Institute for Health and Consumer Protection, European Commission-Joint Research Centre, Ispra, Italy,

Transcript

1 1 ΜΙΑ ΜΗΧΑΝΙΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΑΠΟ ΑΕΡΙΟΥΣ ΡΥΠΟΥΣ ΠΟΥ ΕΚΠΕΜΠΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΠΗΓΕΣ D.A. Sarigiannis 1,2, A. Gotti 3, S. Karakitsios 3 1 Institute for Health and Consumer Protection, European Commission-Joint Research Centre, Ispra, Italy, d.a.sarigiannis@gmail.com 2 Aristotle University of Thessaloniki, Department of Chemical Engineering, Thessaloniki, Greece, denis@eng.auth.gr 3 Chemical and Process Engineering Research Institute, Centre for Research and Technology Hellas, Thermi, Greece Περίληψη Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η σύνθεση ενός ολοκληρωµένου προγράµµατος µοντελοποίησης για την αποτίµηση της έκθεσης και των κινδύνων καρκινογένεσης από περιβαλλοντικούς ρύπους. Για το σκοπό αυτό, αναπτύχθηκε ένα ολοκληρωµένο σύστηµα µοντελοποίησης σε µια υπολογιστική πλατφόρµα (asclxtreme) που περιλαµβάνει µοντελοποίηση εκποµπών, διασποράς, έκθεσης, εσωτερικής δόσης (PBPK), όπως και µοντελοποίησης της σχέσης δόσης-απόκρισης βασιζοµένης στη βιολογία. Ο πυρήνας της πλατφόρµας είναι ένα γενικευµένο τοξικοκινητικό µοντέλο βασισµένο στην ανθρώπινη φυσιολογία (ΡΒΤΚ) που κάθε φορά παραµετροποιείται για τον αντίστοιχο ρύπο. Η διακύµανση και η αβεβαιότητα των βασικών παραµέτρων εκτιµάται µε Μαρκοβιανή ανάλυση Μόντε Κάρλο (MCMC). Η πλατφόρµα τροποποιήθηκε κατάλληλα για τρεις διαφορετικές µελέτες: (α) αποτίµηση πιθανότητας καρκίνου του πνεύµονα (λόγω της 4-(Nnitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone), λευχαιµίας (λόγω βενζολίου) και καρκίνου του ρυνοφάρυγγα (λόγω φορµαλδεΰδης) από παθητικό κάπνισµα (ETS), (β) ανασύνθεση επιπέδων έκθεσης βενζολίου βασιζόµενοι σε δεδοµένα βιοδεικτών (ανάστροφη µοντελοποίηση) και (γ) αποτίµηση της αποτελεσµατικότητας δύο διαφορετικών νοµοθετικών σεναρίων (ανανέωση κυκλοφοριακού στόλου και απαγόρευση καπνίσµατος στους εσωτερικούς χώρους) στοχεύοντας στη µείωση του κινδύνου για λευχαιµία λόγω της έκθεσης σε βενζόλιο στην Ελλάδα και τη Φινλανδία. Abstract The aim of the present study is the development of an integrated modelling environment for assessing exposure and carcinogenic risks to environmental stressors on the basis of robust biological evidence. For this purpose, an integrated modelling environment was compiled in a single computational platform (asclxtreme) including emissions/dispersion/exposure modeling, internal dose assessment through Physiology Based PharmacoKinetic (PBPK) models, as well as Biology Based Dose Response (BBDR) modelling for assessing carcinogenic risks. The main component of the platform is the developed generic PBPK model which was each time properly modified and parameterized. Uncertainty and variability of the affecting parameters were implemented in each stage through Markov Chain Monte Carlo (MCMC) simulation. The platform was properly modified and parameterized for use in three different case studies, namely: (a) assessing lung cancer (by 4-(N-nitrosomethylamino)- 1-(3-pyridyl)-1-butanone), leukemia (by benzene) and nasopharyngeal cancer (by formaldehyde) due to ETS (environmental tobacco smoke) exposure, (b) reconstruction of the benzene exposure pattern based on biomarker data (reverse modelling) and (c) evaluating the impact of two different policy scenarios (traffic renewal and smoking ban) with regard to reduction of benzene-related leukemia risk in Greece and Finland.

