Ε Ι Σ Η Γ Η Σ Ε Ι Σ 7

Transcript

1 Ε Ι Σ Η Γ Η Σ Ε Ι Σ 7

2 ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ Τσαγκούλη Σοφία Πνευμονολόγος Το κάπνισμα είναι η μόνη αιτία ανικανότητας, νόσου και θανάτου που μπορεί να προληφθεί. Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο στις ΗΠΑ άτομα πεθαίνουν εξαιτίας του καπνίσματος και 8,6 εκατομμύρια πάσχουν από νόσους που οφείλονται σε αυτό. Για κάθε άνθρωπο που πεθαίνει από το κάπνισμα, 20 επιπλέον υποφέρουν από νόσο που οφείλεται στον καπνό. Παρά τους κινδύνους αυτούς 43,4 εκ Αμερικανοί καπνίζουν τσιγάρα ή πίπες ή πούρα με τους ίδιους κινδύνους για την υγεία τους. Σύμφωνα με στοιχεία από το Center of Disease Control and Prevention (CDC) από το καταγράφηκαν στις ΗΠΑ θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα, από ισχαιμικά καρδιολογικά επεισόδια, από Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), από άλλους καρκίνους που οφείλονται στο κάπνισμα, από Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια και από άλλες αιτίες ετησίως. 1 Τα δεδομένα αυτά αποδεικνύουν τη βλαβερή επίδραση του καπνίσματος όχι μόνο στο αναπνευστικό σύστημα αλλά σε όλα τα συστήματα του οργανισμού. ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΧΑΠ Ως ΧΑΠ ορίζεται η νοσολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής αέρα στους αεραγωγούς που είναι προοδευτικά επιδεινούμενος δεν είναι πλήρως αναστρέψιμος και σχετίζεται με φλεγμονώδη αντίδραση των πνευμόνων έναντι τοξικών σωματιδίων ή/και αερίων κυρίως όμως οφείλεται στο κάπνισμα σιγαρέτων. Η νόσος χαρακτηρίζεται από χρόνιο βήχα, παραγωγή πτυέλων και δύσπνοια προοδευτική και εμμένουσα. Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα/εμφύσημα είναι ή υπήρξαν καπνιστές. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι η ΧΑΠ σήμερα αποτελεί την 6 η αιτία θανάτου και 12 η αιτία νοσηρότητας ενώ λόγω της αυξανόμενης καπνιστικής συνήθειας το 2020 προβλέπεται ότι θα είναι 3η αιτία θανάτου και 5 η αιτία νοσηρότητας. Η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή στους αεραγωγούς, το παρέγχυμα και το πνευμονικό αγγειακό πλέγμα. Τα ενεργοποιημένα λόγω φλεγμονής κύτταρα εκκρίνουν μεσολαβητές όπως λευκοτριένης Β4 (LTB4), ιντερλευκίνης 8 (IL-8), παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-a) τα οποία προκαλούν καταστροφή των πνευμονικών δομών και συντηρούν τη φλεγμονή που προκαλείται από τα ουδετερόφιλα. Εκτός από τη φλεγμονή σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ΧΑΠ φαίνεται να παίζει η διαταραχή της ισορροπίας πρωτεασών-αντιπρωτεασών και το οξειδωτικό στρες. Πρέπει να τονιστεί ότι η φλεγμονή στους πνεύμονες προκαλείται από τα εισπνεόμενα βλαβερά σωματίδια ή αέρια και το κάπνισμα. 2 Ένας μεγάλος αριθμός επιδημιολογικών μελετών υποδεικνύουν ότι το κάπνισμα είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ΧΑΠ. Παράδειγμα είναι μια αναδρομική μελέτη με 8045 συμμετέχοντες που έδειξε ότι οι καπνιστές είναι πιο πιθανό να πάθουν ΧΑΠ από τους μη καπνιστές σε 25 χρόνια με ποσοστό 36 έναντι 8%. 3 ΑΥΤΟΜΑΤΟΣ ΠΝΕΥΜΟΘΩΡΑΚΑΣ Οι υποϋπεζωκοτικές εμφυσηματικές κύστεις που προδιαθέτουν για την ανάπτυξη αυτόματου πνευμοθώρακα οφείλονται πιθανώς στη φλεγμονή των αεραγωγών αποτέλεσμα της καπνιστικής συνήθειας. Σε τέσσερις μελέτες που περιελάμβαναν 505 ασθενείς με αυτόματο πνευμοθώρακα, οι 461 (91%) ήταν καπνιστές. Επιπλέον ο κίνδυνος αυτόματου πνευμοθώρακα σχετίστηκε άμεσα με τον αριθμό των τσιγάρων. Ο σχετικός κίνδυνος σε άντρες ελαφρείς καπνιστές (<12 τσιγάρα/ημέρα) ήταν 7 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τους μη καπνιστές, στους μέτριους καπνιστές (13-22 τσιγάρα/ημέρα) ήταν 21 φορές μεγαλύτερος και σε βαρείς καπνιστές (>22 τσιγάρα/ημέρα) ήταν ΑΣΘΜΑ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Το κάπνισμα φαίνεται να αυξάνει το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων στο αναπνευστικό σύστημα. Οι καπνιστές έχουν το διπλάσιο κίνδυνο να νοσήσουν από πνευμονιοκοκκική λοίμωξη σε σχέση με τους μη καπνιστές. Επίσης έχουν περισσότερες πιθανότητες να προσβληθούν από τον ιό της κοινής γρίπης και να παρουσιάσουν βαρύτερη συμπτωματολογία. Ο μηχανισμός είναι άγνωστος σχετίζεται όμως με αλλαγές που προκαλεί στο κροσσωτό επιθήλιο και στο ανοσοποιητικό σύστημα. 8,9 Έχει αναφερθεί και συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας με λοιμώξεις από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ειδικά στις 8

3 υποαναπτυγμένες χώρες. 10,11 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ένας από τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου είναι το κάπνισμα, μαζί με το σακχαρώδη διαβήτη, την υπέρταση και την υπερλιπιδαιμία. Υπάρχουν πολλές θεωρίες για τον τρόπο που το κάπνισμα προκαλεί καρδιαγγειακή νόσο μιας και προκαλεί αθηρωμάτωση με πολλούς τρόπους. Σχετίζεται με τις τιμές της χοληστερόλης και συγκεκριμένα αυξάνει την LDL και τα τριγλυκερίδια ενώ μειώνει την HDL. 12 Επιπλέον οι ελεύθερες ρίζες που περιέχονται στον καπνό του τσιγάρου οξειδώνουν την LDL και δημιουργούνται προαθηρωματικές περιοχές στα αγγεία. 13,14 Αυξάνει τον καρδιακό παλμό και την αρτηριακή πίεση και προκαλεί σύσπαση των στεφανιαίων αγγείων μέσω ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.15,16 Παράλληλα το κάπνισμα αναστέλλει τον ενεργοποιητή του πλασμινογόνου από το ενδοθήλιο, αυξάνει τη συγκέντρωση του ινωδογόνου στο αίμα, αυξάνει την ενεργητικότητα των αιμοπεταλίων και καταστρέφει το τοίχωμα των αγγείων Επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρυνσης φαίνεται να παίζουν το μονοξείδιο του άνθρακα, η νικοτίνη και το οξειδωτικό στρες ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Το κάπνισμα με την πάροδο του χρόνου προκαλεί δυσκαμψία των αρτηριών η οποία παραμένει για μια δεκαετία μετά τη διακοπή. 24 Η επίπτωση της υπέρτασης μεταξύ των καπνιστών >15 τσιγάρα την ημέρα είναι αυξημένη και η συνύπαρξη καπνίσματος και υπέρτασης μειώνει τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας της καρδιάς σε ασυμπτωματικά άτομα. 25,26 Με το κάπνισμα ενός τσιγάρου η αρτηριακή πίεση αυξάνεται προσωρινά και το φαινόμενο αυτό μπορεί να μην παρατηρηθεί αν η μέτρηση γίνει 30 λεπτά μετά το τελευταίο τσιγάρο. Σε μια μελέτη καπνιστών που δεν πάσχουν από αρτηριακή υπέρταση παρατηρήθηκε μέση αύξηση στη συστολική πίεση 20 mmhg μετά το πρώτο τσιγάρο. 27 Επιπλέον σε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε άμεση συσχέτιση ανάμεσα στο κάπνισμα και τη λήψη καφέ σε ασθενείς με μέτρια υπέρταση με αποτέλεσμα μια μέση αύξηση στη ημερήσια αρτηριακή πίεση περίπου 6.0 mmhg. 28 ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚO ΣΥΣΤΗΜΑ Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη πεπτικού έλκους είναι 24% μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDS), 48% το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού και 23% το κάπνισμα. Οι καπνιστές είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν έλκος και αυτό είναι πιο δύσκολο να ιαθεί με πολλές πιθανότητες να υποτροπιάσει. Τα δεδομένα αυτά ισχύουν σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου. 29 Παρόλα αυτά όμως το κάπνισμα μειώνει τις θεραπευτικές ιδιότητες των Η2- ανταγωνιστών, αυξάνει την έκκριση πεπσίνης, των ελευθέρων ριζών, της βασοπρεσσίνης, της ενδοθηλίνης από το γαστρικό βλεννογόνο και μειώνει την έκκριση προσταγλανδίνης, γαστρικής βλέννας και διττανθρακικών από το δωδεκαδάκτυλο και το πάγκρεας. 30 Με αυτούς τους μηχανισμούς το κάπνισμα παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και παραμονή του πεπτικού έλκους. Στην περίπτωση της ελκώδους κολίτιδας το κάπνισμα μάλλον δρα προστατευτικά. Σε μετα-αναλύσεις που έγιναν φαίνεται ότι μειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας στους καπνιστές. Αντίθετα, έχουν διπλάσιες πιθανότητες να νοσήσουν από νόσο του Crohn. 31,32 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Το κάπνισμα αυξάνει το ρυθμό απώλειας οστικής μάζας και μειώνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο 33. Σε μια μετα-ανάλυση 29 μελετών παρατηρήθηκε ότι σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η οστική μάζα ήταν ίδια τόσο σε καπνίστριες όσο και σε μη καπνίστριες. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες όμως η απώλεια οστικής μάζας ήταν μεγαλύτερη στις καπνίστριες και η πυκνότητα του οστού μειώνονταν επιπλέον 2% για κάθε 10 χρόνια ηλικίας με τη διαφορά να φτάνει στο 6% στην ηλικία των 80. στη συνέχεια μελετήθηκε ο κίνδυνος κατάγματος ισχίου στις καπνίστριες και βρέθηκε μεγαλύτερος σε σχέση με τις μη καπνίστριες. 34 Επίσης υπάρχει συσχέτιση του καπνίσματος με την ηλικία της εμμηνόπαυσης. Έχει παρατηρηθεί ότι μειώνεται κατά μέσο όρο δυο χρόνια στις καπνίστριες. 35,36 9

4 ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ Μαρία Β. Ράλλη, Ανδριανή Γ. Χαρπίδου Η συσχέτιση του καπνίσματος και της καρκινογένεσης πρώτη φορά διατυπώθηκε το 1964 από την Ένωση Γενικών Χειρουργών της Αμερικής (USA, Surgeon General) όταν αναφέρθηκε η αυξημένη επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα και του λάρυγγα σε άνδρες καπνιστές. Έκτοτε η έρευνα για τις καρκινογόνες ιδιότητες του καπνίσματος συνεχίστηκε με εντατικούς ρυθμούς ώστε να αναγνωριστεί η επίπτωσή του στην υγεία του και του γυναικείου πληθυσμού αλλά και τυχόν αιτιολογική συσχέτιση της κατανάλωσης προϊόντων καπνού και με άλλες κακοήθειες. Σήμερα γνωρίζουμε ότι η μέση επιβίωση των καπνιστών είναι κατά 10 χρόνια μικρότερη από αυτή των μη καπνιστών και ένας σημαντικός παράγοντας της πρώιμης θνησιμότητας είναι η αυξημένη επίπτωση θανάτων από καρκίνο 1. Στο κείμενο που ακολουθεί γίνεται αναφορά στα βιβλιογραφικά δεδομένα της συσχέτισης του καπνίσματος με την ανάπτυξη πληθώρας κακοηθειών αλλά και της μοριακής εξήγησης των επιπτώσεων του καπνού στην καρκινογένεση. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες παγκοσμίως. Οι πρώτες επιδημιολογικές μελέτες που συσχέτισαν το κάπνισμα με την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα στους άνδρες δημοσιεύτηκαν το 1964 από την Συμβουλευτική Επιτροπή των Γενικών Χειρουργών των Ηνωμένων Πολιτειών. Το 1968 φάνηκε ότι ο κίνδυνος είναι εξίσου μεγάλος και στις γυναίκες, ενώ το 1986 η ίδια επιτροπή αναφέρει ότι και το παθητικό κάπνισμα έχει καρκινογόνο δράση. Ο σχετικός κίνδυνος για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές είναι 20 φορές μεγαλύτερος από τους μη καπνιστές και φαίνεται να εξαρτάται από την διάρκεια έκθεσης στα προϊόντα καπνού και από την ημερήσια κατανάλωση τσιγάρων 2. Είναι πλέον γνωστό ότι στον καπνό των τσιγάρων περιέχονται περίπου χημικές ουσίες, από τις οποίες περισσότερες από 60 είναι αποδεδειγμένα καρκινογόνες σύμφωνα με τις οδηγίες της IARC 3. Ως βιολογικό υπόβαθρο της καρκινογένεσης θεωρείται η διαταραχή της ισορροπίας του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του κυτταρικού θανάτου δηλαδή της απόπτωσης. Διαταραχή στην έκφραση ή στην δομή ογκογονιδίων, ογκοκατασταλτικών γονιδίων και γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA οδηγούν στην καταστολή των μηχανισμών ελέγχου του κυτταρικού κύκλου με αποτέλεσμα είτε τον άκριτο πολλαπλασιασμό είτε την αθανασία των κυτταρικών δομών, που παρατηρείται στην καρκινογένεση. Το αίτιο που προκαλεί τέτοιες διαταραχές ονομάζεται καρκινογόνο. Συχνά είναι άγνωστο αλλά σήμερα έχουν αναγνωριστεί αρκετοί παράγοντες με καρκινογόνο δράση. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου εξαρτάται από τον βαθμό έκθεσης σε καρκινογόνα αλλά και από παράγοντες που σχετίζονται με τον ίδιο το ξενιστή όπως η γενετική προδιάθεση. Στον καπνό που προέρχεται από την καύση των τσιγάρων υπάρχουν 5000 χημικές ουσίες πενήντα από τις οποίες είναι γνωστά καρκινογόνα. Από τις σημαντικότερες είναι οι αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες (Polyaromatic Hydrocarbons, PAH) και οι νιτροζαμίνες (tobacco-specific nitrosamines, NNK). Οι ουσίες αυτές μπορούν να συνδεθούν με το DNA και προδιαθέτουν για την εμφάνιση μεταλλάξεων. Αν και οι παρακάτω μηχανισμοί αναφέρονται κυρίως στον τρόπο με τον οποίο το κάπνισμα προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα βρίσκουν εφαρμογή στην εξήγηση της αυξημένης επίπτωσης εμφάνισης και εξωθωρακικών όγκων στους καπνιστές. Πληθώρα στοιχείων σήμερα υποδεικνύουν συσχέτιση του καπνίσματος και της εμφάνισης μεταλλάξεων του γνωστού ογκογονιδίου K-ras. Μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού παρουσιάζονται στο 10-30% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα και σχεδόν πάντα σε καπνιστές 4,5. Φαίνεται ότι οι μεταλλάξεις αυτές έχουν ισχυρή συσχέτιση με την καπνιστική συνήθεια αφού ανιχνεύονται νωρίς στην καπνιστική ζωή «υγιών» καπνιστών εκτός από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. To HYAL 2, είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Απώλεια της ετεροζυγωτίας του, μέσω εξάλειψης του βραχέως σκέλους του χρωμοσώματος (3p), είναι ένας από τους πρωιμότερους μηχανισμούς καρκινογένεσης. Παρατηρείται σε καπνιστές με πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα. Όπως και η προηγούμενη, έτσι και αυτή η γενετική αλλαγή μπορεί να συμβεί ακόμα και σε σύντομη έκθεση στα καρκινογόνα του καπνού 6. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p53 είναι το γνωστότερο ογκοκατασταλτικό γονίδιο και έχει συγκεντρώσει το ερευνητικό ενδιαφέρον για την κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου. Η έκθεση στα προϊόντα καύσης του καπνού του τσιγάρου και συγκεκριμένα στους κυκλικούς υδρογονάνθρακες, όπως το εποξείδιο του βενζοπυρινίου, δημιουργεί σύμπλοκα PAH-DNA στην θέση του p53 και οδηγεί στην αδρανοποίηση ή στη δημιουργία μεταλλάξεων 7,8. Η πρωτεΐνη p16 παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Ανήκει στην οικογένεια ενζύμων, με δράση αναστολέων κυκλινών εξαρτώμενες από κινάση, που επιτρέπουν την διακοπή της διαδικασίας πολλαπλασιασμού όταν υπάρχει 10

