνη και κατεχολαμίνες. Τα κύτταρα του μυελού των οστών ανθρώπων και επιμύων περιέχουν και συνθέτουν μελατονίνη σε συγκέντρωση που είναι 3 φορές υψηλότερη από αυτή που ανευρίσκεται φυσιολογικά στο μυελό των οστών. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι η μελατονίνη μπορεί να χορηγηθεί επιτυχώς στην κλινική ογκολογία ως υποστηρικτική αγωγή ασθενών με προχωρημένο καρκίνο 74,75 και για την πρόληψη της τοξικότητας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Συμπερασματικά, η μελατονίνη συμβάλλει στην προστασία από την καρκινογένεση συμμετέχοντας με τον τρόπο αυτό στην πρόληψη του καρκίνου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμπληρωματικά θεραπευτικά στην κλινική ογκολογία. 7. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΓΗΡΑΝΣΗ Η μελατονίνη φαίνεται ότι έχει αντιγηραντική δράση Η αντιγηραντική δράση της ορμόνης εξασκείται μέσω της αντιοξειδωτικής της δράσης και της δράσης της στον επανασυγχρονισμό των κιρκάδιων ρυθμών. Σε μοντέλα πρόωρης γήρανσης σε ποντικούς έχει αποδειχθεί ότι η ορμόνη εξασκεί αντιγηραντική δράση. 8. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Μια σειρά πειραματικών μελετών υποδεικνύει ότι υπάρχει στενή σύνδεση μεταξύ του κωναρίου και του ανοσοποιητικού συστήματος 84. Η διασύνδεση αυτή αντανακλά την εξελικτική σχέση ανάμεσα στην αυτοαναγνώριση και την αναπαραγωγή. Σε αρκετά είδη, η επιφυσιεκτομή ή οποιαδήποτε πειραματική διεργασία που αναστέλλει τη σύνθεση της μελατονίνης και την έκκρισή της επάγει κατάσταση ανοσοκαταστολής, που αντιστρέφεται από την υποκατάσταση της μελατονίνης. Η μελατονίνη έχει ανοσοενισχυτική δράση 85. Η μελατονίνη ενεργοποιεί τα Τ λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα, τα κύτταρα φυσικούς φονείς και ακόμη τα ουδετερόφιλα, ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από τα κύτταρα κυτταροτοξικότητα, και επάγει τις εξαρτώμενες από τα αντισώματα απαντήσεις in vivo. Σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα, καθώς και σε μελέτες σε ανθρώπους και σε πειράματα in vitro, η μελατονίνη επάγει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και μονοξειδίου του αζώτου. Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών in vitro στην ανοσοποιητική λειτουργία φαίνεται να τροποποιείται από τη μελατονίνη σε φυσιολογικές και φαρμακολογικές συγκεντρώσεις. Έχει αποδειχθεί επίσης ότι η μελατονίνη συμμετέχει στη ρύθμιση του αριθμού των λεμφοκυττάρων 86. Βρέθηκε ότι τα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς μελατονίνης στην κυτταρική μεμβράνη που είναι συνδεδεμένοι με την πρωτεΐνη G και πιθανότατα πυρηνικούς υποδοχείς της μελατονίνης. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων αυτών της μελατονίνης αυξάνει

9 Επίφυση - Μελατονίνη 35 την απελευθέρωση κυτταροκινών, όπως είναι η ιντερφερόνη-γ και η ιντερλευκίνη-2 όπως και οπιοειδών κυτταροκινών. Η μελατονίνη έχει επίσης αναφερθεί ότι αυξάνει την παραγωγή ιντερλευκίνης-1, ιντερλευκίνης-6 και ιντερλευκίνης-12 σε ανθρώπεια μονοκύτταρα 87. Οι κυτταρικοί αυτοί διαμεσολαβητές μπορεί να συμβάλλουν στην αντιρρόπηση της ανοσοκαταστολής που προκαλεί το stress όπως επίσης και την αντιρρόπηση άλλων μορφών δευτεροπαθούς ανοσοκαταστολής. Η μελατονίνη μπορεί να προστατεύει τα ποντίκια από ιογενή εγκεφαλίτιδα, βακτηριακές νόσους και σηπτικό shock. Η μελατονίνη μπορεί να έχει ενδιαφέρον ανοσοθεραπευτικό δυναμικό σε ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις 88. Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διέγερση της άνοσης απόκρισης κατά τη διάρκεια ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων και να ενισχύει την άνοση αντίδραση προφυλακτικά. Μέσω της φλεγμονώδους δράσης της η μελατονίνη μπορεί να έχει επιδεινωτική δράση σε αυτοάνοσες νόσους. Ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν αυξημένα νυκτερινά επίπεδα μελατονίνης και τα μακροφάγα του ορογόνου υμένα αντιδρούν στη μελατονίνη με αυξημένη παραγωγή ιντερλευκίνης-12 και οξειδίου του αζώτου. Στους ασθενείς αυτούς η αναστολή της σύνθεσης της μελατονίνης ή η χρήση ανταγωνιστών της θα μπορούσε να έχει ενδεχόμενο θεραπευτικό ρόλο. Σε άλλες αυτοάνοσες νόσους όπως είναι η πολλαπλή σκλήρυνση ο ρόλος της μελατονίνης είναι αμφισβητούμενος. Σε ποντικούς που έχουν ευπάθεια στην εμφάνιση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου η επίδραση της μελατονίνης εξαρτάται από το φύλο και παρατηρείται ευμενής επίδραση στους θήλεις και δυσμενής στους άρρενες ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Φαίνεται ότι η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι συχνότερη και βαρύτερη στις βόρειες χώρες όπου ο πληθυσμός εκτίθεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις μελατονίνης λόγω μακρότερων νυκτών και μακρότερου και βαρύτερου χειμώνα σε σχέση με τις νότιες μεσογειακές. Φαίνεται ακόμη ότι η πρωινή δυσκαμψία στη ρευματοειδή μπορεί να σχετίζεται με την προφλεγμονώδη δράση της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της νύκτας. Οι παρατηρήσεις αυτές συνάδουν με την ανοσοενισχυτική δράση της ορμόνης. Τα επίπεδα της μελατονίνης στον ορό του αίματος μεταξύ 20:00 και 08:00 έχει βρεθεί να είναι σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα από ότι σε υγιείς ενήλικες 90,91. Έχει ανιχνευθεί μελατονίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αρθρικό υγρό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, και υποδοχείς μελατονίνης έχουν βρεθεί σε μακροφάγα του αρθρικού υμένα. Είναι ενδιαφέρον ότι παραγωγή της ιντερφερόνης-γ, της ιντερλευκίνης-1, της ιντερλευκίνης-6, της ιντερλευκίνης-2, της ιντερλευκίνης-12 και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α εμφανίζουν μέγιστη αιχμή έκκρισης κατά τη νύκτα και νωρίς το πρωί, σύντομα μετά τη μέγιστη αιχμή έκκρισης της μελατονίνης και τη στιγμή που η κορτιζόλη πλάσματος είναι ακόμη χαμηλή. Τα ευρήματα αυτά συμβαδίζουν με την υπόθεση ότι η μελατονίνη αυξάνει την παραγωγή των κυτταροκινών και την ενεργότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Είναι καλά γνωστό ότι μερικά κλινικά σημεία και συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ποικίλλουν κατά τη διάρκεια της ημέρας όπως και μεταξύ των ημερών. Η πρωινή δυσκαμψία που παρατηρείται σε ασθενείς με ΡΑ είναι ένα από τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου. Μεταξύ των κλινικών σημείων της αρθρικής φλεγμονής