2 2 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η εργασία προτείνει µια εναλλακτική µεθοδολογία ως προς τις επικρατούσες επιδηµιολογικές-στατιστικές µεθόδους για την αποτίµηση των επιπτώσεων στην υγεία από περιβαλλοντικές πιέσεις. Το στοιχείο-κλειδί της µεθοδολογίας είναι µια ολοκληρωµένη πλατφόρµα µοντελοποίησης που ενωµατώνει µια πολυβηµατική ανάλυση διεργασιών, µοντελοποιώντας τις εκποµπές, τις ατµοσφαιρικές συγκεντρώσεις, την έκθεση, την εσωτερική και βιολογικά ενεργό δόση, ακολουθούµενη από την αποτίµηση των επιπτώσεων στην υγεία. Η εξαγωγή των αποτελεσµάτων για τον ευρύτερο πληθυσµό πραγµατοποιείται ξεκινώντας από το άτοµο και εισάγοντας τη διακύµαση των παραµέτρων σε κάθε στάδιο της αποτίµησης µε τη βοήθεια της τεχνικής Monte Carlo. Ο πυρήνας της πλατφόρµας είναι η ανάπτυξη του κατάλληλου τοξικοκινητικού µοντέλου βασιζοµένου στη φυσιολογία (PBTK/PD - Physiology Based ToxicoKinetic/ToxicoDynamic) σε συνδυασµό µε µοντέλα εκποµπώνσυγκεντρώσεων-έκθεσης, καθώς και µοντέλα δόσης-απόκρισης που βασίζονται στη βιολογία (BBDR - biology based dose response). Η συνολική µεθοδολογική προσέγγιση δοκιµάστηκε σε τρεις µελέτες, στοχεύοντας στον προσδιορισµό του βαθµού στον οποίο διαφορετικού τύπου αλληλεπιδράσεις περιβάλλοντος-επιπτώσεων στην υγεία, µπορούν να εντιµετωπισθούν αποτελεσµατικά για τη µελέτη του παθητικού καπνίσµατος (environmental tobacco smoke - ETS), καθώς επίσης και στη διαδικασία της αντίστροφης µοντελοποίησης αλλά και της υποστήριξης νοµοθετικών σεναρίων και πολιτικών που προάγουν τη δηµόσια υγεία. 2. ΜΕΘΟ ΟΛΟΓΙΑ Η βασική ιδέα της µεθοδολογίας είναι η περιγραφή της αλληλεπίδρασης περιβάλλοντοςυγείας ως µίας συνεχούς διεργασίας. Η παθητική έκθεση στον καπνό του τσιγάρου προκύπτει από το κάπνισµα σε εσωτερικούς χώρους και στο κατά πόσο οι µη καπνιστές διέρχονται από αυτούς. Επιπλέον, η έκθεση των µή καπνιστών δε µελετάται ως µια δυαδική διαδικασία, βασιζόµενη µόνο στην παρουσία ή όχι καπνιστών, ή στην σχετιζόµενη ρύπανση του αέρα εσωτερικών χώρων. Αντιθέτως, οι αλλαγές που συµβαίνουν στην ανθρώπινη οµοιόσταση ως απόρροια της έκθεσης παρακολουθούνται συνεχώς. Όλα τα µεθοδολογικά βήµατα που περιγράφουν αυτή τη διεργασία είναι ενσωµατωµένα σε ένα πακέτο λογισµικού, χρησιµοποιώντας το περιβάλλον δυναµικής προσοµοίωσης acslxtreme. Η πλατφόρµα (της οποίας µια απλοποιηµένη περιγραφική απεικόνηση δίνεται στην Εικόνα 1), αποτελείται από 4 κύριες µονάδες:- Μονάδα υπολογισµού εκποµπών-συγκεντρώσεων. Η µονάδα εκποµπώνσυγκεντρώσεων είναι υπεύθυνη για το µετασχηµατισµό των εκποµπών από τις πηγές στο περιβάλλον σε συγκεντρώσεις σε