5 βλάβη στο DNA δίνοντας στο κύτταρο την δυνατότητα αυτοδιόρθωσης. Το κάπνισμα φαίνεται ότι σχετίζεται με την αδρανοποίηση αυτού του σημαντικού ενζύμου 9. Παρά την επιβεβαιομένη επίδραση των καρκινογόνων του καπνού στο ανθρώπινο γενετικό υλικό η επικράτηση των καρκινικών κυτταρικών σειρών φαίνεται ότι σχετίζεται και με χαρακτηριστικά του ξενιστή. Ο μεταβολισμός τοξικών παραγόντων, όπως τα προϊόντα καύσης του τσιγάρου, περιλαμβάνει δύο φάσεις: στην πρώτη οι τοξικές ουσίες μετατρέπονται, μέσω οξειδωτικών ενζύμων, σε ισχυρούς ενδιάμεσους μεταβολίτες που στην δεύτερη φάση πάλι μέσω ενζυμικής αντίδρασης, μετατρέπονται σε σύμπλοκα που είναι λιγότερο δραστικά και ευκολότερα να αποβληθούν. Διαταραχές στην ισορροπία των ενζυμικών συστημάτων που εμπλέκονται στις δύο αυτές φάσεις μπορεί να οδηγήσει στην αύξηση της συγκέντρωσης των ενδιάμεσων τοξικών μεταβολιτών που μπορούν να επιδράσουν στο DNA (ΣΧΗΜΑ 1). Τα τελευταία 40 τουλάχιστον χρόνια γίνεται προσπάθεια να διευκρινιστεί ο ρόλος της νικοτίνης στην εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα Αρχικά, είχε επισημανθεί ο εθιστικός ρόλος της και η μεγάλη δυστοκία των καπνιστών να διακόψουν το κάπνισμα εξαιτίας της άμεσης και ταχύτατης δράσης της στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω των νικοτινικών υποδοχέων. Η νικοτίνη είναι το βασικό αλκαλοειδές του καπνού και προσλαμβάνεται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από τη στοματοφαρυγγική κοιλότητα, το δέρμα, το ουροποιητικό και το γαστρεντερικό σύστημα 13. Σήμερα έχει αποδειχθεί η παρουσία νικοτινικών υποδοχέων και εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος και μάλιστα στα κύτταρα του αναπνευστικού επιθηλίου των πνευμόνων Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολύνης που βρίσκονται στο αναπνευστικό επιθήλιο των πνευμόνων φαίνεται πως διευκολύνουν των πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων τόσο στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα όσο και στο μικροκυτταρικό αλλά και στο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα. Αν και δεν υπάρχουν ακόμη σαφείς αποδείξεις για το αν η νικοτίνη από μόνης της μπορεί να προκαλέσει καρκίνο, υπάρχουν μελέτες που αποδεικνύουν πως προάγει τόσο την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων όσο και την έκκριση αυξητικών παραγόντων όπως bfgf, TGFa, VEGF and PDGF 16. Από την πρώτη ανακοίνωση ότι το κάπνισμα προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα έχουν περάσει 50 χρόνια και παρόλο που τα αρχικά στοιχεία βασίζονταν σε επιδημιολογικές και μη παρεμβατικές μελέτες παρατήρησης σήμερα, με την εξέλιξη της μοριακής βιολογίας έχουμε και την ερευνητική επιβεβαίωση της καρκινογόνου δράσης του καπνού σε κυτταρικό επίπεδο. Υπάρχει τεράστιος όγκος μελετών που υποστηρίζει ότι οι καπνιστές έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών σε όργανα που έρχονται σε άμεση επαφή με τον καρκινογόνο καπνό, όπως το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό και το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα. Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζονται από γενετικές ανωμαλίες που ανιχνεύονται στα κύτταρα «υγιών» καπνιστών στις θέσεις αυτές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Η προσπάθεια των καπνοβιομηχανιών να κατασκευάσουν πιο «ασφαλή» τσιγάρα έχει αποτύχει, όπως δείχνει η αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως που τείνει να πάρει διαστάσεις επιδημίας. Η αλλαγή των χαρακτηριστικών των τσιγάρων τα τελευταία 50 χρόνια όπως η προσθήκη φίλτρων, μικρών αεραγωγών και η μείωση του ποσού πίσσας και νικοτίνης δεν μειώνουν το κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές αλλά έχουν αλλάξει την συχνότητα εμφάνισης των διαφόρων ιστολογικών τύπου του καρκίνου. Μέχρι την δεκαετία του 1950 οι κυρίαρχοι ιστολογικοί τύποι ήταν αυτοί του πλακώδους και του μικροκυτταρικού καρκίνου. Από την δεκαετία του 1970, όπου είχαν ήδη επικρατήσει στην αγορά τα τσιγάρα με φίλτρο και άρχισαν να εμφανίζονται και τα χαμηλής περιεκτικότητας σε πίσσα και νικοτίνη παρουσιάζεται αύξηση του ποσοστού του αδενοκαρκινώματος που σήμερα θεωρείται ο επικρατών ιστολογικός τύπος. Η διακοπή του καπνίσματος είναι ο μόνος τρόπος μείωσης του κινδύνου εμφάνισης κακοηθειών. Η μείωση είναι ανάλογη με τα χρόνια διακοπής. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι ο σχετικός κίνδυνος ενός ενεργού καπνιστή 75 ετών να πεθάνει από καρκίνο του πνεύμονα είναι 16% ενώ αν έχει διακόψει το κάπνισμα στην ηλικία των 60 χρόνων μειώνεται στο 10% και αν η διακοπή γίνει 10 χρόνια νωρίτερα ο σχετικός κίνδυνος φτάνει το 6% 17. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑ Ο λάρυγγας εκτίθεται απευθείας στα εισπνεόμενα καρκινογόνα του καπνού καθώς αυτός διέρχεται μέσω της γλωττίδας και των φωνητικών χορδών. Η συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας και του καρκίνου του λάρυγγα διατυπώθηκε στην αρχική αναφορά της Επιτροπής Γενικών Χειρουργών της Αμερικής το Έκτοτε πλειάδα στοιχείων υποστηρίζουν την σχέση αιτίου- αιτιατού μεταξύ των δύο καταστάσεων. Όπως και στον καρκίνο του πνεύμονα, ο σχετικός κίνδυνος για την ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα αυξάνεται ανάλογα με τα χρόνια έκθεσης και τον αριθμό των τσιγάρων που καταναλώνουν οι καπνιστές ενώ μειώνεται δραματικά μετά την διακοπή του καπνίσματος. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ. Η έρευνα της αιτιολογικής συσχέτισης του καπνίσματος και της ανάπτυξης καρκίνου των δομών του στοματοφάρυγγα κατέρριψε τον μύθο για ασφαλέστερες ή λιγότερο επιβλαβείς μορφές κατανάλωσης προϊόντων καπνού. Ήδη από την πρώτη 11

6 αναφορά της καρκινογόνου δράσης του καπνίσματος παρατηρήθηκε ότι οι χρήστες πίπας είχαν αυξημένη επίπτωση του καρκίνου των χειλέων. Έκτοτε πλειάδα προοπτικών και αναδρομικών μελετών υποδεικνύουν ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της θνητότητας από κακοήθειες του στοματοφάρυγγα και της χρήσης καπνού ανεξάρτητα από την μορφή κατανάλωσης δηλαδή από το αν αφορά σε εισπνεόμενα (τσιγάρα, πίπα, πούρα) ή μασώμενα προϊόντα. Τα συμπεράσματα αυτά καταγράφηκαν στην Αναφορά της Επιτροπής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το Οι περισσότεροι στοματικοί καρκίνοι χαρακτηρίζονται από την μετάβαση προκαρκινικών ή δυσπλαστικών βλαβών του επιθηλίου σε in situ και τελικά διηθητικά καρκινώματα κυρίως πλακώδους ιστολογικού τύπου. Ο κλασσικός προάγγελος τέτοιων προκαρκινικών αλλοιώσεων είναι η ανάπτυξη λευκοπλακίας και ερυθροπλασίας. Η λευκοπλακία αφορά σε επηρμένες περιοχές του στοματικού βλεννογόνου με λευκό χρώμα διαμέτρου τουλάχιστον 5mm, ενώ η ερυθροπλασία αναφέρεται σε περιοχές λευκοπλακίας με ερυθρού χρώματος συνθετικό. Περιοχές λευκοπλακίας και καρκινώματος in situ συχνά περιβάλλουν διηθητικά καρκινώματα. Η ανάπτυξη καρκίνου του στοματοφάρυγγα είναι αποτέλεσμα συνάθροισης γενετικών ανωμαλιών που συμβαίνουν στον υγιή βλεννογόνο και διαταράσουν την κυτταρική ανάπτυξη. Οι συχνότερα παρατηρούμενες σε αυτού του τύπου κακοήθειες είναι η απώλεια ετεροζυγωτίας του 9p21 χρωμοσώματος, η απενεργοποίηση του γονιδίου της πρωτείνης p16,οι μεταλλάξεις του p53 και η υπερέκφραση του γονιδίου της κυκλίνης D1. Οι αλλαγές αυτές ανιχνεύονται στους καπνιστές και όχι στους μη καπνιστές ασθενείς με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου. Φαίνεται δε ότι οι καρκινογόνες συνέπειες μεγεθύνονται από την κατάχρηση αλκοόλ. Ο συνδυασμός καπνίσματος και κατανάλωσης αλκοόλ έχει συνεργική δράση ως προς τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του οροφάρυγγα σε σχέση με τον κίνδυνο που επιφυλάσσει ο κάθε βλαπτικός παράγοντας μόνος του. Καπνιστές με χαμηλή κατανάλωση αλκοόλ (από 1 ποτό/εβδομάδα) έχουν 7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου κεφαλής-τραχήλου σε σχέση με μη καπνιστές με την ίδιες συνήθειες ως προς την κατανάλωση αλκοόλ. Ενώ καπνιστές που καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες αλκοόλ ( 30 ποτά/εβδομάδα) έχουν 38 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να νοσήσουν σε σχέση με τους μη καπνιστές που δεν καταναλώνουν αλκοόλ 19. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Ο καρκίνος του οισοφάγου είναι ένα ιδιαίτερα επιθετικό νεόπλασμα με διάμεση επιβίωση που δεν ξεπερνά του 12 μήνες μετά την διάγνωση. Ο επικρατών ιστολογικός τύπος έχει αλλάξει τις τελευταίες δεκαετίες στις αναπτυγμένες χώρες. Έτσι, έως το 1970 κυριαρχούσε το πλακώδες καρκίνωμα του ανώτερου οισοφάγου σήμερα όμως το 50% των περιπτώσεων αφορά σε αδενοκαρκίνωμα του κατώτερου 1/3 του οργάνου, ενώ το πλακώδες επικρατεί στις περιοχές της βόρειας και κεντρικής Κίνας και στην νότιο Αφρική που η νόσος ενδημεί. Το κάπνισμα αποτελεί τον κυριότερο αίτιο ανάπτυξης καρκίνου του οισοφάγου και όπως αναφέρεται στην Έκθεση της Επιτροπής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το1982, αυτό είναι ανεξάρτητο από το αν καταναλώνονται τσιγάρα, πούρα ή πίπα 20. Ο κίνδυνος αυξάνεται με την έκθεση και εξαφανίζεται με την διακοπή του καπνίσματος. Όπως και στον καρκίνο του οροφάρυγγα, η ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ ασκεί συνεργική δράση στην εμφάνιση κακοηθειών του οισοφάγου. Η κατανάλωση προϊόντων εισπνεόμενου καπνού προδιαθέτει για την ανάπτυξη τόσο πλακώδους όσο και αδενοκαρκινώματος παρόλο που φαίνεται η συσχέτιση με το τελευταίο να είναι μικρότερη. Και οι δύο ιστολογικοί τύποι αναπτύσσονται επί προκαρκινικών αλλοιώσεων. Επαναλαμβανόμενες ενδοσκοπήσεις έχουν δείξει ότι δυσπλαστικές περιοχές του ενδοθηλίου προβλέπουν τον κλινικό κίνδυνο ανάπτυξης πλακώδους καρκινώματος. Οι δυσπλαστικές αυτές αλλοιώσεις είναι πιο έντονες στους καπνιστές. Το αδενοκαρκίνωνμα του οισοφάγου αναπτύσσεται επί οισοφάγου Barrett. Πρόκειται για μία προκαρκινική κατάσταση που παρουσιάζεται αντικατάσταση του φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου από κυλινδρικό στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου. Η κύρια αιτία εμφάνισής της είναι η χρόνια γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Το κάπνισμα προάγει την καρκινωματώδη εξαλλαγή του οισοφάγου 1 Σε μοριακό επίπεδο στον καρκίνο του οισοφάγου παρατηρείται διαταραχή στην ισορροπία έκφρασης ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων (p53, p16, KRAS) αλλά και υπερέκφραση αυξητικών παραγόντων όπως ο epidermal growth factor (EGF) και ο transforming growth factor (TGF-a). Αρκετά ερευνητικά μοντέλα σε πειραματόζωα, τα αποτελέσματα των οποίων συμπεριλήφθηκαν στην Αναφορά της Επιτροπής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το2000, αποδεικνύουν ότι η χορήγηση μεταβολιτών των προϊόντων καπνού όπως βενζοπυρήνιο, νιτροζοδιαιθυλαμίνη, διβενζολοκαρβαζόλη, νιτροζοβουτυλαμίνη και άλλες, είτε υποδόρια είτε μέσω της δίαιτας προκαλούν καρκίνο του οισοφάγου 22 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΤΟΣ Η συσχέτιση του καπνίσματος με την ανάπτυξη καρκίνου του παγκρέατος είναι σχετικά πρόσφατη. Πρώτη φορά πριν από 20 χρόνια διατυπώθηκε η σχέση των δύο καταστάσεων. Έκτοτε στοιχεία από προοπτικές μελέτες παρατήρησης υποστηρίζουν ότι το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της καταστροφικής αυτής κακοήθειας 3-5 φορές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Η ανίχνευση μεταλλάξεων του ογκογονιδίου KRAS που παρατηρούνται σε βιοπτικά υλικά ασθενών, έρχεται να ενισχύσει την 12