10 36 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου σε ασθενείς με ΡΑ η ένταση του πόνου μεταβάλλεται σταθερά ανάλογα με τις ώρες της ημέρας. Ο πόνος είναι εντονότερος μετά την αφύπνιση το πρωί από ότι το απόγευμα ή το βράδυ. Σε ασθενείς με ΡΑ παρατηρούνται νυχθημερήσιες μεταβολές στο αρθρικό οίδημα και τα συμπτώματα αυτά ακολουθούν τον κιρκάδιο ρυθμό του πόνου. Έτσι, φαίνεται ότι τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της ΡΑ ακολουθούν ρυθμό που μπορεί να ελέγχεται από κάποιο βιολογικό ρολόι 92. Βιολογικοί ρυθμοί έχουν παρατηρηθεί και σε διάφορα πειραματικά πρότυπα φλεγμονής, όπου η μέγιστη ένταση της φλεγμονής παρατηρείτο κατά τη διάρκεια της περιόδου που τα ζώα είναι ενεργά, δηλαδή συνήθως μεταξύ της 24:00 και 08:00. Βιολογικοί ρυθμοί με περιοδικότητα μεγαλύτερη των 24 ωρών έχουν επίσης παρατηρηθεί. Έτσι, παρατηρήθηκε ρυθμός με κύκλο περίπου 7 ημέρες στο οίδημα των άκρων πειραματοζώων με αιχμή φλεγμονής κάθε 6-7 ημέρες. Ακόμη, έχουν παρατηρηθεί ετήσιες διακυμάνσεις σε πρότυπα φλεγμονής με μέγιστο αρθρικό οίδημα κατά τη διάρκεια της άνοιξης και ελάχιστο κατά τη διάρκεια του χειμώνα. Ο μηχανισμός της χρονοεξαρτώμενης μεταβολής των φλεγμονωδών αντιδράσεων είναι πολύπλοκος και περιλαμβάνει συστήματα διαβιβαστών, όπως η ισταμίνη, η βραδυκινίνη, οι προσταγλανδίνες και η παραγωγή κυτταροκινών που επάγουν και κυτταροκινών που καταστέλλουν τη φλεγμονή. Ωστόσο, είναι βέβαιο ότι η κιρκάδια διακύμανση της έκκρισης και του μεταβολισμού των ενδογενών κορτικοστεροειδών συμμετέχει στις χρονοεξαρτώμενες μεταβολές της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από δεδομένα που δείχνουν ότι η επινεφριδεκτομή απαλείφει την κιρκάδια διακύμανση του ρυθμού σχηματισμού πειραματικά οιδήματος και η χορήγηση υδροκορτιζόνης τον επαναφέρει. Άλλα δεδομένα δείχνουν ότι η φλεγμονώδης αντίδραση, που επάγεται από διάφορους παράγοντες, βρίσκεται σε αντίθετη φάση από το ρυθμό της κορτιζόλης, δηλαδή όταν τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι υψηλότερα επάγεται σχηματισμός λιγότερο έντονου οιδήματος ενώ όταν τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι χαμηλότερα επάγεται σχηματισμός εντονότερου οιδήματος. Η μελατονίνη, ορμόνη που χαρακτηρίζεται από κιρκάδιο ρυθμό και παράγεται από το κωνάριο, φαίνεται ότι επίσης συμμετέχει στη χρονοεξαρτώμενη έκφραση της φλεγμονώδους αντίδρασης, με επίδραση διάφορη της κορτιζόλης. Σε αρκετά είδη, η εκτομή του κωναρίου ή οιαδήποτε άλλη πειραματική διεργασία που αναστέλλει τη σύνθεση και την έκκριση της μελατονίνης επάγει κατάσταση ανοσοκαταστολής, που αναστρέφεται από τη χορήγηση μελατονίνης. Στους ενήλικες ανθρώπους και ανθρωποειδή μόνο το ορατό φως ( nm) γίνεται αντιληπτό από τον αμφιβληστροειδή. Η φωτεινή ενέργεια μεταφέρεται στον οπτικό φλοιό και με εναλλακτική οδό στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου που ελέγχει τους κιρκάδιους ρυθμούς. Το φως που προσπίπτει στον αμφιβληστροειδή είναι ο κύριος τροποποιητικός και καθοριστικός παράγοντας του κιρκάδιου ρυθμού πολλών νευροορμονών. Η μελατονίνη και η κορτιζόλη δείχνουν αντίστροφη απάντηση στο φως. Το φως αναστέλλει την έκκριση της μελατονίνης. Φαίνεται ότι η μελατονίνη μπορεί να αντιστρέφει την επίδραση της κορτιζόλης. Έχει παρατηρηθεί νυχθημερήσιος ρυθμός μεταξύ κυτταρικής και χυμικής ανοσίας σε υγιείς ανθρώπους και αυτός μπορεί να σχετίζεται με τις ανοσορρυθμιστικές δράσεις της κορτιζόλης και της μελατονίνης. Από διάφορα ευρήματα μελετών φαίνεται ότι η κορτιζόλη και η μελατονίνη ρυθμίζουν την κιρκάδια διακύμανση της παραγωγής των κυτταροκινών.