αυτό. Ανάλογα µε τις ανάγκες του προβλήµατος, το κατάλληλο µοντέλο επιλέγεται σε κάθε περίπτωση. - Μονάδα υπολογισµού έκθεσης. Η µονάδα έκθεσης είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση του µοτίβου έκθεσης, βασιζόµενη στην πληροφορία σχετικά µε τα επίπεδα ρύπανσης που έχουν υπολογιστεί για τα διάφορα µικροπεριβάλλοντα που διέρχεται ο εκτιθέµενος πληθυσµός και το χρόνο που δαπανά σε αυτά. Για εισπνεόµενα ξενοβιοτικά, εαν για µία δεδοµένη χρονική περίοδο T, το άτοµο διέρχεται από n διαφορετικές τοποθεσίες, δαπανώντας ένα κλάσµα χρόνου f n της χρονικής περιόδου T στην τοποθεσία n, όπου η συγκέντρωση του υπό µελέτη ρύπου είναι C n, τότε η προσωπική έκθεση για την περίοδο T, αντιπροσωπεύεται από τη συγκέντρωση C T και δίνεται από την ακόλουθη σχέση [1]: C T = f C n n n Για την αποτίµηση της συµβολής των πηγών στην ατοµική έκθεση, ο χρόνος που δαπανάται σε κάθε µικροπεριβάλλον και οι δραστηριότητές του καταγράφονται σε ηµερολόγιο µικρο-

3 3 περιβάλλοντος χρόνου-δραστηριοτήτων (Time Activity Microenvironment Diaries - TAMD) [2]. - Μονάδα υπολογισµού εσωτερικής δόσης µοντέλα PBTK/PD. Αυτή η µονάδα αποτελεί τον πυρήνα της πλατφόρµας, και ευθύνεται για τη µαθηµατική περιγραφή του µηχανισµού της απορρόφησης, κατανοµής, µεταβολισµού και αποµάκρυνσης (ADME) των χηµικών που εισέρχονται στον οργανισµό, όπως αυτά έχουν υπολογιστεί από τη µονάδα έκθεσης. Οι διεργασίες αυτές, για κάθε όργανο του οργανισµού περιγράφονται από την εξίσωση: dcij Vi = Qi ( CAj CVij ) Metabij E limij+ Absorpij PrBindingij dt Όπου V i είναι ο όγκος του οργάνου i, C ij η συγκέντρωση του ξενοβιοτικού j στο όργανο i, Q i είναι η ροή του αίµατος, CA j είναι η συγκέντρωση του αρτηριακού αίµατος που εισέρχεται στο όργανο i και CV ij η αντίστοιχη του φλεβικού, Metab ij ο ρυθµός µεταβολισµού, Elim ij ο ρυθµός αποµάκρυνσης, Absorb ij ο ρυθµός απορρόφησης και PrBinding ij ο βαθµός που το ξενοβιοτικό δεσµεύεται από τις πρωτεϊνες του πλάσµατος και τα ερυθρά αιµοσφαίρια. Το µοντέλο PBTK µπορεί να ενσωµατώσει όλες τις οδούς έκθεσης (εισπνοή,κατάποση, δερµατική έκθεση) για τα ξενοβιοτικά που µελετάµε ή το µίγµα αυτών. - Μονάδα δόσης-απόκρισης, όπου συνδέεται η βιολογικά ενεργή δόση µε τον πραγµατικό κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου. Η σχέση δόσης απόκρισης προκύπτει από µια πολυβηµατική διεργασία, που σχετίζει την πιθανότητα εκδήλωσης της ασθένειας (καρκίνου), µε επιµέρους διεργασίες, η εκδήλωση των οποίων σχετίζεται µε το ιστορικό έκθεσης εσωτερικής δόσης, όπως έχει ήδη παρουσιασθεί σε δηµοσιευµένες εργασίες [3,4]. Τελικά, η πιθανότητα εκδήλωσης ασθένειας