7 αιτιολογική συσχέτιση της νόσου με το κάπνισμα 23. ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ουροδόχου κύστεως, νεφρού, νεφρικής πυέλου, και ουρητήρων παρατηρείται τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες καπνιστές. Τα περισσότερα προϊόντα καπνού, που αποτελούν και γνωστά καρκινογόνα όπως η Ν- νιτροζοδιμεθυλαμίνη, αποβάλλονται από τον οργανισμό μέσω της νεφρικής οδού. Τα προϊόντα αυτά έχουν μεταλλαξιογόνο δράση στα κύτταρα του ουροποιητικού με τα οποία έρχονται σε επαφή σε υψηλές συγκεντρώσεις 24. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες γυναικείας νοσηρότητας και θνητότητας. Η εξάπλωση της χρήσης προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού, με το test Παπανικολάου, έχει σημαντικά μειώσει την επίπτωσή του στις αναπτυγμένες τουλάχιστον χώρες. Η μέγιστη πρόκληση για τους επιστήμονες ήταν να μπορέσουν να διαχωρίσουν την επίπτωση του καπνίσματος στην εμφάνιση αυτής της κακοήθειας, από τους άλλους παράγοντες κινδύνου που είναι οι σεξουαλικές συνήθειες και η λοίμωξη από HPV στα χαμηλά κοινωνικά στρώματα που φαίνεται ότι συνυπάρχουν. Τα σύμπλοκα PAH-DNA που ανιχνεύονται στο επιθήλιο του τραχήλου αντανακλούν την καρκινογόνο δράση του καπνίσματος στα κύτταρα. Για να αποδειχτεί η ανεξάρτητη βλαπτική επίδραση του καπνού εξετάστηκαν γυναίκες με HPV λοίμωξη και φάνηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος σε σχέση με τις μη καπνίστριες ήταν 2.9 φορές μεγαλύτερος για τις καπνίστριες < πακέτου την ημέρα, 4.3 φορές για όσες κάπνιζαν > από ένα πακέτο και 3.9 φορές για τις πρώην καπνίστριες 25. Έτσι από το 2002, το κάπνισμα συμπεριλαμβάνεται στους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου τραχήλου μήτρας. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥ Η μεγάλη μείωση της επίπτωσης του καρκίνου του στομάχου στις ΗΠΑ κατά την διάρκεια που η κατά κεφαλή κατανάλωση τσιγάρων αυξανόταν οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το κάπνισμα δεν είναι από μόνο του σημαντικός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη γαστικού καρκίνου. Παρόλα αυτά παραμένει πιθανό ότι η καπνιστική συνήθεια παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση και αυτής της κακοήθειας. Πολλές μεγάλες καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν υψηλότερα ποσοστά θανάτου από καρκίνο του στομάχου ανάμεσα στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Τα χρόνια και η βαρύτητα της έκθεσης στα προϊόντα καπνού δεν φαίνεται να σχετίζονται με την πιθανότητα ανάπτυξης της νεοπλασίας ενώ η διακοπή του καπνίσματος μειώνει τον κίνδυνο. Τα παραπάνω στοιχεία έκαναν τον Διεθνή Οργανισμό για την Έρευνα του Καρκίνου να ανακοινώσει το 2002 ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ καπνού και καρκίνου του στομάχου 26. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Περίπου άνθρωποι κάθε χρόνο στις ΗΠΑ πεθαίνουν εξαιτίας του καπνίσματος. Οι 9στους 10 ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με καρκίνο του πνεύμονα είναι καπνιστές, ενώ 1 στους 10 καπνιστές θα νοσήσει από καρκίνο πνεύμονα και 8 στους 10 θα εμφανίσουν ασθένειες που σχετίζονται με το κάπνισμα όπως άλλες μορφές καρκίνου καθώς και καρδιοαναπνευστικά νοσήματα. Σήμερα υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία για την καρκινογόνο δράση του καπνού και των μεταβολιτών του. Το κάπνισμα αποτελεί τον κυριότερο αναστρέψιμο παράγοντα ανθρώπινης θνησιμότητας παγκοσμίως. Μαζί με την έρευνα για την αντιμετώπιση του καρκίνου εξίσου σημαντική είναι και η ενημέρωση για τις βλαπτικές επιδράσεις του καπνού και η προώθηση των Παγκόσμιων και Εθνικών προγραμμάτων διακοπής καπνίσματος. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Thun MJ, Day-Lally CA, Calle EE and Flanders WS: Excess mordality among cigarette smokers: changes in a 20-year interval. J Pub Health 1995; 85(9): Wu-Williams AH, Samet HM: Lung Cancer and cigarette smoking: In Samet HM, editor Epidemiology of lung cancer. New York Merkel Dekker, 1994: International Agency for Research on Cancer, Tobacco smoking. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Human, IARK, vol. 4. Νelson HH, Christiani DC, Mark EJ et al: Implication and prognostic value of K-ras mutations in early stage lung cancer in women. J Nat Cancer Inst 1999; 91: Rossel R, Monzo M, Molina F et al: K-ras genotypes and prognosis in non-small cell lung cancer. Ann Oncol 1995; 6: Li R, Tod NW, Qui Q et al: Genetic deletions in sputum as diagnostic markers for early detection of stage I non-small cell lung 13

8 14 cancer. Clin Cancer Res 2007; 13: Ahrendt SA, Hu Y, Buta M et al: p53 mutations and survival in stage I non-small cell lung cancer: results of a prospective study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: Demossenko MF, Pao A, Jang M et al: Preferential formulation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53. Science 1996; 247: Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rossel R et al: Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppression genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients. Cancer Res 1999; 59: Davies R.F, Whitehead J.K: A study of the effects of altering the tar-nicotine ratio in experimental tobacco carcinogenesis, Br. J. Cancer 1970; 24: Gurkalo V.K, Volfson N.I: Nicotine influence upon the development of experimental stomach tumors. Arch Geschwulstforsch 1982; 52: Bock F.G: Carcinogenic properties of nicotine. In: G.B. Cori, F,G Bock (Eds), A safe sigarette? Banbury Rpt. No. 3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1980; Schevelbein H, Eberhardt R, Loeschenkohl et al: Absorption of nicotine through the oral mucosa-measurement of nicotine concentration in the blood after application of nicotine and total particulate matter. Agents Actions ; Greenfield S.A.: Non-cholinergic action of acetylcholinesterase (AChe) in the substantia nigra, in:taylor B, Quinn P, Rotundo D, Gentry M(Eds), Structure and Function of Cholinesterases and Related Proteins in Doctor. Plenum press, New York, 1998; Greenfield S.A.: A noncholinergic action of acetylcholinesterase (AChe) in the brain: from neuronal secretion to the generation of movement. Cell Mol. Neurobiol. 1991; 11: Catassi A, Servent D, Paleari L, Cesario A et al: Multiple roles of nicotine on cell proliferation and inhibition of apoptosis: implications on lung carcinogenesis. Mutation Research 2008; 659: Peto R, Darby S, Deo H et al: Smoking, smoking cessation and lung cancer in UK since Br Med J 2000; 321: U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking. A Report of Surgeon General Washington 1974: US Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Center of Diseases Control. DHEW Publications (CDC) 1974; pp Blot WJ, McLaughlin JK, Deresa SS et al: Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988; 48: U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking. A Report of Surgeon General Washington 1974: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Office of Smoking and Health. DHHS Publications (PHS) 1982; Gallipeau PC, Prevo LJ, Santchez CA et al: Clone expansion and loss of eterogosity at chromosomes 9p and 17p in premalignant esophagial (Barrett s) tissue. J Natl Cancer Inst 1999; U.S. Department of Health and Human Services. Report on carcinogenesis: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Toxicology Program. 2000; Malats N, Porta M, Corominas JM et al: K-ras mutations in exocrine pancreatic cancer: association with clinico-pathological characteristics and with tobacco and alcohol consumption. Int J Cancer 2007; 70: McLoughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard L et al: International renal cancer study I: tobacco use. Intl J Cancer 1995; 60: Castle PE, Wacholder S, Lorinez AT et al: A prospective study of high grade cervical neoplasia risk among human papillo mavirus-infected women. J Natl Cancer Inst 2002; 94: International Agency for Research on Cancer, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Tobacco smoke and Involuntary Smoking, Vol 83. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2002

9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ Ευαγγελία Α. Χονδρού Πνευμονολόγος Λίγοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νόσων μπορούν να προληφθούν και να ελεγχθούν τόσο όσο το κάπνισμα. Οι αρνητικές επιδράσεις του ενεργητικού καπνίσματος και η αιτιολογική του σχέση με νοσήματα όπως ο καρκίνος του πνεύμονα και οι χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις μελετήθηκαν και τεκμηριώθηκαν αρκετά νωρίς. Εκστρατείες πρωτογενούς πρόληψης πέτυχαν περιορισμό της επίπτωσης του καπνίσματος στις αναπτυγμένες χώρες, το πρόβλημα όμως παραμένει σε ανοδική πορεία στις υπό ανάπτυξη χώρες. Το παθητικό κάπνισμα ωστόσο, δηλαδή η ακούσια εισπνοή από μη-καπνιστές του καπνού του τσιγάρου των καπνιστών, αποτέλεσε πεδίο έρευνας μόλις τα τελευταία χρόνια και φάνηκε γρήγορα ότι αποτελεί μια συνιστώσα του καπνίσματος τουλάχιστον ίσης αξίας με το ενεργητικό κάπνισμα. Η έκθεση στο παθητικό κάπνισμα αρχίζει πολύ νωρίς, ήδη από την ενδομήτριο ζωή και μπορεί να συνεχίζεται καθ όλη τη διάρκειά της. Είναι εξάλλου μια έκθεση που μπορεί να θεωρηθεί αναπόφευκτη για τα παιδιά και για τα 2/3 των ενηλίκων που δεν καπνίζουν αφού οι ενήλικες καπνιστές ανέρχονται σε 1,3 δισεκατομμύρια παγκοσμίως. Ο κίνδυνος που επιπροσθέτει το παθητικό κάπνισμα στην εμφάνιση διαφόρων νοσημάτων είναι γενικά μικρός αλλά η εξαιρετικά μεγάλη επίπτωσή του (περίπου 40% του ενήλικου πληθυσμού) το καθιστά εν τέλει έναν σημαντικό βλαπτικό περιβαλλοντικό παράγοντα. Ο καπνός περιέχει περίπου 4,000 διαφορετικές χημικές ουσίες μεταξύ των οποίων τουλάχιστον 100 δηλητήρια και 50 καρκινογόνα. Ο καπνός που υπάρχει στο περιβάλλον καπνιστών προκύπτει από δύο ρεύματα: το κύριο (mainstream), που εκπνέεται από τον καπνιστή, και το πλάγιο (sidestream) που παράγεται από το σιγοκαιόμενο άκρο του τσιγάρου. Το πλάγιο ρεύμα είναι ποσοτικά και ποιοτικά το σημαντικότερο αφού α) ευθύνεται για το 85% του καπνού που υπάρχει στον αέρα του περιβάλλοντος των καπνιστών και β) παράγεται σε χαμηλή θερμοκρασία γεγονός που το καθιστά πιο βλαπτικό λόγω είδους και υψηλότερης συγκέντρωσης τοξικών συστατικών. Για την ιστορία, ο όρος παθητικό κάπνισμα (passive smoking) πρωτοαναφέρεται το 1939 σε βιβλίο του Γερμανού F. Flickint ενώ οι όροι secondhand smoking και environmental smoke exposure εμφανίζονται αργότερα. Τη δεκαετία διεξάγονται οι πρώτες επιδημιολογικές μελέτες για την επίδραση του ΠΚ στην υγεία 1 και το 1986 εθνικοί και διεθνείς φορείς όπως ο General Surgeon στην ετήσια αναφορά του (ένα είδος επιτηρητή-συμβούλου σε θέματα δημόσιας υγείας) και το International Agency for Research on Cancer στην Αμερική υποστηρίζουν την αιτιολογική του σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα καθώς και με αναπνευστικές διαταραχές σε παιδιά 2,3,4,5,. Ακολουθούν πλήθος μελετών που τεκμηριώνουν τη συσχέτισή του με σημαντικό αριθμό παθολογικών καταστάσεων, ιδιαίτερα με καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο άλλων οργάνων, ισχαιμική καρδιοπάθεια, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις και τον καθιστούν σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας 6,7 τόσο στον ενήλικο όσο και στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ενδεικτικά, 79,000 θάνατοι στην Ευρώπη και 2,500 θάνατοι στην Ελλάδα αποδόθηκαν το 2002 στο παθητικό κάπνισμα. Μεταξύ αυτών 19,000 και 550 αντίστοιχα αφορούσαν μη-καπνιστές. Οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν την επίδραση του παθητικού καπνίσματος στην υγεία, χρησιμοποίησαν ως πληθυσμούς έρευνας κυρίως γυναίκες με συζύγους καπνιστές, παιδιά με γονείς καπνιστές και άτομα εκτεθειμένα σε καπνό στο χώρο εργασίας (όπως εργαζόμενοι σε μπαρ και εστιατόρια). Για την εκτίμηση της βαρύτητας της παθητικής έκθεσης χρησιμοποίησαν παραμέτρους ποσοτικές και ημι-ποσοτικές όπως το μέγεθος της καπνιστικής συνήθειας των συντρόφων, οι συγκεντρώσεις συστατικών καπνού, όπως το CO και η νικοτίνη, στον αέρα του οικιακού ή εργασιακού χώρου και οι συγκεντρώσεις συστατικών καπνού ή μεταβολιτών του, όπως η κοτινίνη ο κυριότερος μεταβολίτης της νικοτίνης, σε σωματικά υγρά των παθητικών καπνιστών 8,9,10. ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ Καρκίνος πνεύμονα Η ποσότητα των καρκινογόνων ουσιών στον καπνό που εισπνέουν οι μη-καπνιστές είναι μικρή. Ωστόσο, η πρώιμης έναρξης (ήδη από την παιδική ηλικία) και μεγάλης διάρκειας έκθεση, η απουσία ασφαλούς ουδού δόσης εισπνεόμενων καρκινογόνων και η ανεύρεση σε σωματικά υγρά μη-καπνιστών καρκινογόνων που σχετίζονται με τον καπνό καθιστούν το παθητικό κάπνισμα έναν δυνητικά καρκινογόνο παράγοντα 11. Μελέτες και μετα-αναλύσεις καταλήγουν στην κοινή διαπίστωση ότι οι μη-καπνιστές που εκτείθονται παθητικά σε καπνό έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Πιο συγκεκριμένα, η ενδο-οικιακή έκθεση λόγω συμβίωσης με σύζυγο καπνιστή αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο κατά 21-31%. Η σχέση είναι σταθερή για τα δύο φύλα και ανεξάρτητη της 15