11 Επίφυση - Μελατονίνη 37 Μελέτες έχουν εκτιμήσει τα επίπεδα της μελατονίνης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και έχουν αναλύσει την κιρκάδια διακύμανση της ορμόνης 93. Τα επίπεδα της μελατονίνης του ορού στις 8 πμ και 8 μμ φάνηκε να είναι σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα από ότι στην ομάδα ελέγχου και η νυκτερινή αιχμή έκκρισης της ορμόνης παρατηρήθηκε νωρίτερα και διαρκούσε περισσότερο από ότι στους υγιείς. Υπάρχει ακόμη ανάγκη να βρεθούν δεδομένα σχετικά με τον πιθανό ρόλο της μελατονίνης σαν ορμόνης που είτε ευοδώνει τη νόσο είτε προστατεύει από τη νόσο στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Για το λόγο αυτό διενεργήθηκε διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη που διερεύνησε την επίδραση της χορήγησης μελατονίνης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα 94. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής ήταν μη αναμενόμενα. Στη μελέτη φάνηκε ότι η μελατονίνη είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό in vivo. Η μελατονίνη αναμενόταν με βάση την αντιοξειδωτική της δράση να ελαττώσει την υπεροξείδωση των λιπιδίων στους ασθενείς, αλλά η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών και τα επίπεδα της νεοπτερίνης αυξήθηκαν σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η παρατήρηση είναι συμβατή με αντιοξειδωτική επίδραση της μελατονίνης, αλλά και ήπια φλεγμονώδη δράση. Επιπρόσθετα, δεν παρατηρήθηκε ελάττωση της ενεργότητας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν μελατονίνη η νόσος επιδεινώθηκε. Πρόσφατα, παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων ήταν υψηλότερα σε ασθενείς πάσχοντες από ρευματοειδή αρθρίτιδα από τη βόρειο Ευρώπη συγκριτικά με ασθενείς από τη νότιο Ευρώπη και τα αυξημένα αυτά επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων σχετίζονταν με την πρώιμη αύξηση της νυκτερινής έκκρισης της μελατονίνης κατά το χειμώνα 95. Φαίνεται ότι τα αυξημένα επίπεδα της μελατονίνης του ορού και ο κιρκάδιος ρυθμός έκκρισης της μελατονίνης καθώς και η σχετική επινεφριδιακή ανεπάρκεια στη χρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα επιτρέπουν τις κυτταροκίνες της ανοσίας τύπου Th-1 που επάγεται από τα Τ-helper λεμφοκύτταρα να παράγονται σε υψηλότερα επίπεδα νωρίς το πρωί υπό την ευοδωτική επίδραση της μελατονίνης, ορμόνης που παράγεται από το κωνάριο. Η θέση της μελατονίνης σαν συμπληρωματική θεραπεία στη ρευματοειδή αρθρίτιδα παραμένει αμφιλεγόμενη 96. Πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η επίδραση επιγενετικών διαδικασιών στην ανάπτυξη των αυτοανόσων ρευματικών νοσημάτων πιθανότατα είναι τόσο ισχυρή όσο και το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς. Οι επιγενετικές διαδικασίες είναι κληρονομήσιμες μεταβολές στην έκφραση των γονιδίων χωρίς μεταβολή της ακολουθίας των νουκλεοτιδίων. Στις μεταβολές αυτές περιλαμβάνονται η μεθυλίωση της χρωματίνης και η μετα-μεταφραστική μεταβολή των ιστονών και άλλων πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη χρωματίνη. Οι μεταβολές αυτές περιλαμβάνουν την προσθήκη ομάδων μεθυλίου, ακετυλίου και φωσφορικών ή και άλλων μεγαλύτερων μορίων. Ο συνδυασμός αυτών των διαδικασιών δημιουργεί σύνθετο δίκτυο επιγενετικών μεταβολών που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων μέσω ενεργοποίησης ή αποσιώπησης αυτών. Η κατανόηση του ρόλου των επιγενετικών μεταβολών στην παθογένεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας μπορεί να οδηγήσει στην εφαρμογή νέων θεραπευτικών στρατηγικών, όπως η χρήση της μελατονίνης, μορίου που μπορεί να βρει εφαρμογή στην αναστολή επιγενετικών διαδικασιών 97.

12 38 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου 10. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER S Μελέτες σε ποντικούς δείχνουν ότι η χορήγηση της μελατονίνης μπορεί να αναστείλει την εμφάνιση των αλλοιώσεων των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου και τις συνακόλουθες διαταραχές της μνήμης που παρατηρούνται στη νόσο Alzheimer s. Ακόμη, η συνεχής έκθεση σε φως σε επίμυς προκαλεί αλλοιώσεις ανάλογες με αυτές που προκαλούνται στη νόσο Alzheimer s και η χορήγηση μελατονίνης προστατεύει από την εμφάνισή τους 98. Σε ανθρώπους με νόσο Alzheimer s παρατηρούνται διαταραχή της έκκρισης της μελατονίνης και των βιολογικών ρυθμών, μεταβολές που μπορεί να οφείλονται σε εκφύλιση του άξονα αμφβληστροειδής, υπερχιασματικός πυρήνας, κωνάριο και διαταραχή της ρύθμισης της έκκρισης της μελατονίνης από το συμπαθητικό σύστημα. Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά για την επαναρρύθμιση των βιολογικών ρυθμών και την πρόληψη των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων στη νόσο Alzheimer s ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 Οι υποδοχείς της μελατονίνης 1Α (ΜΤΝR1A) και 1Β (MTNR1B) εκφράζονται στα νησίδια του παγκρέατος. Ο ρόλος της μελατονίνης στη ρύθμιση της ομοιοστασίας της γλυκόζης προέκυψε από 3 ανεξάρτητες μελέτες που βασίστηκαν σε μελέτης σχέσης με ανάλυση του συνολικού γονιδιώματος 100. Οι μελέτες έδειξαν σχέση μεταξύ ποικιλιών του γονιδίου MTNR1B του υποδοχέα της μεταλονίνης, της υπεργλυκαιμίας, της διαταραχής της πρώτης φάσης της έκκρισης της ινσουλίνης και της λειτουργίας των β κυττάρων. Ο γονότυπος αυξημένου κινδύνου προλέγει τη μελλοντική εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτου τύπου 2. Οι φορείς του γονοτύπου αυξημένου κινδύνου έχουν αυξημένη έκφραση του υποδοχέα της μελατονίνης MTNR1B στα νησίδια του παγρκέατος. Αυτό υποδεικνύει ότι τα άτομα αυτά μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα στις δράσεις της μελατονίνης με αποτέλεσμα ελαττωμένη έκκριση ινσουλίνης, καθώς φαίνεται ότι η μελατονίνη ελαττώνει την έκκριση της ινσουλίνης. Ο αποκλεισμός της αναστολής της έκκρισης της ινσουλίνης από τη μελατονίνη μπορεί να είναι μια νέα θεραπευτική οδός για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΦΘΑΛΜΟΥ Φαίνεται ότι η μελατονίνη προστατεύει από την εμφάνιση νοσημάτων φθοράς του οφθαλμού όπως το γλαύκωμα και η εκφύλιση της ωχράς ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μελατονίνη είναι ορμόνη που έχει πολλαπλές και ποικίλες δράσεις. Συμμετέχει στη ρύθμιση των βιολογικών ρυθμών, συμβάλλει στη ρύθμιση του ύπνου, έχει ισχυρή αντιοξειδωτική δράση, προστατεύει τον οργανισμό από την καρκινογένεση και από νόσους φθοράς, όπως είναι η νόσος Alzheimer s και η εκφύλιση της ωχράς κηλίδας του οφθαλμού. Η ορμόνη έχει ανοσοενισχυτική δράση. Θεραπευτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της αϋπνίας, του jet lag, την επαναρρύθμιση

13 Επίφυση - Μελατονίνη 39 των κιρκάδιων ρυθμών σε περιπτώσεις απορρύθμισής τους, συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση του καρκίνου, για την καθυστέρηση της προόδου της νόσου Alzheimer s και σαν αντιγηραντική θεραπεία. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Κώστογλου-Αθανασίου Ι. Βιολογικοί ρυθμοί και μελατονίνη. Ιατρική 1995; 67: Reiter RJ. Functional pleiotropy of the neurohormone melatonin: Antioxidant protection and neuroendocrine regulation. Front Neuroendocrinol 1995;16: Kostoglou-Athanassiou I, Treacher DF, Wheeler MJ, Forsling ML. Melatonin administration and pituitary hormone secretion. Clin Endocrinol 1998;48: Kostoglou-Athanassiou I, Treacher DF, Wheeler MJ, Forsling ML. Bright light exposure and pituitary hormone secretion. Clin Endocrinol 1998;48: Kostoglou-Athanassiou I, Athanassiou P, Treacher DF, Wheeler MJ, Forsling ML. Neurohypophysial hormone and melatonin secretion over the natural and suppressed menstrual cycle in premenopausal women. Clin Endocrinol 1998;49: Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD Giannoulia-Karantana A, Vlachou A, Polychronopoulou S, Papassotiriou I, Chrousos GP. Melatonin and immunomodulation: connections and potential clinical applications. Neuroimmunomodulation 2006;13: Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res 2007;42: Κώστογλου-Αθανασίου Ι. Η αντιοξειδωτική δράση της μελατονίνης. Ιατρική 1997;72: Κώστογλου-Αθανασίου Ι. Μελατονίνη. Η ορμόνη του κωναρίου με τις πολλαπλές δράσεις. Αρχ Ελλ Ιατρ 2000;17: Skene DJ, Arendt J. Human circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin. Ann Clin Biochem 2006;43: Morin AK, Jarvis CI, Lynch AM. Therapeutic options for sleep-maintenance and sleep-onset insomnia. Pharmacotherapy 2007;27: Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, Cardinali DP. Jet lag: therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. Travel Med Infect Dis 2008;6: Hardeland R, Poeggeler B, Srinivasan V, Trakht I, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP. Melatonergic drugs in clinical practice. Arzneimittelforschung 2008;58: Ochoa-Sanchez R, Comai S, Lacoste B, Bambico FR, Dominguez-Lopez S, Spadoni G et al. Promotion of non-rapid eye movement sleep and activation of reticular thalamic neurons by a novel MT2 melatonin receptor ligand. J Neurosci 2011;31: Cardinali DP, Pagano ES, Scacchi Bernasconi PA, Reynoso R, Scacchi P. Disrupted chronobiology of sleep and cytoprotection in obesity: possible therapeutic value of melatonin. Neuro Endocrinol Lett 2011;32: Malow B, Adkins KW, McGrew SG, Wang L, Goldman SE, Fawkes D et al. Melatonin for sleep in children with autism: a controlled trial examining dose, tolerability, and outcomes. J Autism Dev Disord 2011 [Epub ahead of print]. 18. Khan S, Heussler H, McGuire T, Dakin C, Pache D, Cooper D et al. Melatonin for non-respiratory sleep disorders in visually impaired children. Cochrane Database Syst Rev 2011;11:CD Fares A. Night-time exogenous melatonin administration may be a beneficial treatment for sleeping disorders in beta blocker patients. J Cardiovasc Dis Res 2011;2:153-5.