υπολογίζεται από τη σχέση: P y 2 3 ( ) = 1 exp( ay+ by + cy ) όπου P(y) προσδιορίζει την πιθανότητα ενός συµβάντος, a, b και c είναι οι συντελεστές του στατιστικού µοντέλου MLE (Maximum-Likelihood Estimate) και y είναι η εσωτερική δόση. εδοµένου ότι η βιολογικά ενεργή δόση αλλάζει συνεχώς µε το χρόνο, το εκτιµώµενο ρίσκο αλλάζει µε παρόµοιo τρόπο. Η εκτίµηση κινδύνου για δια-βίου έκθεση, υπολογίζεται λαµβάνοντας υπόψη ένα περιοδικά επαναλαµβανόµενο µοτίβο έκθεσης. Εικόνα 1 Περιγραφική απεικόνηση της πλατφόρµας µοντελοποίησης

4 4 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1. Αποτίµηση των επιπτώσεων στην υγεία του παθητικού καπνίσµατος Ένα βασικό λάθος στην εκτίµηση κινδύνου από την έκθεση σε ETS σε πολλές µελέτες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία οφείλεται στο γεγονός ότι η αποτίµηση βασίζεται σε ερωτηµατολόγια, που µε τη σειρά τους βασίζονται στην αντίληψη των µη καπνιστών για το εάν εκτέθηκαν ή όχι. Αυτό εµπεριέχει σηµαντικό ποσοστό σφάλµατος, κυρίως για δύο λόγους: - Το κάπνισµα είναι µια διεργασία που επηρεάζει σηµαντικά την ποιότητα του εσωτερικού αέρα. Η ρύπανση στον χώρο παραµένει και µετά το πέρας του καπνίσµατος για αρκετή ώρα, η οποία εξαρτάται από το ρυθµό εξαερισµού του χώρου. Οι άνθρωποι που βρίσκονται στο δωµάτιο, εκτίθενται για όλη την ώρα που η ρύπανση στο χώρο παραµένει. - Η εσωτερική έκθεση στα ξενοβιοτικά συνεχίζεται και µετά την αποµάκρυνση των ανθρώπων από το ρυπασµένο χώρο, λόγω του χρόνου που απαιτείται για την απέκκριση από τον οργανισµό της βιολογικά ενεργού δόσης. Για να αποφύγουµε αυτές τις δυσκολίες, προτείνεται µια µηχανιστική προσέγγιση, η οποία λαµβάνει υπ όψιν τις συνεχώς µεταβαλλόµενες συγκεντρώσεις των ξενοβιοτικών στο περιβάλλον, αλλά και την απόκριση του οργανισµού σε αυτά. Ξεκινώντας από τις εκποµπές του καπνίσµατος, υπολογίζουµε τις συγκεντρώσεις στους εσωτερικούς χώρους του βενζολίου (υπεύθυνο για τη λευχαιµία), της φορµαλδεϋδης (καρκίνος ρινοφάρυγγα) και της 4-(Nνιτροσοµετηυλαµινο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνης (ή αλλιώς ΝΝΚ) (καρκίνος πνεύµονα). Αντίστοιχα, από το µοτίβο έκθεσης του πλυθησµού, υπολογίζουµε την έκθεση, η διακύµανση της οποίας αποτελεί το δεδοµένο εισόδου για το µοντέλο εσωτερικής έκθεσης, όπου και προκύπτει η διακύµανση της βιολογικά ενεργής δόσης στο χρόνο. Η µεταβολή στο χρόνο των παραπάνω µεγεθών (συγκεντρώσεις στο χώρο, έκθεση και βιολογικά ενεργή δόση της ΝΝΚ) αποτυπώνεται στην Εικόνα 2. Εικόνα 2 υναµική των συγκεντρώσεων, της έκθεσης και της εσωτερικής δόσης στο χρόνο Βασιζόµενοι σε ένα τυπικό σενάριο έκθεσης, το µέσο ρίσκο για δια βίου έκθεση (70 χρόνια) για καρκίνο του πνεύµονα, λευχαιµία και καρκίνο του ρινοφάρυγγα για κάθε άτοµο του πληθυσµού είναι ίσο µε , and αντίστοιχα. Η µέση πιθανότητα καρκίνου ανά άτοµο (για όλους τους προαναφερόµενους τύπους καρκίνου) και οι περιπτώσεις που αναµένονται ανά χώρα (πολλαπλασιάζοντας το ρίσκο ανα άτοµο µε τον πληθυσµό της χώρας) για δια βίου έκθεση, παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

5 5 Εικόνα 3 Εκτίµηση κινδύνου ανά άτοµο και αναµενόµενες περιπτώσεις ανα χώρα, για δια βίου έκθεση στις χώρες EU Αποτίµηση διαφόρων νοµοθετικών σεναρίων Στη δεύτερη µελέτη, διερευνάται η ικανότητα της προτεινόµενης πλατφόρµας για την αποτίµηση των επιπτώσεων διαφορετικών νοµοθετικών σεναρίων στη συνολική έκθεση στο βενζόλιο. Η έκθεση στο βενζόλιο, προέρχεται από πολλαπλές πηγές, όπως είναι ο καπνός του τσιγάρου (πηγή σε εσωτερικούς χώρους) και οι κυκλοφοριακές εκποµπές (πηγές εξωτερικού χώρου). Υπό αυτή την οπτική, µια ποσοτική αποτίµηση των επιπτώσεων δύο διαφορετικών νοµοθετικών σεναρίων που στοχεύουν στη µείωση της έκθεσης από ένα ρύπο (όπως είναι τα σωµατίδια και κάποια βαρέα µέταλλα) είναι υψηλού ενδιαφέροντος. Μια εκτεταµένη καµπάνια µετρήσεων αέρα, προσωπικής έκθεσης και των κυκλοφοριακών και µετεωρολογικών παραµέτρων που την επηρεάζουν πραµατοποιήθηκε στα Ιωάννινα, µια ελληνική πόλη µεσαίου µεγέθους. Λεπτοµέρειες για τα αποτελέσµατα και τα δεδοµένα που προέκυψαν υπάρχουν σε δηµοσιευµένες εργασίες [5-7]. Η µέση ατµοσφαιρική συγκέντρωση βενζολίου ήταν 10 µg/m 3. Βασιζόµενοι στις παραπάνω µετρήσεις και στα δεδοµένα που συνελέχθησαν από τα ηµερολόγια χρόνου-δραστηριοτήτων-µικροπεριβάλλοντος (TAMD), υπολογίστηκε στατιστικά η συµβολή των διαφόρων πηγών έκθεσης. Από την ανάλυση βρέθηκε ότι ο καπνός του τσιγάρου είναι η µόνη σηµαντική πηγή βενζολίου σε εσωτερικούς χώρους, συνεισφέροντας περίπου στο 18% της συνολικής έκθεσης. εδοµένου ότι το υπόλοιπο της έκθεσης προέρχεται απο τη ρύπανση εξωτερικών χώρων, (είτε από διεργασίες µεταφοράς της εξωτερικής ρύπανσης στους εσωτερικούς χώρους, είτε από δραστηριότητες που πραγµατοποιούνται στους εξωτερικούς χώρους), συµπεράναµε ότι το υπόλοιπο 82% είχε κυκλοφοριακή προέλευση, κυρίως για τα άτοµα που εµφάνιζαν την υψηλότερη συνολική έκθεση στο βενζόλιο, όπου η αντίστοιχη συµβολή άγγιζε το 90%. Βασιζόµενοι σε αυτά τα συµπεράσµατα, δοκιµάστηκαν 6 υποθετικά κυκλοφοριακά σενάρια που βασίζονταν σε αλλαγές της συνθεσης του στόλου των κυκλοφορούντων οχηµάτων, περιλαµβάνοντας και την ενσωµάτωση υβριδικών, αλλά και οχηµάτων που χρησιµοποιούν το H 2 ως καύσιµο. Εαν η παραπάνω µεθοδολογία εφαρµοστεί στο Ελσίνκι της Φινλανδίας, όπου η µέση συγκέντρωση βενζολίου είναι ίση µε 1.5 µg/m 3 και η προσωπική έκθεση ίση µε 2.5 µg/m 3 [8], η µείωση της προσωπικής έκθεσης και κατ επέκταση στις επιπτώσεις στην υγεία πυ παρατηρείται από την ανανέωση του στόλου είναι µικρότερη. Σε αυτήν τη περίπτωση, λαµβάνοντας υπ όψιν ότι η κυκλοφοριακή συνιστώσα συµβάλλει στην έκθεση στο βενζόλιο σε ένα ποσοστό 30% και το υπόλοιπο αυτής προέρχεται από πηγές εσωτερικού χώρου (µε τον

6 6 καπνό τσιγάρου πάλι να είναι η πιο σηµαντική) [9], η εφαρµογή αντίστοιχων κυκλοφοριακών µέτρων συµβάλει πολύ λιγότερο, περίπου 10% στους µη καπνιστές και περίπου 1% στους καπνιστές. Εικόνα 4 Μείωση κινδύνου λευχαιµίας (Max, Mean και Min) για τον πληθυσµό των Ιωαννίνων (Ελλάδα) και Ελσίνκι (Φιλανδία) υπό διάφορες πολιτικές Η απαγόρευση του καπνίσµατος σε όλους τους εσωτερικούς χώρους (χωρίς καµία µεταβολή στη σύνθεση του στόλου τροχαίων οχηµάτων) θα συµβάλλει σε µία αντίστοιχη µείωση της έκθεσης κατά 15% στα Ιωάννινα, αλλά κατά 60% στο Ελσίνκι. Στους καπνιστές, η κύρια πηγή έκθεσης είναι το βενζόλο που εισέρχεται στον οργανισµό απ ευθείας από κάπνισµα, συνεπώς τα οφέλη και για τις δύο νοµοθετικής ρυθµίσεις και στις δύο χώρες ελαχιστοποιούνται. Όλα τα παραπάνω αποτελέσµατα παρουσιάζονται στην Εικόνα Ανασύνθεση του µοτίβου έκθεσης από δεδοµένα βιοδεικτών Ο προσδιορσµός της έκθεσης στο βενζόλιο µπορεί να προσδιοριστεί είτε µε µετρήσεις έκθεσης [5, 6], είτε από βιοδείκτες στα ούρα [10, 11], κυρίως από ποσότητες µή µεταβολισµένου βενζολίου, t,t-µουκονικού οξέος ή φαινυλµερκαπτουρικού οξέος. Οι µετρήσεις προσωπικής έκθεσης έχουν πιστοποιηθεί ως οι πιο αξιόπιστες και εύκολες µέθοδοι για την αποτίµηση της έκθεσης [12], κυρίως για χαµηλά επίπεδα έκθεσης, αλλά οι βιοδείκτες ούρων παρέχουν ένα µέτρο έκθεσης πιο συναφές µε τις βιολογικές επιδράσεις των ξενοβιοτικών στον οργανισµό, δεδοµένου ότι λαµβάνουν υπ όψιν και βιοχηµικές παραµέτρους. Σε πολλές περιπτώσεις, η συσχέτιση των βιοδεικτών µε τα δεδοµένα προσωπικής έκθεσης είναι προβληµατική, για τέσσερις κυρίως λόγους, όπως είναι η χρήση κάποιου µη εξειδικευµένου βιοδείκτη, διαφορές στον µεταβολισµό ανάµεσα στα µέλη ενός πληθυσµού, η έκθεση του ατόµου από πολλαπλές οδούς και η επίδραση µίγµατος ξενοβιοτικών. Λαµβάνοντας υπ όψιν αυτές τις παραµέτρους, το αντίστροφο πρόβληµα που περιγράφετται ως «ανασύνθεση έκθεσης», [13] παρουσιάζει σηµαντικές δυσκολίες, ιδιαίτερα εάν αντιµετωπιστεί µε κλασσικές στατιστικές µεθόδους. Η ανασύνθεση της έκθεσης, προσδιορίζεται είτε ως αντίστροφος υπολογισµός των επιπέδων έκθεσης, ή ως η συµπλήρωση κενών στο ηµερολόγιο χρόνου-δραστηριοτήτων-µικροπεριβάλλοντος. εδοµένης της πολυπλοκότητας που διέπει τα επίπεδα βιοδεικτών, η ανανασύνθεση της έκθεσης µπορεί να προκύψει µόνο ως κατανοµή πιθανοτήτων των επιπέδων έκθεσης. Βασιζόµενοι σε

7 7 βιβλιογραφικά δεδοµένα και χρησιµοποιώντας την πλατφόρµα µοντελοποίησης που έχουµε περιγράψει, παρουσιάζουµε κάποια παραδείγµατα από αντίστροφη µοντελοποίηση έκθεσης στο βενζόλιο. Στη µελέτη που πραγµατοποιήθηκε από τους Manini et al. [10], πραγµατοποιήθηκαν µετρήσεις βενζολίου στην ατµόσφαιρα, καθώς και λήψη βιοδεικτών. Οι εθελοντές που µετείχαν στη µελέτη ήταν καπνιστές και µη, ενώ υπήρχε διαθέσιµη πληροφορία από τα ηµερολόγια δραστηριοτήτων τους, τις συνήθειες καπνίσµατος και της χρονικής στιγµής της δειγµατοληψίας, καθώς επίσης υπήρχε γνώση της διακύµανσης του πολυµορφισµού των γονιδίων που ελέγχουν το µεταβολισµό του βενζολίου. Τα αποτελέσµατα της αντίστροφης µοντελοποιήσης ως προς τα αποτελέσµατα των µετρήσεων, παρίστανται γραφικά στην Εικόνα 5a. Από την ίδια ερευνητική οµάδα πραγµατοποιήθηκε µια παρόµοια καµπάνια µετρήσεων, µόνο που σε αυτή την περίπτωση οι εθελοντές ήταν Ιταλοί αστυνοµικοί [14]. εδοµένου ότι διατηρήθηκε το ίδιο µεθοδολογικό πρωτόκολλο, τα αποτελέσµατα ήταν εξίσου καλά (Εικόνα 5b), υποβοηθούµενα και από τον αυξηµένο αριθµό συµµετέχοντων (100 έναντι 37). Στη µελέτη που πραγµατοποιήθηκε από τους Barbieri et al [11], κατεγράφησαν τα επίπεδα προσωπικής έκθεσης και βιοδεικτών µίας οµάδα δηµοτικών αστυνοµικών (114 εθελοντές), που εργάζονταν σε µία πόλη µεσαίου µεγέθους της Ιταλίας (Μπολώνια). ιάφοροι βιοδείκτες καταγράφηκαν, αλλά τα καλύτερα αποτελέσµατα αντίστροφης µοντελοποίησης (Εικόνα 5c) επιτεύχθησαν όταν ως βιοδείκτης χρησιοποιήθηκε η ποσότητα µη µεταβολισµένου βενζολίου στα ούρα. Εικόνα 5 Παρατηρούµενες και προβλεπόµενες κατανοµές έκθεσης βενζολίου (a) [10] (b) [14] (c) [11] 4. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ολοκληρωµένη αποτίµηση έκθεσης-κινδύνου βασίζεται σε δύο βασικές έννοιες, την αθροιστική και τη συσσωρευτική έκθεση. Για να καλύψουµε την ανάγκη περιγραφής αυτών των απαιτήσεων, αναπτύξαµε µια µηχανιστική προσέγγιση που ενσωµατώνει µια περιγραφή µοντελοποίησης του συνεχούς περιβάλλον-υγεία, λαµβάνοντας υπ όψιν ταυτόχρονα τη δυναµική των περιβαλλοντικών διεργασιών, της ανθρώπινης έκθεσης και βιο-κινητικής, περιγράφοντας ρεαλιστικά το συνολικό πλέγµα αλληλεπιδράσεων. Υπό µια τέτοια θεώρηση, η διαδικασία εκτίµησης κινδύνου επωφελείται σε αξιοπιστία, ενώ και η αξιοποίηση και συσχέτιση διαφόρων ειδών δεδοµένων (περιβαλλοντικών ή βιοδεικτών) είναι πιο αποτελεσµατική.

8 ΑΝΑΦΟΡΕΣ 1. Hinwood A.L., Berko H.N., Farrar D., Galbally I.E., and Weeks I.A. (2006) 'Volatile organic compounds in selected micro-environments', Chemosphere, 63(3): Jantunen M., Katsouyanni, K, Knoppel, H., Kuenzli, N., Lebret, E., Maroni, M., Saarela, K., Sram, R., Zmirou, D., Final report: Air pollution exposure in European cities: the EXPOLIS study. 1999, Kuopion Yliopiston Painatuskeskus: Kuopio. 3. Sarigiannis D., Marafante E., Gotti A., and Reale G.C. (2009) 'Reflections on new directions for risk assessment of environmental chemical mixtures', International Journal of Risk Assessment and Management, 13(3-4): Sarigiannis D.A. and Gotti A. (2008) 'Biology-based dose-response models for health risk assessment of chemical mixtures', Fresenius Environmental Bulletin, 17(9 B): Karakitsios S.P., Kassomenos P.A., Sarigiannis D.A., and Pilidis G.A. (2009) 'Exposure Modeling of Benzene Exploiting Passive-Active Sampling Data', Environmental Modeling and Assessment: Pilidis G.A., Karakitsios S.P., Kassomenos P.A., Kazos E.A., and Stalikas C.D. (2009) 'Measurements of benzene and formaldehyde in a medium sized urban environment. Indoor/outdoor health risk implications on special population groups', Environ Monit Assess, 150(1-4): Sarigiannis D.A., Karakitsios S.P., Gotti A., Papaloukas C.L., Kassomenos P.A., and Pilidis G.A. (2009) 'Bayesian algorithm implementation in a real time exposure assessment model on benzene with calculation of associated cancer risks', Sensors, 9(2): Edwards R.D. and Jantunen M.J. (2001) 'Benzene exposure in Helsinki, Finland', Atmospheric Environment, 35(8): Lai H.K., Jantunen M.J., Kunzli N., Kulinskaya E., Colvile R., and Nieuwenhuijsen M.J. (2007) 'Determinants of indoor benzene in Europe', Atmospheric Environment, 41(39): Manini P., De Palma G., Andreoli R., Poli D., Mozzoni P., Folesani G., Mutti A., and Apostoli P. (2006) 'Environmental and biological monitoring of benzene exposure in a cohort of Italian taxi drivers', Toxicology Letters, 167(2): Barbieri A., Violante F.S., Sabatini L., Graziosi F., and Mattioli S. (2008) 'Urinary biomarkers and low-level environmental benzene concentration: Assessing occupational and general exposure', Chemosphere, 74(1): Carrieri M., Bonfiglio E., Scapellato M.L., MaccΓ I., Tranfo G., Faranda P., Paci E., and Bartolucci G.B. (2006) 'Comparison of exposure assessment methods in occupational exposure to benzene in gasoline filling-station attendants', Toxicology Letters, 162(2-3 SPEC. ISS.): Georgopoulos P.G., Sasso A.F., Isukapalli S.S., Lioy P.J., Vallero D.A., Okino M., and Reiter L. (2009) 'Reconstructing population exposures to environmental chemicals from biomarkers: Challenges and opportunities', Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology, 19(2): Manini P., De Palma G., Andreoli R., Poli D., Petyx M., Corradi M., Mutti A., and Apostoli P. (2008) 'Biological monitoring of low benzene exposure in Italian traffic policemen', Toxicology Letters, 181(1):