10 γεωργαφικής προέλευσης 12,13. Η έκθεση στον εργασιακό χώρο αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο κατά 17 έως 30% 12,14 ενώ η ενδοοικιακή έκθεση κατά την παιδική και εφηβική ηλικία λόγω του καπνίσματος των γονέων αυξάνει τον κίνδυνο κατά περίπου 11% 12. Σε όλες τις μελέτες η σχέση είναι δοσοεξαρτώμενη, δηλαδή όσο μεγαλύτερης βαρύτητας η έκθεση τόσο μεγαλύτερος ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης της νόσου. Έτσι βρέθηκε ότι έκθεση μη-καπνιστριών γυναικών στον καπνό των καπνιστών συζύγων τους αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου πνεύμονα κατά 30% όταν η έκθεση είναι > 40pack/years και κατά 80% όταν η έκθεση είναι >80pack/years ενώ έκθεση <40pack/years φαίνεται να μην έχει επίδραση 15,16. Εξάλλου, ενδο-οικιακή έκθεση κατά την παιδική ηλικία >25smoker-year σχετίζεται με διπλασιασμό του σχετικού κινδύνου. Μικρότερη έκθεση δεν έχει επιδράσεις 17. Τα αποτελέσματα των σχετικών μελετών, σταθερά και σύμφωνα μεταξύ τους, οδήγησαν την Αμερικανική Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας (US Environmental Protection Agency) στην ταξινόμηση του παθητικού καπνίσματος στα καρκινογόνα τάξης Α, στην ομάδα δηλαδή των γνωστών για τον άνθρωπο καρκινογόνων. Η ανάπτυξη καρκίνου πνεύμονα από την παθητική έκθεση σε καπνό έχει πιθανώς σχέση με γενετικούς παράγοντες. Στο συμπέρασμα αυτό τείνει να οδηγήσει η παρατήρηση ότι μη-καπνιστές με παθητική έκθεση που ανέπτυξαν καρκίνο πνεύμονα, παρουσιάζουν με μεγαλύτερη συχνότητα πολυμορφισμούς στο γονίδιο γλουταθειόνη-s-τρανσφεράση-μ1 (GSTM1) συγκριτικά με τους μη-καπνιστές που δεν εμφάνισαν την νόσο 18. Καρδιαγγειακές Παθήσεις Είναι γνωστό ότι το ενεργητικό κάπνισμα προάγει την αθηροσκλήρωση, προκαλεί αγγειακό σπασμό, μειώνει την ικανότητα του αίματος για μεταφορά Ο2, προδιαθέτει σε θρόμβωση και καρδιακές αρρυθμίες και επηρεάζει την λειτουργικότητα του ενδοθηλίου. Σχετίζεται θετικά με θανατηφόρα και μη στεφανιαία νόσο κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο και αναστρέψιμο με τον σχετικό κίνδυνο να μειώνεται ταχέως μετά τη διακοπή του καπνίσματος. Το παθητικό κάπνισμα επιδρά στο καρδιαγγειακό σύστημα πιθανότατα με τους ίδιους μηχανισμούς προκαλώντας δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των στεφανιαίων και μικρών περιφερικών αγγείων και κινητοποιώντας φλεγμονώδεις διαδικασίες. Η σημασία του στην παθογένεια των καρδιαγγειακών παθήσεων ερευνάται ολοένα και περισσότερο τα τελευταία χρόνια. Δεκάδες μελέτες έχουν πλέον τεκμηριώσει τη θετική και δοσοεξαρτώμενη σχέση του παθητικού καπνίσματος με νόσους του καρδιαγγειακού συστήματος και ιδίως με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αυξάνοντας τη νοσηρότητα αλλά και τη θνησιμότητα αυτών. Μετα-ανάλυση 18 μελετών έδειξε ότι παθητική ενδο-οικιακή ή εργασιακή έκθεση σε 1-19 τσιγάρα/ημέρα αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ κατά 23% ενώ έκθεση 20 τσιγάρα/ημέρα προκαλεί αύξηση κατά 30% 19. Η δοσοεξαρτώμενη σχέση παθητικού καπνίσματος και ΣΝ επιβεβαιώθηκε και σε άλλη μελέτη που έδειξε καθαρά πως όσο βαρύτερη η παθητική έκθεση (με κριτήριο τα μετρούμενα επίπεδα κοτινίνης στον ορό αίματος) τόσο μεγαλύτερος ο σχετικός κίνδυνος κατά τρόπο που οι παθητικοί καπνιστές με σημαντική έκθεση (επίπεδα κοτινίνης μεταξύ 2,8-14,0 ng/ml) παρουσιάζουν παρόμοιο κίνδυνο με τους ελαφρείς ενεργητικούς καπνιστές (RR= 1,57 95%CI=1,08-2,28) 20. Στην ίδια μελέτη, άτομα με μικρότερη έκθεση και επίπεδα κοτινίνης 0,8-1,4mg/ml και 1,5-2,7mg/ml παρουσίασαν αύξηση του κινδύνου κατά 45 και 49% αντίστοιχα ενώ τιμές κοτινίνης <0,7mg/ml δεν σχετίσθηκαν με τη νόσο. Επίσης θετική σχέση παρουσιάζει το παθητικό κάπνισμα με τα ΑΕΕ. Οι μελέτες αναφέρουν σχετικό κίνδυνο έως 1,81 και παρουσιάζουν τους άνδρες σαφώς πιο ευπαθείς με RR 2,10 έναντι 1,66 για τις γυναίκες. Επιβεβαιώνουν δε την δοσοεξαρτώμενη επίδραση του παθητικού καπνίσματος και σε αυτή την περίπτωση 21. Χρόνιες Πνευμονοπάθειες Το παθητικό κάπνισμα έχει συσχετισθεί με το βρογχικό άσθμα και την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια αν και τα αποτελέσματα των σχετικών μελετών δεν είναι πάντα σαφή, σταθερά και ομόφωνα. Βρογχικό Άσθμα (ΒΑ) Μελέτες δείχνουν ότι η παθητική έκθεση σε καπνό στον οικιακό ή εργασιακό χώρο αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΒΑ με αναφερόμενο RR=1,5 (95%CI 1,2-1,8) καθώς και για την εμφάνιση συμπτωμάτων συριγμού, βήχα και δύσπνοιας με σχετικό κίνδυνο 1,39 και 95%CΙ 1,04-1,86. Ο σχετικός κίνδυνος και εδώ αυξάνεται ανάλογα με την βαρύτητα, δηλαδή το βαθμό και τη διάρκεια, της έκθεσης. Η παθητική έκθεση σε καπνό ασθματικών ασθενών σχετίζεται με αυξημένο αριθμό παροξύνσεων, επισκέψεων σε τμήματα επειγόντων περιστατικών, ημερών απουσίας από την εργασία και με σημαντικά μεγαλύτερο περιορισμό της αναπνευστικής λειτουργίας με κριτήριο δείκτες όπως ο λόγος FEV1/FVC 22,23. Οι γυναίκες εμφανίζονται πιο ευπαθείς από τους άνδρες στις ανωτέρω αρνητικές επιδράσεις του παθητικού καπνίσματος 24. Εξάλλου, ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν σαφή βελτίωση της κατάστασής τους, σε ότι αφορά στη συχνότητα και βαρύτητα των συμπτωμάτων και στην ποιότητα ζωής, μετά την εφαρμογή απαγόρευσης του καπνίσματος στον εργασιακό τους χώρο 25. Θα πρέπει να αναφερθεί ακόμη ότι μη-καπνιστές μη-ατοπικοί ενήλικες με παθητική έκθεση στον καπνό κατά την ενδομήτριο 16

11 ζωή, λόγω καπνίσματος της εγκύου, αλλά και κατά την νεογνική και την παιδική ηλικία, λόγω έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα των γονέων, παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης άσθματος, αυξημένη επίπτωση αναπνευστικών συμπτωμάτων και χειρότερη αναπνευστική λειτουργία. Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) Ποσοστό 85-90% της ΧΑΠ αποδίδεται στο ενεργητικό κάπνισμα ενώ για το υπόλοιπο 10-15% έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί και βλαπτικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες μεταξύ των οποίων συγκαταλέγεται και το παθητικό κάπνισμα. Η παθητική έκθεση στον καπνό είτε στον οικιακό είτε στον εργασιακό χώρο, έχει συσχετισθεί με τρόπο δοσοεξαρτώμενο με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΑΠ. Μελέτη στην Αθήνα το 1987 έδειξε ότι μη-καπνίστριες γυναίκες με συζύγους καπνιστές έχουν αυξημένη πιθανότητα εκδήλωσης ΧΑΠ (ΟR=2,6 95%CI 1,3-5,0) συγκριτικά με τις γυναίκες των οποίων οι σύζυγοι δεν καπνίζουν 22. Κατά τρόπο ανάλογο, άλλη μελέτη έδειξε ότι άτομα με υψηλή παθητική έκθεση στον χώρο εργασίας έχουν 36% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΧΑΠ συγκριτικά με τα μη-εκτεθειμένα άτομα. Επιπρόσθετα, η έκθεση σε καπνό ατόμων που πάσχουν από ΧΑΠ φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα και βαρύτητα συμπτωμάτων, σοβαρότερη έκπτωση της αναπνευστική λειτουργίας και χειρότερη ποιότητα ζωής 26 ενώ τις ίδιες αρνητικές επιδράσεις από το παθητικό κάπνισμα σε ό,τι αφορά στα αναπνευστικά συμπτώματα και την αναπνευστική λειτουργία υφίστανται και οι πάσχοντες από μέτρια ή σοβαρή έλλειψη α1-αντιθρυψίνης 27. Άλλες Παθολογικές Οντότητες Υπάρχουν κάποια στοιχεία που δείχνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ ενεργητικού καπνίσματος και σακχαρώδους διαβήτη καθώς και μεταξύ παθητικού καπνίσματος και διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη ωστόσο, οι σχέσεις αυτές δεν είναι τεκμηριωμένα αιτιολογικές. Οφθαλμικές παθήσεις όπως η εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, η οφθαλμοπάθεια Grave και ο καταρράκτης έχουν περιστασιακά μελετηθεί σε σχέση με το παθητικό κάπνισμα αλλά τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να επιβεβαιώσουν κάποια συσχέτιση. ΠΑΘΗΤΙΚΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΑ Πολυάριθμες αναφορές υγειονομικών υπηρεσιών, στην Αμερική και αλλού, έχουν καταδείξει την αρνητική επίδραση του παθητικού καπνίσματος στην παιδική νοσηρότητα και θνησιμότητα, τόσο λόγω έκθεσης κατά την ενδομήτριο ζωή όσο και λόγω έκθεσης μετά τη γέννηση. Το πρόβλημα είναι μεγάλο καθώς υπολογίζεται ότι το 24% των εμβρύων και το 38% των παιδιών εκτίθενται παθητικά σε καπνό στην Αμερική. Τα προβλήματα υγείας στα παιδιά που σχετίζονται με το παθητικό κάπνισμα περιλαμβάνουν: -Αυξημένη Νοσηρότητα και Υγειονομικό Κόστος Το 1991, σχετική μελέτη έδειξε ότι παιδιά εκτεθειμένα σε καπνό παρουσίαζαν αυξημένη νοσηρότητα και χαμηλότερο επίπεδο ποιότητας ζωής συγκριτικά με παιδιά χωρίς έκθεση. Συγκεκριμένα, είχαν κατά μέσο όρο 2 επιπλέον ημέρες περιορισμένης δραστηριότητας, 1 επιπλέον ημέρα κλινοστατισμού και 1,4 επιπλεόν ημέρες σχολικής απουσίας28. -Προωρότητα και Περιγενετική θνησιμότητα Το ενεργητικό κάπνισμα της μητέρας στην εγκυμοσύνη ισοδυναμεί για το έμβρυο με ενεργητικό κάπνισμα του ίδιου και σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων όπως η αυτόματη αποβολή, η προωρότητα, η έκτοπη κύηση, ο πρόδρομος πλακούντας, η πρόωρη ρήξη των υμένων και η περιγενετική θνητότητα. -Ανάπτυξη του εμβρύου Το ενεργητικό μητρικό κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη σχετίζεται με μειωμένο βάρος γέννησης 7 (κατά 200gr κατά μέσο όρο),καθυστέρηση στην ανάπτυξη 29 ανωμαλίες στη διάπλαση όπως στοματοπροσωπικά ελλείμματα και συγγενείς καρδιοπάθειες καθώς και νευροψυχολογικές διαταραχές. Ανασκόπηση μελετών έδειξε ότι παιδιά με μητέρες που κάπνιζαν στην εγκυμοσύνη εμφανίζουν συχνότερα, από ό,τι παιδιά χωρίς ενδομήτριο έκθεση, γνωσιακά προβλήματα 30. Το παθητικό κάπνισμα της μητέρας κατά την ενδομήτριο ζωή σχετίζεται επίσης με μικρό βάρος γέννησης (αν και η επίδραση είναι σαφώς μικρότερης σημασίας προκαλώντας μείωση κατά 30gr κατά μέσο όρο), καθυστερημένη ανάπτυξη και γενετικές ανωμαλίες με σχετικό κίνδυνο εμφάνισης των διαταραχών αυτών μεταξύ 1,2-2,6. -Σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου νεογνών (SIDS) Το μητρικό κάπνισμα στην εγκυμοσύνη έχει επίσης ενοχοποιηθεί για το 25-40% των περιπτώσεων SIDS31 αυξάνοντας έως και 3 φορές τον σχετικό κίνδυνο στα εκεθειμένα παιδιά και δρώντας κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Μολονότι η επίδραση μεταξύ προ- και μετα- γενετικής παθητικής έκθεσης σε καπνό δεν είναι εύκολο να διαχωρισθεί, είναι σαφές ότι η μετά τη γέννηση έκθεση σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης SIDS 12. -Αναπνευστικές Παθήσεις και Συμπτώματα Τα παιδιά καπνιστών εμφανίζουν σε ποσοστό 23-50% συχνότερα συμπτώματα του αναπνευστικού συστήματος όπως βήχα, δύ- 17

12 σπνοια, συριγμό, απόχρεμψη ιδίως μάλιστα όταν καπνίζουν και οι δύο γονείς 12. Νεογνά με γονείς καπνιστές παρουσιάζουν συχνότερα νόσους του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και κυρίως βρογχίτιδα και πνευμονία συνεπεία πιθανόν του συχνότερου αποικισμού του στοματοφάρυγγα και του ρινοφάρυγγα από παθογόνα και όχι ως αποτέλεσμα ευθείας απάντησης του αναπνευστικού στους βλαπτικούς παράγοντες του καπνού 32,33. Ο σχετικός κίνδυνος αυξάνεται έως και κατά 50% με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και ειδικά όταν καπνιστής γονέας είναι η μητέρα. Το παθητικό κάπνισμα στην ενδομήτριο ζωή αλλά και την παιδική ηλικία σχετίζεται επιπλέον με αυξημένη συχνότητα και βαρύτητα άσθματος 12, πιθανόν ως αποτέλεσμα των συχνών αναπνευστικών λοιμώξεων, της φλεγμονής του αναπνευστικού επιθηλίου και της υπολλειπόμενης ανάπτυξης των πνευμόνων. Επιπλέον προκαλεί επιδείνωση της νόσου στα ασθματικά παιδιά και 3πλασιάζει σχεδόν τον κίνδυνο εμφάνισης σε αυτά μέτριου προς σοβαρού βαθμού άσθματος. Ασθματικά παιδιά με παθητική έκθεση σε καπνό παρουσιάζουν σε σχέση με τα μη-εκτεθειμένα αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα αναπνευστικών συμπτωμάτων, μειωμένη αναπνευστική λειτουργία με μείωση της FEV1 κατά 8,1% ή κατά 210ml και αυξημένη βρογχική υπεραντιδραστικότητα 34,35. -Ανάπτυξη των Πνευμόνων Το κάπνισμα των γονέων επηρεάζει αρνητικά την ανάπτυξη των πνευμόνων, ανατομική και λειτουργική προκαλώντας έως και 4πλασιασμό της συχνότητας εμφάνισης χαμηλών τιμών παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας όπως η FEF ,36. Παιδιά με κυστική ίνωση είναι πιο ευπαθή στις επιδράσεις αυτές του παθητικού καπνίσματος 37. -Αθηρογένεση Η παθητική έκθεση των παιδιών σε καπνό, όπως αυτή εκιμάται από τα επίπεδα κοτινίνης στον ορό του αίματος, έχει συσχετισθεί, πάντα κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο, με δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου διαταραχή που οδηγεί με τη σειρά της σε αθηρογένεση 38. -Μέση Ωτίτιδα Μέτα-αναλυση δείχνει ότι το παθητικό κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο μέσης ωτίτιδας, κυρίως υποτροπιάζουσας μορφής, και συλλογής στο μέσο ους κατά περίπου 40% (OR 1,37-1,48)12. -Τερηδόνα Παιδιά με αυξημένα επίπεδα κοτινίνης στον ορό παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τερηδόνας η οποία αφορά στα νεογιλά αλλά όχι στα μόνιμα δόντια 39. -Παιδικός Καρκίνος Τα υπάρχοντα στοχεία δείχνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ παθητικού καπνίσματος και νεοπλασμάτων της παιδικής ηλικίας όπως η λευχαιμία και τα λεμφώματα χωρίς να είναι μέχρι τώρα αρκετά για να εδραιώσουν μια αιτιολογική σχέση 12. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η παθητική έκθεση στον καπνό κατά την παιδική ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κατά την ενήλικο ζωή νοσημάτων όπως ο καρκίνος πνεύμονα. Έτσι έκθεση 25smoker/year 2πλασιάζει τον κίνδυνο ενώ μικρότερη έκθεση φαίνεται να μην έχει επίδραση 2,17. Για άλλα νοσήματα όπως η ΣΝ ο κίνδυνος για μελλοντική νόσηση επί έκθεσης στην παιδική ηλικία απαιτεί περαιτέρω μελέτη αν και τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν να είναι υπαρκτός. Το παθητικό κάπνισμα συνιστά έναν σημαντικό και εξαιρετικά συχνό περιβαλλοντικό παράγοντα κινδύνου για πληθώρα παθολογικών καταστάσεων. Απότελεί όμως ταυτόχρονα και τον μοναδικό ίσως παράγοντα που μπορεί πλήρως να ελεγχθεί και να προληφθεί. Παιδιά ασθματικά ή με αυξημένες πιθανότητες να εμφανίσουν άσθμα, στα πλαίσια θετικού οικογενειακού αναμνηστικού, πρέπει να προστατεύονται από την παθητική έκθεση στον καπνό. Ιδιαίτερη σημασία οφείλεται να δοθεί στις μέλλουσες μητέρες και τους γονείς οι οποίοι πρέπει να ενημερωθούν για τις βλαπτικές επιδράσεις του καπνίσματος στα παιδιά τους, ήδη από την ενδομήτριο ζωή, ώστε να περιορίσουν και ακόμη καλύτερα να καταργήσουν την ενδο-οικιακή έκθεση. Μέτρα απαγορευτικά του καπνίσματος σε δημόσιους χώρους οφείλουν επίσης να ληφθούν προκειμένου να προστατευθούν οι μη-καπνιστές. Μάλιστα μελέτες μετά την εφαρμογή τέτοιων περιορισμών, δείχνουν σημαντική μείωση της συχνότητας των σχετιζόμενων με το παθητικό κάπνισμα νοσημάτων. Βιβλιογραφία 1. Cameron, P, Kostin, JS, Zaks, JM, et al. The health of smokers' and nonsmokers' children. J Allergy 1969; 43: US Department of Health and Human Services (USDHHS). The health consequences of involuntary smoking: A report of the Surgeon General. 1986; DHHS Publication No. (CDC) :. 3. Hirayama, T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282: Trichopoulos, D, Kalandidi, A, Sparros, L, MacMahon, B. Lung cancer and passive smoking. Int J Cancer 1981; 27:1. 5. International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans: Tobacco Smoking

13 6. Scientific Committee on Tobacco and Health, HSMO. Report of the Scientific Committee on Tobacco and Health. 1998; x. 7. WHO. International Consultation on Environmental Tobacco Smoke (ETS) and Child Health. Consultation Report Coultas, DB, Samet, JM, McCarthy, JF, Spengler, JD. Variability of measures of exposure to environmental tobacco smoke in the home. Am Rev Respir Dis 1990; 142: Hammond, SK. Exposure of U.S. workers to environmental tobacco smoke. Environ Health Perspect 1999; 107 Suppl 2: Wipfli, H, Avila-Tang, E, Navas-Acien, A, et al. Secondhand smoke exposure among women and children: evidence from 31 countries. Am J Public Health 2008; 98: Hecht, SS, Carmella, SG, Murphy, SE, et al. A tobacco-specific lung carcinogen in the urine of men exposed to cigarette smoke. N Engl J Med 1993; 329: US Department of Health and Human Services (USDHHS). The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke. Centers for Disease Control and Prevention, Rockville, MD Brownson R, Alavanja M, Hock E et al. Passive smoking and lung cancer in nonsmoking women. Am J Punlic Health 1992; 82: Wells AJ. Lung cancer from passive smoking at work. Am J Public Health 1998; 88: Hirayama, T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282: Fontham, ET, Correa, P, Reynolds, P, et al. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter study. JAMA 1994; 271: Janerich, DT, Thompson, WD, Varela, LR, et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Engl J Med 1990; 323: Bennett, WP, Alavanja, MC, Blomeke, B, et al. Environmental tobacco smoke, genetic susceptibility, and risk of lung cancer in never-smoking women. J Natl Cancer Inst 1999; 91: He J, Vupputuri S, Allen K et al. Passive smoking and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 1999; 340: He J, Whelton PK. Passive cigarette smoking increases risk of coronary heart disease. Eur Heart j1999;20; Bonita R, Duncan J, Truelsen Th et al. passive smoking as well as active smoking increases the risk of acute stroke. Tob Control 1999; 8: Coultas D. Passive smoking and risk of adult asthma and COPD: an update.thorax 1998; 53: Dahms, TE, Bolin, JF, Slavin, RG. Passive smoking. Effects on bronchial asthma. Chest 1981; 80: Larsson ML, Loit HM, Meren M et al. Passive smoking and respiratory symptoms in the FinEsS Study. Eur Respir J 2003; 21: Eisner, MD, Smith, AK, Blanc, PD. Bartenders' respiratory health after establishment of smoke-free bars and taverns. JAMA 1998; 280: Eisner M, Balmes J, Yelin E, et al. Directly measured secondhand smoke exposure and COPD health outcomes. BMC Pulmonary Medicine 2006; 6: Sen O, Rucci EW, Imboden M, et al. a1-antitrysin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and environmental inhalants. Eur Respir J 2005; 26: Mannino, DM, Siegel, M, Husten, C, et al. Environmental tobacco smoke exposure and health effects in children: results from the 1991 National Health Interview Survey. Tob Control 1996; 5: Martin, TR, Bracken, MB. Association of low birth weight with passive smoke exposure in pregnancy. Am J Epidemiol 1986; 124: Lassen, K, Oei, TP. Effects of maternal cigarette smoking during pregnancy on long-term physical and cognitive parameters of child development. Addict Behav 1998; 23: Pollack, HA. Sudden infant death syndrome, maternal smoking during pregnancy, and the cost-effectiveness of smoking cessation intervention. Am J Public Health 2001; 91: Harlap, S, Davies, AM. Infant admissions to hospital and maternal smoking. Lancet 1974; 1: Strachan, DP, Cook, DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax 1997; 52: Murray, AB, Morrison, BJ. Passive smoking by asthmatics: its greater effect on boys than on girls and on older than on younger children. Pediatrics 1989; 84: Martinez, FD, Antognoni, G, Macri, F, et al. Parental smoking enhances bronchial responsiveness in nine-year-old children. Am Rev Respir Dis 1988; 138: Κauffmann, F, Tager, IB, Munoz, A, Speizer, FE. Familial factors related to lung function in children aged 6-10 years. Results from the PAARC epidemiologic study. Am J Epidemiol 1989; 129: Collaco, JM, Vanscoy, L, Bremer, L, et al. Interactions between secondhand smoke and genes that affect cystic fibrosis lung dis ease. JAMA 2008; 299: Kallio, K, Jokinen, E, Raitakari, OT, et al. Tobacco smoke exposure is associated with attenuated endothelial function in 11-yearold healthy children. Circulation 2007; 115: Aligne, CA, Moss, ME, Auinger, P, Weitzman, M. Association of pediatric dental caries with passive smoking. JAMA 2003; 289:

14 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙζΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΠΝΟ: ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Φώτης Βλαστός Πνευμονολόγος Επιμελητής Α Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών 1. Καπνός και πνευμονική καρκινογένεση Σε παγκόσμια κλίμακα, εκτιμάται ότι συνολικά το 57% των ανδρών και το 10% των γυναικών καταναλώνουν προϊόντα που σχετίζονται με τον καπνό. Το τσιγάρο είναι το δημοφιλέστερο από αυτά τα προϊόντα. Περίπου 5.5 τρισεκατομμύρια τσιγάρα καταναλίσκονταν ετησίως, κατά το χρονικό διάστημα , δηλαδή περίπου τσιγάρα για κάθε κάτοικο του πλανήτη (1). Περίπου 15 δισεκατομμύρια τσιγάρα καπνίζονται καθημερινά. Τα επιδημιολογικά στοιχεία που συνδέουν το κάπνισμα με την εμφάνιση του βρογχοπνευμονικού καρκίνου (ΒΠΚ) είναι αδιάσειστα. Υπολογίζεται ότι το κάπνισμα συνδέεται αιτιολογικά με περισσότερους από 1 εκατομμύρια θανάτους από καρκίνο ετησίως ανά την υφήλιο (2). Μεταξύ των περιστατικών αυτών, ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου. Κάθε χρόνο καταγράφονται 1.2 εκατομμύρια κρούσματα καρκίνου του πνεύμονα, εκ των οποίων το 90% αφορά εν ενεργεία ή πρώην καπνιστές (3). Παρά την βέβαιη συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας με την εμφάνιση του ΒΠΚ, οι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την καρκινογένεση του βρογχικού επιθηλίου του χρόνιου καπνιστή παραμένουν εν πολλοίς αδιευκρίνιστοι. Οι ερευνητικοί οδοί για την πειραματική τεκμηρίωση της καρκινογόνας δράσης του καπνού στους αεραγωγούς περιλαμβάνουν α) τον χαρακτηρισμό παραγώγων της καύσης του καπνού ως καρκινογόνων, β) μελέτες καρκινογένεσης και γ) βιοχημικές και μοριακές μελέτες σε υλικό από νεοπλασματικές βλάβες καπνιστών. 2. Καρκινογόνες ουσίες και καπνός Ως καρκινογόνος ορίζεται κάθε παράγοντας (χημικός ή φυσικός, ιός) που συνδέεται με την εμφάνιση του καρκίνου. Το κύριο ρεύμα (mainstream) του καπνού που αναδύεται από το επιστόμιο του τσιγάρου περιέχει περίπου 1010 σωματίδια/ml (4). Το 95% περίπου του καπνού αποτελείται από αέρια, όπως άζωτο, οξυγόνο και διοξείδιο του άνθρακα. Πρόκειται για την αέρια φάση, οι οποία περιέχει ουσίες με ασθενή καρκινογόνο δράση, όπως οξείδια του αζώτου και υδραζίνη. Η χορήγηση των ουσιών αυτών σε πειραματόζωα σπάνια προκαλεί καρκινογένεση (5). Στα σχετικά πειράματα, η αέρια φάση του καπνού διαχωρίζεται από τη σωματιδιακή φάση, μέσω ενός φίλτρου με ίνες υάλου. Η σωματιδιακή φάση του καπνού περιέχει σωματίδια με διάμετρο γύρω στα 0.4 μικρά. Περισσότερες από βιολογικά δραστικές ουσίες περιλαμβάνονται στη σωματιδιακή φάση, μεταξύ των οποίων και οι περισσότεροι καρκινογόνοι παράγοντες. Η φάση αυτή διακρίνεται σε 4 κλάσματα : α) το ουδέτερο κλάσμα, όπου ανήκουν οι αρωματικοί υδρογονάνθρακες, οι πλέον μελετημένοι καρκινογόνοι παράγοντες του καπνού, β) το βασικό κλάσμα, που περιλαμβάνει τη βασική εξαρτησιογόνο ουσία του καπνού, τη νικοτίνη, και τα καρκινογόνα παράγωγά της, τις νιτροζαμίνες, γ) το όξινο κλάσμα, όπου ανήκουν ουσίες με βοηθητική δράση στην καρκινογένεση, όπως οι φενόλες και οι κατεχόλες και δ) το αδιάλυτο κλάσμα, που περιέχει μέταλλα όπως το νικέλιο, το κάδμιο και το ραδιενεργό πολώνιο, με τεκμηριωμένη καρκινογόνο δράση. Τα βιολογικά ενεργά παράγωγα του καπνού, η δίαιτα, η επαγγελματική έκθεση και άλλοι περιβαλλοντικοί παραγόντες σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα αλληλεπιδράσεων που καθορίζει εν πολλοίς τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου (6). Η ΙΑRC (International Agency for Research on Cancer) έχει κατατάξει τις ουσίες που ενοχοποιούνται για την εμφάνιση ή την εξάπλωση μιας νεοπλασίας στον ανθρώπινο οργανισμό σε τέσσερεις κατηγορίες, ανάλογα με τον βαθμό συσχέτισής τους με την παραπάνω παθογόνο διαδικασία. Eνώ το κάπνισμα βρίσκεται στην πρώτη κατηγορία, δηλαδή στην ομάδα των παραγόντων που ενέχονται ευθέως στην καρκινογένεση, οι καρκινογόνες ουσίες που βρίσκονται στο κύριο ρεύμα του καπνού κατατάσσονται στις κατηγορίες 2Α και 2Β, δηλαδή στις ουσίες με πιθανή καρκινογόνο δράση (7). Η νικοτίνη καθεαυτή δεν θεωρείται καρκινογόνος ουσία, αλλά αποτελεί την βασική αιτία της εξάρτησης από το κάπνισμα και, συνεπώς, συμβάλλει άμεσα στη χρόνια έκθεση των αεραγωγών στα καρκινογόνα παράγωγα του καπνού (Σχήμα 1). Η πλειοψηφία των καρκινογόνων ουσιών του καπνού προκύπτουν από την ατελή καύση των οργανικών ουσιών που περιλαμβάνονται στα φύλλα του καπνού (αλλά και σε άλλες καιόμενες οργανικές ουσίες). Η καύση αυτή απελευθερώνει πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, όπως το βενζοπυρένιο, αλλά και άλλες τοξικές ουσίες, όπως ίχνη από ραδιενεργά στοιχεία (πίνακας Α). Η άμεση και επαναλαμβανόμενη εισπνοή του καπνού, μέσω του τσιγάρου, ευνοεί με τη σειρά της την χρόνια έκθεση των αεραγωγών στις παραπάνω ουσίες. 20

15 2.1. Αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες Ο μηχανισμός της καρκινογόνου δράσης των αρωματικών πολυκυκλικών υδρογονανθράκων (ΡΑΗ) περιλαμβάνει την παραγωγή οξειδίων και εποξειδίων, μέσω της δράσης των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 1Α1, 1Α2 και 1Β1 (8). Τα εποξείδια υδρολύονται, στη συνέχεια, σε διυδροδιόλια, τα οποία αδρανοποιούνται συνδεόμενα με τη γλουταθειόνη, το γλυκουρονικό οξύ ή θειούχες ενώσεις. Τα ένζυμα που καταλύουν τις παραπάνω συνδέσεις και άρα την κάθαρση των αρωματικών υδρογονανθάκων περιλαμβάνουν τις S-τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTM1, GSTP1, GSTT1), την UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση και τις σουλφοτρανσφεράσες. Τα ελεύθερα εποξείδια μπορούν να οξειδωθούν περαιτέρω ώστε να σχηματίσουν νέα σειρά διολεποξειδίων. Τα διολεποξείδια αντιδρούν με ζωτικά συστατικά του κυττάρου, δηλαδή με πρωτείνες, το RNA και το DNA (9). Σε σύγκριση με τα ηπατικά κύτταρα, πλούσια σε ένζυμα επιδιόρθωσης του DNA, τα κύτταρα των αεραγωγών εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Η αδυναμία των κυττάρων να επανορθώσουν τις βλάβες αυτές πριν από την μίτωση ευθύνεται για την εμφάνιση θυγατρικών κυττάρων με βλάβες στο DNA. Όταν οι βλάβες αυτές θίξουν, στην πορεία του χρόνου, γονίδια που εμπλέκονται ευθέως στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου (τα επονομαζόμενα ογκογόνα και ογκοκατασταλτικά γονίδια), τότε ενδέχεται να προκύψει νεοπλασματική εξεργασία. Η διαδικασία αυτή εξαρτάται από «τυχαίους» παράγοντες, συνεπώς η παράταση του καπνίσματος αυξάνει τις πιθανότητες της καρκινογένεσης. Ο σχηματισμός παθολογικών ενώσεων μεταξύ του DNA και των μεταβολιτών των καρκινογόνων του καπνού (DNA adducts) κατέχει κεντρική θέση στη διαδικασία της καρκινογένεσης (10). Η ανάπτυξη σύγχρονων εργαστηριακών τεχνικών (αέρια και υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία, ηλεκτροχημική ανίχνευση, ραδιοσήμανση και ανοσολογικές τεχνικές) επέτρεψε, τα τελευταία χρόνια, την λεπτομερή μελέτη αυτών των ενώσεων. Ο πίνακας Β συνοψίζει τις ενώσεις του DNA που βρέθηκαν σε κύτταρα του ανθρώπινου αναπνευστικού συστήματος. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα διολεποξείδια σχηματίζουν ασταθείς και σταθερές ενώσεις με το DNA, ιδιαίτερα με την γουανοσίνη και την αδενοσίνη, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις των πρωτο-ογκογόνων (πχ RAS) ή των ογκοκατασταλτικών (πχ p53) γονιδίων. Η κυριότερη ένωση μεταξύ του DNA και του βενζο [α] πυρένιου (ΒaΡ) που παρατηρήθηκε σε πειραματόζωα οφείλεται σε αντίδραση του ΒaΡ-7, 8- διολ- 9, 10-διολεποξειδίου στη θέση Ν2 της δεοξυγουανοσίνης (BPDE-DNA). Σε πνεύμονες χειρουργημένων ασθενών, παρατηρήθηκε υψηλότερη στάθμη της BPDE-DNA στους καπνιστές με μηδενικό φαινότυπο GSTM1 σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (11). Σε καπνιστές, ενώσεις BPDE-DNA βρέθηκαν σε όλα τα δείγματα βρογχικού επιθηλίου που μελετήθηκαν, ενώ βρέθηκαν μόνο στο 40% των δειγμάτων που περιλάμβαναν ολικό πνευμονικό ιστό (12, 13). Οι Denissenko et al. ανέφεραν ότι η BPDE-DNA προκαλεί χαρακτηριστικές βλάβες στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 των βρογχικών κυττάρων (14). Λίγα χρόνια αργότερα, τα αποτελέσματα αυτά επαληθεύτηκαν αναφορικά και με άλλα καρκινογόνα συστατικά του καπνού, όπως η ακρολείνη, που βρίσκεται στην αέρια φάση του καπνού (βλ. παρακάτω) (15). Εκτός από την BPDE-DNA, η 7-μεθυλδεοξυγουανοσίνη μετρήθηκε σε υψηλότερες ποσότητες σε πνεύμονες καπνιστών σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (16). Η γουανοσίνη μπορεί να μεθυλιώνεται από προϊόντα του καπνού όπως οι νιτροζαμίνες (Nνιτροζοδιαιθυλαμίνη ή NDMA, 4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη ή ΝΝΚ) ή άλλους μεθυλιωτικούς παράγοντες. Αν και τα στοιχεία από μετρήσεις παθολογικών ενώσεων του DNA στους ανθρώπινους πνεύμονες είναι ακόμη περιορισμένα, φαίνεται ότι οι πνεύμονες των καπνιστών περιέχουν σημαντικά μεγαλύτερες ποσότητες από παθολογικές ενώσεις του DNA που προκύπτουν από τη δράση των BaP, NNK, NDMA ή άλλων παραγόντων ικανών να επάγουν τη μεθυλίωση ή την αιθυλίωση της χρωματίνης (17). Η προσπάθεια συσχέτισης του βαθμού του καπνίσματος με τη στάθμη των ενώσεων του DNA στα κύτταρα των αεραγωγών δεν έδωσε πειστικά αποτελέσματα (18). Οι επιδημιολογικές μελέτες που θα συνδέουν τις στάθμες των παθολογικών αυτών ενώσεων του DNA με τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ αναμένονται ακόμη Νιτροζαμίνες Αρκετά αλκαλοειδή, συγγενή με τη νικοτίνη, βρίσκονται στον καπνό, σε ποσότητες μικρότερες από τη νικοτίνη (19). Πρόκειται για δευτερογενείς αμίνες που σχηματίζουν σταθερές χημικές ενώσεις, τις νιτροζαμίνες. Η in vivo μετατροπή των δευτερογενών αμινών του καπνού σε νιτροζαμίνες παράγει ενώσεις όπως η ΝΝΚ, η ΝΝΝ (Ν-νιτροσονορνικοτίνη), η ΝΝΑ [4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-4-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη], η ΝΑΒ (Ν-νιτροζοαναβασίνη), η ΝΑΤ (Ν-νιτροζοαναταβίνη) και άλλες (βλ. πίνακα Α). Σε πειραματόζωα, περισσότερα από 300 είδη νιτροζαμινών έχουν αποδειχθεί καρκινογόνα (20). Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων οι νιτροζαμίνες επάγουν την καρκινογένεση παραμένουν άγνωστοι. Ωστόσο, πρόσφατη μελέτη αναφέρει ότι η ΝΝΚ προκαλεί αύξηση των μιτώσεων σε κύτταρα ανθρώπινου βρογχικού επιθηλίου (21). Η δράση αυτή της ΝΝΚ φαίνεται ότι οφείλεται στην διέγερση του πυρηνικού παράγοντα ΝF-κΒ, ο οποίος με τη σειρά του προκαλεί αύξηση μιας πρωτείνης που ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο, της κυκλίνης D1. Μια άλλη μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων βρογχικού επιθηλίου αναφέρει ότι 21

16 η ΝΝΚ προάγει τη λειτουργική συνεργασία μεταξύ δύο πρωτεϊνών που ενέχονται στην καρκινογένεση, των Bcl2 and c-myc (22). Με αυτόν τον τρόπο, η ΝΝΚ μπορεί να προκαλεί αύξηση του κυτταρικού χρόνου ζωής και των μιτώσεων. Σε καλλιέργειες κυττάρων ανθρώπινου βρογχικού επιθηλίου, η ΝΝΚ φάνηκε ότι επάγει την Αkt, μια κινάση που κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των κυττάρων και την οποία εκφράζουν ιδιαίτερα τα κύτταρα του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (23). Η αύξηση στην έκφραση της Akt συνοδεύτηκε με ανάλογη αύξηση στη φωσφορυλίωση του υποδοχέα του επιδερμοειδούς παράγοντα (EGFR) και στη φωσφορυλίωση παραγόντων που συμμετέχουν στην μοριακή οδό της Akt. Συνεξεταζόμενα, τα παραπάνω στοιχεία οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η ΝΝΚ προάγει μέσω της οδού της Akt την ανάπτυξη των προκαρκινικών κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου. Η καρκινογόνα δράση αυξανόμενων δόσεων της ΝΝΚ μελετήθηκε σε καλλιέργειες κυττάρων βρογχικού επιθηλίου που είχαν καταστεί προκαρκινικά με τη χρήση ογκογόνων ιών (papillomavirus) (24). Τα κύτταρα αυτά εμφάνισαν καρκινικό φαινότυπο μετά από έκθεση σε ΝΝΚ, επί 7 ημέρες. Όταν ενοφθαλμίσθηκαν στο δέρμα πειραματοζώων, τα παραπάνω κύτταρα προκάλεσαν επιθετικούς όγκους. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι η ΝΝΚ και οι μεταβολίτες της ασκούν ανοσοκατασταλτική δράση σε καλλιέργειες κυττάρων ανθρώπινου βρογχικού επιθηλίου, γεγονός που ίσως συνδέεται έμμεσα με τις συχνές αναπνευστικές λοιμώξεις και την πνευμονική καρκινογένεση στους καπνιστές (25) Μέταλλα και ελεύθερα λιπαρά οξέα O ρόλος των μετάλλων που βρίσκονται στην αέρια και στην σωματιδιακή φάση του καπνού ανασκοπήθηκε πρόσφατα (26). Τα μέταλλα παραμένουν επί μακρόν στους πνευμονικούς ιστούς, όπου παρεμβάλλονται και απορρυθμίζουν ζωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Μεταξύ των μετάλλων αυτών, τα πλέον μελετημένα είναι το χρώμιο, το κάδμιο και το νικέλιο. Στην αέρια φάση του καπνού έχουν ανιχνευθεί επίσης σίδηρος, υδράργυρος, ασβέστιο, αρσενικό, ψευδράργυρος και χαλκός. Ήδη, στα 1990, οι Akslen et al ανέφεραν ότι οι συγκεντρώσεις του καδμίου και του νικελίου βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες στο βρογχικό τοίχωμα 20 χειρουργημένων ασθενών με ΒΠΚ σε σύγκριση με 21 μάρτυρες (27). Η συγκέντρωση του καδμίου ήταν διπλάσια, ενώ αυτή του νικελίου τριπλάσια σε σύγκριση με τους μη καρκινοπαθείς ασθενείς. Οι παραπάνω συγκεντρώσεις ήσαν ανάλογες με το καπνιστικό ιστορικό των ασθενών, ενώ στους επιχώριους λεμφαδένες των καπνιστών ασθενών βρέθηκαν σημαντικά μικρότερες από τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις των μετάλλων, γεγονός που ίσως υποδηλώνει μια μειωμένη κάθαρση των μετάλλων στο βρογχικό τοίχωμα των καπνιστών. Τα άλατα του χρωμίου θεωρούνται τοξικά για το γονιδίωμα (28). Τα χρώμιο ανάγεται ενδοκυτταρίως από την γλουταθειόνη και άλλες ενδοκυττάριες ουσίες και παράγει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υδροξυλίου, οι οποίες αντιδρούν με τα νουκλεοτίδια και ιδιαίτερα με την γουανοσίνη. Με αυτόν τον τρόπο, παράγονται παθολογικές ενώσεις της γουανοσίνης, όπως η 8-υδροξυδεογουανοσίνη (8-OHdG). Τα ενδιάμεσα προϊόντα από την ενδοκυττάρια αναγωγή του καδμίου μπορούν να διεγείρουν τον πυρηνικό παράγοντα ΝF-kB και, μέσω αυτού, την έκφραση του ογκογονιδίου c-myc. Οι ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου που παράγονται κατά την αναγωγή του καδμίου ενεργοποιούν την πρωτείνη p53, η οποία αναστέλλει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου στα κύτταρα με βλάβες του DNA. Με αυτό τον τρόπο, επάγεται η διαδικασία της απόπτωσης. Η ισορροπία μεταξύ των μιτωτικών και των αποπτωτικών μηχανισμών καθορίζει την διακοπή ή την πρόοδο των μιτώσεων στα κύτταρα με τοξικές βλάβες λόγω του χρωμίου. Δεδομένου ότι ο χρόνος παραμονής του χρωμίου στον οργανισμό μπορεί να υπερβαίνει τα 10 χρόνια, οι πιθανότητες ανατροπής της παραπάνω ισορροπίας υπέρ της μίτωσης των κυττάρων με βλάβες στο DNA αυξάνονται (29). Ομοίως, ο μακρύς χρόνος ζωής του καδμίου στον λιπώδη ιστό και στα κύτταρα των καπνιστών (9.4 χρόνια) αυξάνει τις πιθανότητες της καρκινογενετικής δράσης του. Οι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την καρκινογενετική δράση του καδμίου δεν έχουν διευκρινισθεί. Ωστόσο, πολλές σχετικές υποθέσεις έχουν διατυπωθεί. Το κάδμιο επηρεάζει την έκφραση ογκογονιδίων, όπως τα c-myc, c-fos και c-jun, αλλά και την έκφραση ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το p53 (30). Η επίδραση του καδμίου στα γονίδια αυτά θεωρείται ότι ασκείται μέσω των παραγόμενων ελεύθερων ριζών ή της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του ασβεστίου. Εναλλακτικά, το κάδμιο θα μπορούσε να παρεμποδίζει τη διαδικασία της φυσιολογικής επιδιόρθωσης του DNA (31). To οξειδωτικό στρες που υφίσταται ο πυρήνας των κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου θεωρείται υπεύθυνο για την τοξική δράση του νικελίου. Τα ιόντα νικελίου συνδέονται με τις πυρηνικές ιστόνες και επάγουν την υδρόλυση συγκεκριμένων περιοχών των ιστονών, γεγονός που εκθέτει την χρωματίνη στη δράση των ελευθέρων ριζών (32). Αν και υπάρχουν αρκετές επιδημιολογικές μελέτες που συνδέουν την έκθεση στο αρσενικό με αυξημένη επίπτωση του ΒΠΚ, οι μοριακοί μηχανισμοί της καρκινογόνας δράσης του αρσενικού παραμένουν άγνωστοι (33, 34). Πρόσφατη μελέτη σε πειραματόζωα αναφέρει ότι το αρσενικό προκαλεί, όπως και τα υπόλοιπα μέταλλα του καπνού, αύξηση της 8-OΗdG στον πυρήνα των κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου και των γειτονικών ιστών (35). Το εύρημα αυτό υποδηλώνει την πρόκληση οξειδωτικών βλαβών στο DNA, μέσω παραγωγής ελευθέρων ριζών. 22

17 Το ραδιενεργό πολώνιο αποτελεί προϊόν αποσύνθεσης του radon και εναποτίθεται στο κολλώδες επίχρισμα των φύλλων του καπνού. Αν και καρκινογόνο στα πειραματόζωα, λόγω της ακτινοβολίας α που εκπέμπει, το πολώνιο 210 βρίσκεται σε τόσο μικρή συγκέντρωση στον καπνό ώστε ο ρόλος του στην καρκινογένεση σε ανθρώπους να θεωρείται αμελητέος (36). Ωστόσο, πρόσφατη ελληνική μελέτη υπολογίζει ότι η δόση του πολωνίου (και του ραδιενεργού μολύβδου) που εισπνέουν οι καπνιστές 20 τσιγάρων ημερησίως είναι 12 φορές μεγαλύτερη από αυτήν που εισπνέουν οι μη καπνιστές συμπολίτες τους (37). Η αυξημένη αυτή ακτινοβολία των πνευμονικών ιστών επί μακρύ χρονικό διάστημα αναμένεται να επιδρά βλαπτικά και σε συνέργεια με τα λοιπά καρκινογόνα του καπνού (38). Ο πνευμονικός ιστός και τα κυψελιδικά μακροφάγα των καπνιστών συσσωρεύουν σίδηρο (39). Ο σίδηρος θεωρείται παράγοντας που επάγει την χρόνια φλεγμονή και ευαισθητοποιεί το DNA ως προς τις τοξικές δράσεις των ελευθέρων ριζών (40). Ο καπνός περιέχει ουσίες ικανές να μεταφέρουν τον σίδηρο στο εσωτερικό των κυττάρων. Πρόκειται για τα ελεύθερα λιπαρά οξέα : παλμιτικό, στεαρικό και ολεϊκό οξύ. Τα οξέα αυτά σχηματίζουν σύμπλοκα με τα ιόντα σιδήρου. Σε καλλιέργειες πνευμονικών κυττάρων, η συνύπαρξη των ελεύθερων λιπαρών οξέων του καπνού και ιόντων σιδήρου προκάλεσε ενδοκυττάρια συσσώρευση σιδήρου και τοξικές βλάβες στη χρωματίνη, επιταχύνοντας την κυτταρική απόπτωση (41) Αλδεύδες Οι αλδεύδες θεωρούνται τοξικές ουσίες για το αναπνευστικό σύστημα του ανθρώπου. Η τοξική και καρκινογενετική τους δράση έχει καταδειχθεί σε πειραματικά μοντέλα και κυτταρικές καλλιέργειες. Έχουν μελετηθεί η ακρολείνη και η φορμαλδεύδη : καθεμία τους επιδρά σε πολλές μοριακές οδούς επηρεάζοντας το ρυθμό των μιτώσεων, την ανάπτυξη των κλώνων, την ακεραιότητα των κυτταρικών μεμβρανών, τα επίπεδα του ενδοκυττάριου ασβεστίου, τη δομή και την επιδιόρθωση του DNA (42). Η ακρολείνη αποτελεί την πλέον τοξική αλδεύδη που περιέχεται στον καπνό. Η σχετική συνεισφορά της ακρολείνης στην σύνθετη τοξικότητα του καπνού σε μοριακό επίπεδο παραμένει αδιευκρίνιστη. Φαίνεται ότι η ακρολείνη έχει συνεργική δράση με το ΒΑΡ ως προς την δράση του στην ογκοκατασταλτική πρωτείνη p53. Σε σχετική μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, η ακρολείνη προκάλεσε μείωση της σύνδεσης της πρωτείνης p53 με το DNA, μειώνοντας την ογκοκατασταλτική δράση της πρωτείνης. Καθώς είναι γνωστό ότι το ΒaΡ ενεργοποιεί την σύνδεση της p53 με το DNA, τεκμαίρεται ότι η ακρολείνη και το ΒaΡ του καπνού συμμετέχουν ενεργά στους ενδοκυττάριους μηχανισμούς της καρκινογένεσης στο βρογχικό επιθήλιο (43). Η ακεταλδεύδη εμφανίζει ανάλογη τοξική δράση σε κυτταρικό επίπεδο με ιδιαίτερα βλαπτικές δράσεις στο επίπεδο της χρωματίνης, όπως φάνηκε από μελέτες σε κυτταρικές καλλιέργειες (44). Η αλδεύδη αυτή φαίνεται ότι διαλύεται στον σίελο του καπνιστή και ενοχοποιείται επίσης για καρκίνους του στοματοφάρυγγα (45). 3. Καρκινογόνες ουσίες στον καπνό του περιβάλλοντος Πολλές από τις καρκινογόνες ουσίες που περιέχονται στο κύριο ρεύμα του καπνού διαχέονται επίσης και στο περιβάλλον του καπνιστή, τόσο μέσω της διαφυγής του καπνού που εισπνέει (sidestream smoke) όσο και μέσω του χαρτιού που περιβάλλει το καιόμενο τσιγάρο (46). Στις ουσίες που διαχέονται στο περιβάλλον περιλαμβάνονται αρωματικοί υδρογονάνθρακες, νιτροζαμίνες, οργανικές ουσίες (πχ βουταδιένιο) και ανόργανες ουσίες (μέταλλα, υδραζίνη). H διάλυση αυτών των ουσιών στον αέρα του περιβάλλοντος μειώνει σημαντικά τις εισπνεόμενες δόσεις από τους μη καπνιστές, γεγονός που εξασθενεί τον κίνδυνο να εμφανίσουν ΒΠΚ (47). Ωστόσο, πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη υπολογίζει σε 16-24% το ποσοστό των κρουσμάτων ΒΠΚ σε μη καπνιστές, το οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί στο παθητικό κάπνισμα στο εργασιακό περιβάλλον (48) Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη, βιολογικοί δείκτες δηλωτικοί έκθεσης στον καπνό, όπως το ΝΝΚ και οι ενώσεις του με το γλυκουρονικό οξύ, βρέθηκαν στα ούρα μη καπνιστών που ήσαν εκτεθειμένοι στον περιβαλλοντικό καπνό για μεγάλο χρονικό διάστημα (49). Αρκετές μελέτες βιολογικών δεικτών έκθεσης στο κάπνισμα επιβεβαίωσαν την παρουσία παρόμοιων δεικτών στους παθητικούς καπνιστές. Τέλος, μελέτες μοριακών βλαβών σε ιστούς καπνιστών και μη καπνιστών με ΒΠΚ έδειξαν την παρουσία ομοίων γονιδιακών βλαβών (50). 4. Το μίγμα του καπνού και η καρκινογένεση του βρογχικού επιθηλίου Η τοξική δράση του καπνού στο επιθήλιο των αεραγωγών αποτελεί την λειτουργική συνιστώσα από την σύγκλιση των δράσεων του συνόλου των καρκινογόνων που εμπεριέχονται στον καπνό, των υπόλοιπων μακροπεριβαλλοντικών (επαγγελματική, οικιακή έκθεση, ατμοσφαιρική μόλυνση) και μικροπεριβαλλοντικών (εξωκυττάριο και ενδοκυττάριο περιβάλλον) παραγόντων και της ατομικής ευαισθησίας του καπνιστή. Δεδομένων των πολλών αναπάντητων ερωτημάτων ως προς τους ακριβείς μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν από την χρό- 23

18 νια έκθεση στον καπνό στην εμφάνιση ΒΠΚ, η μελέτη του καρυότυπου των καπνιστών και η σύγκρισή της με αυτόν των μη καπνιστών προσφέρει μια έμμεση, αλλά σημαντική ερευνητική προσέγγιση. Επίσης, η μελέτη των γονιδιακών βλαβών του φυσιολογικού βρογχικού επιθηλίου των καπνιστών θα μπορούσε να προσφέρει πιθανούς μοριακούς δείκτες αυξημένου κινδύνου καρκινογένεσης. Σχετική μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων καπνιστών, μη καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ δεν ανέδειξε σημαντικές διαφορές ως προς τις χρωματοσωματικές ανωμαλίες μεταξύ των τριών ομάδων (51). Eνώ αξιόπιστοι μοριακοί δείκτες της τοξικής δράσης του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο των υγιών καπνιστών αναζητούνται ακόμη, αρκετοί τέτοιοι δείκτες έχουν ανιχνευθεί σε άλλα συστήματα. Για παράδειγμα, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων και άλλων βλαβών στο γονίδιο HPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) των Τ λεμφοκυττάρων των καπνιστών (52). Το γονίδιο αυτό θεωρείται από τα βασικά, ρυθμιστικά γονίδια (housekeeping genes) και βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα, όπου συμμετέχει στον μεταβολισμό των πουρινών. Επίσης έχουν βρεθεί κύτταρα με μικροδορυφορική αστάθεια και βλάβες στο DNA. Σε αντίθεση με τις μελέτες σε υλικό ex vivo, οι μελέτες in vitro, σε καλλιέργειες κυττάρων φυσιολογικού βρογχικού επιθηλίου έχουν ήδη προσφέρει σημαντικές πληροφορίες σχετικές με τους μοριακούς μηχανισμούς της καρκινογόνας δράσης του καπνού στους αεραγωγούς. Έχει δειχθεί ότι ο καπνός ενεργοποιεί την πρωτεϊνική οικογένεια Activator Protein -1 (και συγκεκριμένα τις πρωτείνες c-jun, c-fos και Fra-1), η οποία λειτουργεί σαν ενδοκυττάριος αισθητήρας και συμμετέχει στην τροποποίηση του κυτταρικού προγράμματος σαν απάντηση σε ερεθίσματα του περιβάλλοντος (53). Η δράση αυτή του καπνού φαίνεται ότι ασκείται μέσω του υποδοχέα EGFR. Λόγω του κρίσιμου ρόλου του κατά τη διαδικασία προόδου του κυταρικού κύκλου, το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 θεωρείται σημαντικός στόχος για τις τοξικές δράσεις του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο. Πράγματι, μεταλλάξεις του p53 έχουν παρατηρηθεί στην πλειοψηφία των μελετηθέντων ασθενών με βρογχοπνευμονικό καρκίνο (54). Το φάσμα των μεταλλάξεων του p53 θεωρείται χαρακτηριστικό για τους διάφορους όγκους ή τους παράγοντες κινδύνου. Για παράδειγμα, ο ΒΠΚ σε καπνιστές συνδέεται με αντιμεταθέσεις από G:C σε T:A (55). Oι μεταλλάξεις στα codons 157, 158, 248, 249 και 273 είναι οι συχνότερες σε ασθενείς με βρογχοπνευμονικό καρκίνο σε σύγκριση με μεταλλάξεις σε άλλες θέσεις του γονιδίου p53 (56). Οι παραπάνω χαρακτηριστικές μεταλλάξεις του p53 βρέθηκαν επίσης σε πνευμονικούς ιστούς που γειτνίαζαν με βρογχοπνευμονικό καρκίνο σε καπνιστές, καθώς επίσης και στο DNA του πλάσματος υγιών καπνιστών Ο αριθμός των μεταλλάξεων αυτών ήταν ανάλογος με την ποσότητα των πακέτων που είχαν καταναλωθεί από τους καπνιστές (57). Σε αντίθεση με το p53, οι μεταλλάξεις του γονιδίου Κ-ras δεν φαίνεται να είναι συχνότερες στους καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές με βρογχοπνευμονικό καρκίνο (58). Ωστόσο, η ενδοκυττάρια συσσώρευση των καρκινογόνων του καπνού σε ασθενείς με ορισμένους γονότυπους CYP1A1 ή τον γονότυπο GSTM1(-), συνδέεται με μεταλλάξεις στο Κ-ras, λόγω ατελούς εξουδετέρωσης των καρκινογόνων από τα αρμόδια ενδοκυττάρια ένζυμα (59). To βραχύ σκέλος του χρωματοσώματος 3 θεωρήθηκε ως τόπος γενετικών βλαβών που συνδέονται με τον BΠK στους καπνιστές. Συγκεκριμένα, η περιοχή 3p21 συσχετίσθηκε με απώλειες λόγω καπνίσματος και με επακόλουθη καρκινογένεση. Σε σχετική μελέτη, με τη χρήση τεχνικής PCR, ανιχνεύθηκε απώλεια ετεροζυγωτείας (loss of heterozygosity, LOH) στην περιοχή 3p21, στο 44.2% των μελετηθέντων μη μικροκυτταρικών και στο 30.2% των μελετηθέντων μικροκυτταρικών ιστοτεμαχιδίων ΒΠΚ (60). Η επίπτωση αυτή της LOH ήταν υψηλότερη στους εν ενεργεία και στους πρώην καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές, καθώς επίσης και στους ασθενείς με μεταλλάξεις του p53. Μεταξύ των περιπτώσεων πλακώδους καρκίνου, υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένης LOH στην περιοχή 3p21 και αυξημένων παθολογικών ενώσεων του DNA με αρωματικούς υδρογονάνθρακες (60). Η επίπτωση της LOH στην περιοχή 3p21 συσχετίσθηκε στατιστικά με την πρώιμη έναρξη του καπνίσματος. Διαταραχές στην ρύθμιση της δραστηριότητας της τελομεράσης θεωρείται ότι συμβαίνουν νωρίς στην σταδιακή διαδικασία της καρκινογένεσης (61). H σταδιακή βράχυνση των τελομερών ρυθμίζει τη διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης. Η δραστηριότητα της τελομεράσης διατηρεί το μήκος των τελομερών και, συνεπώς, παρατείνει την ζωή του κυττάρου. Ο καπνός θεωρείται παράγοντας ενεργοποίησης της τελομεράσης. Σε σχετική μελέτη, σε καλλιέργειες κυττάρων μη καπνιστών, υγιών καπνιστών και καπνιστών με ΒΠΚ, η δραστηριότητα της τελομεράσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη μεταξύ των καπνιστών και μάλιστα κατά τρόπο ανάλογο με την ποσότητα των πακέτων που είχαν καπνίσει (62). 5. Επιγενετικά φαινόμενα και καπνός Με τον όρο επιγενετικά φαινόμενα αναφερόμαστε σε κληρονομίσιμες βιοχημικές μεταβολές του DNA χωρίς μεταβολή στη φυσιολογική αλληλουχία των πυρηνικών οξέων. Στα επιγενετικά φαινόμενα περιλαμβάνονται η μεθυλίωση του DNA και η αποακετυλίωση των ιστονών. Λόγω των παραπάνω βιοχημικών μεταβολών διαταράσεται η δομή και η λειτουργία της χρωματίνης, με αποτέλεσμα την δυσλειτουργία στη μεταγραφική λειτουργικότητα των γονιδίων. 24

19 Η προσθήκη μεθυλίων σε συγκεκριμένες θέσεις των επαγωγικών περιοχών (νησίδια CpG) των ογκοκατασταλτικών γονιδίων προκαλεί την μεταγραφική τους σιγή, γεγονός που μπορεί ευνοήσει την καρκινογένεση (63). Κατ αυτόν τον τρόπο, η έκθεση σε τοξικούς παράγοντες θα μπορούσε να επηρεάσει το γονιδίωμα και μάλιστα κατά τρόπο κληρονομήσιμο στα θυγατρικά κύτταρα. Κατά την τελευταία δεκαετία, πολλές μελέτες ασχολήθηκαν με την χαρτογράφηση των επιγενετικών φαινομένων στο γονιδίωμα καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ. Το γονίδιο p16 INK4A κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της προόδου του κυτταρικού κύκλου, καθώς κωδικοποιεί για μια πρωτείνη που συνδέεται με και αναστέλλει τις κινάσες της κυκλίνης D (CdK4, CdK6), η οποία ενεργοποιεί την πρωτείνη του ρετινοβλαστώματος (Rb) (64). Συνεπώς, η πρωτείνη p16 μπορεί να αναστέλλει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου. Η μεθυλίωση της επαγωγικής περιοχής αυτού του γονιδίου θεωρείται σημαντική για την πρόοδο της καρκινογένεσης και έχει διαπιστωθεί σε σημαντικό ποσοστό σε μελετηθέντες ιστούς από ασθενείς με ΒΠΚ (65). Η μελέτη σε ιστούς από 122 καπνιστές και μη καπνιστές με μη μικροκυτταρικό ΒΠΚ έδειξε ότι το γονίδιο p16 ήταν μεθυλιωμένο στο 52.5% των ασθενών και, ιδιαίτερα, μεταξύ των καπνιστών (66). Στην ίδια μελέτη, παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και αναφορικά με το γονίδιο MGMT (O6-methylguanine-DNAmethyltransferase) (66). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί για μια πρωτείνη που συμμετέχει στην διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA. Εφόσον η παραπάνω διαδικασία βοηθά στη διατήρηση του φυσιολογικού DNA, η μεθυλίωση του γονιδίου συσχετίζεται με διαταραχή της επιδιορθωτικής επάρκειας του κυττάρου. Παθολογική μεθυλίωση έχει καταγραφεί αναφορικά με μεγάλο αριθμό ογκοκατασταλτικών γονιδίων που εμπλέκονται στην βρογχοπνευμονική καρκινογένεση. Σε μελέτη μεθυλίωσης 7 σχετικών γονιδίων [p16, RASSF1A (RAS association domain family 1), APC, RARβ, CDH13, MGMT και GSTP1] βρέθηκε ότι ο δείκτης μεθυλίωσης (methylation index) ήταν σημαντικά υψηλότερος μεταξύ των καπνιστών (67). Η μεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων μελετήθηκε ως δυνητικός βιολογικός δείκτης αρχόμενης καρκινογένεσης σε πληθώρα βιολογικών υλικών (πτύελα, προκλητά πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, περιφερικό αίμα) σε ομάδες καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ (68, 69, 70). 6. Ατομική ευαισθησία στις καρκινογόνες δράσεις του καπνού Ο οργανισμός αντιδρά στην έκθεση στους τοξικούς παράγοντες του καπνού όπως έναντι κάθε τοξικού παράγοντα. Η αντίδραση αυτή κλιμακώνεται σε δύο φάσεις. Στην πρώτη φάση, τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 καταλύουν την προσθήκη ενός ατόμου οξυγόνου στην τοξική ουσία, καθιστώντας την υδατοδιαλυτή. Η δράση των ενζύμων της δεύτερης φάσης καθιστά την τοξική ουσία περισσότερο υδατοδιαλυτή. Ωστόσο, κατά την διάρκεια της πρώτης φάσης, ορισμένοι ενδιάμεσοι μεταβολίτες της τοξικής ουσίας μπορεί να βλάψουν το DNA, σχηματίζοντας ενώσεις, δυνητικά επικίνδυνες για τον φυσιολογικό κύκλο ζωής του κυττάρου (μεταβολική ενεργοποίηση). Η ισορροπία μεταξύ μεταβολικής ενεργοποίησης και εξουδετέρωσης των τοξικών ουσιών επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων και η γενετική προδιάθεση κάθε ατόμου (71). Η ικανότητα επιδιόρθωσης των προκαλούμενων βλαβών στο DNA διαφέρει επίσης μεταξύ των ατόμων και εξαρτάται από τα γενετικά τους χαρακτηριστικά (72). Οι παραπάνω διαφορές ευθύνονται σε σημαντικό βαθμό για το γεγονός ότι μόνο μια μειοψηφία (λιγότεροι από το 20%) μεταξύ των καπνιστών εμφανίζουν καρκίνο του πνεύμονα. Οι οδοί της μεταβολικής ενεργοποίησης του βενζο [α] πυρενίου και του σχηματισμού ενώσεων με το DNA αποτελούν προνομιακό πεδίο μελέτης των γενετικών διαφορών μεταξύ των καπνιστών. Έχουν ανιχνευθεί πολλοί πολυμορφισμοί σε γονίδια που κωδικοποιούν για τα ένζυμα που ενέχονται στη μεταβολική ενεργοποίηση και στην εξουδετέρωση του ΒaP. Oι πολυμορφισμοί αυτοί ενδέχεται να συσχετίζονται με διαφορετική μεταβολική πορεία των αρωματικών υδρογονανθράκων μέσα στα κύτταρα και άρα με διαφορές στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των φορέων αυτών των πολυμορφισμών (73). O μηδενικός πολυμορφισμός ως προς το γονίδιο GSTM1 συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ σε Κορεάτες καπνιστές (74). Σε Κινέζους ασθενείς, οι γονότυποι που συνδύαζαν μετάλλαξη GSTP1/απουσία GSTM1 ή μετάλλαξη GSTP1/απουσία GSTT1 συσχετίσθηκαν με αυξημένο ΒΠΚ (75). Μια ανάλογη μελέτη σε Ινδούς καπνιστές ανέφερε ότι ο συνδυασμός σε πολυμορφισμούς των γονιδιών που κωδικοποιούν για το κυτόχρωμα Ρ450 1Α1 (CYP1A1) και τις τρανσφεράσες S της γλουταθειόνης (GSTM1 και GSTT1) συνδέεται με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΒΠΚ (76). Λόγω της πολυπλοκότητας των μεταβολικών οδών του ΒaΡ, πολυμορφισμοί σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί σχετικό ένζυμο δεν αναμένεται να επηρεάσει σημαντικά τον φαινότυπο. Πρόσφατα, προτάθηκε η ανάπτυξη ενός σύνθετου μοντέλου που θα περιλαμβάνει γονίδια και φαινοτυπικές πληροφορίες σχετικά τόσο με την μεταβολική ενεργοποίηση όσο και με την εξουδετέρωση του ΒaΡ και των πολυκυκλικών υδρογονανθράκων στον οργανισμό (77). Ωστόσο, πρόσφατη μετα-ανάλυση 130 γενετικών μελετών δεν επιβεβαίωσε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών 5 γονιδίων που κωδικοποιούν για τις S-τρανσφεράσες της γλουταθειόνης και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα (78). 25

20 Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA αφορούν επίσης την εξατομίκευση της ευαισθησίας στην τοξική δράση του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο. Μια πρόσφατη μελέτη εξέτασε 22 τέτοιους πολυμορφισμούς σε 16 γονίδια σχετικά με την επιδιόρθωση του DNA. Στη μελέτη συμμετείχαν 567 ασθενείς με καρκίνο (εκ των οποίων, 134 με καρκίνο του πνεύμονα και 84 ασθενείς με πνευμονικό εμφύσημα) και 1094 μάρτυρες (79). Η πολυπαραγοντική ανάλυση των δεδομένων έδειξε ένα πιθανό προστατευτικό ρόλο του συνδυασμού XRCC1-399Gln/Gln ως προς τον καρκίνο του πνεύμονα (OR = 0.22, 95% CI = ). Aντιθέτως, ο πολυμορφισμός 399Gln τoυ γονιδίου XRCC1 συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης στοματικού επιδερμοειδούς καρκίνου, σε ασθενείς από την Taiwan (80). Η μυελοπεροξειδάση (ΜΡΟ) είναι μια αιμοπρωτείνη που εκκρίνεται από τα ουδετερόφιλα των πνευμονικών ιστών και συμμετέχει στη μεταβολική ενεργοποίηση των καρκινογόνων του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο (ΒaΡ, αρωματικές αμίνες). Ένας πολυμορφισμός στην επαγωγική περιοχή της ΜΡΟ συνδέθηκε με μειωμένη έκφραση της πρωτείνης και μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ. (81). Ωστόσο, νέα προσπάθεια για συσχέτιση άλλων πολυμορφισμών του γονιδίου με τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ δεν είχε θετικά ευρήματα (82). Τα γονίδια που κωδικοποιούν για τις Ν-ακετυλτρανσφεράσες (ΝΑΤ1 και ΝΑΤ2) εμφανίζουν ποικίλους πολυμορφισμούς. Επειδή τα ένζυμα αυτά συμμετέχουν στην μεταβολική ενεργοποίηση και στην εξουδετέρωση των αρωματικών αμινών του καπνού, μελετήθηκε ο πιθανός ρόλος των διαφορετικών γονότυπων ΝΑΤ ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ σε 392 ασθενείς (83). Αναλύθηκαν τόσο το κύριο αλλήλιο ΝΑΤ1*4, όσο και 7 παραλλαγές του (NAT1*3, *10, *11, *14, *15, *17 and *22). Βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης βρογχοπνευμονικού αδενοκαρκινώματος μεταξύ των ΝΑΤ1 ταχέως ακετυλιούντων ασθενών (OR = 1.92, 95% CI = ). Ανάλογη συσχέτιση δεν βρέθηκε για τους ασθενείς με μικροκυτταρικό ΒΠΚ ή για το σύνολο των ασθενών. Οι γονότυποι ΝΑΤ2 δεν μετέβαλλαν τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ. Ωστόσο, οι ασθενείς με συνδυασμό γονότυπου ΝΑΤ1 ταχείας και ΝΑΤ2 βραδείας ακετυλίωσης εμφάνισαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αδενοκαρκινώματος σε σύγκριση με άλλους γονοτυπικούς συνδυασμούς. 7. Συμπέρασμα H έρευνα των μοριακών μηχανισμών που ευθύνονται για την καρκινογένεση στο βρογχικό επιθήλιο των καπνιστών συναντά τα αναπάντητα ερωτήματα που υπάρχουν αναφορικά με την παθογένεια του καρκίνου. Όμως, στην περίπτωση του ΒΠΚ των καπνιστών, υπάρχει ήδη ένα σημαντική πληροφορία : γνωρίζουμε ήδη έναν σημαντικό τοξικό παράγοντα, το χρόνιο κάπνισμα. Η πληροφορία αυτή επιτρέπει τον σχεδιασμό μελετών καρκινογένεσης, προδιάθεσης αλλά και χημειοπροφύλαξης. Σύμφωνα με πρόσφατη ανασκόπηση του S Hecht, οι χημικοί μηχανισμοί της παθογένειας του καρκίνου του πνεύμονα είναι στην πραγματικότητα ήδη γνωστοί» (84). Πράγματι, γνωρίζουμε ήδη τον σημαντικό παθογενετικό ρόλο των παθολογικών ενώσεων του DNA και της δυσλειτουργίας στο σύστημα κάθαρσης των επιθηλιακών κυττάρων. Τα επιγενετικά φαινόμενα που σταδιακά καθιστούν κληρονομήσιμες τις βλάβες των ογκοκατασταλτικών γονιδίων έχουν αρχίσει να αποκαλύπτονται. Μια οργανωμένη προσέγγιση που θα συνδύαζε genomics, proteomics, microarrays και μελέτη των επιγενετικών φαινομένων αναμένεται να προσφέρει στο εγγύς μέλλον τόσο χημειοπροφυλακτικές λύσεις, όσο και αξιόπιστους μοριακούς δείκτες για την πρώιμη διάγνωση του ΒΠΚ. Bιβλιογραφία 1. Mackay J, Eriksen M. The tobacco atlas. World Health Organization, Geneva 2002, pp International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, vol 83. IARC, Lyon 2004, FR, pp International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, vol 83. IARC, Lyon 2004, FR, pp Hoffmann D, Hecht SS. Advances in tobacco carcinogenesis. In: Cooper CS, Grover PL, editors. Handbook of experimental pharmacology. Vol 94/I. Heidelberg (Germany) 1990: Springer-Verlag; Loeb LA, et al. Smoking and lung cancer. An overview. Cancer Research 1984; 44: Choi ACH.The Carcinogenetic Mechanisms of Tobacco. Journal of the Hong Kong Medical Association 1990, 42 (1), Smith CJ, Perfetti TA, Rumble MA et al. IARC Group 2A Carcinogens'' Reported in Cigarette Mainstream Smoke. Food and Chemical Toxicology 2000, 38, Mossman BT and Eastman A. Carcinogenesis in the respiratory tract. In:Macdowell EM (ed). Lung carcinomas. Churchill Livingstone 1987; Church DF and Pryor WA. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environment health perspective 1985; Vol. 64: Hecht SS. Tobacco carcinogens, their biomarkers, and tobacco-induced cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3,