14 40 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου 20. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Therapeutic potential of melatonin and its analogs in Parkinson s disease: focus on sleep and neuroprotection. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: Pandi-Perumal SR, Trakht I, Spence DW, Srinivasan V, Dagan Y, Cardinali DP. The roles of melatonin and light in the pathophysiology and treatment of circadian rhythm sleep disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008;4: Zisapel N. Circadian rhythm sleep disorders: pathophysiology and potential approaches to management. CNS Drugs 2001;15: Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, Friedman L, Aurora RN, Boehlecke B et al. Practice parameters for the clinical evaluation and treatment of circadian rhythm sleep disorders. An American Academy of Sleep Medicine report. Sleep 2007;30: Bjorvatn B, Pallesen S. A practical approach to circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med Rev 2009;13: Cardinali DP, Furio AM, Reyes MP, Brusco LI. The use of chronobiotics in the resynchronization of the sleep-wake cycle. Cancer Causes Control 2006;17: Claustrat B, Brun J, Borson-Chazot F. Melatonin and circadian rhythm. Rev Neurol (Paris) 2001;157:S Pandi-Perumal SR, Smits M, Spence W, Srinivasan V, Cardinali DP, Lowe AD et al. Dim light melatonin onset (DLMO): a tool for the analysis of circadian phase in human sleep and chronobiological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31: Zee PC, Manthena P. The brain s master circadian clock: implications and opportunities for therapy of sleep disorders. Sleep Med Rev 2007;11: Lewy AJ, Ahmed S, Sack RL. Phase shifting the human circadian clock using melatonin. Behav Brain Res 1996;73: Skene DJ, Lockley SW, Arendt J. Use of melatonin in the treatment of phase shift and sleep disorders. Adv Exp Med Biol 1999;467: Coogan AN, Thome J. Chronotherapeutics and psychiatry: setting the clock to relieve the symptoms. World J Biol Psychiatry 2011;12(Suppl 1): Pevet P, Challet E. Melatonin: Both master clock output and internal time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris 2011;105: Thorpy M. Understanding and diagnosing shift work disorder. Postgrad Med 2011;123: Warman GR, Pawley MD, Bolton C, Cheeseman JF, Fernando AT 3rd, Arendt J et al. Circadianrelated sleep disorders and sleep medication use in the New Zealand blind population: an observational prevalence survey. PLoS One 2011;6:e Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Reiter RJ. Clinical uses of melatonin in pediatrics. Int J Pediatr 2011;2011: Dallaspezia S, Benedetti F. Chronobiological therapy for mood disorders. Expert Rev Neurother 2011;11: Hickie IB, Rogers NL. Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet 2011;378: Zee PC, Wang-Weigand S, Wright KP Jr, Peng X, Roth T. Effects of ramelteon on insomnia symptoms induced by rapid, eastward travel. Sleep Med 2010;11: Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Curr Med Chem 2010;17: Sack RL. Clinical practice. Jet lag. N Engl J Med 2010;362: Michalik A, Bobiński R. Jet-lag - pathophysiology and methods of prevention and treatment. Przegl Epidemiol 2009;63: Jackson G. Come fly with me: jet lag and melatonin. Int J Clin Pract 2010;64:135.

15 Επίφυση - Μελατονίνη Paul MA, Miller JC, Gray GW, Love RJ, Lieberman HR, Arendt J. Melatonin treatment for eastward and westward travel preparation. Psychopharmacology (Berl) 2010;208: Zee PC, Goldstein CA. Treatment of shift work disorder and jet lag. Curr Treat Options Neurol 2010;12: Rios ER, Venâncio ET, Rocha NF, Woods DJ, Vasconcelos S, Macedo D et al. Melatonin: pharmacological aspects and clinical trends. Int J Neurosci 2010;120: Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin as a natural ally against oxidative stress: a physicochemical examination. J Pineal Res 2011;51: Reiter RJ, Coto-Montes A, Boga JA, Fuentes-Broto L, Rosales-Corral S, Tan DX. Melatonin: new applications in clinical and veterinary medicine, plant physiology and industry. Neuro Endocrinol Lett 2011;32: Gitto E, Aversa S, Salpietro CD, Barberi I, Arrigo T, Trimarchi G et al. Pain in neonatal intensive care: role of melatonin as an analgesic antioxidant. J Pineal Res 2011 [Epub ahead of print]. 49. Aversa S, Pellegrino S, Barberi I, Reiter RJ, Gitto E. Potential utility of melatonin as an antioxidant during pregnancy and in the perinatal period. J Matern Fetal Neonatal Med 2011 [Epub ahead of print]. 50. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Manchester LC. The disaster in Japan: utility of melatonin in providing protection against ionizing radiation. J Pineal Res 2011;50: Acuña Castroviejo D, López LC, Escames G, López A, García JA, Reiter RJ. Melatonin-mitochondria interplay in health and disease. Curr Top Med Chem 2011;11: Santoro R, Marani M, Blandino G, Muti P, Strano S. Melatonin triggers p53(ser) phosphorylation and prevents DNA damage accumulation. Oncogene 2011 [Epub ahead of print]. 53. McCarty MF. Minimizing the cancer-promotional activity of cox-2 as a central strategy in cancer prevention. Med Hypotheses 2012;78: Bukowska A. Anticarcinogenic role of melatonin - potential mechanisms. Med Pr 2011;62: Schernhammer ES, Razavi P, Li TY, Qureshi AA, Han J. Rotating night shifts and risk of skin cancer in the nurses health study. J Natl Cancer Inst 2011;103: McCune LM, Kubota C, Stendell-Hollis NR, Thomson CA. Cherries and health: a review. Crit Rev Food Sci Nutr 2011;51: Mao L, Yuan L, Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM. Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway. Breast Cancer Res 2010;12:R Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Manchester L, Reiter RJ. Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin. Curr Med Chem 2010;17: Hrushesky WJ, Grutsch J, Wood P, Yang X, Oh EY, Ansell C et al. Circadian clock manipulation for cancer prevention and control and the relief of cancer symptoms. Integr Cancer Ther 2009;8: Vijayalaxmi, Thomas CR Jr, Reiter RJ, Herman TS. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol 2002;20: Ravindra T, Lakshmi NK, Ahuja YR. Melatonin in pathogenesis and therapy of cancer. Indian J Med Sci 2006;60: Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Melatonin as a chronobiotic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy. Curr Top Med Chem 2002;2: Hansen MV, Madsen MT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S, Rosenberg J et al. The effect of MELatOnin on Depression, anxiety, cognitive function and sleep disturbances in patients with breast cancer. The MELODY trial: protocol for a randomised, placebo-controlled, doubleblinded trial. BMJ Open 2012;2:e

16 42 Ι. Κώστογλου-Αθανασίου 64. Knower KC, To SQ, Takagi K, Miki Y, Sasano H, Simpson ER et al. Melatonin suppresses aromatase expression and activity in breast cancer associated fibroblasts. Breast Cancer Res Treat 2012 [Epub ahead of print]. 65. Zha L, Fan L, Sun G, Wang H, Ma T, Zhong F et al. Melatonin sensitizes human hepatoma cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. J Pineal Res 2011 [Epub ahead of print]. 66. The Di Bella Method (DBM) improved survival, objective response and performance status in a retrospective observational clinical study on 122 cases of breast cancer. Neuro Endocrinol Lett [Epub ahead of print]. 67. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Brzezinski A, Bhatnagar KP, Cardinali DP. Melatonin, immune function and cancer. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2011;5: Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely AJ et al. Melatonin as Adjuvant Cancer Care with and without Chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Integr Cancer Ther 2011 [Epub ahead of print]. 69. Han Y, Demorrow S, Invernizzi P, Jing Q, Glaser S, Renzi A et al. Melatonin exerts by an autocrine loop antiproliferative effects in cholangiocarcinoma: its synthesis is reduced favoring cholangiocarcinoma growth. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 201;301:G Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D et al. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone. B J Cancer 1995;71: Lissoni P, Bucovec R, Bonfanti A, Giani L, Mandelli A, Roselli MG et al. Thrombopoietic properties of 5-methoxytryptamine plus melatonin versus melatonin alone in the treatment of cancerrelated thrombocytopenia. J Pineal Res 2001;30: Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? Support Care Cancer 2002;10: Shirazi A, Ghobadi G, Ghazi-Khansari M. A radiobiological review on melatonin: a novel radioprotector. J Radiat Res 2007;48: Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res 2006;66: Dopfel RP, Schulmeister K, Schernhammer ES. Nutritional and lifestyle correlates of the cancerprotective hormone melatonin. Cancer Detect Prev 2007;31: Maestroni GJ. MLT and the immune-hematopoietic system. Adv Exp Med Biol 1999;460: Gutierrez-Cuesta J, Tajes M, Jimenez A, Camins A, Pallas M. Effects of melatonin in the brain of the senescence-accelerated mice-prone 8 (SAMP8) model. Rev Neurol 2011;52: Tajes M, Gutierrez-Cuesta J, Ortuño-Sahagun D, Camins A, Pallàs M. Anti-aging properties of melatonin in an in vitro murine senescence model: involvement of the sirtuin 1 pathway. J Pineal Res 2009;47: Sanchez-Hidalgo M, de la Lastra CA, Carrascosa-Salmoral MP, Naranjo MC, Gomez-Corvera A, Caballero B et al. Age-related changes in melatonin synthesis in rat extrapineal tissues. Exp Gerontol 2009;44: Bushell WC. From molecular biology to anti-aging cognitive-behavioral practices: the pioneering research of Walter Pierpaoli on the pineal and bone marrow foreshadows the contemporary revolution in stem cell and regenerative biology. Ann N Y Acad Sci 2005;1057: Magri F, Sarra S, Cinchetti W, Guazzoni V, Fioravanti M, Cravello L et al. Qualitative and quantitative changes of melatonin levels in physiological and pathological aging and in centenarians. J Pineal Res 2004;36: Manda K, Bhatia AL. Melatonin-induced reduction in age-related accumulation of oxidative damage in mice. Biogerontology 2003;4: Armstrong SM, Redman JR. Melatonin: a chronobiotic with anti-aging properties? Med Hypotheses 1991;34:300-9.

17 Επίφυση - Μελατονίνη Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system. Endocrine 2005;27: Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, Herrera JL, Fernández-Montesinos R, Guerrero JM et al. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness. Curr Opin Investig Drugs 2006;7: Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Fumagalli L, Brera G. A study of immunoendocrine strategies with pineal indoles and interleukin-2 to prevent radiotherapy-induced lymphocytopenia in cancer patients. In Vivo 2008;22: Lissoni P. The pineal gland as a central regulator of cytokine network. Neuro Endocrinol Lett 1999;20: Maestroni GJ. Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer. Adv Exp Med Biol 1999;467: Jimenez-Caliani AJ, Jimenez-Jorge S, Molinero P, Fernandez-Santos JM, Martin-Lacave I, Rubio A et al. Sex-dependent effect of melatonin on systemic erythematosus lupus developed in Mrl/Mpj-Faslpr mice: it ameliorates the disease course in females, whereas it exacerbates it in males. Endocrinology 2006;147: Petrovsky N, McNair P, Harrison LC. Diurnal rhythms of pro-inflammatory cytokines: regulation by plasma cortisol and therapeutic implications. Cytokine 1998;10: Cutolo M, Straub RH, Buttgereit F. Circadian rhythms of nocturnal hormones in rheumatoid arthritis: translation from bench to bedside. Ann Rheum Dis 2008;67: Cutolo M, Seriolo B, Craviotto C, Pizzorni C, Sulli A. Circadian rhythms in RA. Ann Rheum Dis 2003;62: Sulli A, Maestroni GJM, Villaggio B, Hertens E, Craviotto C, Pizzorni C et al. Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2002;966: Forrest CM, Mackay GM, Stoy N, Stone TW, Darlington LG. Inflammatory status and kynurenine metabolism in rheumatoid arthritis treated with melatonin. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Cutolo M, Maestroni GJ, Otsa K, Aakre O, Villaggio B, Capellino S et al. Circadian melatonin and cortisol levels in rheumatoid arthritis patients in winter time: a north and south Europe comparison. Ann Rheum Dis 2005; 64: Korkmaz A. Melatonin as an adjuvant therapy in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2008;66: Korkmaz A, Reiter RJ. Epigenetic regulation: a new research area for melatonin? J Pineal Res 2008;44: Ling ZQ, Tian Q, Wang L, Fu ZQ, Wang XC, Wang Q et al. Constant illumination induces Alzheimerlike damages with endoplasmic reticulum involvement and the protection of melatonin. J Alzheimers Dis 2009;16: Olcese JM, Cao C, Mori T, Mamcarz MB, Maxwell A, Runfeldt MJ et al. Protection against cognitive deficits and markers of neurodegeneration by long-term oral administration of melatonin in a transgenic model of Alzheimer disease. J Pineal Res 2009;47: Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res 2008;44: Mulder H, Nagorny CL, Lyssenko V, Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia 2009;52: Lundmark PO, Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Cardinali DP. Role of melatonin in the eye and ocular dysfunctions. Vis Neurosci 2006;23: