ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ"

Transcript

1 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ 2η ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΣΠΟΝΔΙ Α ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2010

2

3 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ 2η ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΚΔΟΤΕΣ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Maria-Domenica Cappellini, MD Alan Cohen, MD Androulla Eleftheriou, Ph.D. Antonio Piga, MD Ali Taher, MD ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Aνδρούλλα Eλευθερίου, Ph.D., MBA Mιχάλης Aγκαστινιώτης, MD, DCH

4 ISBN: Με την επιφύλαξη όλων των δικαιωμάτων. Απαγορεύεται η αναπαραγωγή του παρόντος βιβλίου εν όλω ή εν μέρει, η αποθήκευση σε σύστημα ανάκτησης ή η μετάδοση σε οποιαδήποτε μορφή ή με οποιοδήποτε μέσο, ηλεκτρονικό, μηχανικό, φωτοαντιγραφικό, μικροφίλμ, μαγνητόφωνο ή άλλως, χωρίς τη γραπτή άδεια της ΔΟΘ. Εκτυπώθηκε στη Λευκωσία, Kύπρος στην αγγλική γλώσσα 2008 Team up Creations Ltd Όθωνος 14, 1016 Λευκωσία - Κύπρος Eκτυπώθηκε στην Aθήνα, Eλλάδα στην ελληνική γλώσσα 2010 K. Πλέτσας-Z. Kάρδαρη O.E. Xαριλάου Tρικούπη 107, Aθήνα Eπιμέλεια ελληνικής έκδοσης: Συντακτική Oμάδα του Eλληνικού περιοδικού για την Θαλασσαιμία και Δρεπανοκυτταρική Nόσο «KINHΣH Eθελοντών» Ε ΚΔ ΟΘΗΚ Ε Α Π Ο Τ Η Δ Ι Ε Θ Ν Η Ο Μ Ο Σ Π Ο Ν Δ Ι Α Θ Α Λ Α Σ Σ Α Ι Μ Ι Α Σ 2

5 Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας Η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) ιδρύθηκε το Αποστολή της είναι η προαγωγή εθνικών προγραμμάτων ελέγχου τα οποία αποσκοπούν στην αποτελεσματική πρόληψη και στην κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας σε κάθε χώρα που πλήττεται από τη νόσο στον κόσμο. Η ΔΟΘ συγκροτείται από 98 εθνικές ενώσεις για τη θαλασσαιμία από 60 χώρες, οι οποίες εκπροσωπούν εκατοντάδες χιλιάδες πάσχοντες διεθνώς. Η Ομοσπονδία διατηρεί επίσημες σχέσεις με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) και έχει αναπτύξει ένα εκτενές δίκτυο συνεργασίας με επιστήμονες και ιατρούς από 60 και πλέον χώρες. Συνεργάζεται επίσης με εθνικές και διεθνείς υγειονομικές αρχές, φαρμακευτικές εταιρείες και άλλες ασθενοκεντρικές οργανώσεις. Το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της ΔΟΘ είναι μία από τις σπουδαιότερες και πιο επιτυχημένες δραστηριότητές μας. Περιλαμβάνει την οργάνωση τοπικών, εθνικών, περιφερειακών και διεθνών εργαστηρίων, συνεδρίων και σεμιναρίων και τη σύνταξη, δημοσίευση, μετάφραση και δωρεάν διανομή φυλλαδίων, περιοδικών και βιβλίων που απευθύνονται σε επαγγελματίες υγείας και πάσχοντες/γονείς πασχόντων σε περισσότερες από 60 χώρες. ΑΠΟΣΤΟΛΗ: «ΙΣΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΠΡΟΣΒΑΣΗΣ ΣΕ ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΥΓΕΙΑΣ ΓΙΑ ΚΑΘΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ» ΣΥΝΘΗΜΑ: «Η ΕΝΟΤΗΤΑ ΕΙΝΑΙ Η ΔΥΝΑΜΗ ΜΑΣ» ΑΠΟΦΑΣΗ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΥΓΕΙΑΣ (WHO): αριθ. EB118.R1 (29 Μαΐου 2006) «ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ 3

6 Αφιέρωση Αυτό το βιβλίο είναι αφιερωμένο στον Aντώνη, στον Hλία, στον Γιώργο, στον Ahmad, στη Γιοβάννα, στο Νίκο, στον Meigui, στη Sumitra, στη Χριστίνα, στον Minh-Quan, στον Hamid, στη Pranee, στον Eduard, στον Karim και σε όλους τους ασθενείς με θαλασσαιμία που δεν βρίσκονται πλέον ανάμεσά μας και των οποίων η θέληση για ζωή ενέπνευσε επιστήμονες και γιατρούς σε όλο τον κόσμο ώστε να καταβάλλουν σκληρή προσπάθεια για να καλυτερεύσουν τη θεραπεία και την ποιότητα περίθαλψης των θαλασσαιμικών. Ευελπιστούμε ότι το βιβλίο αυτό δεν θα αποτελέσει μόνο ένα εγχειρίδιο για την πρόοδο της κλινικής αντιμετώπισης της νόσου, αλλά και ένα εργαλείο για την καλύτερη επικοινωνία και συνεργασία μεταξύ όλων εκείνων, πασχόντων, γονέων, επαγγελματιών υγείας και άλλων, που πασχίζουν για τον ίδιο στόχο, δηλαδή τον αποτελεσματικό έλεγχο της θαλασσαιμίας και την εξασφάλιση ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας για κάθε θαλασσαιμικό. 4

7 Πρόλογος Ο αγώνας κατά της θαλασσαιμίας μπήκε σε μια νέα και συναρπαστική εποχή, με μείζονα επιτεύγματα που βελτιώνουν θεαματικά τη φροντίδα των πασχόντων. Στην πρώτη γραμμή αυτού του αγώνα, η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) παραμένει πιστή στον σκοπό της: την εξασφάλιση ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας για κάθε θαλασσαιμικό. Το βιβλίο αυτό εξυπηρετεί τον σκοπό αυτό. Η δεύτερη αναθεωρημένη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας γράφτηκε σε συνεργασία με επιστήμονες με διεθνή αναγνώριση στην αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών. Προσφέρει στους ιατρούς σαφή και ολοκληρωμένη καθοδήγηση για την παροχή της καλύτερης δυνατής φροντίδας στους πάσχοντες, βάσει επιστημονικών στοιχείων, κλινικών μελετών και παρατηρήσεων. Τα παρεχόμενα στοιχεία συγκεντρώθηκαν επιμελώς από ειδικούς, οι οποίοι έχουν πλήρη επίγνωση των διαφορετικών συνθηκών κάτω από τις οποίες το ιατρικό προσωπικό καταβάλλει προσπάθειες για τη θεραπεία των θαλασσαιμικών πασχόντων. Έτσι, περιέχει πλήρεις κατευθύνσεις για τη φροντίδα που δικαιούται κάθε θαλασσαιμικός, από τις επαρκείς ποσότητες ασφαλούς αίματος και την αποσιδήρωση, μέχρι την αναλυτική αξιολόγηση νέων επιτευγμάτων στον τομέα της αποσιδήρωσης, στις λοιπές θεραπευτικές επιλογές και την πολυπόθητη οριστική ίαση μέσω μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων και γονιδιακής θεραπείας. Με την υποστήριξη οργανώσεων, ειδικών επιστημόνων και προσωπικού υγείας, πασχόντων, οικογενειών και φίλων, η ΔΟΘ εκπονεί τρεις κατηγορίες προγραμμάτων, καθεμία από τις οποίες συμβάλλει στην επίτευξη των στόχων και της αποστολής της. Τα προγράμματα της ΔΟΘ προάγουν και υποστηρίζουν: Την ευαισθητοποίηση για τη θαλασσαιμία, την πρόληψή της και την ιατρική και άλλης μορφής φροντίδας Την έρευνα που αποσκοπεί στη συνεχή βελτίωση της ιατρικής φροντίδας και στην εξεύρεση μιας οριστικής θεραπείας για τη θαλασσαιμία και Τη διάδοση γνώσεων, εμπειρίας και τεχνογνωσίας από χώρες που έχουν εφαρμόσει επιτυχή προγράμματα ελέγχου σε χώρες όπου αυτό είναι αναγκαίο. Οι δραστηριότητες της ΔΟΘ στα πλαίσια των ανωτέρω συμπεριλαμβάνουν: Τη δημιουργία νέων και την προώθηση υφιστάμενων εθνικών οργανώσεων πασχόντων Την ανάπτυξη ενός δικτύου συνεργασίας εθνικών και διεθνών οργανώσεων πασχόντων για τη θαλασσαιμία και άλλες νόσους ιατρικών και επιστημονικών κοινοτήτων που δραστηριοποιούνται στο πεδίο ερευνητικών ιδρυμάτων και ιατρικών κέντρων αναφοράς οργανώσεων για την υγεία γενικά και φαρμακευτικών εταιρειών Τον συντονισμό ή τη συμμετοχή σε διεθνή, περιφερειακά και διεθνή προγράμματα που συνεισφέρουν στην πρόοδο σε παγκόσμια κλίμακα στους εξής τομείς: Επιδημιολογία Ιατρική και άλλη φροντίδα Κοινωνική ένταξη και ποιότητα ζωής 5

8 Ενημέρωση των υπευθύνων χάραξης πολιτικών, επαγγελματιών υγείας, πασχόντων και γονέων και της κοινότητας ευρύτερα για τη νόσο, την πρόληψη και τη θεραπεία Κατοχύρωση των δικαιωμάτων κάθε πάσχοντα για ίσες δυνατότητες πρόσβασης σε ποιοτική ιατρική φροντίδα και Ασφάλεια και διαθεσιμότητα αίματος 4. Τη δημιουργία προγραμμάτων συνεχούς επιμόρφωσης επαγγελματιών υγείας, πασχόντων και γονέων και της κοινότητας, όπως: Διοργάνωση τοπικών, εθνικών, περιφερειακών ευρωπαϊκών και διεθνών εργαστηρίων, συνεδρίων, σεμιναρίων και συναντήσεων Κατάρτιση, δημοσίευση, μετάφραση και δωρεάν διανομή εκπαιδευτικού και πληροφοριακού υλικού Η πρόσφατη έναρξη του πρώτου διαδικτυακού μεταπτυχιακού (e-msc) στις Αιμοσφαιρινοπάθειες, που οργανώνεται από το University College London (UCL) και συγχρηματοδοτείται από τη ΔΟΘ, είναι μόνο ένα παράδειγμα του πεδίου εφαρμογής και των φιλοδοξιών του εκπαιδευτικού προγράμματος της ΔΟΘ. Τα επιτεύγματα της ΔΟΘ είναι αποτέλεσμα εθελοντικής, αφοσιωμένης εργασίας επιστημόνων και ιατρών από όλο τον κόσμο. Χωρίς αυτούς, το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της Ομοσπονδίας, ένα από τα πιο σπουδαία μέσα διάδοσης γνώσεων και εμπειριών, δεν θα είχε γνωρίσει την επιτυχία που απολαμβάνει σήμερα. Οι συγγραφείς και άλλοι συνεργάτες που έκαναν πραγματικότητα αυτό το βιβλίο χαίρουν ειδικής αναγνώρισης για το έργο τους. Η πρώτη έκδοση χρησιμοποιήθηκε για πολλά έτη ως σύγγραμμα αναφοράς για την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας. Είμαστε πεπεισμένοι ότι και η δεύτερη έκδοση θα στηρίξει εξίσου, αν όχι σε μεγαλύτερο βαθμό, τις προσπάθειες για τη μετάδοση των υφιστάμενων γνώσεων και των επιτευγμάτων των τελευταίων ετών στο πεδίο της κλινικής αντιμετώπισης της θαλασσαιμίας. Οφείλουμε να ευχαριστήσουμε ιδιαίτερα τους ειδικούς Φαίδωνα Φέσσα, Xρήστο Kαττάμη, Δημήτρη Λουκόπουλο, Mιχάλη Aγκαστινιώτη, Antonio Cao, Vilma Gabutti, Renzo Galanello, Giuseppe Masera, Bernadette Modell, Annuziata di Palma, Calogero Vullo και Beatrix Wonke, οι οποίο άνοιξαν τον δρόμο τα πρώτα, δύσκολα χρόνια, όταν οι γνώσεις μας για το θέμα ήταν πολύ περιορισμένες. Είναι μερικοί από εκείνους που πρωτοστάτησαν στην προαγωγή της θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου και έθεσαν τα πρότυπα φροντίδας που δικαιούται κάθε ασθενής ανεξαιρέτως. Η πρώτη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας, η οποία κυκλοφόρησε το 2000, ήταν μοναδική στο είδος της. Ήρθε σε μια στιγμή που ειδικοί, πάσχοντες και γονείς τη χρειάζονταν πραγματικά, εν όψει της ραγδαίας προόδου στη θεραπεία της θαλασσαιμίας. Η νέα, πλήρως ενημερωμένη, δεύτερη έκδοση αντιπροσωπεύει μια έγκαιρη ανταπόκριση σε πολλές άλλες εξελίξεις που έχουν γίνει από τότε. Στο πλαίσιο αυτών των ταχέων ιατρικών εξελίξεων που επιτεύχθηκαν μετά το 2000 στο πεδίο της θαλασσαιμίας, η ΔΟΘ κυκλοφόρησε μια νέα, δεύτερη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού τον Δεκέμβριο του Και αυτή η έκδοση είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για το προσωπικό που φροντίζει θαλασσαιμικούς πάσχοντες. 6

9 Ένα έτος μόλις μετά τη δημοσίευση και τη διανομή της σε όλο τον κόσμο, η έκδοση εξαντλήθηκε. Έτσι, η ΔΟΘ σε συνεργασία με τους κύριους συγγραφείς και συντάκτες του βιβλίου κυκλοφόρησε αυτή τη δεύτερη, αναθεωρημένη έκδοση τον Δεκέμβριο του Οι κρατικές αρχές, οι εθνικές υγειονομικές αρχές, τα κέντρα θαλασσαιμίας και οι επαγγελματίες υγείας στο πεδίο ενθαρρύνονται να ακολουθήσουν τις συστάσεις των ειδικών που παρουσιάζονται σε αυτό το βιβλίο. Ταυτόχρονα, είναι πολύ σημαντικό να δοθεί προσοχή και στην πρόληψη της νόσου. Αν και δεν συμπεριλαμβάνεται στα θέματα του βιβλίου, η πρόληψη της θαλασσαιμίας είναι πάντα ένας κρίσιμος στόχος για τη ΔΟΘ. Εάν δεν αποτρέψουμε ή ελαχιστοποιήσουμε τις νέες γεννήσεις παιδιών με τη νόσο, ακόμη και τα καλύτερα σύγχρονα προγράμματα θεραπείας τελικά θα αποτύχουν, μη μπορώντας να ανταποκριθούμε σε έναν αυξανόμενο αριθμό πασχόντων. Για τον λόγο αυτό, η ανάπτυξη εθνικών προγραμμάτων πρόληψης βρίσκεται στο κέντρο των δραστηριοτήτων της ΔΟΘ. Η ΔΟΘ, βάσει της μακροχρόνιας εμπειρίας της, μπορεί να προσφέρει αξιόλογη υποστήριξη σε κάθε χώρα, συμπεριλαμβανομένων λεπτομερών συμβουλών για υποδομές και πρωτοβουλίες τέτοιων προγραμμάτων. Εκ μέρους του Διοικητικού Συμβουλίου της ΔΟΘ, θα ήθελα και πάλι να εκφράσω τη βαθύτατη ευγνωμοσύνη μου στους ειδικούς που αφιέρωσαν χρόνο και κόπο για την έκδοση αυτής της δεύτερης, αναθεωρημένης έκδοσης του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας. Τέλος, θα ήθελα να εκφράσω την ειλικρινή μου ευγνωμοσύνη στο Τμήμα Γενετικής Μη Μεταδιδόμενων Νόσων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), με το οποίο η ΔΟΘ συνεργάζεται επισήμως από το 1996, για την πολύπλευρη και πολύτιμη υποστήριξη και καθοδήγηση που προσφέρει στην αποστολή μας. Πάνος Εγγλέζος Πρόεδρος ΔΟΘ 7

10 Γενικά περί θαλασσαιμίας Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι μια κατηγορία κληρονομικών, γενετικών νοσημάτων, στα οποία εντάσσονται κυρίως η δρεπανοκυτταρική νόσος και οι θαλασσαιμίες που ευθύνονται για σημαντικό ποσοστό γεννήσεων ατόμων με γενετικά νοσήματα. Η θαλασσαιμία είναι μια ετερογενής ομάδα γενετικών νοσημάτων στα οποία η παραγωγή φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης είναι μερικώς ή τελείως κατεσταλμένη λόγω ελαττωματικής σύνθεσης μίας ή περισσοτέρων αλύσων σφαιρίνης. Ανάλογα με τις αλύσους που εμφανίζουν ελαττωματική σύνθεση έχουν περιγραφεί διάφοροι τύποι θαλασσαιμίας. Οι συνήθεις τύποι με σοβαρή κλινική σημασία είναι η μείζων β, η δβ και η α-θαλασσαιμία. Στο παρελθόν, πιστεύαμε ότι οι αιμοσφαιρινοπάθειες εντοπίζονται και περιορίζονται σε χώρες όπου ενδημούσε ή ενδημεί η ελονοσία. Στην Αφρική νοτίως της Σαχάρας, πάνω από 70% των βρεφών γεννιούνται με δρεπανοκυτταρικές διαταραχές κάθε έτος, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό κατανέμεται ποικιλοτρόπως (από χαμηλό έως υψηλό) σε άλλες περιοχές του κόσμου. Η θαλασσαιμία απαντάται σε υψηλή συχνότητα στις Μεσογειακές χώρες, στη Μέση Ανατολή, στη Νότια και Ανατολική Ασία, στο Νότιο Ειρηνικό και στη Νότια Κίνα. Το αναφερόμενο ποσοστό των φορέων κυμαίνεται από 2 έως 25%. Αν και δεν υπάρχουν επαρκή αξιόπιστα δεδομένα για πολλές περιοχές του κόσμου, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι το 7% περίπου του παγκόσμιου πληθυσμού είναι φορέας μιας αιμοσφαιρινοπάθειας και ότι παιδιά γεννιούνται κάθε έτος με σοβαρή μείζονα μορφή της νόσου (World Bank 2006, έκθεση που παρουσιάστηκε σε κοινό συνέδριο WHO-March of Dime 2006). Είναι πλέον γνωστό ότι οι αιμοσφαιρινοπάθειες δεν περιορίζονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή, παρατηρούνται ευρέως ανά την υφήλιο και συνιστούν ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Οι αιμοσφαιρινοπάθειες έχουν εξαπλωθεί μέσω της μετανάστευσης πληθυσμών από ενδημικές περιοχές σε χώρες όπου ο επιπολασμός τους στους αυτόχθονες πληθυσμούς ήταν εξαιρετικά χαμηλός. Στις χώρες αυτές συμπεριλαμβάνονται οι Ηνωμένες Πολιτείες, ο Καναδάς, η Αυστραλία, η Νότιος Αφρική, το Ηνωμένο Βασίλειο και η Γαλλία. Στις χώρες αυτές υπήρξε ένα μεταναστευτικό κύμα πριν από έναν αιώνα και οι μεγάλες εθνικές μειονοτικές ομάδες εισέρχονται πλέον στην τέταρτη ή ακόμη και πέμπτη γενιά. Πιο πρόσφατες μεταναστεύσεις από εξαιρετικά ενδημικές χώρες έλαβαν χώρα στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, όπου ο επιπολασμός των αιμοσφαιρινοπαθειών στον αυτόχθονα πληθυσμό ήταν επίσης πολύ χαμηλός, π.χ. στη Γερμανία, στο Βέλγιο, στην Ολλανδία και, τελευταία, στη Σκανδιναβία. Οι αλλαγές αυτές προκαλούν ανησυχία στους επαγγελματίες υγείας και στους υπεύθυνους χάραξης πολιτικών σε αυτές τις περιοχές, όσον αφορά την παροχή ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών. Σε ορισμένες περιοχές, όπως η Σκανδιναβία, όπου παρατηρείται αυτή τη στιγμή μεγάλης κλίμακας μετανάστευση, το ποσοστό γεννήσεων σε «ομάδες υψηλού κινδύνου» προγιγνώσκει τη μελλοντική γενετική σύνθεση του πληθυσμού, όπως συνέβη και σε κάποιες άλλες από τις προαναφερόμενες χώρες στις οποίες η μετανάστευση πληθυσμών από χώρες με ενδημικότητα της νόσου έλαβε χώρα πολύ νωρίτερα. Είναι σαφές ότι ο επιπολασμός των φορέων θα συνεχίσει να αυξάνεται στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, ακόμη και αν παύσει η μετανάστευση, λόγω των γεννήσεων και των μεικτών γάμων. Οι αιμοσφαιρινο- 8

11 πάθειες είναι πιθανό ότι θα καταστούν η κυριότερη υπολειπόμενη διαταραχή στην περιοχή, δημιουργώντας ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Η πρωτύτερη ταξινόμηση των ενδημικών και μη χωρών για τις αιμοσφαιρινοπάθειες δεν είναι πλέον έγκυρη. Για τον έλεγχο των διαταραχών αυτών σε αυτές τις χώρες απαιτείται σημαντική εργασία, χρηματική ενίσχυση και, αναμφίβολα, πολιτική δέσμευση. Η βασικότερη δυσκολία έγκειται στο ότι οι πληθυσμοί σε αυτές τις χώρες δεν είναι ομοιογενείς, όπως ήταν στις μεσογειακές χώρες, όπου εφαρμόστηκαν με επιτυχία τα πρώτα προγράμματα ελέγχου, π.χ. στην Eλλάδα, Kύπρο και Iταλία. Xώρες, που μέχρι σήμερα αποτελούν τις μόνες σε παγκόσμιο επίπεδο, με ολοκληρωμένα εθνικά προγράμματα και στρατηγικές ελέγχου-πρόληψης και κλινικής αντιμετώπισης. Κάποιες χώρες της Ευρώπης, π.χ. το Ηνωμένο Βασίλειο και η Γαλλία, έχουν ήδη αποκτήσει σημαντική πείρα και γνώσεις αναφορικά με τους πλέον οικονομικούς και πρακτικούς τρόπους παρέμβασης. Η αναγνώριση του προβλήματος στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη προβληματίζει και προσελκύει το ενδιαφέρον των υπευθύνων χάραξης εθνικών και κοινοτικών πολιτικών. Συμπληρώνοντας το έργο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), ο οποίος προωθεί ανέκαθεν προγράμματα ελέγχου των αιμοσφαιρινοπαθειών, οι ευρωπαϊκές χώρες έχουν ήδη λάβει σημαντικά μέτρα για την αντιμετώπιση σπάνιων νόσων. Αντίθετα από θιγόμενες χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου, οι χώρες αυτές διαθέτουν μια εύρωστη υποδομή και συστήματα υγείας και τους απαραίτητους πόρους και ποιοτικές υπηρεσίες υγείας. Οι ευρωπαϊκές χώρες πρέπει να ασχοληθούν με τις εθνικές μειονότητες, οι οποίες είναι διασκορπισμένες γεωγραφικά και να ευαισθητοποιήσουν τους επαγγελματίες υγείας και τους πάσχοντες/γονείς, προκειμένου να προαχθούν αποτελεσματικά προγράμματα ελέγχου. Οι πρόσφατες βελτιώσεις στους πόρους και στις δομές υγειονομικής περίθαλψης στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, όπως η Βουλγαρία και η Ρουμανία, συνέβαλαν σε μια βαθύτερη κατανόηση της σπουδαιότητας ανάπτυξης και υλοποίησης συστημάτων ελέγχου για τις αιμοσφαιρινοπάθειες του αυτόχθονος πληθυσμού, ο οποίος σε κάποιες περιοχές εμφανίζει πολύ υψηλά ποσοστά φορέων. Σε χώρες της Νότιας Ευρώπης, όπως η Πορτογαλία και η Ισπανία, ο επιπολασμός αιμοσφαιρινοπαθειών στον αυτόχθονα πληθυσμό είναι χαμηλότερος. Οι χώρες αυτές ανταποκρίνονται ωστόσο αποτελεσματικά στις απαιτήσεις για τη δημόσια υγεία και υιοθετούν ανάλογες πολιτικές. Οι ευρωπαϊκές χώρες χαμηλού επιπολασμού στις οποίες οι αιμοσφαιρινοπάθειες δεν έχουν ακόμη παρεισφρήσει σε σημαντικό βαθμό μέσω της μετανάστευσης είναι η Πολωνία, η Ουγγαρία και η Τσεχία. Και αυτές οι χώρες όμως, όπως η Ισπανία και η Πορτογαλία, μπορεί να αποτελέσουν στο μέλλον χώρες υποδοχής μεταναστών. Η Αλβανία είναι ένα ξεχωριστό παράδειγμα. Έχει υψηλότερο επιπολασμό αιμοσφαιρινοπαθειών από τις υπόλοιπες βαλκανικές χώρες στον αυτόχθονα πληθυσμό, ενώ οι φορείς και οι πάσχοντες είναι ευρέως κατανεμημένοι σε όλη τη χώρα. Αν και οι απαραίτητες υπηρεσίες παραμένουν υποαναπτυγμένες, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία έτη, κυρίως στον τομέα της κλινικής αντιμετώπισης. Δυστυχώς, τα στοιχεία για την επιδημιολογία και την κατάσταση των προγραμμάτων ελέγχου στη Ρωσία είναι περιορισμένα. Σε χώρες με χαμηλό και μεσαίο εισόδημα στην άλλη πλευρά του κόσμου, όπου οι αιμοσφαιρινοπά- 9

12 θειες έχουν υψηλότερο επιπολασμό στον αυτόχθονα πληθυσμό, το 50-80% των παιδιών με δρεπανοκυτταρική νόσο και ένας μεγάλος αριθμός παιδιών με β-θαλασσαιμία πεθαίνουν κάθε έτος χωρίς διάγνωση ή με εσφαλμένη διάγνωση, χωρίς να έχουν λάβει καμία ή κάτω του βέλτιστου θεραπεία. Υπάρχει επιτακτική ανάγκη για τη γεφύρωση αυτού του μεγάλου χάσματος, ώστε κάθε πάσχων σε κάθε γωνιά του κόσμου να έχει ίσες δυνατότητες πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας. Ένας αποτελεσματικός τρόπος για να γίνει αυτό είναι η διεθνής συνεργασία για τις αιμοσφαιρινοπάθειες, που θα επιτρέψει σε όλες τις χώρες να ωφεληθούν από τις εμπειρίες τους. Οι υγειονομικές αρχές πρέπει να αναγνωρίσουν τις αιμοσφαιρινοπάθειες ως μια σημαντική απειλή για τη δημόσια υγεία, μια απειλή για την οποία χρειάζεται η χάραξη και εφαρμογή εθνικών πολιτικών θεραπείας και πρόληψης. Τα μέσα που απαιτούνται για την υποστήριξη αυτών των πολιτικών είναι, μεταξύ άλλων: Πρότυπα και οδηγίες για εργαστηριακές υπηρεσίες Εθνικές οδηγίες για την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας Επιδημιολογικά στοιχεία και επιτήρηση Υλοποίηση ενός εκπαιδευτικού προγράμματος για επαγγελματίες υγείας, πάσχοντες, γονείς και την κοινότητα Είναι προφανές ότι όλες οι χώρες θα ωφεληθούν από την ανταλλαγή γνώσεων και εμπειριών. Οι δυσκολίες που υπάρχουν για την ανάπτυξη υπηρεσιών για τις αιμοσφαιρινοπάθειες αφορούν και πολλές άλλες κληρονομικές διαταραχές. Οι επαγγελματίες και οι ομάδες υποστήριξης θα ωφεληθούν από τη δημιουργία συνεργασιών με συναφείς ομάδες που εκπροσωπούν άλλες διαταραχές. Ελπίζουμε ότι αυτό το βιβλίο θα προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες σε όλους τους ιατρούς που εμπλέκονται στη φροντίδα θαλασσαιμικών πασχόντων. Περιέχει επικαιροποιημένα στοιχεία για νέες προσεγγίσεις θεραπείας που είναι πιο αποτελεσματικές, ασφαλείς και λιγότερο κοπιώδεις. Περιέχει επίσης μια ανασκόπηση της προόδου που έχει επιτευχθεί μέχρι σήμερα προς μια οριστική ίαση της θαλασσαιμίας, μέσω της γονιδιακής θεραπείας και της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων. Μέχρι να βρεθεί η οριστική θεραπεία για τη θαλασσαιμία, είναι υποχρέωση των εθνικών υγειονομικών αρχών και των επαγγελματιών υγείας παγκοσμίως να προσφέρουν την πλέον ολοκληρωμένη και σύγχρονη φροντίδα και είναι δικαίωμα των πασχόντων να λαμβάνουν μια τέτοια φροντίδα. Ο παρών Οδηγός, καρπός της ομοφωνίας των συγγραφέων σχετικά με την πλέον αποτελεσματική αντιμετώπιση της μείζονος β-θαλασσαιμίας, θα αποδειχθεί ένα απαραίτητο εργαλείο για τους επαγγελματίες υγείας στο πεδίο αυτό. Ανδρούλλα Ελευθερίου, B.Sc, M.Sc, Ph.D., Dipl.MBA Εκτελεστικός Διευθυντής ΔΟΘ Συντονιστής Συντάκτης 10

13 ΕΚΔΟΤΕΣ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ γίας και Πειραματικών Θεραπειών, Ιατρική Σχο- λή Πανεπιστημίου της Βοστώνης, Βοστώνη, Μασαχουσέτη, Η.Π.Α. Vicenzo De Sanctis, MD- Καθηγητής Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Τμήμα Παιδιατρικής Νοσοκομείου S. Anna, Ferrara, Ιταλία Malcolm John Walker, MD Ειδικός (Consultant) Καρδιολόγος Ινστιτούτο Hatter, Cecil Fleming House, Νοσοκομείο University College London, Λονδίνο, Η.Β. Maria-Domenica Cappellini, MD Καθηγήτρια, Κέντρο Συγγενών Αναιμιών, Νοσοκομείο Maggiore, Πολυκλινική IRCCS, Πανεπιστήμιο του Μιλάνο, Ιταλία Alan Cohen, MD Καθηγητής Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Ιατρική Σχολή, Η.Π.Α. Androulla Eleftheriou, Ph.D. Πρώην Διευθύντρια του Εργαστηρίου Αναφοράς Ιογενών Παθήσεων, Υπουργείο Υγείας Κύπρου, Εκτελεστική Διευθύντρια Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας Antonio Piga, MD Καθηγητής, Τμήμα Παιδιατρικής και Εφηβικής Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία John Porter, MD Καθηγητής, Τμήμα Αιματολογίας, University College, Λονδίνο, Η.Β Ali Taher, MD - Καθηγητής Αιματολογίας & Ογκολογίας, Τμήμα Παθολογίας, Ιατρικό Κέντρο Αμερικανικού Πανεπιστημίου της Βηρυτού, Βηρυτός, Λίβανος ΣΥΝΤΟΝΙΣΤEΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Ανδρούλλα Ελευθερίου, B.Sc, M.Sc, Ph.D., Dipl.MBA Mιχάλης Aγκαστινιώτης, MD, DCH ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ Κωνσταντίνα Πολίτη, MD Aμ. Επίκουρoς Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Aθηνών, Eπιστημονική Σύμβουλος KE.EΛ.Π.NO., Yπεύθυνη ΣKAE, Πρόεδρος Eπιτροπής Aιμοδοσίας του EKEA, Eλλάδα Ala Sharara, MD Καθηγητής, Διευθυντής Μονάδας Γαστρεντερολογίας- Μονάδα Ενδοσκοπίας Ιατρικού Κέντρου του Αμερικανικού Πανεπιστημίου της Βηρυτού, Βηρυτός, Λίβανος Νίκος Σκορδής, MD Σύμβουλος Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Παιδιατρική Κλινική, Κέντρο Θαλασσαιμίας, Νοσοκομείο Μακάριος ΙΙΙ, Υπουργείο Υγείας Κύπρου, Λευκωσία, Κύπρος Έρση Βοσκαρίδου, MD Διευθύντρια Μονάδας Θαλασσαιμίας και Συνεργαζόμενου Κέντρου WHO, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Λαϊκό, Ελλάδα ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ΚΕΦΑΛΑΙΩΝ Αθανάσιος Αίσωπος, MD Καθηγητής Καρδιολογίας, Α Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών Γενικό Νοσοκομείο Λαϊκό, Αθήνα, Ελλάδα Emanuel Angelucci, MD Καθηγητής Αιματολογίας, Μονάδα Αιματολογίας Ογκολογικού Νοσοκομείου Armando Businco, Cagliari, Ιταλία Μιχαήλ Αντωνίου, Ph.D. Τμήμα Ιατρικής & Μοριακής Γενετικής, Ιατρική Σχολή GKT, Guy s Hospital, Λονδίνο, Η.Β. Ratna Chatterjee, MD Επιμελητής/Λέκτορας Αναπαραγωγικής Υγείας, University College London, Λονδίνο, Η.Β Δημήτριος Φαρμάκης, MD Α Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών Γενικό Νοσοκομείο Λαϊκό, Αθήνα, Ελλάδα. Susan Perrine, MD Διευθύντρια Μονάδας Ερευνών Αιμοσφαιρινοπαθειών/Θαλασσαιμίας, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Τμήμα Φαρμακολο- ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας επιθυμεί να εκφράσει τις ευχαριστίες της στον Δρ Ματθαίο Δημητριάδη Συντονιστή Προγραμμάτων, Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας, για την πολύτιμη συνεισφορά του στην ολοκλήρωση του έργου. 11

14 Περιεχόμενα Πρόλογος 8 Εισαγωγή 11 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 28 Γενετική βάση και παθοφυσιολογία Θεραπεία της β-θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 72 Υπερσιδήρωση Ενδοκρινικές επιπλοκές στην μείζονα Θαλασσαιμία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 78 Γονιμότητα και κύηση στη β-θαλασσαιμία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 87 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 91 Διάγνωση και αντιμετώπιση οστεοπόρωσης στη β-θαλασσαιμία Αντιμετώπιση καρδιολογικών επιπλοκών στην μείζονα Θαλασσαιμία ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Το ήπαρ στη Θαλασσαιμία Λοιμώξεις στην μείζονα Θαλασσαιμία Σπληνεκτομή στη β-θαλασσαιμία ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ενδιάμεση Θαλασσαιμία και HbE 12

15 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Βιβλιογραφία 178 Διαγράμματα ανάπτυξης 196 Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων Εναλλακτικές προσεγγίσεις στη θεραπεία της Θαλασσαιμίας Γονιδιακή θεραπεία: παρούσα φάση και μελλοντικές προοπτικές Ψυχολογική υποστήριξη Θαλασσαιμικών πασχόντων Γενικά μέτρα για την υγεία και τον τρόπο ζωής στη Θαλασσαιμία Οργάνωση και προγραμματισμός σε Kέντρο Θαλασσαιμίας Διαγνωστικά διλήμματα στη Θαλασσαιμία 13

16 Για την Ελληνική έκδοση του βιβλίου αυτού, το Συμβούλιο της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) εκφράζει, στους ακόλουθους επιστημονικούς συνεργάτες του, τις ιδιαίτερες ευχαριστίες του για την πολυτιμότατη συμβολή τους στη διόρθωση της Ελληνικής γλώσσας και την καλύτερη απόδοση των κειμένων του βιβλίου: Αθανάσιο Αίσωπο, Καθηγητή Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών. Διευθυντή Α Παθολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών. Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Ο Αθανάσιος Αίσωπος, Καθηγητής Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών και Διευθυντής της Α Παθολογικής Κλινικής στο Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών κινείται στο χώρο της παθολογίας 35 έτη. Έλαβε το τίτλο ειδικότητας της Παθολογίας και της Καρδιολογίας μετά από εκπαίδευση στην Α Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου της Αθήνας και μετεκπαιδεύτηκε στην καρδιολογία στο St Lukes, Houston,Texas. Στο πλαίσιο των ειδικών γνώσεων του (Παθολογίας-Αιματολογίας-Καρδιολογίας) ανάπτυξε πρωτοποριακό εξωτερικό ιατρείο καρδιολογικής παρακολούθησης των ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες, συμπληρώνοντας ένα σημαντικό κενό στη κρατική οργάνωση των Μονάδων για ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες όπου το κύριο πρόβλημα και αιτία θανάτου είναι οι επιπλοκές από τη καρδιά. Η μακρά εμπειρία του τον κατέστησε σύμβουλο καρδιολόγο τμημάτων και Μονάδων Μεσογειακής Αναιμίας σε πανελλαδικό αλλά και διεθνές επίπεδο. Ένας σημαντικός αριθμός εργασιών συνοδεύει το αξιόλογο κλινικό έργο. Οι μελέτες του έχουν δημοσιευθεί σε αξιόλογα διεθνή περιοδικά. Αναφέρονται σε σημαντικό αριθμό παρατηρήσεων για τις αιμοσφαιρινοπάθειες έχοντας ως βάση την παθοφυσιολογία της νόσου και έχουν οδηγήσει σε σημαντικές τροποποιήσεις στη αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Είναι τακτικά προσκεκλημένος ομιλητής και μέλος της Οργανωτικής και Επιστημονικής Επιτροπής σε διεθνή συνέδρια θαλασσαιμίας και είναι μέλος της διεθνούς επιτροπής για την εφαρμογή της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς στον προσδιορισμό και την κλινική αξιολόγηση του ιστικού σιδήρου. Αντώνιο Καττάμη, Επίκουρο Καθηγητή Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Διευθυντή της Mονάδας θαλασσαιμίας της A Παιδιατρικής Kλινικής του Πανεπιστημίου Aθηνών, στο Nοσοκομείο Παίδων Aγία Σοφία Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Ο Αντώνης Καττάμης ολοκλήρωσε τις σπουδές του στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών το Ειδικεύτηκε στην Παιδιατρική στο University of Texas at San Antonio ( ) και στην Παιδιατρική Αιματολογία-Ογκολογία στο Children s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania ( ). Εκλέχθηκε Λέκτορας Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Αθηνών το 1998 και Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας το Από το 2010, είναι Διευθυντής της Μονάδας Θαλασσαιμίας της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Νοσοκομείο Παίδων Η Αγία Σοφία. Διατελεί γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας για το διάστημα και μέλος της διεθνούς ομάδας καταγραφής των σοβαρών ουδετεροπενιών (Severe Chronic Neutropenia International Registry). Το ερευνητικό και συγγραφικό του έργο εστιάζεται στο μεταβολισμό του σιδήρου, την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών και στις κυτταροπενίες. 14

17 Μαρία Τσιρώνη, Παθολόγο, Επίκουρο Καθηγήτρια Παθολογίας Τμήματος Νοσηλευτικής Πανεπιστημίου Πελοποννήσου: Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Η Μαρία Τσιρώνη ολοκλήρωσε τις σπουδές της στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών. Μετά την εκπαίδευσή της στην Α Παθολογική Κλινική του Λαϊκού Νοσοκομείου Αθηνών έλαβε τον τίτλο ειδικότητας στην Παθολογία και ολοκλήρωσε τη διδακτορική διατριβή της μελετώντας την καρδιακή λειτουργία στη μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Εργάστηκε για 10 έτη ως Επιμελήτρια Παθολόγος στο Ε.Σ.Υ, δημιουργώντας τη Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας του Γενικού Νοσοκομείου Σπάρτης. Η ενασχόλησή της με τις αιμοσφαιρινοπάθειες αποτυπώνεται πέραν του κλινικού, στο συγγραφικό και ερευνητικό της έργο. Από το 2009, κατέχει με εκλογή τη θέση της Επίκουρου Καθηγήτριας Παθολογίας στο Τμήμα Νοσηλευτικής του Πανεπιστημίου Πελοποννήσου. 15

18 Επίσης, το Συμβούλιο της ΔΟΘ εκφράζει τις θερμές του ευχαριστίες, για τους χαιρετισμούς που απέστειλαν τρεις Έλληνες διακεκριμμένοι Kαθηγητές, με πολύχρονη και πολύπλευρη προσφορά, τόσο σε εθνικό όσο και παγκόσμιο επίπεδο, στο χώρο των αιμοσφαιρινοπαθειών, Kαθηγητές Χρήστο Καττάμη, Δημήτριο Λουκόπουλο και Αθανάσιο Αίσωπο. ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Kαθηγητή Χρήστο Καττάμη Η μελέτη και εφαρμογή αποτελεσματικών προγραμμάτων πρόληψης και θεραπείας των μεσογειακών συνδρόμων (ΜΣ) αποτελεί βασικό στόχο των δραστηριοτήτων της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ).Η συνεχής εκπαίδευση και ενημέρωση του ιατρικού και παραϊατρικού προσωπικού, που ασχολείται με την αντιμετώπιση των ασθενών και την στήριξη των οικογενειών τους, κατέχει πρωτεύουσα θέση. Αξιόλογο εργαλείο της εκπαιδευτικής δραστηριότητας απετέλεσε η έκδοση του «Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας» το 2000.Την συγγραφή του αρχικού αγγλόφωνου βιβλίου επιμελήθηκε ομάδα αξιόλογων επιστημόνων, διεθνώς αναγνωρισμένων για τη συμβολή τους στη μελέτη και παρακολούθηση πασχόντων με μεσογειακή αναιμία (ΜΑ). Με μικρές τροποποιήσεις στη σύνθεση της η ομάδα επιμελήθηκε και τη συγγραφή και έκδοση του αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού το Η έκδοση σε βραχύ χρονικό διάστημα του αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού, επεβλήθη από την ευρεία απήχηση της αρχικής έκδοσης κυρίως όμως από τις ραγδαίες και σημαντικές εξελίξεις στη παρακολούθηση και θεραπεία της νόσου και των επιπλοκών της. Την αξιοπιστία και πληρότητα του Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης Θαλασσαιμίας εγγυάται η επιτροπή έκδοσης που επιμελήθηκε τη συγγραφή. Η εξαμελής επιτροπή απαρτίζεται από αξιόλογους επιστήμονες με διεθνή αναγνώριση και πολυετή εμπειρία στη έρευνα, την κλινική παρακολούθηση και θεραπεία των πασχόντων με Μεσογειακή Αναιμία. Στη συγγραφική της προσπάθεια η επιτροπή επικουρήθηκε από πολυμελή ομάδα συνεργατών εξειδικευμένων στη μελέτη και αντιμετώπιση ειδικών προβλημάτων και επιπλοκών της νόσου και της θεραπείας.με τη σύνθεση αυτή οι εκδότες πέτυχαν να δώσουν ένα ολοκληρωμένο και απόλυτα ενημερωμένο έργο, που καλύπτει όλες τις πτυχές της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΜΑ και των συγγενών συνδρόμων. Αντίθετα με τα συνήθη κείμενα των κατευθυντηρίων οδηγιών θεραπείας που οι διεθνείς επιστημονικές Ενώσεις και Οργανισμοί Υγείας κυκλοφορούν, ο αρχικός και ο Αναθεωρημένος Θεραπευτικός Οδηγός της ΔΟΘ, αναλύει διεξοδικά κάθε εξειδικευμένο θέμα και ερμηνεύει και αποσαφηνίζει τις θεωρητικές βάσεις της προτεινόμενης θεραπευτικής αγωγής. Με το τρόπο αυτό βοηθείται η κατανόηση της παθοφυσιολογίας της θεραπευτικής πρότασης και η δυνατότητα τροποποίησης και εξατομίκευσης της αγωγής ανάλογα με τον πάσχοντα και τις υπάρχουσες θεραπευτικές και νοσηλευτικές δυνατότητες. 16

19 Ο Θεραπευτικός Οδηγός της ΔΟΘ είναι χρήσιμος όχι μόνον σε όσους ασχολούνται με τη ΜΑ αλλά και σε όσους παρακολουθούν άλλα χρόνια νοσήματα πού χρειάζονται μεταγγίσεις. Οι πληροφορίες του κεφαλαίου των μεταγγίσεων είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για όλους τους μεταγγισιοθαραπευτές, γιατρούς και νοσηλευτές. Η αυστηρή εφαρμογή των οδηγιών πρόληψης και θεραπείας των επιπλοκών των μεταγγίσεων έχουν ελαχιστοποιήσει και μηδενίσει πολλές και σοβαρές επιπλοκές. Η ΔΟΘ στην εκπαιδευτική προσπάθεια για σύγχρονη και πλήρη ενημέρωση του μεγαλύτερου δυνατού ποσοστού του επιστημονικού προσωπικού που ασχολείται με την αντιμετώπιση της ΜΑ, μετέφρασε τον Θεραπευτικού Οδηγού σε έξη γλώσσες,χωρών με μεγάλη συχνότητα ΜΑ και σημαντικό αριθμό πασχόντων. Οι μεταφράσεις στοχεύουν στη πρόσβαση στο σύνολο του επιστημονικού προσωπικού της χώρας. Η ελληνική μετάφραση του Αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού, στοχεύει στη ενημέρωση του ελληνόφωνου επιστημονικού προσωπικού κυρίως στην Ελλάδα και Κύπρο. Μολονότι η ελληνική ιατρική βιβλιογραφία είναι πλούσια στα θέματα της ΜΑ, η συγκέντρωση και αποτύπωση των πληροφοριών σε πρότυπο οδηγό θεραπευτικής καθοδήγησης καθιστά το βιβλίο αναγκαίο και χρήσιμο σε όλους και ιδιαίτερα στις μονάδες μεταγγίσεων των ΜΣ. Η ΔΟΘ είναι άξια συγχαρητηρίων για το αξιόλογο συνολικό της έργο και ιδιαίτερα για την ελληνική έκδοση του Αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας, Είμαι βέβαιος ότι και αυτή η έκδοση θα έχει ευρεία και ευμενή αποδοχή από τους Έλληνες θεραπευτές και ασθενείς. Εύχομαι σύντομα η ριζική θεραπεία και η ολική εκρίζωση της νόσου στις ελληνόφωνες χώρες να σηματοδοτήσει την νέα και τελική αναθεώρηση του Θεραπευτικού Οδηγού Μεσογειακών Συνδρόμων. Χρήστος Καττάμης Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Πανεπιστημίου Αθηνών 17

20 ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Kαθηγητή Δημήτριο Λουκόπουλο Κατά γενική ομολογία που βεβαιώνεται και από πολλές σύγχρονες επιστημονικές δημοσιεύσεις, η ζωή των πασχόντων από θαλασσαιμία έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Οι πάσχοντες μας τώρα υποστηρίζονται με αίμα σε τακτά χρονικά διαστήματα, οι μεταγγίσεις είναι ασφαλέστερες γιατί το αίμα ελέγχεται με προκαθορισμένα αυστηρά πρωτόκολλα, η διάγνωση, παρακολούθηση και θεραπεία των πιθανών ενδοκρινικών προβλημάτων είναι ικανοποιητική, και η αποσιδήρωση γίνεται συστηματικά με απόλυτο έλεγχο της απόδοσης. Ακόμη, οι πάσχοντες καλύπτονται επαρκώς από κάθε επικίνδυνη λοίμωξη, ιδιαίτερα μετά την σπληνεκτομή, υποστηρίζονται ψυχολογικά όταν αυτό είναι αναγκαίο, και γενικά ζούν περισσότερο άνετα και αποδοτικά από ό,τι στο παρελθόν. Τέλος, στο πλαίσιο αυτό η επιβίωσή τους, άλλοτε πολύ περιορισμένη εξ αιτίας των πολλών επιπλοκών, έχει τώρα αυξηθεί σημαντικά, σε σημείο που ένας ασθενής με Μεσογειακή Αναιμία που μεταγγίζεται σωστά και δεν παραλείπει καθόλου την θεραπεία αποσιδήρωσης να έχει προσδόκιμο επιβίωσης που δεν διαφέρει καθόλου από αυτό των συναθρώπων του που δεν έχουν Θαλασσαιμία. Η θαυμάσια αυτή πρόοδος είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων. Οι πάσχοντες προοδευτικά συνειδητοποίησαν ότι μόνον η σταθερή προσκόλληση στην θεραπεία που τους υπεδείκνυαν οι γιατροί τους θα μπορούσε να αποδώσει τα καλύτερα αποτελέσματα. Η εθελοντική αιμοδοσία, ακόμη και με ομάδες επιλεγμένων αιμοδοτών για κάθε ασθενή, έγινε κανόνας στα εξελιγμένα και καθιερώνεται σταδιακά στα εξελισσόμενα κράτη. Οι νέες τεχνικές επέτρεψαν την ασφαλή πρόληψη κάθε μεταδιδόμενης με το αίμα λοίμωξης. Η επιστήμη προχώρησε στην ανακάλυψη, την επαρκή δοκιμή και την εισαγωγή νέων τεχνικών για την καλύτερη παρακολούθηση, ανεκάλυψε πολλά φάρμακα για την καλύτερη αποσιδήρωση των ασθενών. Τέλος, οι γιατροί και νοσηλευτές κατάλαβαν ότι ο καιρός των αυτοσχεδιασμών είχε περάσει και ότι τώρα έπρεπε να φροντίσουν τους ασθενείς τους με βάση προτυπωμένα πρωτόκολλα και ελεγμένες οδηγίες. Ανασκοπώντας τα παραπάνω γίνεται φανερό, ότι η ολιστική αντιμετώπιση των πασχόντων με θαλασσαιμία σήμερα είναι υποχρεωτικά έργο μιάς ομάδας γιατρών και παραϊατρικού προσωπικού με διάφορες ειδικότητες και όχι ενός σοφού γιατρού της παλιάς εποχής. Πρόκειται για μια συλλογική προσπάθεια που επιβάλλει καλή γνώση των επιμέρους θεμάτων από τους αντίστοιχους ειδικούς γιατρούς, επιλογή των καλύτερων προσπελάσεων, όπως αυτές διαμορφώνονται από την εμπειρία και τις κατάλληλα ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στα μεγάλα Κέντρα, πρόθυμη αποδοχή της εμπειρίας των ειδικών από αυτούς που δεν την έχουν, και αναλογική συμμετοχή της κάθε ειδικότητας στην γενική προσέγγιση. Οι ενέργειες αυτές μπορούν να καλυφθούν μόνον όταν είναι διατυπωμένες γραπτά και επιτρέπουν τον έλεγχο τους μία προς μία για κάθε ασθενή. Διαφορετικά, κινδυνεύουν ή να εκτελεσθούν με υπερβολές ή να αμεληθούν. Η πολυπαραγοντική αυτή αντιμετώπιση της Θαλασσαιμίας δεν είναι διαφορετική από αυτήν που σήμερα ισχύει για πολλά άλλα χρόνια νοσήματα. Σε όλα αυτά, είναι κανόνας οι επιβαλλόμενες ενέργειες να καταγράφονται μία προς μία και να τηρούνται με προσοχή ώστε τίποτε να μην παραλείπεται. Ο καιρός του παντογνώστη γιατρού έχει περάσει. Σήμερα κάθε προσπάθεια είναι ομαδική. 18

21 Οι οδηγίες που περιλαμβάνονται στο βιβλίο αυτό αποτελούν απαύγασμα της εμπειρίας πολλών διακεκριμένων επιστημόνων, σύνοψη των αποτελεσμάτων πολλών δοκιμών και συστηματοποίηση των επιβεβλημένων ενεργειών με τρόπο που δεν επιτρέπει παρεκκλίσεις. Το βιβλίο αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προσφορές της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) και η δεύτερη επαυξημένη έκδοσή του αποδεικνύει την χρησιμότητα της πρώτης που ήδη εξαντλήθηκε. Η Ελληνική μετάφραση είναι πολύ επιτυχής και θα βοηθήσει τους συναδέλφους που επιθυμούν να έχουν τις οδηγίες στη γλώσσα μας. Δεν πρέπει να παραγνωρισθεί, ότι το βιβλίο οδηγιών έχει και έναν άλλο σκοπό : να προαγάγει την συνεργασία μεταξύ πασχόντων και γιατρών. Όχι τον έλεγχο των γιατρών, όπως έχει μερικές φορές κακώς ακουσθεί και είναι άδικο να επαναλαμβάνεται. Η κατανόηση των οδηγιών είναι πολύτιμη για τους πάσχοντες επειδή τους εξηγεί γιατί μερικές ιατρικές ενέργειες, έστω επώδυνες, επιβάλλονται και δεν αποτελούν υπερβολές των γιατρών τους, ενώ άλλες ενέργειες που φαίνονται αναγκαίες, δεν χρειάζονται, αφού όλοι οι σχετικοί με το θέμα επιστήμονες δεν τις υποδεικνύουν. Επιπλέον, στα χέρια των πασχόντων, οι οδηγίες γίνονται ισχυρός μηχανισμός πίεσης προς τις αρμόδιες Υγειονομικές Υπηρεσίες για την βελτίωση της αντιμετώπισης ΟΛΩΝ και όχι μερικών πασχόντων που βρέθηκαν κοντά στα μεγάλα Κέντρα περίθαλψης. Πιστεύω, ότι το βιβλίο αυτό θα μελετηθεί με προσοχή από όλους τους εμπλεκόμενους στον τομέα της Θαλασσαιμίας στην Ελλάδα, συγχαίρω την ΔΟΘ για την άριστη πρωτοβουλία της, τους συγγραφείς για το έργο τους και τους υπεύθυνους της μετάφρασης για την σωστή του απόδοση. Δημήτρης Λουκόπουλος Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών 19

22 ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Καθηγητή Αθανάσιο Αίσωπο Όταν ο Πρόεδρος της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας μου ζήτησε να ασχοληθώ με την Ελληνική Έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας ήταν για εμένα μία μεγάλη πρόκληση και χαρά, όπως και κάθε συνεργασία με τη ΔΟΘ. Η δράση της ΔΟΘ είναι πολύπλευρη με την προσπάθεια παγκόσμιας ευαισθητοποίησης για τη Θαλασσαιμία, την αντιμετώπιση και την πρόληψή της, μέσω της έρευνας και της διάδοσης της γνώσης και της εμπειρίας και κυρίως μέσα από την άοκνη προσπάθεια της ΔΟΘ για ανάπτυξη ενός διεθνούς δικτύου συνεργασίας της επιστημονικής κοινότητας και των οργανώσεων των πασχόντων. Ο στόχος της διαρκούς βελτίωσης της ιατρικής φροντίδας και της ποιότητας ζωής των πασχόντων είναι στόχος όλης της επιστημονικής κοινότητας της Θαλασσαιμίας. Σε αυτό το πλαίσιο εγχειρίδια σαν αυτό,αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τους θεράποντες αλλά και τους πάσχοντες. Η συγγραφή Οδηγιών αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας αποτυπώνει πολύχρονη κλινική και ερευνητική εμπειρία, που άλλαξε σε μεγάλο βαθμό την εξέλιξη της νόσου. Η εισαγωγή νέων διαγνωστικών μεθόδων και η συστηματοποίηση των μεταγγίσεων και της αποσιδήρωσης βελτίωσαν δραματικά τους δείκτες θνητότητας και νοσηρότητας. Αυτό που παραμένει σημαντικό όμως είναι η επίγνωση ότι οδηγίες σαν αυτές που καταγράφηκαν πρέπει να αναθεωρούνται και να επικαιροποιούνται στη βάση των όποιων νέων επιστημονικών δεδομένων μέσα από διεθνείς συνεργασίες. Σε αυτή την κατεύθυνση είμαι βέβαιος τόσο η κοινότητα των θεραπόντων όσο και των πασχόντων και των οικογενειών τους θα έχουμε τη στήριξη της ΔΟΘ. Αθανάσιος Αίσωπος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Διευθυντής Α Παθολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών. 20

23 ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Sir David J. Weatherall It gives me great pleasure to congratulate TIF and the authors of the second revised edition of Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia and, in particular, to those who had the foresight and imagination to produce a version of this valuable manual in the Greek language. It was an excellent concept to translate this very practical manual into the language of a country in which thalassaemia presents such a considerable public health problem. It will greatly add to its value for those who care for patients with thalassaemia whether it be doctors, nurses, counselors, social workers, and all those who make up the complex teams that are required to deal with this distressing disease in a fashion that is genuinely helpful to patients. I wish the translated manual all the success it deserves. David J. Weatherall Weatherall Institute of Molecular Medicine University of Oxford 21

24 Γενετική βάση και παθοφυσιολογία 1 χεία φόρτιση τους με οξυγόνο στις κυψελίδες των πνευμόνων και την σταδιακή ελεγχόμενη απόδοση του στους ιστούς. Η ακριβής δομή κωδικοποιείται από τα αντίστοιχα γονίδια, τα οποία περιλαμβάνονται στο DΝΑ των χρωμοσωμάτων 16 (ομάδα α γονιδίων) και 11 (ομάδα β γονιδίων). «Εμπρός» από τα δομικά γονίδια (σε 5 θέση στην αλληλουχία του DNA) και μετά τα δομικά γονίδια (σε 3 θέση στην αλληλουχία του DNA) εδράζονται διάφορες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων, οι οποίες έχουν «ρυθμιστικό» ρόλο, δηλαδή καθορίζουν ποιο γονίδιο πρέπει να ενεργοποιηθεί και ποιο να απενεργοποιηθεί, όπως και πόσο αποτελεσματική θα είναι η έκφραση του. Στην ενήλικο ζωή, η περισσότερη σύνθεση σφαιρίνης γίνεται στους ερυθροβλάστες στον μυελό των οστών. Η αιμοσφαιρίνη πρέπει να έχει επακριβώς καθορισμένη δομή και να είναι ισοσταθμισμένη με τέτοιο τρόπο, ώστε ο αριθμός των α-αλύσων να ταιριάζει ακριβώς με εκείνο των β-αλύσων. Όταν οι παραπάνω συνθήκες δεν καλύπτονται, υπάρχει πλήρης ή μερική έλλειψη του ενός ή και των δύο αλληλίων της σφαιρίνης. Τύποι αιμοσφαιρίνης Η μεταφορά του οξυγόνου από τους πνεύμονες στους ιστούς επιτυγχάνεται με ένα υψηλής εξειδίκευσης μόριο, την αιμοσφαιρίνη, η οποία περιέχεται μέσα στα κυκλοφορούντα ερυθρά αιμοσφαίρια. Κάθε ερυθρό αιμοσφαίριο περιέχει περίπου 300 εκατομμύρια μόρια από αυτή την πρωτεΐνη που ζυγίζουν περί τα 30 picogram ανά ερυθρό. Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης σχηματίζεται από δύο ζεύγη ομοίων υπο-μονάδων, τις αλύσους της σφαιρίνης. Αυτές ονομάζονται με γράμματα της ελληνικής αλφαβήτου και ανήκουν σε δύο ομάδες: την ομάδα της α-σφαιρίνης, που περιλαμβάνει τις ζ- και α-αλύσους σφαιρίνης και την ομάδα της β-σφαιρίνης που περιλαμβάνει τις αλύσους σφαιρίνης ε, γ, β και δ. Οι άλυσοι της σφαιρίνης εμφανίζονται διαδοχικά κατά την διάρκεια της οντογένεσης. Ειδικότερα, μετά την σύλληψη σχηματίζονται οι ακόλουθοι τέσσερις κύριοι τύποι αιμοσφαιρίνης: α) οι «εμβρυονικές» αιμοσφαιρίνες, οι οποίες ανιχνεύονται από την 3η μέχρι την 10η εβδομάδα κύησης και συμβολίζονται ως ζ2ε2, α2ε2 και ζ2γ2 τετραμερή, β) η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνης (HbF α2γ2), η οποία αποτελεί τον κύριο μεταφορέα οξυγόνου κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, γ) η αιμοσφαιρίνη του ενήλικα (HbA α2β2) η οποία υποκαθιστά πλήρως την HbF λίγο μετά τη γέννηση και δ) ένα μικρό ποσό αιμοσφαιρίνης που ονομάζεται HbA2 (α2δ2). Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, τα ερυθροκύτταρα του ενηλίκου περιέχουν περίπου 98% HbA, 2% HbA2 και ίχνη HbF. Η θαλασσαιμία: ορισμοί και παγκόσμια κατανομή Ο όρος «θαλασσαιμία» αναφέρεται σε μία ομάδα νοσημάτων του αίματος που χαρακτηρίζονται από μειωμένη σύνθεση του ενός από τους δύο τύπους των πολυπεπτιδικών αλύσων (α ή β) οι οποίες σχηματίζουν το κανονικό μόριο της ανθρώπινης αιμοσφαιρίνης ενήλικου (HbA, α2β2) με αποτέλεσμα την μείωση της πλήρωσης των ερυθροκυττάρων με αιμοσφαιρίνη και αναιμία. Γονίδια σφαιρίνης και σύνθεση σφαιρίνης Οι άλυσοι της σφαιρίνης έχουν μία εξαιρετικά συγκεκριμένη δομή που εξασφαλίζει την τα- 22

25 Ανάλογα με τα γονίδια που παραβλάπτονται και το αντίστοιχο αποτέλεσμα στην παραγωγή αλύσων σφαιρίνης, η ανωμαλία χαρακτηρίζεται ως α-θαλασσαιμία ή β-θαλασσαιμία. Το βιβλίο αυτό εστιάζεται κυρίως στην τελευταία ομάδα, η οποία αποτελεί σημαντικό πρόβλημα σε όλη την υφήλιο και όχι μόνο στις χώρες όπου πρωτοαναγνωρίσθηκε, δηλ. γύρω από την Μεσόγειο, την Μέση Ανατολή, τον Καύκασο και την Ινδία όσον αφορά τη β-θαλασσαιμία και την Άπω Ανατολή όσον αφορά την α-θαλασσαιμία (βλέπε Εικόνα 1). ήπιες μορφολογικές μεταβολές των ερυθροκυττάρων τους, αυξημένα επίπεδα HbA2 και χαμηλό βιοσυνθετικό λόγο β/α των αλύσων σφαιρίνης. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης μπορούν να βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα ή και κάτω από αυτά. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ετεροζυγωτία της θαλασσαιμίας δεν έχει σημαντική κλινική έκφραση. Ο κύριος λόγος για αυτό είναι ότι η δραστηριότητα του φυσιολογικού β-γονιδίου στο άλλο αντίστοιχο (αλλήλιο) αντισταθμίζει το έλλειμμα. Αντίθετα η συγκληρονόμηση δύο ελαττωματικών β-γονιδίων επιφέρει ένα ευρύ φάσμα κλινικών καταστάσεων. Το φάσμα αυτό κυμαίνεται από ασθενείς με ανάγκη τακτικών μεταγγίσεων (μείζονα θαλασσαιμία) μέχρι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αναιμία (ενδιάμεση θαλασσαιμία). Οι μοριακές μελέτες μπορούν να αποκαλύψουν ένα ευρύ φάσμα βλαβών οι οποίες υπόκεινται των παραπάνω φαινοτύπων και βοηθούν στην ταυτοποίησή τους. β-θαλασσαιμία Φαινοτυπική ετερογένεια Κατά κανόνα, οι ετερόζυγοι φορείς β-θαλασσαιμίας (ένα ελαττωματικό αλλήλιο) έχουν χαμηλή μέση τιμή αιμοσφαιρίνης ανά κύτταρο (MCH), χαμηλό μέσο όγκο ερυθρών (MCV), ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ Μεγαλοβλάστη ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ Ήπαρ Φυσιολογικό κύτταρο Μακροκύτταρο Μυελός των οστών Λεκιθικός σάκος ΠΟΣΟΣΤΟ ΣΥΝΟΛΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΣΦΑΙΡΙΝΗΣ Γέννηση Εικόνα 1: Σύνθεση σφαιρίνης στα διάφορα στάδια της οντογένεσης 23

26 σων είναι η αιτία της μη αποδοτικής ερυθροποίησης, της επέκτασης του μυελού των οστών, των σκελετικών παραμορφώσεων και της αυξημένης απορρόφησης σιδήρου. Ο βαθμός της ανισορροπίας των αλύσων της σφαιρίνης καθορίζεται από τη φύση της μετάλλαξης του β-γονιδίου. Το σύμβολο βo υποδηλώνει τη πλήρη απουσία της παραγωγής της β-σφαιρίνης από τα παθολογικά γονίδια και το σύμβολο β+ υποδηλώνει το αλλήλιο με υπολειπόμενη παραγωγή β-σφαιρίνης (περί- Παθοφυσιολογία της β-θαλασσαιμίας Η αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας έγινε ευκολότερη όταν κατανοήθηκε η παθοφυσιολογία της νόσου από την επιστημονική και ιατρική κοινότητα. Η εικόνα 2 σκιαγραφεί την παθοφυσιολογία της β-θαλασσαιμίας. Το σχήμα εξηγεί πως η σοβαρή δυσαναλογία των αλύσων της σφαιρίνης και η συσσώρευση επιπλέον α-αλύ- ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ β-ομοζυγησ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ Υπερπαραγωγή ελεύθερων αλύσων α-σφαιρίνης Σχηματισμός αίμης και αιμοχρωμάτωση Μετουσίωση Εκφύλιση Τοξικότητα σιδήρου ΑΙΜΟΛΥΣΗ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗΣ ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣ ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑ Μειωμένη οξυγόνωση ιστών ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ lgg ΚΑΙ C3 ΑΝΑΙΜΙΑ AYΞHΣH ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ Αυξημένη απορρόφηση σιδήρου Εικόνα 2: Αποτελέσματα της υπερπαραγωγής ελεύθερων αλύσων α-σφαιρίνης 24 Απομάκρυνση κατεστραμμένων ερυθροκυττάρων YΠEPΦOPTIΣH ΣIΔHPOY

27 1 Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι συνήθεις τύποι μεταλλάξεων β-θαλασσαιμίας μαζί με την εθνική κατανομή και βαρύτητα. Περιεκτικός κατάλογος των μεταλλάξεων είναι διαθέσιμος στο διαδίκτυο: που 10%). Στην β++ ο περιορισμός της παράγωγης είναι πολύ ήπιος. Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί περισσότερες από 200 θαλασσαιμικές μεταλλάξεις σε όλο τον κόσμο. Πληθυσμός Μετάλλαξη β-γονιδίου Βαρύτητα Ινδοί -619 del βο Μεσογειακός -101 β++ Μαύρος -88 β++ Μεσογειακός, Αφρικανικός -87 β++ Ιάπωνες -31 β++ Αφρικανοί -29 β++ Νοτιοανατολικής Ασίας -28 β++ Μαύρος -26 β++ Μεσόγειος, Ασιάτες, Ινδοί IVS1-nt1 βο Μεσόγειος, Ασιάτες, Ινδοί IVS1-nt5 βο Μεσογειακός IΩS1-nt6 β+/++ Μεσογειακός IVS1-nt110 β+ Κινέζοι IVS2-nt654 β+ Μεσόγειος IVS2-nt745 β+ Μεσόγειος κωδικόνιο 39 βο Μεσόγειος κωδικόνιο 5 βο Μεσόγειος, Αφροαμερικανοί κωδικόνιο 6 βο Νοτιοανατολικής Ασίας κωδικόνια 41/42 βο Αφροαμερικανοί AATAAA έως AACAAA β++ Μεσόγειος AATAAA έως AATGAA β++ Μεσόγειος Hb Knossos β++ Νοτιοανατολικής Ασίας HbE β++ Πίνακας 1: Συνήθεις τύποι β-θαλασσαιμίας, μαζί με τη βαρύτητα και την εθνική κατανομή 25

28 Ασία εμφανίζεται με ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις που κυμαίνονται από ενδιάμεση θαλασσαιμία μέχρι βαριά μείζονα θαλασσαιμία εξαρτώμενη από μεταγγίσεις. Οι λόγοι της διακύμανσης αυτής έχουν μόνο κατά ένα μέρος εξηγηθεί και άτομα με φαινομενικά όμοιους γονότυπους μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις. Παραλλαγές της δομής της β-σφαιρίνης που έχουν σχέση με την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας Η αιμοσφαιρίνη Hb Lepore είναι άλλη μία δομική παραλλαγή που οφείλεται σε συγχώνευση των γονιδίων της δ και β σφαιρίνης. Σε μείζονα κατάσταση η Hb Lepore έχει ως αποτέλεσμα β-θαλασσαιμικά σύνδρομα που εξαρτώνται από μεταγγίσεις και ποικίλλουν από μέτρια μέχρι βαριά. Η αιμοσφαιρινοπάθεια Ε είναι η πιο κοινή δομική παραλλαγή της αιμοσφαιρίνης με θαλασσαιμικές ιδιότητες (βλέπε Κεφάλαιο 11: Ενδιάμεση θαλασσαιμία). Χαρακτηρίζεται από αντικατάσταση του γλουταμινικού οξέος από λυσίνη στη θέση 26 της β αλύσου. Η μετάλλαξη GA στο κωδικόνιο 26 του γονιδίου της β-σφαιρίνης όχι μόνο οδηγεί στην παραπάνω αντικατάσταση αμινοξέος αλλά ενεργοποιεί και μία κρυπτική θέση splicing στο κωδικόνιο 24-25, οδηγώντας σε ένα εναλλακτικό splicing του β-rna. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η παραγωγή περιορισμένων ποσοτήτων παραλλαγμένης αιμοσφαιρίνης (HbE). Αιμοσφαιρινοπάθειες S: Η HbS, η πλέον συνήθης παραλλαγή αιμοσφαιρίνης στο κόσμο, είναι αποτέλεσμα της αντικατάστασης του γλουταμινικού οξέος από βαλίνη στη θέση 6 της αλύσου β-σφαιρίνης. Ο συνδυασμός β-θαλασσαιμίας με HbS έχει ως αποτέλεσμα ένα σύνδρομο το οποίο προσομοιάζει περισσότερο με δρεπανοκυτταρική νόσο. Το σύνδρομο αυτό δεν χρειάζεται εφ όρου ζωής μεταγγίσεις και δεν επιφέρει υπερσιδήρωση. Για την αντιμετώπιση των δρεπανοκυτταρικών συνδρόμων θα πρέπει να ακολουθούνται οι αντίστοιχες οδηγίες του ΝΙΗ που είναι διαθέσιμες στο διαδίκτυο: sickle/sick-mt.htm Η αιμοσφαιρινοπάθεια Ε είναι η πλέον συνήθης παθολογική αιμοσφαιρίνη στη Νοτιοανατολική Ασία. Η συχνότητα των φορέων ανέρχεται στο 50% σε ορισμένες περιοχές. Επικρατεί επίσης σε περιοχές της Ινδικής χερσονήσου, συμπεριλαμβανομένου του Μπαγκλαντές. Οι ετεροζυγώτες HbE είναι κλινικά υγιείς και παρουσιάζουν μόνο ελάχιστες μεταβολές των ερυθροκυτταρικών τους δεικτών και 25-30% HbE στην ηλεκτροφόρηση. Οι ομοζυγώτες HbE είναι κλινικά σιωπηλοί ή μπορεί να εμφανίζουν μόνον ήπια αναιμία. Η μικροσκοπική εξέταση του περιφερικού αίματος δείχνει μικροκυττάρωση και στοχοκυττάρωση σε ποσοστό 20-80%, ενώ η ηλεκτροφόρηση Hb δείχνει 85-95% HbE και 5-10% HbF. α-θαλασσαιμία Οι α-θαλασσαιμίες είναι κληρονομικές παθήσεις που χαρακτηρίζονται από περιορισμό ή καταστολή παραγωγής των αλύσων της ασφαιρίνης. Τα γονίδια της ανθρώπινης α-σφαιρίνης εντοπίζονται και αντιγράφονται στο τε- Γενετικός συνδυασμός HbE και β-μα. οι οποίοι είναι επίσης συνήθεις στη Νοτιοανατολική 26

29 1 γαλία. Συχνά σε απάντηση οξειδωτικών φαρμάκων και λοιμώξεων σημειώνονται οξείες αιμολυτικές κρίσεις. λομερικό άκρο του μικρού σκέλους του χρωμοσώματος 16. Η α-θαλασσαιμία οφείλεται συνήθως στην απώλεια ενός μεγάλου κομματιού DNA που περιλαμβάνει ένα ή και τα δύο γονίδια α-σφαιρίνης. Σιωπηλός φορέας. Όταν υπάρχει διαγραφή ενός μόνο γονιδίου α-σφαιρίνης το άτομο είναι σιωπηλός φορέας. Η κατάσταση αυτή είναι ιδιαίτερα συχνή παγκοσμίως. Άλλη ενδιαφέρουσα δομική παραλλαγή αποτελεί η αιμοσφαιρινοπάθεια Hb Constant Spring, η οποία οφείλεται σε επιμήκυνση των α-σφαιρινικών αλύσων με συνέπεια μη αποτελεσματική σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Η μετάλλαξη αυτή βρέθηκε αρχικά στην Ασία. Συνύπαρξη αιμοσφαιρίνης Hb Constant Spring και έλλειψης δύο α-γονιδίων έχει ως αποτέλεσμα αιμοσφαιρινοπάθεια Η με βαριές κλινικές εκδηλώσεις. Φορεία της α-θαλασσαιμίας χαρακτηρίζεται από την παρουσία δύο υπολειπόμενων λειτουργικών α-γονι- δίων και δεν συσχετίζεται με σοβαρά κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα: Ο εμβρυϊκός ύδρωπας αιμοσφαιρίνης Bart είναι η βαρύτερη κλινική εκδήλωση α-θαλασσαιμίας. Οφείλεται στην έλλειψη και των 4 α-γονιδίων σφαιρίνης και είναι ασύμβατη με την ζωή. Η απουσία και των δύο γονιδίων α-σφαιρίνης πάνω στο ίδιο χρωμόσωμα (in cis) (α0-θαλασσαιμία -1) είναι συνήθης στην Νοτιοανατολική Ασία, σπάνια στην περιοχή της Μεσογείου και πολύ σπάνια στην Αφρική. Μέτρια αναιμία και μικροκυττάρωση Έλλειψη ή βλάβη τριών α-γονιδίων έχει ως αποτέλεσμα την αιμοσφαιρινοπάθεια Η. Κατά κανόνα, η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται από μέτρια αιμολυτική αναιμία και σπληνομεατομα ΜΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ ΑΝΑ 1000 ΓΕΝΝΗΣΕΙΣ ΖΩΝΤΩΝ ΝΕΟΓΝΩΝ Αναπαραγωγή κατόπιν αδείας: March of Dimes: Global Report

30 Θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις 2 μελών της Ε.Ε., του Συμβουλίου της Ευρώπης, της Βόρειας Αμερικής, του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) ή άλλων διεθνών οργανισμών λαμβάνοντας υπόψη τις ανάγκες, τους πόρους και τον επιπολασμό λοιμώξεων σε κάθε χώρα. Οι πιο σημαντικές στρατηγικές αφορούν στις πρακτικές αιμοδοσίας, στην επιλογή των εθελοντών αιμοδοτών (μέσω ερωτηματολογίων) και στον έλεγχο των παραγώγων, έτσι ώστε το αίμα που λαμβάνεται να είναι ασφαλές και κατάλληλο. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις κοινοτικές οδηγίες, επισκεφθείτε τη σελίδα και /consus/health/ index_en.html, για τις συστάσεις του Συμβουλίου της Ευρώπης, επισκεφθείτε τη σελίδα και για τις οδηγίες του WHO και τις αμερικανικές προδιαγραφές, επισκεφθείτε τη σελίδα και Υπάρχουν και άλλοι συναφείς ιστότοποι, εάν χρειάζεται περαιτέρω πληροφόρηση. Προϋποθέσεις της θεραπείας με μεταγγίσεις αίματος Η ικανοποιητική ποσότητα και η υψηλή ποιότητα αίματος που μεταγγίζεται με τον πλέον ασφαλή τρόπο αποτελούν τους βασικούς άξονες στον καθορισμό των πρωτοκόλλων τακτικών μεταγγίσεων στους ασθενείς με θαλασσαιμία. Οι κυριότερες προϋποθέσεις επιτυχίας είναι οι ακόλουθες: Διατήρηση της βιωσιμότητας και λειτουργίας των ερυθροκυττάρων κατά την διάρκεια της αποθήκευσης τους, ώστε αυτά να εξασφαλίζουν επαρκή μεταφορά οξυγόνου όποτε μεταγγισθούν Χρήση ερυθροκυττάρων με φυσιολογική λειτουργία και χρόνο ημιζωής στους δέκτες Επίτευξη του κατάλληλου επιπέδου αιμοσφαιρίνης Αποφυγή παρενεργειών, περιλαμβανομένων και των μεταδιδόμενων λοιμώξεων Θεραπεία της θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις Ποιότητα και καταλληλότητα αίματος Για την προστασία της υγείας των υπό μετάγγιση ασθενών, τα παράγοντα αίματος πρέπει να λαμβάνονται προσεκτικά από υγιείς εθελοντές αιμοδότες και να συλλέγονται, να υπόκεινται επεξεργασία, να φυλάσσονται και να διανέμονται από εγκεκριμένα, εθνικά κέντρα μεταγγίσεων. Το κεφάλαιο αυτό απαντά στα πέντε συχνότερα ερωτήματα που αφορούν τη θεραπεία με μεταγγίσεις αίματος των ασθενών που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία: (i) Πότε ξεκινά η θεραπεία με μεταγγίσεις και σε ποιους ασθενείς; (ii) Πώς γίνεται η επεξεργασία του αίματος ώστε η θεραπεία με μετάγγιση των ασθενών που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία να είναι αποτελεσματική και ασφαλής; (iii) Υπάρχει ένα βέλτιστο επίπεδο αιμοσφαιρίνης (Hb) ώστε να είναι αποτελεσματική η μετάγγιση; Η ποιότητα των υπηρεσιών μεταγγίσεων αίματος διασφαλίζεται από εθνικές οδηγίες, συστάσεις ή σχετικές νομολογίες των κρατών 28

31 (iv) Οι μεταγγίσεις έχουν επιπτώσεις στην επιτυχία της αποσιδήρωσης; (v) Ποιες είναι οι πιο σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη μετάγγιση (TR) (συχνές και λιγότερο συχνές); Για την επιλογή των κατάλληλων προς μετάγγιση ασθενών, οι διερευνήσεις πρέπει να συμπεριλαμβάνουν τα ακόλουθα: Συνιστώμενα παράγωγα αίματος Οι ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία θα πρέπει να λαμβάνουν λευκαφαιρεμένα ερυθροκύτταρα με ελάχιστη περιεκτικότητα αιμοσφαιρίνης 40g. (i) Επιβεβαιωμένη εργαστηριακή διάγνωση μείζονος θαλασσαιμίας (ii) Εργαστηριακά κριτήρια: Hb < 7g/dl σε 2 μετρήσεις, σε απόσταση > 2 εβδομάδες (πρέπει να εξαιρούνται όλες οι άλλες αιτίες, π.χ. λοιμώξεις) ή (iii) Εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια, όπως: - Hb > 7g/dl συνοδευόμενη από: - Αλλαγές στο πρόσωπο - Μειωμένη ανάπτυξη - Κατάγματα και - Εξωμυελική αιμοποίηση Ο περιορισμός των λευκοκυττάρων μέχρι 1 x 106 λευκοκύτταρα ή λιγότερα ανά μονάδα (ένας χαμηλός μέσος αριθμός 0,05 x 106 είναι εφικτός) (Συμβούλιο της Ευρώπης, RE 2006) θεωρείται ως το κρίσιμο όριο που αποτρέπει πολλές αντιδράσεις που αποδίδονται στα επιβλαβή λευκοκύτταρα, καθώς και την αλλοανοσοποίηση με αιμοπεταλιακά αντιγόνα. H μέθοδος λευκαφαίρεσης περιλαμβάνει: Η προ την αποθήκευση διήθηση (φιλτρά- ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Εμπύρετες μη αιμολυτικές αντιδράσεις από τη μετάγγιση (FNHTR) HLA-αντισώματα σε ασθενείς, κυτοκίνες που παράγονται από λευκοκύτταρα του δότη HLA- αλλοανοσοποίηση των δεκτών HLA αντιγόνα επί λευκοκυττάρων δοτών Λοιμώξεις που μεταδίδονται με τη μετάγγιση Λοιμώδεις παράγοντες που σχετίζονται με κύτταρα Σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) T-λεμφοκύτταρα δότη [Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, B Pathogen inactivation of labile blood products] Πίνακας 1: Επιμολυσμένα λευκοκύτταρα ως παθογόνα: Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες των λευκοκυττάρων σε εργαστηριακά παράγωγα αίματος 29

32 ρισμα) του ολικού αίματος είναι η προτιμώμενη μέθοδος λευκαφαίρεσης. Η καθυστερημένη διήθηση (4-8 ώρες) μπορεί να επιτρέψει τη φαγοκυττάρωση βακτηρίων (π.χ. Yersinia enterocolitica) (Buchholz, 1992). Η μέθοδος αυτή λευκαφαίρεσης προσφέρει καλά αποτελέσματα, χαμηλό αριθμό υπολειπόμενων λευκοκυττάρων στα επεξεργασμένα ερυθροκύτταρα και υψηλό ποσοστό ανάκτησης ερυθροκυττάρων. Τα συμπυκνωμένα ερυθροκύτταρα λαμβάνονται μέσω φυγοκέντρησης του λευκαφαιρεμένου ολικού αίματος. που μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα αναφυλακτική αντίδραση. Η έκπλυση δεν επιφέρει ικανοποιητικό περιορισμό των λευκοκυττάρων και πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την διήθηση. Η έκπλυση των ερυθροκυττάρων μπορεί να συνεπάγεται απώλεια μικρών ποσοτήτων ερυθροκυττάρων από το αίμα της μετάγγισης. Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης μετά τη μετάγγιση για να εξασφαλιστεί η επίτευξη του στοχευόμενου επιπέδου αιμοσφαιρίνης. Η προ τη μετάγγιση, διήθηση των συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων που προέρχονται από ολικό αίμα δότη μπορεί να γίνει εργαστηριακά στο κέντρο αιμοδοσίας. τα οποία καταψύχονται κατά προτίμηση εντός 7 ημερών από τη συλλογή χρησιμοποιώντας ένα μέσο κρυοσυντήρησης και τα οποία φυλάσσονται σε θερμοκρασίες από -60 C έως -80 C ή χαμηλότερες, ανάλογα με την εφαρμοσθείσα μέθοδο. Χρησιμοποιούνται για να διατηρείται ένα απόθεμα μονάδων αίματος από σπάνιους δότες για βεβαιωμένους ασθενείς που έχουν ασυνήθη ερυθροκυτταρικά αντιγόνα ή στους οποίους λείπουν συνήθη ερυθροκυτταρικά αντιγόνα. Το Συμβούλιο της Ευρώπης προσφέρει ένα διεθνές δίκτυο αποθεμάτων αίματος από σπάνιους δότες, τα στοιχεία επικοινωνίας είναι: Council of Europe - Point I F67075 Strasbourg Cedex France Τηλ.: Fax: Διαδίκτυο: Τα κατεψυγμένα (ή κρυοσυντηρημένα) ερυθροκύτταρα είναι ερυθροκύτταρα Η παρά την κλίνη διήθηση αναφέρεται σε διήθηση της μονάδας ερυθροκυττάρων παρά την κλίνη, τη στιγμή της μετάγγισης. Η μέθοδος αυτή, αν και εξίσου ευαίσθητη με τις προαναφερόμενες, δεν επιτρέπει πάντα βέλτιστο ποιοτικό έλεγχο, καθώς οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται μπορεί να ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό. Παράγωγα αίματος για ειδικές κατηγορίες πασχόντων Τα πλυμένα ερυθροκύτταρα χρησιμοποιούνται σε σε πάσχοντες με θαλασσαιμία που εμφανίζουν επαναλαμβανόμενες σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις με την μετάγγιση. Το πλύσιμο με φυσιολογικό ορό αφαιρεί τις πρωτεΐνες του πλάσματος του δότη, οι οποίες είναι αιτία για την παραγωγή αντισωμάτων στους λήπτες. Άλλες κλινικές καταστάσεις όπου μπορεί να απαιτούνται πλυμένα ερυθροκύτταρα είναι η έλλειψη ανοσοσφαιρίνης Α (IgA), έναντι της οποίας οι λήπτες σχηματίζουν αντισώματα, Τα ερυθροκύτταρα λαμβάνονται μέσω αιμαφαίρεσης από δότες. Μέσω της μεθόδου αυτής συλλέγονται δύο μονάδες ερυθροκυττάρων από τον ίδιο δότη για μετάγγιση σε έναν ασθενή και εξασφαλίζεται μειωμένη έκθεση σε δότες και, κατά συνέπεια, μειωμένος κίνδυνος (i) μεταδιδόμενων λοιμώξεων και (ii) ανάπτυξης αλλοαντισωμάτων και άλλων επιπλοκών από τη μετάγγιση. 30

33 2 Η μετάγγιση νεοκυττάρων ή νεαρών ερυθροκυττάρων πιθανόν να περιορίσει ούνται ενδεχομένως, αποτρέπουν την αιμόλυση in vitro. Το χλωριούχο νάτριο ή το διφωσφορικό νάτριο προσδίδουν στο προσθετικό διάλυμα κατάλληλη ωσμωτική δύναμη. Επομένως, η εισαγωγή των προσθετικών όπως είναι τα AS-1, AS-3, AS-5 (βλ. Πίνακα 2β) έχει επιτρέψει την αποθήκευση των ερυθροκυττάρων μέχρι και 42 ημέρες. Αποθήκευση μονάδων ερυθροκυττάρων Η χρήση αντιπηκτικών συντηρητικών διαλυμάτων (βλ. Πίνακα 2α) αποτρέπει την πήξη του αίματος και επιτρέπει την αποθήκευση των ερυθροκυττάρων για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Όλα αυτά τα διαλύματα περιέχουν κιτρικό νάτριο, κιτρικό οξύ και γλυκόζη, ενώ μερικά από αυτά μπορεί επίσης να περιέχουν αδενίνη, γουανοσίνη και φωσφορικό άλας (CPD-A). Η μέγιστη διάρκεια αποθήκευσης (ημερομηνία λήξης) που σημειώνεται σε κάθε μονάδα εξαρτάται από τη μέθοδο προετοιμασίας (συμπύκνωση κυττάρων, σύνθεση αντιπηκτικού, χρήση προσθετικού υγρού εναιωρήματος κτλ) και θα πρέπει να καθορίζεται λαμβάνοντας υπόψη μέση επιβίωση 24 ωρών μετά τη μετάγγιση ποσοστού τουλάχιστον 75% των μεταγγιζόμενων ερυθροκυττάρων. Κατά την προετοιμασία των ερυθροκυττάρων, αφαιρείται ένα σημαντικό μέρος της γλυκόζης και της αδενίνης με το πλάσμα. Αν αυτό δεν αντισταθμιστεί με άλλους τρόπους, η βιωσιμότητα των ερυθροκυττάρων είναι δυνατή μόνο εάν δεν υφίστανται υπερσυμπύκνωση. Ένα συμπύκνωμα ερυθροκυττάρων με κανονικά επίπεδα CPD-αδενίνης πρέπει να μην έχει αιματοκρίτη (Hct) πάνω από 0,70 κατά μέσο όρο (CoE Re 2006). Τα νέα προσθετικά διαλύματα που έχουν αναπτυχθεί, επιτρέπουν ωστόσο τη διατήρηση της βιωσιμότητας των ερυθροκυττάρων ακόμη και σε περίπτωση αφαίρεσης του 90% του πλάσματος, καθώς περιέχουν αρκετά υψηλότερες συγκεντρώσεις αναγκαίων θρεπτικών συστατικών (βλ. Πίνακα 2β). Η χρήση γλυκόζης και αδενίνης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της βιωσιμότητας των ερυθροκυττάρων μετά τη μετάγγιση, τα φωσφορικά άλατα ενισχύουν τη γλυκόλυση και άλλες ουσίες (π.χ. μαννιτόλη, κιτρικά) που χρησιμοποι- Η λειτουργία απελευθέρωσης οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη (η οποία είναι σπουδαιότατη στην μείζονα θαλασσαιμία) διαταράσσεται κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης λόγω προοδευτικής απώλειας 2, 3-biphosphoglycerate (2, 3-BPG, προηγουμένως γνωστό ως 2, 3diphosphoglycerate, DPG). Αν και η διάρκεια αποθήκευσης του ολικού αίματος σε CPDA-1 είναι, για παράδειγμα, 35 ημέρες (CoE Re 2006), έπειτα από 10 ημέρες αποθήκευσης έχει απωλεσθεί όλη η ποσότητα 2, 3 - BPG (CoE Re 2006). Στην περίπτωση των προσθετικών, όπως είναι αυτά που αναφέρονται παραπάνω (βλ. Πίνακα 2β), παρά το ότι επιτρέπουν την αποθήκευση μέχρι και 42 ημέρες και τα επίπεδα ATP διατηρούνται μέχρι την 28η ημέρα αποθήκευσης, οι τιμές 2, 3-BPG and P50 συχνά δεν είναι ικανοποιητικές. Για την ημίσεια ζωή των ερυθροκυττάρων στους λήπτες μετά από παρατεταμένη αποθήκευση του αίματος του δότη πολύ λίγα είναι γνωστά. Λαμβάνο- τον αριθμό των μεταγγίσεων (Spanos, 1996). Ωστόσο, οι ασθενείς εκτίθενται σε μεγαλύτερο αριθμό δοτών με συνέπεια την αύξηση του κόστους, κίνδυνο από μεταδιδόμενες λοιμώξεις και κίνδυνο ανάπτυξης αλλοαντισωμάτων. 31

34 ντας υπόψη όλα τα παραπάνω και δεδομένου του γεγονότος ότι στην μείζονα θαλασσαιμία η μειωμένη ανάκτηση της λειτουργικότητας και η βραχύτερη ημίσεια ζωή των ερυθροκυττάρων ενδεχομένως αυξάνουν τις ανάγκες για μεταγγίσεις και, κατά συνέπεια, τη υπερφόρτιση σιδήρου, η τρέχουσα πρακτική συνίσταται στη χρήση ερυθροκυττάρων αποθηκευμένων με προσθετικά διαλύματα για διάστημα μικρότερο των δύο εβδομάδων και σε CPD-A για ακόμη λιγότερες ημέρες το αίμα πρέπει να εί- ναι όσο το δυνατό πιο πρόσφατα συλλεγμένο. Στους ασθενείς με καρδιολογικά νοσήματα και στα μικρά παιδιά πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στην αύξηση του όγκου του αίματος με τα προσθετικά διαλύματα. Γενικά, σε όλους τους ασθενείς, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χαμηλότερος αιματοκρίτης των μονάδων ερυθροκυττάρων που περιέχουν προσθετικά διαλύματα νέας γενιάς κατά τον υπολογισμό του ετήσιου ρυθμού λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις (βλ. Πίνακες 2α & 2β). ACD-A CPD CP2D CPDA-1 Κιτρικό νάτριο Κιτρικό οξύ Δεξτρόζη Μονοβασικό φωσφορικό νάτριο Αδενίνη [Πηγή: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 162] Πίνακας 2α: Περιεκτικότητα σε αντιπηκτικά συντηρητικά διαλύματα (g/l) AS-1 (Adsol) AS-3 (Nutricell) AS-5 (Optisol) Δεξτρόζη 2,200 1, Αδενίνη Μονοβασικό φωσφορικό νάτριο Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Κιτρικό νάτριο Κιτρικό οξύ [Πηγή: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood: Banks, 2003: 183] Πίνακας 2β: Περιεχόμενο προσθετικών διαλυμάτων (mg/100ml) 32

35 2 διασταύρωση και έλεγχος νέων αντισωμάτων. Έλεγχος συμβατότητας Εάν εμφανιστούν νέα αντισώματα, πρέπει να αναγνωριστούν ώστε στο αίμα που θα χρησιμοποιηθεί να απουσιάζουν τα αντίστοιχα αντιγόνα. Πλήρης αναφορά τυποποίησης αντιγόνων, ερυθροκυτταρικών αντισωμάτων και αντιδράσεων μεταγγίσεων πρέπει να υπάρχει για κάθε ασθενή και να είναι άμεσα διαθέσιμη, εάν ο ασθενής μεταγγισθεί σε διαφορετικό κέντρο. Μετάγγιση αίματος από πρώτου βαθμού συγγενείς πρέπει να αποφεύγεται, ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος ανάπτυξης αντισωμάτων τα οποία ενδεχομένως να επηρεάσουν την έκβαση μεταμόσχευσης μυελού, σε 2η φάση. Ανάπτυξη ενός ή περισσοτέρων ειδικών αντισωμάτων ερυθροκυττάρων (αλλοανοσοποίηση) είναι συνήθης επιπλοκή της χρόνιας θεραπείας με μεταγγίσεις (Spanos, 1990; Singer, 2000). Έτσι είναι σημαντικό να γίνεται προσεκτικός έλεγχος ανάπτυξης νέων αντισωμάτων στους ασθενείς και να περιορίζονται οι δότες με τα αντίστοιχα αντιγόνα. Τα anti-e, anti-c και anti-kell αλλοαντισώματα είναι τα πλέον συνήθη. Ωστόσο, 5-10% των ασθενών παρουσιάζουν αλλοαντισώματα έναντι σπανίων ερυθροκυτταρικών αντιγόνων ή θερμά ή ψυχρά αντισώματα με μη αναγνωρισμένες ειδικότητες. Συνιστώνται τα εξής: Προγράμματα μεταγγίσεων Πριν την έναρξη μεταγγίσεων, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εκτεταμένο έλεγχο για την τυποποίηση των ερυθροκυτταρικών αντιγόνων. Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον τα C, c, E, e και Kell ώστε να βοηθήσουν την αναγνώριση και χαρακτηρισμό αντισωμάτων σε περίπτωση που ευαισθητοποιηθούν αργότερα. Η συνιστώμενη θεραπεία για την μείζονα θαλασσαιμία περιλαμβάνει τις τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Συνήθως χορηγούνται σε διαστήματα δύο έως πέντε εβδομάδων με σκοπό να διατηρήσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης 9-10,5 g/dl. Η θεραπευτική αυτή αγωγή προάγει την φυσιολογική ανάπτυξη, επιτρέπει φυσιολογική δραστηριότητα, καταστέλλει ικανοποιητικά την έντονη δραστηριότητα του μυελού και ελαχιστοποιεί την συσσώρευση σιδήρου από τις μεταγγίσεις (Cazzola, 1995 and 1997). Υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης της τάξεως των g/dl μπορεί να ενδείκνυνται σε ασθενείς με καρδιοπάθεια ή άλλες ιατρικές παθήσεις και σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού με χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Μικρότερα μεσοδιαστήματα Όλοι οι ασθενείς με θαλασσαιμία θα πρέπει να μεταγγίζονται με ABO and Rh(D) συμβατό αίμα. Συνιστάται από αρκετούς η χρήση διασταυρωμένου αίματος τουλάχιστον για τα αντιγόνα C, E και Kell ώστε να αποφευχθεί η αλλοανοσοποίηση. Μερικά κέντρα χρησιμοποιούν εκτεταμένο έλεγχο αντιγόνων. Πριν από κάθε μετάγγιση είναι απαραίτητο να εκτελείται πλήρης 33

36 μεταξύ των μεταγγίσεων, τα οποία ενδεχομένως ελαττώνουν τη συνολική ανάγκη για αίμα, πρέπει να είναι σύμφωνα με άλλους παράγοντες, όπως η δουλειά των ασθενών ή το σχολικό πρόγραμμα. Merianou, 1987; Spanos, 1990; βλ. Πίνακα 3). Η ύπαρξη αλλοαντισωμάτων και αυτοαντισωμάτων (βλ. παρακάτω) μπορεί να διακυβεύσει τα αποτελέσματα της θεραπείας με μεταγγίσεις σε ασθενείς που πάσχουν από ενδιάμεση θαλασσαιμία, για παράδειγμα, σε ασθενείς που λαμβάνουν τις πρώτες μεταγγίσεις στην εφηβεία ή αργότερα. Η απόφαση έναρξης εφ όρου ζωής της θεραπείας μεταγγίσεων πρέπει να είναι βασισμένη στην οριστική διάγνωση της μείζονος θαλασσαιμίας. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι υποκείμενες μοριακές μεταλλαγές, η βαρύτητα της αναιμίας σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, το επίπεδο της μη αποδοτικής ερυθροποίησης και κλινικά κριτήρια όπως η αναστολή της ανάπτυξης ή παρουσία οστικών παραμορφώσεων. Η θεραπεία με μεταγγίσεις για βαριά θαλασσαιμία συνήθως ξεκινά τα πρώτα δύο έτη της ζωής. Μερικοί πάσχοντεςμε ηπιότερες μορφές θαλασσαιμίας, οι οποίοι χρειάζονται σποραδικές μεταγγίσεις τις πρώτες δύο δεκαετίες της ζωής τους, αργότερα ίσως χρειαστούν τακτικές μεταγγίσεις λόγω μείωσης των επιπέδων αιμοσφαιρίνης ή ανάπτυξης σοβαρών επιπλοκών (βλ. Κεφάλαιο 11: Ενδιάμεση θαλασσαιμία και HbE). Ο κίνδυνος αλλοανοσοποίησης φαίνεται πως είναι μεγαλύτερος σε πάσχοντες που ξεκινούν θεραπεία με μεταγγίσεις μετά τα πρώτα έτη της ζωής (Michail- Ο συνιστώμενος όγκος μεταγγιζόμενων ερυθροκυττάρων περιπλέκεται με την χρήση αντιπηκτικών-συντηρητικών και προσθετικών διαλυμάτων. Για κάθε μετάγγιση μονάδων CPD-A και αιματοκρίτη περίπου 75%, ο όγκος είναι συνήθως ml/kg, χορηγούμενος σε 3-4 ώρες. Μονάδες με προσθετικά διαλύματα έχουν συνήθως αιματοκρίτη 60-70% και έτσι απαιτείται μεγαλύτερος όγκος για την ίδια μάζα ερυθροκυττάρων (βλ. Πίνακα 4). Για τους περισσότερους ασθενείς, συνήθως είναι ευκολότερο, να αποφεύγονται αυτές οι διαφορές στη συγκέντρωση ερυθροκυττάρων παραγγέλλοντας σταθερό αριθμό μονάδων (π.χ. 1 ή 2) παρά συγκεκριμένο όγκο αίματος. Νεαρά παιδιά μπορεί να χρειάζονατι μέρος μιας μονάδας αίματος, για να αποφεύγουν υπό- ή υπερ-μεταγγίσεις. Επίσης, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή πολύ χαμηλά αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρί- Ηλικία κατά την πρώτη μετάγγιση και ποσοστό αλλοανοσοποίησης < 1 ετών > 1 ετών 7,7% 27,9% [Michail-Merianou et al, 1987] Ηλικία κατά την πρώτη μετάγγιση και ποσοστό αλλοανοσοποίησης < 3 ετών > 3 ετών 20,9% 47,5% [Spanos et al, 1990] Πίνακας 3: Ηλικία και αλλοανοσοποίηση στη θαλασσαιμία [Spanos et al, 1990] 34

37 2 Αιματοκρίτης ερυθροκυττάρων δότη Στοχούμενη αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης 50% 60% 75% 80% 1 g/dl 4.2 ml/kg 3.5 ml/kg 2.8 ml/kg 2.6 ml/kg 2 g/dl 8.4 ml/kg 7.0 ml/kg 5.6 ml/kg 5.2 ml/kg 3 g/dl 12.6 ml/kg 10.5 ml/kg 8.4 ml/kg 7.8 ml/kg 4 g/dl 16.8 ml/kg 14.0 ml/kg 11.2 ml/kg 10.4 ml/kg Ως παράδειγμα, για να αυξηθούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης κατά 4g/dl σε ασθενή που ζυγίζει 40kg και παίρνει AS-1 αίμα με αιματοκρίτη 60% απαιτούνται 560ml. Αυτός ο υπολογισμός έγινε για όγκο αίματος 70ml/kg σωματικού βάρους. Πίνακας 4: Οδηγίες για την επιλογή της ποσότητας αίματος προς μετάγγιση νης πρέπει να λαμβάνουν μικρότερα ποσά ερυθροκυττάρων σε αργό ρυθμό έγχυσης. Προσεκτικό ιστορικό μεταγγίσεων πρέπει να διατηρείται για κάθε ασθενή. Αυτό πρέπει να περιλαμβάνει τον όγκο ή το βάρος των χορηγουμένων μονάδων, του αιματοκρίτη ή τον μέσο όρο του αιματοκρίτη των μονάδων με ίδιο αντιπηκτικό-συντηρητικό διάλυμα και το βάρος του ασθενή. Με βάση αυτές τις πληροφορίες, είναι δυνατό να υπολογιστούν οι ετήσιες ανάγκες σε αίμα ως όγκος μεταγγιζόμενου αίματος και καθαρών ερυθροκυττάρων (αιματοκρίτης 100%) ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος. Τα επίπεδα Hb μετά τη μετάγγιση δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερα των 1415g/dl και πρέπει να εκτιμούνται περιστασιακά για να μπορεί να εκτιμηθεί ο ρυθμός πτώσης της αιμοσφαιρίνης μεταξύ των μεταγγίσεων. Αυτό επιτρέπει την αξιολόγηση του θεραπευτικού σχήματος, του βαθμού υπερσπληνισμού ή ανεξήγητων μεταβολών σε απάντηση στη μετάγγιση. Η ερυθροκυτταραφαίρεση ή αυτόματη ανταλλαγή ερυθροκυττάρων έδειξε να περιορίζει τις ανάγκες σε αίμα και την αναλογία σιδήρου από τις μεταγγίσεις (Berdoukas, 1986; Friedman, 2003). Ωστόσο, αυξάνει το κόστος και διπλασιάζει ή τριπλασιάζει τον κίνδυνο λοιμώξεων και αλλοανοσοποίησης. Πολλαπλασιάζοντας τον όγκο καθαρών ερυθροκυττάρων (RBC αιματοκρίτη 100%) με 1,08, που είναι η εκτιμώμενη ποσότητα σιδήρου ανά ml RBC (βλ. Κεφάλαιο 3: Υπερσιδήρωση και αποσιδήρωση) προκύπτει η κατά προσέγγιση τιμή της ποσότητας σιδήρου που λαμβάνει 35

38 από μεταγγίσεις ο ασθενής ανά χιλιόγραμμο βάρους σε ένα έτος. Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται ένα λεπτομερές παράδειγμα του τρόπου υπολογισμού του ημερήσιου ρυθμού υπερσιδήρωσης και στον Πίνακα 5 απεικονίζεται η σχέση ανάμεσα στις ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις και στον ημερήσιο ρυθμό λήψης σιδήρου, χρησιμοποιώντας δύο συνηθισμένους αιματοκρίτες αίματος δότη. Ο ρυθμός λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις μπορεί να είναι πολύ σημαντικός για την επιλογή της κατάλληλης δόσης του χηλικού παράγοντα του σιδήρου. Για παράδειγμα, η συνιστώμενη δόση του χηλικού παράγοντα δεφερασιρόξη βασίζεται εν μέρει στο ημερήσιο ή στον ετήσιο ρυθμό λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις. Βάρος ασθενούς: 40kg Ποσότητα και πρόγραμμα μετάγγισης: 600ml κάθε 4 εβδομάδες. Ετήσιες ανάγκες σε αίμα: 13 μεταγγίσεις x 600ml/40kg = 195ml/kg Ετήσιες ανάγκες σε καθαρά ερυθροκύτταρα: 195ml/kg/έτος x 60% (μέσος αιματοκρίτης) = 117ml/kg/έτος Μέσος αιματοκρίτης ερυθροκυττάρων που μεταγγίζονται: 60% Ετήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις: 117ml/kg/έτος καθαρών ερυθροκυττάρων x 1,08mg σιδήρου ανά ml καθαρών ερυθροκυττάρων = 126mg σιδήρου Ημερήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις: 126mg σιδήρου/έτος/365 ημέρες = 0,34mg/kg Εικόνα 1: Υπολογισμός ετήσιων αναγκών σε αίμα και λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις Ετήσιες ανάγκες σε αίμα (αιματοκρίτης 60%) Ετήσιες ανάγκες σε αίμα (αιματοκρίτης 75%) Όγκος καθαρών RBC/kg (Αιματοκρίτης 100%) Ημερήσια λήψη σιδήρου ml/kg ml/kg ml/kg mg/kg ml/kg ml/kg ml/kg mg/kg ml/kg ml/kg ml/kg mg/kg ml/kg ml/kg ml/kg mg/kg Πίνακας 5: Σχέση ανάμεσα στις ετήσιες ανάγκες σε αίμα και στον ημερήσιο ρυθμό φόρτισης με σίδηρο. 36

39 2 Μεταβολές στις παραπάνω παραμέτρους είναι σημαντική ένδειξη υπερσπληνισμού ή επιταχυνόμενης καταστροφής των ερυθροκυττάρων του δότη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η μετάγγιση αίματος εκθέτει τον ασθενή σε διάφορους κινδύνους. Έτσι, είναι ζωτικό να επιζητείται συνεχώς η βελτίωση της ασφάλειας του αίματος και να αναζητούνται τρόποι περιορισμού των αναγκών των μεταγγίσεων και την έκθεση σε περιορισμένο αριθμό δοτών. Δεν είναι εύκολο να θεσπιστούν ειδικές οδηγίες αναφορικά με την πραγματοποίηση σπληνεκτομής σε περίπτωση αυξανόμενων αναγκών για μεταγγίσεις, λόγω της έλλειψης πληροφοριών σε προγενέστερες συστάσεις που αφορούσαν τα επίπεδα αιματοκρίτη του μεταγγιζόμενου αίματος και λόγω της αβεβαιότητας που υπάρχει σχετικά με τις μακροπρόθεσμα επακόλουθα της σπληνεκτομής, π.χ. σηψαιμία και θρόμβωση. Η απόφαση για την πραγματοποίηση σπληνεκτομής πρέπει να λαμβάνεται με γνώμονα την ικανότητα του ασθενή να ελέγχει τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου σε ένα δεδομένο επίπεδο λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις. Ωστόσο, εάν οι ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις κυμαίνονται πάνω από 200ml/kg/έτος καθαρών ερυθροκυττάρων, η σπληνεκτομή αποτελεί μια αποδεκτή δυνατή στρατηγική για τη μείωση του βαθμού υπερσιδήρωσης. ΟΞΕΙΕΣ Παρενέργειες που σχετίζονται με τις μεταγγίσεις (βλ. Πίνακα 6) περιλαμβάνουν: Μη αιμολυτικές πυρετικές αντιδράσεις: Αυτές ήταν συνήθεις στις περασμένες δεκαετίες, αλλά περιορίστηκαν θεαματικά με τη λευκαφαίρεση, ιδίως τη λευκαφαίρεση πριν από την αποθήκευση του αίματος, που μειώνει δραστικά τη συσσώρευση κυτοκινών και την αλλοανοσοποίηση των λευκοκυττάρων. Εάν η λευκαφαίρεση δεν είναι εφικτή, οι ασθενείς που έχουν εμφανίσει τέτοιες αντιδράσεις πρέπει να λαμβάνουν αντιπυρετικά πριν από την μετάγγιση. Καθώς ο πυρε- ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΟΨΙΜΕΣ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Αιμολυτικές (ενδαγγειακές) 1/ Αλλοανοσοποίηση 1/100 Αναφυλακτικές 1/ Αιμολυτικές (εξωαγγειακές) 1/ 2,500 Μη αιμολυτικές, πυρετικές καταστάσεις 1/100 Σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή Σπάνια Αλλεργικές (κνιδωτικές) 1/100 Οξεία πνευμονική βλάβη οφειλόμενη σε μετάγγιση 1/ Πίνακας 6: Ευρεία ταξινόμηση ανοσο-προκαλούμενων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη μετάγγιση και αναφερθείσες συχνότητες 37

40 (1) με τη χρήση βέλτιστων μεθόδων αναγνώρισης των ασθενών και επισήμανσης του δείγματος όταν λαμβάνεται αίμα για διασταύρωση, (2) με την κατάλληλη αντιστοίχιση του δείγματος και της μονάδας δότη στην υπηρεσία αιμοδοσίας, (3) με την τήρηση του πρότυπου πρωτοκόλλου ελέγχου για αντισώματα και με την εκτέλεση της αναγκαίας διασταύρωσης με τις μονάδες δοτών και (4) με τη χρήση πολλαπλών αναγνωριστικών ασθενούς πριν από τη μετάγγιση του αίματος. Σε πολλά κέντρα μεταγγίσεων, δύο μέλη του προσωπικού ελέγχουν τα στοιχεία του δότη της μονάδας και του λήπτη πριν από την έναρξη της μετάγγισης. Αν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που συνηγορούν για οξεία αιμολυτική αντίδραση, η μετάγγιση διακόπτεται αμέσως και χορηγούνται υγρά ενδοφλεβίως για τη διατήρηση του ενδαγγειακού όγκου. Τα διουρητικά προστατεύουν ενδεχομένως τη νεφρική λειτουργία. Για τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) απαιτείται ενδεχομένως η λήψη πρόσθετων μέτρων, π.χ. χορήγηση ηπαρίνης. Θα πρέπει να επανελέγχονται τα στοιχεία του ασθενή και του δότη της μονάδας. Πρέπει επίσης να ενημερώνεται η υπηρεσία αιμοδοσίας σχετικά με το ενδεχόμενο μη ανιχνευμένου αλλοαντισώματος. Οι όψιμες αντιδράσεις συμβαίνουν συνήθως 5-10 ημέρες μετά την μετάγγιση και χαρακτηρίζονται από αναιμία, αδιαθεσία και ίκτερο. Οφείλονται πιθανότατα σε κάποιο αντίσωμα που δεν ανιχνεύθηκε τη στιγμή της μετάγγισης ή στην ανάπτυξη κάποιου νέου αντισώματος. Ένα δείγμα θα αποστέλλεται στην υπηρεσία αιμοδοσίας για να διερευνηθεί η ύπαρξη ενός νέου αντισώματος και για να επαναληφθεί η διασταύρωση της τελευταίας μονάδας(ων) που χορηγήθηκε. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή, η οποία συνήθως, τός μπορεί να οφείλεται σε αιμολυτική αντίδραση στη μετάγγιση ή στη χορήγηση μονάδας επιμολυσμένης με βακτήρια, οι αιτίες αυτές πρέπει να εξετάζονται αν ο ασθενής εμφανίσει πυρετό κατά τη διάρκεια της χορήγησης ερυθροκυττάρων. Οι αλλεργικές αντιδράσεις κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές και οφείλονται κυρίως σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Οι ηπιότερες αντιδράσεις περιλαμβάνουν κνίδωση, κνησμό και ερυθρότητα και οφείλονται συνήθως στην IgE. Πιο σοβαρές αντιδράσεις, π.χ. συριγμός, βρογχόσπασμος, υπόταση ή άλλα συμπτώματα αναφυλαξίας μπορεί να εμφανιστούν ιδίως σε ασθενείς με έλλειψη IgA και αντισώματα anti-iga. Οι περιστασιακές ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις συνήθως μπορεί να προληφθούν με τη χρήση αντιισταμινικών ή κορτικοστεροειδών πριν από τη μετάγγιση. Οι υποτροπιάζουσες αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να μειωθούν αισθητά πλένοντας τα ερυθροκύτταρα για την αφαίρεση του πλάσματος. Οι ασθενείς με έλλειψη IgA και σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις είναι ίσως σκόπιμο να λαμβάνουν αίμα από δότες που έχουν επίσης ανεπάρκεια IgA. Οι οξείες αιμολυτικές αντιδράσεις εμφανίζονται μέσα σε λίγα λεπτά ή, μερικές φορές, ώρες, από την έναρξη της μετάγγισης. Χαρακτηρίζονται από απότομη εκδήλωση πυρετού, ρίγους, οσφυαλγίας, δύσπνοιας, αιμοσφαιρινουρίας και καταπληξίας. Αυτές οι ασυνήθιστες αντιδράσεις προέρχονται κυρίως από λάθη στην αναγνώριση των ασθενών ή του τύπου του αίματος κατά τον έλεγχο της συμβατότητας. Ο κίνδυνος λήψης λανθασμένου αίματος είναι μεγαλύτερος για τους θαλασσαιμικούς ασθενείς που μετακινούνται από το ένα κέντρο στο άλλο ή εισάγονται σε νοσοκομείο όπου είναι άγνωστοι. Οι αιμολυτικές αντιδράσεις στους ασθενείς αυτούς μπορούν να αποφευχθούν 38

41 2 προσωπευτικά πνευμονικού οιδήματος, αν και δεν συντρέχει λόγος για υποψία υπερδιόγκωσης. Αντιμετωπίζεται με οξυγόνο, χορήγηση στεροειδών και διουρητικών και, κατά περίπτωση, υποβοηθούμενο αερισμό. Το σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή λόγω μετάγγισης (TI-GVHD) προκαλείται από βιώσιμα λεμφοκύτταρα σε μεταγγιζόμενες μονάδες ερυθροκυττάρων. Πρόκειται για μια σπάνια, αλλά συχνά θανατηφόρο επιπλοκή της μετάγγισης ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο. Το TI-GVHD μπορεί όμως να εμφανιστεί και σε μη ανοσοκατεσταλμένους δέκτες ερυθροκυττάρων απλοταυτόσημων δοτών, για παράδειγμα, από ένα μέλος της οικογένειας του δέκτη. Το TIGVHD εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 1-4 εβδομάδες από τη μετάγγιση και χαρακτηρίζεται από πυρετό, εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία, διάρροια και παγκυτταροπενία, λόγω ανεπάρκειας του μυελού των οστών. Για να μειωθεί ο κίνδυνος TI-GVHD, πρέπει να αποφεύγεται η δωρεά αίματος από μέλος της οικογένειας ή, αν χρησιμοποιείται, να ακτινοβολείται σε κάθε περίπτωση πριν από τη μετάγγιση. Η λευκαφαίρεση από μόνη της δεν αρκεί για την πρόληψη αυτής της επιπλοκής. Υπερφόρτωση του κυκλοφορικού συστήματος από μεταγγίσεις μπορεί να εμφανιστεί αν υπάρχει επιβεβαιωμένη ή μη καρδιακή δυσλειτουργία ή όταν ο ρυθμός της μετάγγισης είναι γρήγορος. Σημεία και συμπτώματα είναι δύσπνοια και ταχυκαρδία και η ακτινογραφία θώρακος δείχνει κλασσικά ευρήματα πνευμονικού οιδήματος. Η θεραπεία επικεντρώνεται στη μείωση του όγκου και στην καρδιακή υποστήριξη, ανάλογα με τις ανάγκες. Η μετάδοση λοιμογόνων παραγόντων, όπως ιοί, βακτήρια και παράσιτα, αποτελεί αλλά όχι πάντα, συνδυάζεται με υποκείμενη αλλοανοσοποίηση. Ακόμη και ερυθροκύτταρα από φαινομενικά συμβατές μονάδες (δηλ. μονάδες που δεν περιέχουν το αντιγόνο για το οποίο υπάρχει ένα γνωστό αλλοαντίσωμα) μπορούν να έχουν αξιοσημείωτη βράχυνση της επιβίωσης τους, οπότε η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μειώνεται πολύ κάτω από τα συνήθη, προ της μετάγγισης επίπεδα. Η καταστροφή των ερυθροκυττάρων μπορεί να αφορά τόσο αυτά του δότη, όσο και εκείνα του δέκτη. Η ορολογική εκτίμηση από την υπηρεσία αιμοδοσίας δείχνει συνήθως ένα αντίσωμα που αντιδρά με ένα ευρύ φάσμα δοκιμαστικών κυττάρων, χωρίς να αποδεικνύεται η ειδικότητα για ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Για την κλινική αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης χρησιμοποιούνται στεροειδή, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, αλλά το όφελος είναι πιθανώς μικρό. Κάποιοι ασθενείς έχουν λάβει επίσης θεραπεία με rituximab, αλλά προς το παρόν δεν έχει εξακριβωθεί η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αυτού στο συγκεκριμένο πλαίσιο. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία συμβαίνει συχνότερα σε ασθενείς που αρχίζουν να λαμβάνουν μεταγγίσεις αργά στη ζωή τους (Rebulla, 1991). Εφιστάται επίσης προσοχή πριν από την έναρξη θεραπείας με μεταγγίσεις σε εφήβους και ενηλίκους με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Η οξεία πνευμονική βλάβη που σχετίζεται με μετάγγιση (TRALI) είναι μια εν δυνάμει σοβαρή επιπλοκή που οφείλεται συνήθως σε ειδικά αντι-ουδετεροφιλικά ή αντι-ηla αντισώματα (Swanson, 2006). Χαρακτηρίζεται από δύσπνοια, ταχυκαρδία, πυρετό και υπόταση κατά τη διάρκεια της μετάγγισης ή μέσα σε έξι ώρες από αυτή. Υπάρχει υποξαιμία και η ακτινογραφία θώρακος δείχνει αμφοτερόπλευρα διηθήματα, αντι- 39

42 μείζονα κίνδυνο στις μεταγγίσεις (βλέπε Κεφάλαιο 9: Λοιμώξεις στην μείζονα θαλασσαιμία). Ακόμη και σε χώρες στις οποίες έχει ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μετάδοσης κλινικά σημαντικών παθογόνων (HIV, HBV, HCV και σύφιλη) μέσω αίματος, εξακολουθούν να υπάρχουν ή να αναδύονται προβλήματα λόγω: Tου περιορισμένου εύρους γνωστών παθογόνων που ελέγχονται κατά την υποχρεωτική διαλογή των δοτών (εξαιρούνται τα HPV B-19, HCMV, EBV, HAV, Yersinia enterolitica, παράσιτα, π.χ. ελονοσία) Λόγω της συνεχιζόμενης μετάδοσης ιών (χειμερινή περίοδος, όριο ευαισθησίας των δοκιμασιών) Λόγω του ότι η κλινική σημασία νέων λοιμογόνων παραγόντων (HGV, GBV-C, TTV, SEN-V, HSV6,7,8) δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως και οι δότες δεν ελέγχονται για αυτούς τους παράγοντες Λόγω πρωτοεμφανιζόμενων λοιμογόνων παραγόντων (WNV, SARS, γρίπη των πτηνών, πραίον), που συνιστούν σοβαρές απειλές Λόγω της απουσίας ευρέως αποδεκτών δοκιμασιών για βακτήρια (ενδογενή και εξωγενή) και για παρασιτικά πρωτόζωα τα οποία συσχετίζονται, για παράδειγμα, με τη νόσο Chaga, την τοξοπλάσμωση και τη βαβεσίωση Σε πολλές περιοχές του αναπτυσσόμενου κόσμου, στις οποίες ο επιπολασμός της θαλασσαιμίας είναι υψηλός, η συνεχιζόμενη μετάδοση της ηπατίτιδας B, της ηπατίτιδας C και του HIV υπογραμμίζει την ανάγκη προαγωγής της ποιότητας των εθνικών υπηρεσιών μετάγγισης αίματος. Τα μέτρα θα πρέπει να αφορούν τις εθελοντικές αιμοδοσίες, την προσεκτική επιλογή και έλεγχο των δοτών και την παροχή της απαραίτητης ανοσοποίησης από δημόσιες υπηρεσίες υγείας. Σύνοψη συστάσεων: Προσεκτική επιλογή και έλεγχος των δοτών-τακτική, εθελοντική αιμοδοσία. Επιβεβαίωση της διάγνωσης μείζονος θαλασσαιμίας. Πριν από την έναρξη της μετάγγισης, επιβεβαίωση των εργαστηριακών και κλινικών κριτηρίων. Πριν από την πρώτη μετάγγιση, εκτενής προσδιορισμός των αντιγόνων των ερυθροκυττάρων των ασθενών, τουλάχιστον για C, E και Kell. Σε κάθε μετάγγιση, παροχή ABO, Rh(D) συμβατού αίματος. Συνιστάται η διασταύρωση για αντιγόνα C, E και Kell. Πριν από κάθε μετάγγιση, πλήρης διασταύρωση και έλεγχος για νέα αντισώματα. Διατήρηση αρχείου αντισωμάτων ερυθροκυττάρων, αντιδράσεων από τη μετάγγιση και ετήσιων αναγκών για μεταγγίσεις για κάθε ασθενή. Χρήση λευκαφαιρεμένων ερυθροκυττάρων. Συνιστάται διήθηση πριν από την αποθήκευση. Η διήθηση στο τμήμα αιμοδοσίας πριν από μετάγγιση ή η διήθηση παρά την κλίνη αποτελούν αποδεκτές εναλλακτικές. Πλυμένα ερυθροκύτταρα για πάσχοντες που έχουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις. Χρήση ερυθροκυττάρων αποθηκευμένων σε CPD-A, όσο το δυνατό πιο πρόσφατα συλλεγμένα (το ανώτερο μιας εβδομάδας) και σε προσθετικά διαλύματα για διάστημα μικρότερο από 2 εβδομάδες. Μετάγγιση κάθε 2-5 εβδομάδες, διατηρώντας τα επίπεδα Hb προ της μετάγγισης πάνω από 9-10,5 g/dl. Υψηλότερα επίπεδα (11-12 g/dl) ενδείκνυνται για πάσχοντες με καρδιολογικές επιπλοκές. Διατήρηση των επιπέδων Hb μετά τη μετάγγιση χαμηλότερα από g/dl. 40

43 3 Υπερσιδήρωση Υπερσιδήρωση επέρχεται όταν η πρόσληψη συσκευασμένο ή αραιωμένο σε προσθετικό διάλυμα, αν χορηγηθεί όλη η μονάδα, αυτό μεταφράζεται σε πρόσληψη 200 mg σιδήρου κατά προσέγγιση. του σιδήρου είναι αυξημένη επί μακρό χρονικό διάστημα, είτε λόγω των μεταγγίσεων ερυθροκυττάρων είτε επειδή υπάρχει αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το πεπτικό σύστημα. Στην θαλασσαιμία γίνονται και τα δύο. Οι μεταγγίσεις αποτελούν την κύρια αιτία υπερσιδήρωσης στην μείζονα θαλασσαιμία, ενώ η αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το πεπτικό σύστημα είναι η κύρια αιτία στην ενδιάμεση θαλασσαιμία. Σύμφωνα με το συνιστώμενο σχήμα μεταγγίσεων για την μείζονα θαλασσαιμία, μεταγγίζεται ισοδύναμο ml καθαρών RBC ανά χιλιόγραμμο ετησίως (που ισοδυναμεί με mg σιδήρου ανά χιλιόγραμμο βάρους ετησίως ή 0,32-0,64 mg/kg/ημερησίως). Οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος αυξάνουν επομένως τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου κατά πολλές φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο, εκτός εάν συγχρόνως γίνεται επαρκής αποσιδήρωση. Αυτό συμβαίνει γιατί ο άνθρωπος δεν διαθέτει μηχανισμό αποβολής της περίσσειας σιδήρου. Για τον σκοπό αυτό πρέπει να γίνεται θεραπεία αποσιδήρωσης, η οποία αποτελεί το δεύτερο σημαντικό σκέλος της κλινικής αντιμετώπισης των θαλασσαιμικών. Αυξημένη γαστρεντερική απορρόφηση σιδήρου: Η φυσιολογική εντερική απορρόφηση σιδήρου είναι περίπου 1-2 mg/ημερησίως. αλλά στους θαλασσαιμικούς ασθενείς που δεν λαμβάνουν μεταγγίσεις, η ποσότητα αυτή αυξάνει πολλαπλάσια. Ο ρυθμός της φόρτισης με σίδηρο Η απορρόφηση σιδήρου είναι μεγαλύτερη από τις απώλειες σιδήρου όταν ο ερυθροποιητικός μυελός επεκτείνεται πάνω από πέντε φορές σε σχέση με τα υγιή άτομα. Μετάγγιση αίματος: Γνωρίζοντας τον ρυθμό υπερσιδήρωσης από μεταγγίσεις σε όσο το δυνατό υψηλότερο επίπεδο ακρίβειας, μπορούμε να επιλέξουμε την κατάλληλη θεραπεία αποσιδήρωσης για κάθε ασθενή. Απλοί υπολογισμοί, όπως αυτοί που περιγράφηκαν στο κεφάλαιο που αφορά στις μεταγγίσεις αίματος του Oδηγού, παρέχουν αυτές τις πληροφορίες στον θεράποντα γιατρό. Για να προλάβουν κάθε πιθανή εξωμυελική αιμοποίηση, τα θεραπευτικά σχήματα μεταγγίσεων στοχεύουν σε επίπεδα αιμοσφαιρίνης πριν από την μετάγγιση τουλάχιστον 9 g/dl (Cazzola 1997). Σε ασθενείς που δεν μεταγγίζονται επαρκώς, η απορρόφηση σιδήρου φθάνει τα 3-5 mg /ημερησίως ή περισσότερο. Το ποσό αυτό αντιπροσωπεύει μια πρόσθετη επιβάρυνση με 1-2 γραμμάρια σιδήρου ανά έτος. Σε περίπτωση που διαδικαστικές ή άλλου είδους δυσκολίες δεν επιτρέπουν αυτούς τους υπολογισμούς, πραγματοποιείται μια αδρή εκτίμηση βάσει της υπόθεσης ότι κάθε μονάδα αίματος δότη περιέχει 200 mg σιδήρου. Επομένως, ανεξάρτητα από το εάν το αίμα που χρησιμοποιείται είναι συσκευασμένο, ημι- 41

44 Βάρος ασθενούς 20 kg 35 kg 50 kg 65 kg Όγκος καθαρών ερυθροκυττάρων (ml) που μεταγγίζονται ετησίως (εάν ml/kg/έτος) 2,000-4,000 3,500-7,000 5,000-10,000 6,500-13,000 Ετήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις (g) Ημερήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις (g) Πίνακας 1: Παραδείγματα ετήσιας αύξησης των αποθηκών σιδήρου όταν δεν γίνεται αποσιδήρωση ΕΡΥΘΡΑ ΣΕΙΡΑ mg/ημέρα ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ mg/ημέρα mg/ημέρα NTBI ΗΠΑΡ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗ 2-3 mg/ημέρα mg/ημέρα 1-2 mg/ημέρα ΕΝΤΕΡΟ Εικόνα 1: Απλοποιημένο διάγραμμα ανακύκλωσης σιδήρου σε υγιείς ενήλικες (έντονα βέλη). Η διακεκομμένη γραμμή δείχνει την επίδραση της μετάγγισης στην ανακύκλωση του σιδήρου, με αυξημένη ημερήσια παροχή σιδήρου αίμης σε μακροφάγα, πράγμα που οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση σιδήρου από μακροφάγα, κορεσμό τρανσφερρίνης και εμφάνιση σιδήρου μη συνδεδεμένου με τρανσφερρίνη (NTBI) στο αίμα. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του προκαλεί αυξημένη πρόσληψη σιδήρου από το ήπαρ και άλλο παρεγχυ,ατικά όργαν, όπως είναι η καρδιά και οι ενδοκρινείς αδένες. (Προσαρμογή από Porter JB. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19:1-6) ρων ριζών οξυγόνου (άτομα ή μόρια με ελεύθερα ηλεκτρόνια). Αυτές μπορούν να καταστρέψουν τις λιπιδικές μεμβράνες, οργανίλια και DNA, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και ο σχηματισμός ινώδους ιστού (ίνωση). Κάτω από κανονικές συνθήκες η βλαβερή επίδραση του σιδήρου αποτρέπεται με σύνδεση του προς κατάλληλα μόρια, όπως η τρανσφερρίνη κ.α. Όμως σε υπερσιδήρωση. η ικανότητα σύνδεσης του σιδήρου τόσον μέσα στα κύτταρα όσο και στο πλάσμα ξεπερνιέται. Ο «ελεύθερος σί- Τοξικότητα από υπερσιδήρωση Μηχανισμός της τοξικότητας του σιδήρου Ο σίδηρος είναι πολύ δραστικό μέταλλο γιατί μπορεί εύκολα να μεταβάλλεται από τρισθενή σε δισθενή και αντίστροφα, κάτω από ποικίλες κλινικές συνθήκες. Η προσθήκη ή απώλεια ηλεκτρονίων επιφέρει έκλυση επιβλαβών ελεύθε- 42

45 3 ρες τιμές υποδεικνύουν διαρροές φερριτίνης που περιέχει σίδηρο από ηπατοκύτταρα (Worwood, 1980; Davis, 2004). Οι διακυμάνσεις από ημέρα σε ημέρα είναι ιδιαίτερα αισθητές: η μεγάλη πρόσληψη σιδήρου, οι φλεγμονές, η ηπατίτιδα και/ή ηπατική βλάβη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό, ενώ η έλλειψη βιταμίνης C μπορεί να τα μειώσει. Σε αιφνίδια και μη αναμενόμενη αύξηση της φερριτίνης πρέπει να γίνει έλεγχος για ηπατίτιδα, άλλες λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις καταστάσεις. Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο βαθμός υπερσιδήρωσης τείνει να υποεκτιμάται βάσει των επιπέδων φερριτίνης ορού (Pootrakul 1981). Επομένως, παρά το ότι η φερριτίνη ορού συσχετίζεται με τον ηπατικό σίδηρο, η εκτίμηση του βαθμού της υπερσιδήρωσης με βάση τη φερριτίνη ορού μπορεί να είναι αναξιόπιστη (Olivieri 1995) σε σημαντικό βαθμό. Πέντε τουλάχιστον μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στον έλεγχο της φερριτίνης ορού και την πρόγνωση (Gabutti V and Piga A. 1996; Olivieri, N. et a 1994; Telfer PTl, 2000; Davis BA, et al. 2004; Borgna-Pignatti, 2004). Στις μελέτες προσδιορίστηκε ένας σημαντικά χαμηλότερος κίνδυνος καρδιοπάθειας και θανάτου στα δύο τρίτα τουλάχιστον των περιπτώσεων όπου τα επίπεδα φερριτίνης ορού παρέμεναν σταθερά κάτω από mg/l (με δεσφερριοξαμίνη) για διάστημα μιας δεκαετίας ή μεγαλύτερο (Olivieri, 1994). Παρατηρήσεις σε περισσότερους ασθενείς δείχνουν ότι η διατήρηση ενός ακόμη χαμηλότερου επιπέδου φερριτίνης ορού mg/l συνδέεται ενδεχομένως με πρόσθετα οφέλη (Borgna-Pignatti, 2004) (βλ. Πίνακα 2). δηρος» είναι η αιτία καταστροφής πολλών ιστών στο σώμα και αποτελεί αιτία θανάτου αν δεν αντιμετωπισθεί με αποσιδήρωση. Επιπλοκές υπερσιδήρωσης Η μη αντιμετωπιζόμενη υπερσιδήρωση στη θαλασσαιμία επιφέρει τον θάνατο στη δεύτερη δεκαετία της ζωής, συνήθως από καρδιολογικές επιπλοκές (Zurlo 1989). Η υπερσιδήρωση είναι ακόμη αιτία καταστροφής της υπόφυσης με αποτέλεσμα υπογοναδισμό και αναστολή ανάπτυξης. Παρατηρούνται επίσης και άλλες ενδοκρινικές επιπλοκές, όπως διαβήτης, υποθυρεοειδισμός και υποπαραθυρεοειδισμός. Ηπατικά προβλήματα με ίνωση και ενδεχόμενη κίρρωση, ιδιαίτερα εάν συνυπάρχει χρόνια ηπατίτιδα, αποτελούν εξ ίσου σοβαρές επιπλοκές. (Οι επιπλοκές αυτές περιγράφονται με περισσότερες λεπτομέρειες στα επόμενα κεφάλαια του Oδηγού). Παρακολούθηση υπερσιδήρωσης Η στενή παρακολούθηση και η όσο το δυνατό ακριβέστερη εκτίμηση της υπερσιδήρωσης είναι απαραίτητα για την επιλογή αποτελεσματικών σχημάτων αποσιδήρωσης, όπως εκείνα που αναφέρονται στο παρόν κεφάλαιο, τα οποία προσαρμόζονται στις ειδικές ανάγκες κάθε ασθενή. Κάποιες γενικές αρχές παρακολούθησης της υπερσιδήρωσης βρίσκουν εφαρμογή σε όλες τις θεραπείες. Φερριτίνη ορού Συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (LIC) Η Είναι σχετικά εύκολη εξέταση στην εκτέλεση και εφαρμόζεται ευρέως. Τα επίπεδα φερριτί- νης αντανακλούν τις αποθήκες σιδήρου του οργανισμού και μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία στην μείζονα θαλασσαιμία. Μια τιμή μέχρι mg/l φερριτίνης ορού εκκρίνεται σε μορφή χωρίς σίδηρο από μακροφάγα. Ανώτε- συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ θεωρείται σήμερα ως η παράμετρος αναφοράς για την εκτίμηση της υπερσιδήρωσης και έχει αποδειχθεί ότι δίνει με ακρίβεια τη συνολική ποσότητα αποθηκευμένου σιδήρου στον οργανισμό (Angelucci, 2000), χρησιμοποιώντας τον τύπο 43

46 Συνολική αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό σε mg/kg = 10,6 x LIC (σε mg/g ξηρού βάρους) Οι φυσιολογικές τιμές LIC κυμαίνονται έως τα 1,8 mg/g ξηρού βάρους. Επίπεδα πάνω από 7 mg/g ξηρού βάρους παρατηρούνται σε ορισμένα μη θαλασσαιμικά άτομα, χωρίς εμφανείς δυσμενείς επιδράσεις. Σε πολλές μελέτες η συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (LIC) (πάνω από mg/g ξηρού βάρους) έχει συσχετιστεί με χειρότερη πρόγνωση (Brittenham, 1993; Telfer, 2000), πρόοδο της ηπατικής ίνωσης (Angelucci, 1997) ή ηπατική δυσλειτουργία (Jensen, 2003). Χωρίς προηγούμενη θεραπεία αποσιδήρωσης, ο κίνδυνος για υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου αυξάνει σε συνάρτηση με τον αριθμό των μονάδων αίματος που μεταγγίζονται (Buja and Roberts, 1971; Jensen, 2003). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν την ασυμφωνία ανάμεσα στην ηπατική και στην καρδιακή υπερσιδήρωση σε ορισμένους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία αποσιδήρωσης: οι ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου ήπατος μπορεί να έχουν φυσιολογική συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά, ενώ οι ασθενείς με φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ μπορεί να έχουν αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά. Αν και ο διαχρονικός έλεγχος της συνολικής συγκέντρωσης σιδήρου στον οργανισμό σε μια περίοδο ετών είναι σημαντικός για την πρόγνωση, οι συγκεντρώσεις του σιδήρου στο ήπαρ είναι λιγότερο συναφείς από τις συγκεντρώσεις του σιδήρου στην καρδιά για τον προσδιορισμό του άμεσου κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας. Επομένως, αν και ο μακροπρόθεσμος έλεγχος του σιδήρου του οργανισμού είναι σημαντικός για την πρόγνωση, ο κίνδυνος για βλάβη του ήπατος ή της καρδιάς οποιαδήποτε στιγμή εκτιμάται καλύτερα μετρώντας τον σίδηρο στο όργανο που μας ενδιαφέρει. Οι θεράποντες γιατροί πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο προσδιορισμού της LIC για ασθενείς των οποίων τα επίπεδα φερριτίνης ορού αποκλίνουν από τις αναμενόμενες τάσεις (δηλ. όταν υπάρχει υπόνοια συνυπάρχουσας ηπατίτιδας ή για ασθενείς υπό θεραπεία αποσιδήρωσης με μεταβλητή ή αβέβαιη ανταπόκριση). Με αυτόν τον τρόπο, μειώνεται ο κίνδυνος παροχής ανεπαρκούς ή υπερβολικής δόσης χηλικού παράγοντα. Δεδομένου ότι η συσχέτιση της φερριτίνης ορού με την υπερσιδήρωση και το ισοζύγιο σιδήρου δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί, η εκτίμηση της LIC μπορεί να είναι πολύ χρήσιμη όταν χρησιμοποιούνται νέα σχήματα αποσιδήρωσης. Η μέτρηση της LIC μπορεί να γίνει με χημικές τεχνικές σε δείγμα βιοψίας ήπατος (νωπό, μονιμοποιημένο ή από υλικό που είναι εμποτισμένο σε παραφίνη κατόπιν αποπαραφίνωσης) (βλ. Πίνακα 3) ή μέσω μη επεμβατικών μεθόδων, Πίνακας 2: Μέτρηση και ερμηνεία των επιπέδων φερριτίνης ορού Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Εύκολη αξιολόγηση Οικονομική Έμμεση μέτρηση του φορτίου σιδήρου Διακύμανση των επιπέδων λόγω φλεγμονής, παθολογικής ηπατικής λειτουργίας, μεταβολικών ανεπαρκειών Απαιτούνται διαδοχικές μετρήσεις Οι επαναληπτικές μετρήσεις είναι χρήσιμες για την παρακολούθηση της αποσιδήρωσης Θετική συσχέτιση με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα 44

47 3 όπως είναι η βιομαγνητική μέθοδος (supercoducting quantum interference device -SQUID) (Brittenham, 1993) ή η μαγνητική τομογραφία (MRI) (βλ. Πίνακα 4). Η βιοψία είναι επεμβατική διαδικασία, αλλά σε πεπειραμένα χέρια έχει χαμηλό ποσοστό επιπλοκών (Angelucci 1997). Μη ικανοποιητικά μεγέθη δείγματος (<1 mg/g ξηρού βάρους, 4 mg υγρού βάρους ή περίπου 2,5 cm βασικό μήκος) ή άνιση κατανομή του σιδήρου ιδιαίτερα όταν υπάρχει κίρρωση (Villeneuve 1996), μπορεί να δώσουν παραπλανητικά αποτελέσματα. φαίνεται πως έχει αποδεκτή γραμμικότητα και αναπαραγωγιμότητα στο εύρος κλινικού ενδιαφέροντος (St Pierre TG, et al, 2005). Η τεχνική επιδεικνύει μέση ευαισθησία >85% και ειδικότητα >92% για τιμές LIC μέχρι 15 mg/g ξηρού βάρους και έχει εγκριθεί στην Ε.Ε. και στις Η.Π.Α.. Για τη βαθμονόμηση, στη συσκευή MRI πρέπει να χρησιμοποιείται ένα σετ εικονικών δειγμάτων (phantom) που παρέχεται από την εταιρεία, ενώ τα δεδομένα που λαμβάνονται αποστέλλονται μέσω του διαδικτύου για ανάλυση στο ειδικό λογισμικό Ferriscan (πληρωμή ανά τομογραφία που αναλύεται). Ένα ιδιαίτερο πλεονέκτημα αυτής της τεχνικής είναι ότι μπορεί να εφαρμοστεί με ελάχιστη εκπαίδευση, σε οποιοδήποτε κέντρο διαθέτει ένα σχετικά σύγχρονο μαγνητικό τομογράφο (βλ. Πίνακα 4). Η LIC μπορεί να μετρηθεί με ακρίβεια χρησιμοποιώντας τη βιομαγνητική μέθοδο SQUID. Όμως, μόνο τέσσερα τέτοια μαγνητόμετρα είναι προς το παρόν διαθέσιμα παγκοσμίως: η αγορά και η συντήρησή τους είναι δαπανηρή και απαιτείται ειδικά εκπαιδευμένο προσωπικό για τη χρήση τους. Η μέτρηση της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος μέσω SQUID έχει το πλεονέκτημα ότι διαθέτει μια ευρεία γραμμική περιοχή, ωστόσο κάθε μηχάνημα SQUID πρέπει να βαθμονομείται μεμονωμένα. Καρδιακή λειτουργία Η τακτική παρακολούθηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) επιτρέπει τον εντοπισμό ασθενών με πτωχή πρόγνωση και υψηλό κίνδυνο για μεταγενέστερη καρδιακή ανεπάρκεια ή θάνατο, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν καλά στην εντατικοποίηση της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (Davis et al, 2004). Οι ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του κλάσματος εξώθησης κάτω από τις τιμές αναφοράς για τη μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε είχαν κατά 35 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή Η μέτρηση της LIC είναι δυνατή και μέσω τεχνικών MRΙ, οι οποίες περιορίζονταν παλαιότερα σε ένα σχετικά στενό γραμμικό εύρος. Μια προσέγγιση που περιγράφηκε πρόσφατα είναι η τεχνική R2 ή Ferriscan. Η προσέγγιση αυτή Πίνακας 3: Μέτρηση LIC με βιοψία ήπατος Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Άμεση μέτρηση της LIC Σταθμισμένες τιμές αναφοράς Ποσοτική, ειδική και ευαίσθητη μέθοδος Επιτρέπει τη μέτρηση του αποθέματος σιδήρου εκτός αίμης Παρέχει πληροφορίες για την ιστολογία/παθολογία Θετική συσχέτιση με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα Επεμβατική, επώδυνη διαδικασία που συσχετίζεται με δυνητικά σοβαρές επιπλοκές Κίνδυνος σφάλματος δειγματοληψίας, ιδίως σε ασθενείς με κίρρωση Απαιτεί έμπειρους ιατρούς και καθιερωμένες εργαστηριακές τεχνικές 45

48 ανεπάρκεια και θάνατο, με διάμεσο διάστημα μέχρι την εξέλιξη 3,5 έτη, το οποίο αφήνει χρονικό περιθώριο για εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης. Το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας είναι δυνατό να προσδιοριστεί ποσοτικά με MRI, MUGA ή υπερηχοκαρδιογράφημα. Οι πρώτες δύο μέθοδοι είναι πλεονεκτικές έναντι του υπερηχοκαρδιογραφήματος, επειδή δεν επηρεάζονται από σφάλματα χειριστή και άρα προσαρμόζονται ευκολότερα στις ανάγκες της διαχρονικής παρακολούθησης. τα 70% για μειωμένο LVEF (Westwood, 2007). Σε κέντρα όπου η μέθοδος αυτή είναι διαθέσιμη, μέσω της τιμής T2* εντοπίζονται ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να εμφανίσουν μειωμένο LVEF προτού συμβεί αυτό, επιτρέποντας μια πιο ενημερωμένη επιλογή των ασθενών των οποίων η θεραπεία αποσιδήρωσης πρέπει να εντατικοποιηθεί. Εκτίμηση του σιδήρου του μυοκαρδίου (T2* ή άλλες μετρήσεις) Η εκτίμηση του σιδήρου του μυοκαρδίου με MRI κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος μεταξύ των χρησιμοποιούμενων μεθόδων, αλλά απαιτεί πείρα και τυποποίηση των διαδικασιών. Η τιμή T2* μειώνεται όσο αυξάνει η συγκέντρωση σιδήρου. Μια βράχυνση του T2* σε τιμή <20 ms (που υποδηλοί αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου στο μυοκάρδιο) συσχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα έκπτωσης της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (Anderson et al, 2001). Για παράδειγμα, ασθενείς με τιμές Τ2* >20 ms έχουν πολύ χαμηλή πιθανότητα για μειωμένο LVEF. Τιμές T2* ms σημαίνουν μέχρι 10% πιθανότητα για μειωμένο LVEF, τιμές 8-10 ms 18% πιθανότητα, τιμή 6 ms 38% και τιμές T2* μόλις 4 ms σημαίνουν πιθανότη- Η εκτίμηση του καρδιακού σιδήρου προσφέρει άλλον έναν τρόπο διαστρωμάτωσης του κινδύνου, που ανοίγει ένα νέο διαγνωστικό παράθυρο. Οι παράγοντες, όμως, που επιδρούν στον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας από υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου είναι πολυσύνθετοι και η T2* μετρά την αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου και όχι την άμεση τοξικότητα αυτής στα κύτταρα. Παράγοντες που αυξάνουν ενδεχομένως τη διαθεσιμότητα ασταθούς ενδοκυτταρικού σιδήρου που προκαλεί ενδοκυτταρική βλάβη, όπως η μυοκαρδίτιδα ή η έλλειψη συνεχούς έκθεσης σε ενδοκυτταρική αποσιδήρωση, μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο από την περίσσεια σιδήρου στην καρδιά. Αυτό εξηγεί γιατί μόνο ένα ποσοστό ατόμων με βραχείες τιμές T2* εμφανίζουν μη φυσιολογική καρδιακή λειτουργία κάποια στιγμή στη ζωή τους. Υπάρχει ανάγκη για προοπτικά δεδομένα που αφορούν τη συσχέτιση της τιμής Τ2* και της επιβίωσης. Ωστόσο, η συσχέτιση των βραχέων τιμών Τ2* (<10ms) και του κινδύνου καρδιακής δυσλειτουργίας είναι σαφής (βλ. Πίνακα 5). Πίνακας 4: Εκτίμηση της LIC με MRI Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αξιολόγηση της συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ Δυνητικά ευρέως διαθέσιμη Έμμεση μέτρηση της LIC Απαιτείται τομογράφος MRI με ειδική απεικονιστική μέθοδο Μπορεί να εκτιμηθεί ταυτόχρονα η παθολογική κατάσταση του ήπατος Τα επίπεδα σιδήρου στο ήπαρ είναι δυνατό να εκτιμηθούν με μια τεχνική που είναι γνωστή ως R2 (spin echo) MRI. Η τεχνική αυτή αποτελεί μια επικυρωμένη και τυποποιημένη μέθοδο μέτρησης της LIC MRI =μαγνητική τομογραφία 46

49 3 του ασταθούς σιδήρου πλάσματος (LPI). Αν και η μέθοδος μέτρησης του NTBI (ή LPI) έχει αποδειχθεί ότι είναι χρήσιμη για την εξέταση της αλληλεπίδρασης των χηλικών παραγόντων με την δεξαμενή σιδήρου στο πλάσμα, δεν έχει εξακριβωθεί η αξία της μεθόδου αυτής για την καθοδήγηση της θεραπείας ή την πρόγνωση. Εκτίμηση του σιδήρου στα ούρα Η μέτρηση του σιδήρου που αποβάλλεται στα ούρα βοηθά στην εκτίμηση της επίδρασης της δεσφερριοξαμίνης (η μισή σχεδόν από τη συνολική ποσότητα σιδήρου αποβάλλεται στα ούρα) ή της δεφεριπρόνης (πάνω από το 80% αποβάλλεται στα ούρα). Απαιτούνται όμως επαναληπτικές μετρήσεις λόγω της εγγενούς μεταβολής στην ημερήσια αποβολή σιδήρου. Η αποβολή σιδήρου στα κόπρανα αντιπροσωπεύει ένα πρόσθετο αλλά μεταβλητό (30100%) ποσό σιδήρου που αποβάλλεται, ανάλογα με το επίπεδο αποθηκευμένου σιδήρου, τη δόση δεσφερριοξαμίνης και τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Pippard 1982). Άλλοι δείκτες οξειδωτικής βλάβης Έχει διερευνηθεί ένα ευρύ φάσμα δεικτών οξειδωτικής βλάβης. Η μαλονική διαλδεΰδη (MDA) είναι αυξημένη στην υπερσιδήρωση, ενώ η συγκέντρωση πολλών άλλων αντιοξειδωτικών είναι μειωμένη. Σίδηρος πλάσματος μη συνδεδεμένος με τρανσφερρίνη (NTBI) Ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρήση αντιοξειδωτικών ή φυσικών προϊόντων που έχουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως η κουρκουμίνη. Εφιστάται όμως προσοχή στη χρήση τους μέχρι να καταστούν διαθέσιμα ελεγχόμενα δεδομένα, καθώς οι επιδράσεις των αντιοξειδωτικών παρουσία σιδήρου δεν μπορούν να προβλεφθούν λόγω της εναλλαγής της οξειδοαναγωγής δισθενούς και τρισθενούς σιδήρου. Στην περίπτωση υπερσιδήρωσης, η τρανσφερρίνη, ο μεταφορέας σιδήρου στο πλάσμα, υφίσταται κορεσμό. Έτσι, κάποια ποσότητα σιδήρου μένει ελεύθερη, δηλ. δεν συνδέεται με τρανσφερρίνη (NTBI). O NTBI απενεργοποιείται διαφορετικά από το σίδηρο της τρανσφερρίνης και διαφορετικά στους διάφορους ιστούς, με αποτέλεσμα το ανώμαλο προφίλ κατανομής της περίσσειας σιδήρου στην υπερσιδήρωση από μεταγγίσεις. Επειδή αυτές οι μορφές σιδήρου επανεμφανίζονται ταχέως μετά την κάθαρση των χηλικών παραγόντων από το αίμα, οι ειδικοί προτείνουν ότι η βέλτιστη θεραπεία είναι η 24ωρη αποσιδήρωση (Porter, 1996). Άλλοι δείκτες οργανικής δυσλειτουργίας Η NTBI περιλαμβάνει ποικίλες χημικές δομές, μόνο μερικές από τις οποίες είναι δυνατό να απομακρυνθούν με χηλικούς παράγοντες και να ενεργοποιήσουν τον οξειδοαναγωγικό κύκλο. Ένας τρόπος μέτρησης του κλάσματος NTBI που είναι ασταθές και λαμβάνει μέρος στον οξειδοαναγωγικό κύκλο είναι η ανάλυση Αυτοί οι δείκτες περιγράφονται λεπτομερέστερα σε άλλα κεφάλαια. Οι ασθενείς με υπερσιδήρωση πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού (σωματική αύξηση και σεξουαλική ανάπτυξη και βιοχημικούς δείκτες HH), σακχαρώδη διαβήτη (ετήσια GTT), υποθυρεοειδισμό και υποπαραθυρεοειδισμό. 47

50 της τοξικότητας τους και δέσμευση και του σιδήρου ο οποίος είναι απαραίτητος για τον μεταβολισμό των φυσιολογικών ιστών. Ο διπλός στόχος λοιπόν της θεραπείας ασθενών που έχουν υπερσιδήρωση είναι να μειωθεί ο σίδηρος των ιστών σε ασφαλή επίπεδα, καθιστώντας ταυτόχρονα τον σίδηρο όσο το δυνατό ασφαλέστερο μέσω συνεχούς δέσμευσης των ποσοτήτων που είναι τοξικές για τους ιστούς. Ο σίδηρος αναπαράγεται συνεχώς, είτε ως αποτέλεσμα της διάσπαση των ερυθροκυττάρων σε μακροφάγα είτε τη διάσπαση της φερριτίνης εντός των κυττάρων. Τα ίδια αυτά κλάσματα είναι οξειδοαναγωγικά και δυνητικά επιβλαβή. Η συγκέντρωση του σιδήρου αυτού στο πλάσμα (NTBI) ευθύνεται κυρίως για την υπερσιδήρωση των ιστών. Όπως προαναφέρεται, ο NTBI εμφανίζεται μέσα σε λίγα λεπτά από την αποβολή του χηλικού παράγοντα από τον οργανισμό. Ως εκ τούτου, για να επιτευχθεί ο δεύτερος στόχος της αποσιδήρωσης, δηλ. για να ελαχιστοποιηθούν οι τοξικές (ασταθείς) ποσότητες σιδήρου, η αποσιδήρωση πρέπει να γίνεται ιδανικά επί 24ωρου βάσεως, ιδίως σε ασθενείς με βαριά μορφή σιδήρωσης. Άπαξ επιτευχθούν χαμηλά επίπεδα σιδήρου, θεωρητικά η δόση του χηλικού παράγοντα πρέπει να ελαττώνεται και όχι να διακόπτεται ή να μειώνεται η συχνότητα της αποσιδήρωσης. Αντιμετώπιση της υπερσιδήρωσης Στόχοι της αποσιδήρωσης Βασικός στόχος της αποσιδήρωσης είναι η επίτευξη ασφαλών επιπέδων σιδήρου. Δυστυχώς, πρόκειται για βραδύτατη διαδικασία, αφού μόνο μικρή αναλογία του σιδήρου του οργανισμού είναι διαθέσιμη για αποβολή σε κάθε στιγμή. Αυτό σημαίνει, ότι όταν χορηγείται ένας χηλικός παράγοντας του σιδήρου, μόνο μια μικρή αναλογία του συνδέεται με τον σίδηρο πριν αυτός αποβληθεί ή μεταβολισθεί. Αυτό επίσης σημαίνει, ότι εάν ένας ασθενής έχει ήδη αυξημένο σίδηρο, ακόμη και με την πλέον εντατική θεραπεία, θα χρειασθούν μήνες ή χρόνια για να τον επαναφέρει σε ασφαλή επίπεδα. Η αποσιδήρωση πρέπει λοιπόν να ξεκινά νωρίς (2-3 έτη) μετά την έναρξη των μεταγγίσεων. Ο σίδηρος φαίνεται πως απομακρύνεται ακόμη γρηγορότερα από ορισμένους ιστούς, όπως το ήπαρ, σε σύγκριση με άλλους, όπως η καρδιά. Αυξάνοντας τις δόσεις των φαρμάκων αποσιδήρωσης, στην προσπάθεια να επιτύχουμε γρήγορη μείωση, υπάρχει ο κίνδυνος αύξησης Πίνακας 5: Εκτίμηση καρδιακού σιδήρου με MRI Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Έμμεση μέτρηση του καρδιακού σιδήρου Ταχεία εκτίμηση της συγκέντρωσης σιδήρου στο διάφραγμα της καρδιάς Αναπαραγώγιμος ποσοτικός προσδιορισμός των επιπέδων σιδήρου Ταυτόχρονη εξέταση λειτουργικών παραμέτρων Μπορεί να εκτιμηθεί ταυτόχρονα η παθολογική κατάσταση του ήπατος Απαιτείται τομογράφος MRI με ειδική απεικονιστική μέθοδο Απαιτητική μέθοδος από τεχνική σκοπιά Η μεθοδολογία πρέπει να τυποποιηθεί και να επικυρωθεί Τα επίπεδα σιδήρου στην καρδιά μπορούν να εκτιμηθούν ταχέως και αποτελεσματικά χρησιμοποιώντας μια τεχνική που είναι γνωστή ως T2* (gradient echo) MRI και καθίσταται η νέα μέθοδος αναφοράς MRI =μαγνητική τομογραφία 48

51 3 Δεσφερριοξαμίνη (Desferal ή δεφεροξαμίνη) 14%. Η αποβολή του σιδήρου με δεσφερριοξαμίνη αυξάνει ανάλογα με τη δόση, τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου στον οργανισμό και, σε ασθενείς που έχουν έλλειψη βιταμίνης C, με την προσθήκη βιταμίνης C. Η δεσφερριοξαμίνη κυκλοφόρησε τη δεκαετία του 1970 και χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πρακτική χορηγούμενη με υποδόρια έγχυση από το 1980 περίπου. Με προϋπόθεση ότι η θεραπεία 1) ξεκινά μέσα σε 2-3 έτη από την έναρξη των μεταγγίσεων, 2) χορηγείται τακτικώς και 3) σε επαρκείς δόσεις, η χρήση της δεσφερριοξαμίνης έχει επιφέρει σαφή βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών και μείωση των καρδιολογικών και άλλων επιπλοκών, όπως περιγράφονται παραπάνω (Brittenham, 1993; Gabutti and Piga, 1996; Borgna-Pignatti, 2004) Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεσφερριοξαμίνης Επιδράσεις στη φερριτίνη ορού Η κλινική εμπειρία τριών και πλέον δεκαετιών δείχνει ότι η φερριτίνη μπορεί να ελεγχθεί με μονοθεραπεία δεσφερριοξαμίνης και ότι η διατήρηση επιπέδων φερριτίνης στον ορό <2500 mg/l με αυτό το φάρμακο συνδέεται στενά με καρδιοπροστασία και βελτιωμένη επιβίωση (Olivieri, 1994). Τα αποτελέσματα μιας επίσημης προοπτικής μελέτης αναφορικά με τη δόση που απαιτείται για τη σταθεροποίηση ή τη μείωση των επιπέδων φερριτίνης στον ορό σε μεγάλους πληθυσμούς δημοσιεύτηκαν μόλις πρόσφατα. Τα κύρια μειονεκτήματα της θεραπείας είναι το κόστος της και η παρεντερική οδός χορήγησης. Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογία Η μελέτη μια προοπτική εκτίμηση των μεταβολών στα επίπεδα φερριτίνης ορού και στη LIC σε συνάρτηση με τη δόση σε 290 ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία (Cappellini, 2006) έδειξε συγκεκριμένα ότι μέση ημερήσια δόση 42 mg/kg οδήγησε σε μικρή μείωση της φερριτίνης ορού κατά 364 mg/l σε ένα έτος, ενώ μέση ημερήσια δόση 51 mg/kg οδήγησε σε μέση μείωση της φερριτίνης ορού κατά mg /L σε ένα έτος. Επομένως, αν η φερριτίνη ορού κυμαίνεται >2.500 mg/l, συνιστάται μέση ημερήσια δόση τουλάχιστον 50 mg/kg/ημερησίως (εκτός από τα παιδιά βλ. παρακάτω). Λόγω του μοριακού της βάρους, η δεσφερριοξαμίνη απορροφάται σε μικρό βαθμό από το έντερο. Όσο υψηλότερη είναι η δόση, τόσο μεγαλύτερη είναι η ποσότητα του σιδήρου που αποβάλλεται στα κόπρανα. Ο σίδηρος που αποβάλλεται στα ούρα προέρχεται από τη διάσπαση των ερυθροκυττάρων σε μακροφάγα, ενώ ο σίδηρος που αποβάλλεται στα κόπρανα προέρχεται από τη δέσμευση του σιδήρου στο ήπαρ (Hershko, 1979; Pippard, 1982). Η δεσφερριοξαμίνη έχει μικρό χρόνο ημιζωή στο πλάσμα (αρχική ημιζωή 0,3 ώρες) και απομακρύνεται ταχέως στα ούρα και στη χολή. Η διαδικασία της χηλίωσης του σιδήρου σταματά μόλις ολοκληρωθεί η έγχυση δεσφερριοξαμίνης. Η αποτελεσματικότητά της (με βάση το ποσοστό της δόσης που απεκκρίνεται δεσμευμένη με σίδηρο) όταν χορηγείται κάθε 8-12 ώρες, 5-7 ημέρες την εβδομάδα είναι περίπου Επιδράσεις στον σίδηρο του ήπατος Χορηγούμενη τουλάχιστον 5 φορές την εβδομάδα και σε επαρκείς δόσεις, η δεσφερριοξαμίνη ελέγχει αποτελεσματικά τη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και άρα τη συνολική αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό 49

52 (Brittenham, 1993). Η συσχέτιση δόσης και μεταβολής LIC δεν είχε εξετασθεί μεθοδικά μέχρι πρόσφατα (Cappellini, 2006). Σε μια μελέτη προσδιορίστηκε ότι μια μέση δόση 37 mg/kg σταθεροποίησε τη LIC σε ασθενείς με αρχικές τιμές LIC από 3 έως 7 mg/g ξηρού βάρους. Για ασθενείς με τιμές LIC από 7 έως 14 mg/g ξηρού βάρους, μια μέση δόση 42 mg/kg επέφερε μικρή μείωση της τάξης των 1,9 mg/kg ξηρού βάρους/έτος θεραπείας. Σε ασθενείς με τιμές LIC >14 mg/g ξηρού βάρους, μια μέση δόση 51 mg/kg επέφερε μείωση της LIC 6,4 mg/g ξηρού βάρους κατά μέσο όρο. Συνιστάται, λοιπόν, δόση 50 mg/kg τουλάχιστον 5 ημέρες την εβδομάδα για να επιτευχθεί μια σημαντική μείωση της LIC σε βέλτιστα επίπεδα (βλ. παραπάνω). Πρέπει να τονιστεί ότι αυτές είναι κατά προσέγγιση μεταβολές και η απαιτούμενη δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί ανάλογα με τις ανάγκες σε μεταγγίσεις (Cohen, 2005). ομαλοποιούν τυπικά το LVEF μέσα σε διάστημα τριών μηνών (Anderson LJ, et al., 2004), πολύ πριν την ομαλοποίηση των αποθηκών σιδήρου στο ήπαρ ή στην καρδιά. Όμως, αν αναπτυχθεί προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια πριν από την εντατικοποίηση της θεραπείας, οι πιθανότητες επιτυχούς αντιμετώπισης είναι μειωμένες. Συνιστάται, επομένως, πρώιμη παρέμβαση για τη δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Μόλις βελτιωθεί η καρδιακή λειτουργία, η έκβαση εξαρτάται από τον βαθμό συμμόρφωσης στη θεραπεία, ιδίως όσο παραμένει μεγάλη ποσότητα σιδήρου στο μυοκάρδιο (Davis, 2004). Επιδράσεις στον σίδηρο της καρδιάς (T2*) Η θεραπεία με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση δεσφερριοξαμίνης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά, ακόμη και σε ασθενείς με βαριά σιδήρωση με μέσες τιμές T2* του μυοκαρδίου <6 ms (Anderson, 2004). Ο μέσος ρυθμός βελτίωσης σε αυτό το επίπεδο σιδήρωσης της καρδιάς είναι περίπου 3 ms ανά έτος σε ασθενείς με σοβαρή σιδήρωση: αν η βελτίωση είναι γραμμική, θα χρειαστούν μερικά έτη για να ομαλοποιηθεί η τιμή T2* >20 ms (Porter 2002). Επιδράσεις στην καρδιακή λειτουργία Η υποδόρια θεραπεία είναι μακράν γνωστό ότι βελτιώνει την ασυμπτωματική καρδιακή νόσο (Freeman, 1983; Wolfe, 1985; Aldouri et al, 1990). Μετά την κυκλοφορία της δεσφερριοξαμίνης, η συχνότητα εμφάνισης καρδιοπάθειας λόγω του σιδήρου φθίνει προοδευτικά σε ομάδες ασθενών. Καθοριστικός παράγοντας είναι η ηλικία έναρξης της θεραπείας (Brittenham, 1994; Borgna-Pignatti, 2004). Η συμπτωματική καρδιοπάθεια είναι αναστρέψιμη με τη χορήγηση υψηλών δόσεων ενδοφλεβίως (Marcus, 1984; Cohen, 1989). Τα ίδια αποτελέσματα και εξαιρετική μακροχρόνια πρόγνωση προκύπτουν με χαμηλότερες δόσεις (50-60 mg/kg/ημερησίως βλ. παρακάτω) και, άρα, λιγότερες τοξικές ενέργειες με συνεχή χορήγηση (Davis, 2000 και 2004). Οι συνεχείς ενδοφλέβιες δόσεις mg/kg/ημερησίως Σε ασθενείς με αρχικές τιμές T2* 8-20 ms, η υποδόρια θεραπεία σε σχετικά χαμηλές δόσεις 35 mg/kg οδήγησε σε μέση βελτίωση της τιμής T2* κατά 1,8 ms σε ένα έτος (Pennell 2006). Σε ελαφρώς υψηλότερες δόσεις mg/kg, χορηγούμενες πέντε ημέρες την εβδομάδα, οι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση 3 ms σε ένα έτος (Porter et al, 2005). Η βελτίωση της τιμής T2*, ακόμη και με χαμηλές, διαλείπουσες δόσεις, έχει επιβεβαιωθεί από δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες (Pennell, 2006; Tanner, 2006). 50

53 3 Επιδράσεις στη νοσηρότητα μία τη δεκαετία του 1970, αλλά η χρήση της με έγχυση διαδόθηκε μετά το Τα οφέλη της τακτικής χρήσης δεσφερριοξαμίνης καταδεικνύονται σαφώς από τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών που γεννήθηκαν από τη δεκαετία του 1960 μέχρι σήμερα (βλ. Εικόνα 3). Σημειώνεται ότι μόνο οι ασθενείς που γεννήθηκαν μετά το 1980 ξεκίνησαν θεραπεία σε μικρή ηλικία και ότι η ηλικία αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την έκβαση (BorgnaPignatti, 2004; Brittenham, 1993; Davis, 2004) Η τακτική υποδόρια θεραπεία που ξεκινά πριν από την ηλικία των 10 ετών μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης υπογοναδισμού (BronspiegelWeintrob, 1990) και άλλων ενδοκρινικών διαταραχών, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης (Brittenham, 1993; Olivieri, 1994; BorgaPignatti, 2004). Επιδράσεις στην επιβίωση και στις επιπλοκές από την υπερσιδήρωση Η δεσφερριοξαμίνη πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα για βέλτιστη επιβίωση Όπως προαναφέρθηκε, η δεσφερριοξαμίνη χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ως θεραπεία κατά της υπερσιδήρωσης στη θαλασσαι- Πίνακας 6: Μείωση των επιπλοκών σε ομάδες ασθενών που γεννήθηκαν μετά την κυκλοφορία της δεσφερριοξαμίνης Γέννηση * Γέννηση Θάνατος στα 20 έτη 5% 1% Υπογοναδισμός 64.5% 14.3% Διαβήτης 15.5% 0.8% Υποθυρεοειδισμός 17.7% 4.9% Εικόνα 3: Αυξημένες πιθανότητες επιβίωσης (% ασθενών στη ζωή στις ηλικίες που αναφέρονται) με θεραπεία δεσφερριοξαμίνης για θαλασσαιμία, κυρίως λόγω μειωμένης τοξικότητας του σιδήρου στην καρδιά, σε ομάδες ασθενών που γεννή θηκαν μεταξύ και (Borgna-Pignatti, 2004) Πιθανότητα επιβίωσης * Η IM DFO κυκλοφόρησε το 1975 Η SC DFO κυκλοφόρησε το 1980 Το 1995, 121 ασθενείς μεταπήδησαν σε DFP (περικοπή εκείνη τη στιγμή) 51

54 (Gabutti and Piga, 1996). Οι θανατηφόρες επιπλοκές από την υπερσιδήρωση μειώνονται επίσης αν η συγκέντρωση σιδήρου στον οργανισμό (βάσει του σιδήρου ήπατος) διατηρείται κάτω από ένα καθορισμένο επίπεδο (Brittenham, 1993) (βλ. παρακάτω). Ανεπιθύμητες ενέργειες δεσφεροξαμίνης Τοπικές δερματικές αντιδράσεις, όπως κνησμός, ερύθημα, σκλήρυνση και ήπιου έως μέτριου βαθμού δυσφορία είναι συχνές και μπορεί να οφείλονται σε ανεπαρκή αραίωση της δεσφερριοξαμίνης. Η εξέλκωση στο σημείο μιας πρόσφατης έγχυσης προκαλείται από διαδερμική έγχυση της δεσφερριοξαμίνης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με βαθύτερη εισαγωγή της βελόνας σε επόμενες εγχύσεις. Η λοίμωξη από Yersinia enterocolitica είναι ένας σημαντικός κίνδυνος που σχετίζεται με τη θεραπεία δεσφερριοξαμίνης (περιγράφεται λεπτομερώς στο Κεφάλαιο 9: Λοιμώξεις στην μείζονα θαλασσαιμία). Η διάγνωση μιας τέτοιας λοίμωξης είναι πιθανώς δύσκολη. Όμως, όταν υπάρχουν εύλογες υπόνοιες για λοίμωξη από Yersinia enterolitica, η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Το ενδεχόμενο λοίμωξης πρέπει να εξετάζεται αν ο ασθενής έχει πυρετό, ιδίως σε συνδυασμό με κοιλιακό άλγος, διάρροια ή αρθραλγίες και να αντιμετωπίζεται ως επείγον ιατρικό περιστατικό. Η επανέναρξη της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη είναι συνήθως δυνατή μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων και την ολοκλήρωση του κύκλου αντιβιοτικής θεραπείας. Άλλες λοιμώξεις, π.χ. από Klebsiella, είναι επίσης πιθανό να παροξυνθούν από τη συνεχή θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη. 52 Συνιστάται, επομένως, η διακοπή της χορήγησης δεσφερριοξαμίνης σε πάσχοντες που εμφανίζουν ανεξήγητο πυρετό, μέχρι να καθοριστεί η αιτία και να ξεκινήσει αποτελεσματική αντιβιοτική θεραπεία. Η απόφαση για την επανέναρξη της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη λαμβάνεται κατόπιν κλινικής εκτίμησης και προσεκτικής εξισορρόπησης των πιθανών κινδύνων και του οφέλους. Για παράδειγμα, ένας ασθενής με υψηλή συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά ή έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας διατρέχει ενδεχομένως υψηλό κίνδυνο εάν διακοπεί η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης κατά τη διάρκεια σηπτικού επεισοδίου, κάτι που είναι σοβαρότερο από τις συνέπειες της λοίμωξης μετά την έναρξη των αντιβιοτικών. Σοβαρή αλλεργία στη δεσφεροξαμίνη παρατηρείται σπάνια και αντιμετωπίζεται με προσεκτική απευαισθητοποίηση υπό στενή ιατρική επίβλεψη (Bosquet, 1983; Miller, 1981). Η απευαισθητοποίηση είναι συνήθως επιτυχής, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις χρειάζεται να επαναληφθεί. Αν δεν είναι επιτυχής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας άλλος χηλικός παράγοντας, π.χ. δεφεριπρόνη ή δεφερασιρόξη (βλ. παρακάτω). Δοσοεξαρτώμενες επιπλοκές Η χορήγηση υπερβολικής δόσης δεσφερριοξαμίνης μπορεί να προκαλέσει τις παρακάτω επιπλοκές σε ασθενείς που δεν έχουν βαριά σιδήρωση: Προβλήματα στην ακοή: Μπορεί να παρατηρηθεί απώλεια της ακοής υψηλών συχνοτήτων, εμβοή και κώφωση όταν η δεσφερριοξαμίνη χορηγείται σε υψηλές δόσεις, ιδίως σε μικρά παιδιά με χαμηλό φορτίο σιδήρου (Olivieri, 1986) και όταν υπερβαίνεται ο θεραπευτικός δείκτης (>0,025) (Porter, 1989). Ελάσσον έλλειμμα της ακοής είναι αναστρέψιμο σε μερικές περιπτώσεις, αλλά

55 3 σε όλα τα παιδιά (βλ. Κεφάλαιο 4: Ενδροκρινικές επιπλοκές). η σημαντική απώλεια της ακοής είναι συνήθως μόνιμη. Συνιστάται, επομένως, ετήσια ακοολογική εξέταση, λαμβάνοντας υπόψη ότι οι ακοομετρικές μεταβολές από υπερβολική δόση δεσφερριοξαμίνης είναι συνήθως συμμετρικές, οπότε η ασυμμετρία υποδηλοί άλλη παθολογία. Σκελετικές αλλοιώσεις: Είναι συχνές σε περιπτώσεις υπερβολικής δοσολογίας δεσφερριοξαμίνης, όταν οι ασθενείς έχουν χαμηλό φορτίο σιδήρου ((De Virgillis, 1988; Olivieri, 1992; Gabutti, 1996). Ενδέχεται να εμφανιστούν οστικές αλλοιώσεις που ομοιάζουν με ραχίτιδα και βλαισσογονία σε συνδυασμό με αλλαγές στις μεταφύσεις, ιδίως στη σπονδυλική στήλη, προσδίδοντας έναν δυσανάλογα κοντό κορμό. Τα ακτινογραφικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αποσκλήρυνση των σπονδύλων και επιπεδότητα των σπονδυλικών σωμάτων. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για τέτοιες αλλαγές, καθώς είναι μη αναστρέψιμες. Επιδράσεις στους οφθαλμούς: Παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά όταν χορηγήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις (>100 mg/kg/ημερησίως) δεσφερριοξαμίνης (Davies, 1983). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ημεραλωπία, διαταραχή του οπτικού πεδίου και μειωμένη οπτική οξύτητα. Σε σοβαρές περιπτώσεις, υπάρχουν πιθανώς σημεία μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας στη βυθοσκόπηση, ενώ σε ηπιότερες περιπτώσεις τα σημεία αυτά είναι αξιολογήσιμα μόνο μέσω ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφήματος. Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου φαίνεται πως είναι η υψηλή δόση (Olivieri, 1986), αλλά η πιθανότητα επιπλοκών είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς που έχουν διαβήτη (Arden, 1984) ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαινοθειαζίνη (Blake, 1985). Η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που εμφανίζουν επιπλοκές και να ξεκινά εκ νέου σε χαμηλότερες δόσεις μόλις αποκατασταθεί το πρόβλημα. Σπάνιες επιπλοκές: Έχει αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία και διάμεση πνευμονοπάθεια σε πολύ υψηλές δόσεις 10 mg/kg/ώρα. Σε ασθενείς με υπερσιδήρωση, η δεσφερριοξαμίνη έχει προκαλέσει αναστρέψιμο κώμα, όταν χρησιμοποιήθηκε μαζί με παράγωγο φαινοθειαζίνης (Blake, 1985). Η ταχεία ενδοφλέβια έγχυση, όπως μπορεί να συμβεί κατά την έκπλυση μιας γραμμής που περιέχει δεσφερριοξαμίνη, πρέπει να αποφεύγεται. Συνιστώμενη συνήθης θεραπεία Καθυστέρηση της ανάπτυξης: Μπορεί να παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση πολύ υψηλής δόσης δεσφερριοξαμίνης. Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου είναι η έναρξη της θεραπείας σε πολύ μικρή ηλικία (<3 έτη) (De Virgillis, 1988; Piga, 1988). Η ταχύτητα της ανάπτυξης αποκαθίσταται ταχέως με μείωση της δόσης <40 mg/kg ημερησίως, ενώ δεν υπάρχει ανταπόκριση σε ορμονοθεραπεία. Συνιστάται οι δόσεις να μην υπερβαίνουν τα 40 mg/kg μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη. Η τακτική παρακολούθηση της ανάπτυξης είναι απαραίτητη Καθιερωμένη δόση και συχνότητα Η συνιστώμενη συνήθης τακτική είναι η βραδεία 8-12 ώρες υποδόρια έγχυση δεσφερριοξαμίνης σε αραίωση 10%, χρησιμοποιώντας συσκευή έγχυσης. Γενικά, η μέση δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/kg μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη. Η συνήθης δόση είναι mg/kg για παιδιά και έως mg/kg για ενήλικες, χορη- 53

56 υπερβολική λήψη χηλικού παράγοντα, δεν υποκαθιστά την προσεκτική κλινική παρακολούθηση. Πρόσφατα υποστηρίχθηκε ότι η συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (βάσει βιοψίας, SQUID ή MRI) είναι ένας πιο αξιόπιστος δείκτης από τη φερριτίνη ορού (βλ. παρακάτω). Για να αποφευχθεί η σπατάλη ενός ακριβού φαρμάκου όπως η δεσφερριοξαμίνη, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο πλησιέστερο ολόκληρο φιαλίδιο (500 mg ή 2 g), εναλλάσσοντας τους όγκους της δόσης μεταξύ του υψηλότερου και χαμηλότερου αριθμού φιαλιδίων ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή μέση ημερήσια δόση. γούμενη με υποδόρια έγχυση 8-12 ωρών τουλάχιστον 6 νύχτες την εβδομάδα. Για να επιτευχθεί αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ασθενείς με μέτρια ανάγκη μεταγγίσεων, απαιτείται δόση 50 mg/kg/ημερησίως τουλάχιστον 5 φορές την εβδομάδα (Capellini, 2005). Οι ασθενείς με υψηλό βαθμό σιδήρωσης ή αυξημένο κίνδυνο καρδιολογικών επιπλοκών πρέπει να λαμβάνουν επαρκή δοσολογία. Χρήση δεσφερριοξαμίνης με υποδόριο bolus Αν δεν υπάρχει διαθέσιμη αντλία έγχυσης ή αν οι εγχύσεις 10 ωρών δεν γίνονται ανεκτές, η δεσφερριοξαμίνη μπορεί να χορηγηθεί με υποδόρια εφάπαξ ένεση, εφόσον ο ασθενής δεν διατρέχει υψηλό κίνδυνο για καρδιακή νόσο. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η φερριτίνη ορού και ο σίδηρος ήπατος μπορούν να ελεγχθούν εξίσου αποτελεσματικά χορηγώντας μια ισοδύναμη συνολική δόση (45 mg/kg 5 φορές την εβδομάδα) με δύο υποδόριες εφ άπαξ ενέσεις ή με νυκτερινή υποδόρια έγχυση 10 ωρών (Yarali, 2006). Πότε πρέπει να ξεκινά η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη Στην μείζονα θαλασσαιμία, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόλις διαπιστωθεί ότι έχει συσσωρευτεί ποσότητα σιδήρου από μεταγγίσεις που δύναται για να προκαλέσει βλάβη σε ιστούς. Αυτό δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια. Η τρέχουσα πρακτική είναι η θεραπεία να ξεκινά μετά τις πρώτες μεταγγίσεις ή όταν τα επίπεδα φερριτίνης αυξηθούν πάνω από mg/l. Αν η αποσιδήρωση ξεκινά πριν από τα 3 έτη ηλικίας, συνιστάται ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση της ανάπτυξης και της οστικής αύξησης, σε συνδυασμό με μειωμένη δόση δεσφερριοξαμίνης. Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο ρυθμός σιδήρωσης είναι εξαιρετικά μεταβλητός και η συσχέτιση φερριτίνης ορού και σιδήρου στον οργανισμό μπορεί να διαφέρει από εκείνη που παρατηρείται στην μείζονα θαλασσαιμία. Ει δυνατόν, συνιστάται εκτίμηση του σιδήρου ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας, προκειμένου να διαπιστωθεί κατά πόσο η ποσότητα σιδήρου υπερβαίνει τα ασφαλή επίπεδα (βλ. Εικόνα 4). Προσαρμογή της δόσης Σε χαμηλά επίπεδα φερριτίνης, χρειάζεται πιθανώς προσαρμογή της δόσης δεσφερριοξαμίνης και προσεκτική παρακολούθηση των σχετιζόμενων τοξικών ενεργειών. Η μείωση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας τον θεραπευτικό δείκτη (βλ. Εικόνα 4) (Porter, 1989). Εικόνα 4: Θεραπευτικός δείκτης Θεραπευτικός δείκτης = μέση ημερήσια δόση (mg/kg)* / φερριτίνη (mg/l) Στόχος είναι να διατηρείται ο δείκτης < 0,025 κάθε στιγμή *μέση ημερήσια δόση = (η πραγματική δόση που λαμβάνεται σε κάθε έγχυση x δόσεις ανά ημέρα/7) Xορήγηση βιταμίνης C: Η βιταμίνη C αυξάνει την αποβολή σιδήρου αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα του σιδήρου που θα δεσμευθεί-αποβληθεί, αλλά εάν δίδεται σε μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να επαυξήσει την τοξικότητα του σιδήρου. Συνι- Ο δείκτης αυτός, αν και αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο για την προστασία των ασθενών από 54

57 3 στάται να μην χορηγείται περισσότερο από 2-3 mg/kg/ημερησίως ως συμπλήρωμα διατροφής. Η βιταμίνη C πρέπει να λαμβάνεται κατά την διάρκεια της έγχυσης της δεσφερριοξαμίνης γιατί έτσι ο απελευθερούμενος σίδηρος δεσμεύεται και αποβάλλεται ταχέως. Όταν οι ασθενείς αρχίζουν την δεσφερριοξαμίνη για πρώτη φορά, θα πρέπει να καθυστερήσουν τη λήψη βιταμίνης C για αρκετές εβδομάδες. Συγκέντρωση του διαλύματος Χρήση δεσφερριοξαμίνης κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης: Περιγράφεται λεπτομερώς στο σχετικό Κεφάλαιο 5: (Γονιμότητα και κύηση στη β-θαλασσαιμία), αλλά γενικά δεν συνιστάται, εκτός εάν η μητέρα διατρέχει υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου χωρίς αποσιδήρωση. Θέση της έγχυσης Οι παραγωγοί της δεσφερριοξαμίνης συνιστούν κάθε φιαλίδιο 500 mg του φαρμάκου να διαλύεται σε τουλάχιστον 5 ml ύδατος, δίνοντας ένα διάλυμα 10%. Συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από αυτή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης. Η εισαγωγή της βελόνας κοντά σε σημαντικά αγγεία, νεύρα ή όργανα πρέπει να αποφεύγεται επιμελώς. Το υπογάστριο είναι γενικά η καλύτερη θέση. Λόγω των τοπικών αντιδράσεων όπως ερύθημα, οίδημα και σκλήρυνση του υποδορίου ιστού, χρειάζεται συχνά εναλλαγή των θέσεων έγχυσης (βλ. Εικόνα 5). Μερικοί ασθενείς βρίσκουν ότι το δέρμα πάνω από τον δελτοειδή μυ, στον βραχίονα ή οι πλάγιες όψεις του μηρού είναι εξίσου καλή εναλλακτική θέση έγχυσης. Oδηγίες για την υποδόρια έγχυση Επειδή η τακτική χρήση δεσφερριοξαμίνης είναι σημαντική για την επιβίωση του ασθενούς, η θεραπευτική προσπάθεια πρέπει να εξατομικεύεται έτσι ώστε ο ασθενής να επιλέξει μόνος του τον τρόπο με τον οποίο θα λάβει το φάρμακο. Εικόνα 6: Εισαγωγή των βελόνων για έγχυση δεσφερριοξαμίνης Εικόνα 5: Εναλλαγή σημείων έγχυσης 55

58 Τύποι βελόνας Η επιλογή εξατομικεύεται. Πολλοί ασθενείς είναι ευτυχείς με πεταλούδες μεγέθους 25 gauge ή και μικρότερες οι οποίες εισέρχονται στον υποδόριο ιστό σε γωνία περίπου 45 μοιρών ως προς την επιφάνεια του δέρματος. Το άκρο της βελόνας πρέπει να μπορεί να κινείται ελεύθερα όταν ταλαντεύεται η βελόνα. Άλλοι ασθενείς προτιμούν βελόνες που εισέρχονται κατακόρυφα και στερεώνονται στο δέρμα με κολλητική ταινία (βλ. Εικόνα 6). Επειδή οι προτιμήσεις των ασθενών ποικίλλουν ευρέως, οι κλινικοί πρέπει να αναζητούν τον καλύτερο δυνατό τύπο βελόνας, ώστε η συμμόρφωση στην θεραπεία να είναι η μέγιστη δυνατή. Τύποι συσκευών έγχυσης Υπάρχουν διαθέσιμοι πολλοί τύποι συσκευών σήμερα. Νεότερες επινοήσεις περιλαμβάνουν την αντλία μπαλόνι, η οποία είναι μικρότερη, ελαφρύτερη και πλέον αθόρυβη από τις συμβατικές συσκευές. Για πάσχοντες που αντιμετωπίζουν προβλήματα διαλυτότητας, που οδηγούν σε ανωμαλίες της χορήγησης και διακοπή της δεσφερριοξαμίνης, οι προγεμισμένες σύριγγες ή αντλίες-μπαλόνια μπορεί να είναι χρήσιμες. Μερικές αντλίες είναι σχεδιασμένες για να ελέγχουν την συμμόρφωση των πασχόντων στην θεραπεία. Τοπικές αντιδράσεις Οι επίμονες τοπικές αντιδράσεις μπορούν να περιορισθούν με συχνές αλλαγές της θέσης έγχυσης, με μείωση της ταχύτητας έγχυσης ή και με προσθήκη 5-10 mg υδροκορτιζόνης στο μίγμα έγχυσης σε σοβαρές περιπτώσεις. προβληματική, χρονοβόρα και δυνητικά επώδυνη. Πρακτικές προσεγγίσεις που μεγιστοποιούν τη συμμόρφωση, ελαχιστοποιώντας τις τοπικές αντιδράσεις και εξασφαλίζοντας το πλέον κατάλληλο σύστημα αντλίας έχουν συζητηθεί παραπάνω. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η υποστήριξη του ασθενούς από την οικογένεια και τους λειτουργούς υγείας. Η συμμόρφωση απαιτεί μία σταθερά υποστηρικτική και ασφαλή σχέση ανάμεσα στον γιατρό, τον ασθενή και τους γονείς του. Τακτικές συζητήσεις και υποστήριξη είναι κλειδιά για την μεγιστοποίηση της συμμόρφωσης. Οι λόγοι για τη μη ικανοποιητική συμμόρφωση ποικίλλουν. Αυτό μπορεί να οφείλεται στους γονείς, όταν αυτοί δεν μπορούν να αποδεχθούν την ημερήσια «δοκιμασία» της αποσιδήρωσης για τα παιδιά τους. Σε άλλες περιπτώσεις, η συμμόρφωση μπορεί να γίνει πρόβλημα στην εφηβεία. Μερικές φορές, ένας ασθενής με καλή συμμόρφωση μπορεί να γίνει λιγότερο υπάκουος όταν άλλα γεγονότα της ζωής του πάρουν προτεραιότητα ή γίνουν πιεστικά (βλ. Κεφάλαιο 15: Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών ασθενών). Βοηθώντας έναν ασθενή να αποκτήσει τον έλεγχο ή να αυτο-διαχειριστεί τη θεραπεία είναι συχνά μια χρήσιμη προσέγγιση με μακροχρόνιο όφελος (βλ. βιβλίο ΔΟΘ Συμμόρφωση στην αποσιδήρωση με δεσφερριοξαμίνηcompliance to Iron Chelation Therapy with Desferrioxamine). Έλεγχος της συμμόρφωσης στη θεραπεία Τέλειος τρόπος εκτίμησης της συμμόρφωσης δεν υπάρχει. Μια επιτυχής προσέγγιση μπορεί να είναι ένα ημερολόγιο το οποίο θα δώσουμε στους ασθενείς, όπου αυτοί θα σημειώνουν κάθε έγχυση δεσφερριοξαμίνης κατά την διάρκεια της θεραπείας τους. Μερικές αντλίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως ημερολόγια. Άλλη προσέγγιση είναι ο ασθενής να δίδει αναφορά για την δεσφερριοξαμίνη που χορηγήθηκε επιστρέφοντας τα κενά φιαλίδια στον προμηθευτή. Μέτρα που υποστηρίζουν τη συμμόρφωση Από την παραπάνω συζήτηση είναι σαφές ότι η συμμόρφωση με την θεραπεία καθορίζει την πρόγνωση. Ωστόσο, η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη είναι 56

59 3 Θεραπεία διάσωσης με συνεχείς εγχύσεις Αν υπάρχει καρδιοπάθεια, η 24ωρη εντατική θεραπεία (ή συνδυαστική θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη και δεφεριπρόνη, βλ. παρακάτω) είναι αναγκαία και δεν συνιστώνται απλές αυξήσεις της συμβατικής δοσολογίας 8-12 ωρών. Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου, η συνεχής έγχυση δεσφερριοξαμίνης είναι εν δυνάμει πιο ωφέλιμη από τις περιοδικές εγχύσεις, καθώς περιορίζεται η έκθεση σε τοξικό ελεύθερο σίδηρο (NTBI), τα επίπεδα του οποίου επανέρχονται σε εκείνα προ της θεραπείας μέσα σε λίγα λεπτά από τη διακοπή της συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης (Porter, 1996). Η οδός χορήγησης δεν είναι κρίσιμης σημασίας, υπό τον όρο ότι επιτυγχάνεται έκθεση σε αποσιδήρωση διάρκειας σχεδόν 24 ωρών. Η εντατικοποίηση της θεραπείας μέσω συνεχούς, 24ωρης ενδοφλέβιας χορήγησης δεσφερριοξαμίνης χρησιμοποιώντας εμφυτεύσιμο ενδοφλέβιο καθετήρα (π.χ. Port-a-cath) (Davis, 2000) ή υποδορίως (Davis, 2004) έχει δειχθεί ότι αποκαθιστά την καρδιακή λειτουργία, αναστρέφει την καρδιακή ανεπάρκεια, βελτιώνει την τιμή T2* του μυοκαρδίου (Anderson, 2002) και οδηγεί σε μακροχρόνια επιβίωση, με την προϋπόθεση ότι γίνεται συστηματικά η θεραπεία. Σε περιπτώσεις όχι υψηλού κινδύνου, οι επιλογές περιλαμβάνουν προτροπή του ασθενή για τη βελτίωση της συμμόρφωσης ή αύξηση της δόσης, πριν αποφασιστεί η 24ωρη θεραπεία. Συνιστώμενη δόση Για την 24ωρη έγχυση συνιστάται δόση τουλάχιστον 50 mg/kg/ημερησίως και όχι πάνω από 60 mg/kg/ημερησίως (Davis, 2000 and 2004). Υψηλότερες δόσεις έχουν χρησιμοποιηθεί από μερικούς κλινικούς, όμως, δεν είναι εγκεκριμένες και αυξάνει ο κίνδυνος για αμφιβληστροειδοπάθεια. Συνιστάται επίσης προσθήκη βιταμίνης C μόνο όταν αποκατασταθεί η οξεία καρδιακή δυσλειτουργία, δηλ. συνήθως μετά από τρεις μήνες συνεχούς θεραπείας (Anderson, 2004). Καθώς μειώνονται τα επίπεδα φερριτίνης, η δόση, αλλά, προτιμότερα, όχι η διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να μειωθεί, σύμφωνα με τον θεραπευτικό δείκτη (βλ. παραπάνω). Εμφυτεύσιμοι ενδοφλέβιοι καθετήρες Ο εμφυτεύσιμος ενδοφλέβιος καθετήρας μπορεί να μολυνθεί ή να θρομβωθεί. Πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικές άσηπτες διαδικασίες όταν χρησιμοποιούνται για να αποφευχθεί το ενδεχόμενο λοίμωξης από Staphylococcus epidermidis και aureus, η οποία εξαλείφεται δύσκολα και συχνά καθίσταται αναγκαία η αφαίρεση του καθετήρα. Ο κίνδυνος θρόμβωσης και λοίμωξης είναι πιθανώς μεγαλύτερος σε κέντρα που δεν χρησιμοποιούν τακτικά τέτοιους καθετήρες. Συνιστάται η προφυλακτική χρήση αντιπηκτικών, καθώς η θρόμβωση της γραμμής είναι σχετικά συχνή στην μείζονα θαλασσαιμία (Davis, 2000). Δεδομένου ότι μπορεί να συμβεί θρόμβωση στο άκρο του καθετήρα, συνιστάται, αν είναι δυνατόν, το άκρο να μην τοποθετείται στον δεξί κόλπο. Εντατική θεραπεία Η εντατική θεραπεία πρέπει να εξετάζεται στις εξής περιπτώσεις: πάσχοντες με βαριά υπερσιδήρωση - τιμές φερριτίνης που παραμένουν επίμονα πολύ υψηλές* - σίδηρος ήπατος > 15 mg/g ξηρού βάρους * σημαντική καρδιακή νόσος: - σημαντικές καρδιακές αρρυθμίες - ενδείξεις δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας - ενδείξεις σοβαρής σιδήρωσης της καρδιάς (T2*<6 ms) πριν από την εγκυμοσύνη ή μεταμόσχευση μυελού, όταν η ταχεία αναστροφή της σιδήρωσης είναι επιθυμητή * Αν οι μόνες ανωμαλίες είναι η υψηλή συγκέντρωση φερριτίνης ή η LIC, συνήθως αυξάνεται η δόση (π.χ. σε mg/kg) ή η διάρκεια ή η συχνότητα των υποδόριων εγχύσεων. 57

60 Ενδοφλέβια δεσφερριοξαμίνη κατά τη διάρκεια της μετάγγισης Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεφεριπρόνης Κατά την διάρκεια της μετάγγισης έχει συχνά εφαρμοσθεί ως συμπλήρωμα της συμβατικής θεραπείας (π.χ. 1 g για 4 ώρες στη γραμμή της έγχυσης). Η συμβολή της ενέργειας αυτής είναι μικρή. Επιβάλλεται ειδική προσοχή για την πρόληψη της bolus χορήγησης φαρμάκου από συλλογή του διαλύματος στο νεκρό διάστημα της γραμμής έγχυσης. Συγχορήγηση δεσφερριοξαμίνης και αίματος οδηγεί σε λάθη από παρερμηνεία παρενεργειών όπως ο οξύς πυρετός, το εξάνθημα, η αναφυλαξία και η αιφνίδια υπόταση κατά την διάρκεια της μετάγγισης. Η δεσφερριοξαμίνη δεν πρέπει ποτέ να προστίθεται στον ασκό του χορηγούμενου αίματος. Υπάρχουν πολυάριθμες δημοσιεύσεις σχετικά με τη δράση της δεφεριπρόνης. Οι περισσότερες δεν αφορούν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, γεγονός που δυσχεραίνει τη σύγκριση δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης. Eπίδραση στη φερριτίνη ορού Δεφεριπρόνη (Ferriprox, Kelfer, L1) Η δεφεριπρόνη είναι δραστικός σιδηροδεσμευτικός παράγοντας, χορηγούμενος από του στόματος. Οι κλινικές μελέτες ξεκίνησαν στο Ηνωμένο Βασίλειο το Αρχικά χορηγήθηκε άδεια μόνο στην Ινδία και ακολούθησε η Ευρωπαϊκή Ένωση και άλλες χώρες εκτός των Η.Π.Α. και του Καναδά, στα τέλη της δεκαετίας του Φαρμακολογία Τρία μόρια δεφεριπρόνης απαιτούνται για να δεσμεύσουν ένα άτομο σιδήρου. Η αποτελεσματικότητα της σύνδεσης μειώνεται ανάλογα με τη μείωση της συγκέντρωσης του σιδήρου ή της χηλικής ένωσης. Το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα και αδρανοποιείται στο ήπαρ με γλυκουρονιδίωση της μίας θέσης με τις οποίες συνδέεται ο σίδηρος (Kontoghiorghes, 1998). Στις δόσεις που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος, περίπου 5% του φαρμάκου συνδέεται με σίδηρο πριν μεταβολισθεί ή αποβληθεί δια των κοπράνων (6% αποτελεσματικότητα) (Aydinok, 2005). Αντίθετα με την δεσφερριοξαμίνη, η αποβολή σιδήρου γίνεται αποκλειστικά σχεδόν δια των ούρων. 58 Σε τέσσερις προοπτικές μελέτες, συγκρίθηκαν οι επιδράσεις της δεφεριπρόνης στη φερριτίνη ορού κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την περίοδο παρακολούθησης (Maggio, 2002; Gomber, 2004; Pennell, 2006; Ha, 2006). Συγκεντρωτική ανάλυση δείχνει μια στατιστικά σημαντική μείωση της φερριτίνης ορού στους έξι μήνες υπέρ της δεσφερριοξαμίνης (Gomber, 2004; Ha, 2006), ενώ δεν παρατηρείται διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων στους 12 μήνες (Maggio, 2002; Pennell, 2006). Υπάρχουν πολλές μη τυχαιοποιημένες μελέτες ομάδων ασθενών που δείχνουν μια μείωση της φερριτίνης ορού σε δόσεις 75 mg/kg/ημερησίως χορηγούμενες σε τρεις δόσεις. Η επίδραση αυτής της δόσης στη φερριτίνη ορού φαίνεται πως είναι μεγαλύτερη σε υψηλότερες αρχικές τιμές φερριτίνης ορού. Σε αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές μειώσεις της φερριτίνης ορού σε ασθενείς με αρχικές τιμές πάνω από mg/l (Al-Refaie et al., 1992; Agarwal, 1992; Oliveiri, 1995), αλλά όχι με τιμές κάτω από mg/l (Olivieri,1995; Hoffbrand,1998; Cohen, 2000). Eπίδραση στον σίδηρο του ήπατος Υπάρχουν τέσσερις μελέτες στις οποίες εκτιμήθηκε η μεταβολή της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος (LIC) σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας με δεφεριπρόνη έναντι δεσφερριοξαμίνης (Olivieri, 1997a; Maggio, 2002; Pennell, 2006; Ha, 2006). Μία μελέτη έδειξε αύξηση της LIC στους 33 μήνες κατά 5 mg/g ξηρού βάρους με δεφεριπρόνη (n=18) και κατά 1 mg/g ξηρού βάρους με δεσφερριοξαμίνη (n=18) (Olivieri, 1997). Μια δεύτερη μελέτη έδειξε μέ-

61 3 ση μείωση της LIC στους 30 μήνες με δεφεριπρόνη (n=21) και δεσφερριοξαμίνη (n=15) (Maggio, 2002). Μια τρίτη μελέτη έδειξε μείωση της LIC στο ένα έτος κατά 0,93 mg/g ξηρού βάρους με δεφεριπρόνη (n=27) και κατά 1,54 mg/g ξηρού βάρους με δεσφερριοξαμίνη (n=30) (Pennell, 2006) Μια άλλη μελέτη ανέφερε μείωση της LIC στους έξι μήνες και με δεφεριπρόνη (6,6 mg/g ξηρού βάρους, n=6) και με δεσφερριοξαμίνη (2,9mg/g ξηρού βάρους, n= 7) (Ha, 2006). Σε μια μη τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε δεφεριπρόνη, η LIC αυξήθηκε κατά 28% στα δύο έτη και κατά 68% στα τρία έτη σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας (Fischer, 2003). Σε άλλες μελέτες στις οποίες πραγματοποιήθηκαν μόνο μεμονωμένες βιοψίες έπειτα από μερικά έτη θεραπείας με δεφεριπρόνη, η LIC ήταν πάνω από 15 mg/g ξηρού βάρους σε διάφορα ποσοστά ασθενών: 11% (Del Vecchio, 2002), 18% (Tondhury, 1998) και 58% (Hoffbrand et al, 1998). μελέτη διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση στην τιμή T2* μετά από ένα έτος με δόση δεφεριπρόνης 92 mg/kg ημερησίως. Οι ασθενείς που είχαν αρχικές τιμές T2* από 8 έως 20 ms εμφάνισαν μέση αύξηση από 13 ms έως 16,5 ms στην ομάδα δεφεριπρόνης και από 13,3 έως 14,4 ms στην ομάδα δεσφερριοξαμίνης (Pennell, 2006). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη χορήγησης καθιερωμένων δόσεων δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης για ένα έτος, δεν αναφέρθηκε διαφορά στη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά βάσει της τιμής T2 για κανένα από τα φάρμακα (Maggio, 2002). Μια πρόσφατη μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε μια νέα τεχνική multislice, multiecho T2*, κατέδειξε βελτιωμένες τιμές T2* στην ομάδα δεφεριπρόνης έναντι της ομάδας δεσφερριοξαμίνης (Pepe, 2006). Eπίδραση στην επιβίωση και στις καρδιολογικές επιπλοκές Σε έξι τυχαιοποιημένες προοπτικές συγκρίσεις με δεσφερριοξαμίνη, δεν αναφέρθηκε η θνησιμότητα ως έκβαση, ενώ σε μια έβδομη μελέτη, αναφέρθηκε ένας θάνατος στο σκέλος δεφεριπρόνης, ο οποίος θεωρήθηκε ότι οφείλεται σε καρδιολογικές επιπλοκές και κανένας θάνατος στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Ha, 2006). Σε μια αναδρομική ανάλυση ασθενών που έλαβαν δεφεριπρόνη ή δεσφερριοξαμίνη, δεν αναφέρθηκαν θάνατοι (n =157) στο σκέλος της δεφεριπρόνης, σε αντίθεση με το σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Borgna-Pignatti, 2006a).Οι συγγραφείς εξέφρασαν επιφυλάξεις ως προς την ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Σε αυτή την ανάλυση, ο συγγραφέας σημείωσε ότι δεν παρατηρήθηκαν καρδιολογικά συμβάματα με 750 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δεφεριπρόνη σε περισσότερους από 150 ασθενείς. Eπίδραση στην καρδιακή λειτουργία Σε μια προοπτική μονοετή μελέτη διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς που έχουν φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, η χορήγηση υψηλών δόσεων δεφεριπρόνης (92 mg/kg) βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία (Pennell, 2006). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μονοετή μελέτη, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο LVEF ή άλλες μετρήσεις της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας με δόση δεφεριπρόνης 75 mg/kg/ημερησίως ή με δεσφερριοξαμίνη (Maggio, 2002). Δεν έχουν ακόμη αναφερθεί αποτελέσματα προοπτικής μελέτης της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη σε ασθενείς που έχουν μη φυσιολογικό LVEF ή συμπτωματική καρδιοπάθεια. Συμμόρφωση στη θεραπεία με δεφεριπρόνη Eπίδραση στον σίδηρο της καρδιάς Σε μία μελέτη συγκρίθηκε η συμμόρφωση στη θεραπεία με δεφεριπρόνη έναντι της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη. Τα ποσοστά που πα- Η δράση της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη στη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά έχει αναφερθεί σε δύο προοπτικές μελέτες. Σε μία 59

62 ρατηρήθηκαν ήταν 95% και 72% αντίστοιχα (Olivieri, 1990), ενώ σε μια άλλη μελέτη ήταν 94% και 93% αντίστοιχα (Pennell, 2006). καθορισμένη μη προβλεπόμενη ένδειξη και πολλοί δεν υποβάλλονταν σε εβδομαδιαίο έλεγχο αίματος. Ο φορέας Swedish Orphan εξέδωσε τις ακόλουθες συστάσεις για τη χρήση της δεφεριπρόνης: Δύο σημαντικά σημεία που πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι ότι (i) ο βαθμός συμμόρφωσης σε οποιαδήποτε θεραπεία τείνει να είναι μεγαλύτερος στα πλαίσια κλινικών μελετών σε σύγκριση με τη συνήθη χρήση και (ii) παρά το ότι η συμμόρφωση σε μια θεραπεία που λαμβάνεται από του στόματος αναμένεται να είναι καλύτερη, αυτό δεν πρέπει να θεωρείται δεδομένο και απαιτείται, όπως και στην περίπτωση της δεσφερριοξαμίνης, διαρκής επίβλεψη και υποστήριξη του ασθενούς. Ανεπιθύμητες ενέργειες δεφεριπρόνης Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοκυτταροπενία Η σοβαρότερη και δυνητικά θανατηφόρος ανεπιθύμητη ενέργεια της δεφεριπρόνης είναι η ακοκκιοκυτταραιμία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ή ANC*, <500/mm3). Η κατάσταση αυτή μπορεί να εμφανιστεί μαζί με θρομβοκυτταροπενία, αλλά έχουν αναφερθεί περιστασιακά και απομονωμένες περιπτώσεις θρομβοκυτταροπενίας. Η έναρξη της ακοκκιοκυτταραιμίας ποικίλλει και κυμαίνεται από μερικούς μήνες μέχρι τα εννέα έτη. Σε μια προοπτική μελέτη, όπου οι ασθενείς είχαν εβδομαδιαίο έλεγχο αίματος και η δεφεριπρόνη διεκόπτετο εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ήταν <1.500/mm3, ακοκκιοκυτταραιμία συνέβη σε 0,2% των ασθενών. Ηπιότερες ουδετεροπενίες (ANC /mm3) παρατηρήθηκαν σε 2,8% των ασθενών περίπου. Πρόσφατα, αναφέρθηκαν 46 περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας στην Ευρώπη, με εννέα σχετιζόμενους θανάτους (Swedish Orphan, συναγερμός για την ασφάλεια, 2006). Πέντε από αυτές τις περιπτώσεις ήταν ασθενείς στους οποίους το φάρμακο είχε συνταγογραφηθεί για μια μη 60 Ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα ή συχνότερα, αν υπάρχουν σημεία λοίμωξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας που μπορεί να επηρεάσει τον αριθμό των λευκών κυττάρων πρέπει να αποφεύγεται. Αν αναπτυχθεί σοβαρή ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται και να μην ξεκινά εκ νέου η θεραπεία. Η χρήση αυξητικού παράγοντα (GM CSF) πρέπει να εξετάζεται στην περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας. Πρέπει επίσης να αποφεύγεται η εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων χρήση του φαρμάκου. Aνεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό Ναυτία και αλλαγές στην όρεξη (απώλεια ή αύξηση) συμβαίνουν στο 3-24% των ασθενών (Ceci 2002; Cohen et al, 2000). Επιδράσεις στο ήπαρ Έχει αναφερθεί διακύμανση των τιμών ηπατικών ενζύμων. Το ένα τρίτο περίπου των ασθενών εμφανίζουν διακύμανση της ALT κατά δύο φορές πάνω από το φυσιολογικό ανώτερο όριο (Cohen, 2000). Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη δεν καταδείχθηκαν σημαντικές μεταβολές των ηπατικών ενζύμων στο τέλος της θεραπείας με δεφεριπρόνη ή δεσφερριοξαμίνη (Pennell, 2006). Μια αναφορά παρατηρήσεων που αφορούν την ίνωση έπειτα από θεραπεία τριών ή περισσότερων ετών (Olivieri, 1998) δεν υποστηρίζεται από άλλες δημοσιεύσεις (Tondury, 1998;

63 3 Hoffbrand, 1998; Wanless, 2002). Μια σχετική προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία εκτιμήθηκε η εξέλιξη της ίνωσης, με χρήση δεφεριπρόνης για ένα έτος, δεν ανέφερε διαφορά έναντι της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη για την ίδια χρονική περίοδο, ούτε διαφορά στις ηπατο-λειτουργικές εξετάσεις κατά την έναρξη και το τέλος της θεραπείας (Maggio, 2002). δυσλειτουργία, νυσταγμός, διαταραχές στη βάδιση, αταξία, δυστονία και έκπτωση των ψυχοκινητικών ικανοτήτων. Οι επιδράσεις αυτές φαίνεται πως υποχωρούν με διακοπή της θεραπείας. Επιδράσεις στους οφθαλμούς και στα αυτιά Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές απώλειας της όρασης (κεντρικό σκότωμα). Μία μελέτη ανέφερε συνεχή ακοομετρική επιδείνωση μετά τη μεταπήδηση από δεσφερριοξαμίνη σε δεφεριπρόνη (Chiodo, 1997). Συνιστάται, επομένως, η παρακολούθηση της κεντρικής νευρικής, ακοομετρικής και οπτικής λειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα με δεφεριπρόνη. Αρθροπάθεια Η συχνότητα αρθροπάθειας ποικίλλει σημαντικά στις μελέτες και κυμαίνεται από 4,5% στο ένα έτος (Cohen, 2000) έως 15% μετά από τέσσερα έτη θεραπείας (Cohen, 2003) σε ομάδα κυρίως Ευρωπαίων ασθενών και φθάνει το 33-40% σε μια μελέτη ασθενών στην Ινδία (Agarwal et al, 1992; Choudhry et al, 2004). Δεν έχει εξακριβωθεί κατά πόσο αυτές οι διαφορές αντανακλούν περιβαλλοντικές ή γενετικές διαφορές ή διαφορές στον βαθμό υπερσιδήρωσης μεταξύ των πληθυσμών στην αρχή της θεραπείας. Τα συμπτώματα ποικίλλουν από ήπια μη προοδευτική αρθροπάθεια, κατά κανόνα στα γόνατα, η οποία ελέγχεται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, έως (πιο σπάνια) σοβαρή διαβρωτική αρθροπάθεια, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί ακόμη και αν διακοπεί η θεραπεία. Έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις με εμπλοκή άλλων αρθρώσεων, π.χ. καρποί, αστράγαλοι και αγκώνες, καθώς και ανάγγεια νέκρωση του ισχίου. Λοιπές επιδράσεις Σε μερικούς ασθενείς έχει παρατηρηθεί έλλειψη ψευδαργύρου κατά τη διάρκεια θεραπείας με δεφεριπρόνη, ιδίως σε ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη. Λόγω των διαφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών, το 20-30% αδυνατούν να ακολουθήσουν μακροπρόθεσμα τη θεραπεία με δεφεριπρόνη (Hoffbrand, 1998). Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών έναντι δεσφερριοξαμίνης Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες συγκρίθηκε η δεφεριπρόνη με δεσφερριοξαμίνη. Μια μελέτη ανέφερε στοιχεία που επιτρέπουν τη σύγκριση της πιθανότητας εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης ενέργειας με δεφεριπρόνη και δεσφερριοξαμίνη (Maggio, 2002). Διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική διπλάσια διαφορά μεταξύ της δεφεριπρόνης (34%) και της δεσφερριοξαμίνης (15%), αλλά καμία διαφορά ανάμεσα στην προσωρινή ή στην οριστική διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αν τα συμπτώματα εμμένουν παρά τη μείωση της δόσης της δεφεριπρόνης και δεν ελέγχονται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Νευρολογικές επιπλοκές Οι νευρολογικές επιπλοκές είναι πολύ σπάνιες και έχουν συσχετιστεί κατά κανόνα με μη σκόπιμη υπερδοσολογία. Στις σπάνιες νευρολογικές επιδράσεις περιλαμβάνονται γνωστική 61

64 Εγκυμοσύνη νη (βλ. παρακάτω) ή εντατική θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη σε 24ωρη έγχυση. Η δεφεριπρόνη προκαλεί τερατογένεση σε ζώα και δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται σε ασθενείς που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν. Μέχρι να έχουμε περισσότερες πληροφορίες, οι εν δυνάμει γόνιμες, σεξουαλικά ενεργές γυναίκες και άνδρες που λαμβάνουν δεφεριπρόνη πρέπει να χρησιμοποιούν μέθοδο αντισύλληψης. Η δεφεριπρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους. Ηλικία έναρξης θεραπείας Αν και έχουν διεξαχθεί κάποιες αναδρομικές αναφορές χρήσης της δεφεριπρόνης σε παιδιά, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει εκτιμηθεί επισήμως σε παιδιά κάτω των 10 ετών. Xορήγηση βιταμίνης C Η επίδραση της βιταμίνης C στην αποβολή του σιδήρου μαζί με δεφεριπρόνη δεν είναι εξακριβωμένη. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση της. Συνιστώμενα σχήματα θεραπείας με δεφεριπρόνη Σύμφωνα με τον ευρωπαϊκό αρμόδιο φορέα φαρμάκων (EMEA*), η δεφεριπρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο δεύτερης γραμμής για την αποσιδήρωση σε ασθενείς που δεν είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν δεσφερριοξαμίνη ή στους οποίους η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική. Παρακολούθηση ασφάλειας Απαιτείται εβδομαδιαίος έλεγχος του αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ώστε να ανιχνευτεί εγκαίρως μείωση του αριθμού λευκοκυττάρων και να διακοπεί η θεραπεία πριν αναπτυχθεί κεραυνοβόλος σηψαιμία. Αν εμφανιστεί σοβαρή ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, αντενδείκνυται η επανέναρξη της θεραπείας. Οι πρόσφατοι οκτώ θάνατοι από ακοκκιοκυτταραιμία σε ασθενείς στην Ευρώπη που προαναφέρθηκαν υπογραμμίζουν τη σπουδαιότητα επιμελούς παρακολούθησης των αιματολογικών εξετάσεων καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας. Καθιερωμένη δόση και συχνότητα Η ημερήσια δόση δεφεριπρόνης που έχει εκτιμηθεί πιο διεξοδικώς είναι 75 mg/kg/ημερησίως, χορηγούμενη σε τρεις δόσεις. Στην Ε.Ε., το φάρμακο έχει εγκριθεί για δόσεις έως 100mg/kg/ημερησίως αλλά υπάρχουν λίγες επίσημες μελέτες της ασφάλειας αυτής της δόσης. Συνιστάται λοιπόν η καθιερωμένη δόση των 75mg/kg/ημερησίως να χορηγείται σε τρεις χωριστές δόσεις. Αύξηση της δόσης δεφεριπρόνης Δόσεις 100mg/kg/ημερησίως έχουν χορηγηθεί σε μία τουλάχιστον προοπτική μελέτη (Pennell, 2006), χωρίς να αναφερθεί αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με υψηλή δόση δεφεριπρόνης δεν έχει προς το παρόν εκτιμηθεί προοπτικά για ασθενείς που έχουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για αυτή την ομάδα ασθενών, συνιστάται συνδυαστική θεραπεία με δεφεριπρόνη και δεσφερριοξαμί- Συνδυασμός δεσφερριοξαμίνης και δεφεριπρόνης Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα σχήματα συνδυασμού δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης στο πλαίσιο οργανωμένων μελετών ή σε ad hoc βάση, συνήθως όταν η μονοθεραπεία με δεσφερριοξαμίνη ή δεφεριπρόνη δεν επέφερε έλεγχο της υπερσιδήρωσης ή των επιπτώσεων αυτής. * EMEA: Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Αξιολόγηση των Φαρμακευτικών Προϊόντων 62

65 3 Φαρμακολογία θούν οριστικές, τεκμηριωμένες συστάσεις για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Θεωρητικά, οι χηλικοί παράγοντες μπορούν να χορηγηθούν την ίδια στιγμή (ταυτόχρονα) ή ο ένας μετά τον άλλο (διαδοχικά). Οι δυνατότητες χορήγησης της διαδοχικής θεραπείας ποικίλλουν. Κάποιοι ερευνητές χρησιμοποιούν τον όρο «εναλλασόμενη θεραπεία» για να περιγράψουν τη χρήση δύο φαρμάκων που χορηγούνται εναλλακτικά σε παρήμερο σχήμα, ενώ με τον όρο «διαδοχική θεραπεία» περιγράφεται η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης κατά τη διάρκεια της νύχτας και δεφεριπρόνης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Στην πράξη τα σχήματα θεραπείας μπορεί να είναι και «διαδοχικά» και «εναλλασόμενα», για παράδειγμα, να χορηγείται δεσφερριοξαμίνη τρεις φορές την ημέρα (κάθε δεύτερη νύχτα) και δεφεριπρόνη καθημερινά. Στα περισσότερα σχήματα χορηγείται δεφεριπρόνη ημερησίως, στις καθιερωμένες δόσεις, σε συνδυασμό με μεταβλητής συχνότητας και δοσολογίας δεσφερριοξαμίνη. Η φαρμακολογία του συνδυασμού των χηλικών παραγόντων διαφέρει ουσιωδώς, ανάλογα με το αν τα φάρμακα είναι παρόντα στα κύτταρα ή στο πλάσμα ταυτόχρονα. Με τη χορήγηση δεσφερριοξαμίνης τη νύχτα και δεφεριπρόνης την ημέρα (διαδοχικά), μπορεί να επιτευχθεί 24ωρη έκθεση σε αποσιδήρωση, παρόμοια με εκείνη που επιτυγχάνεται με 24ωρη έγχυση δεσφερριοξαμίνης ή χορήγηση δεφερασιρόξης άπαξ ημερησίως. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δεφερασιρόξη (Exjade), βλ. παρακάτω). Αυτό έχει το θεωρητικό πλεονέκτημα της 24ωρης προστασίας από τον ασταθή (οξειδοαναγωγικό) σίδηρο (Cabantchik, 2005). Αν τα φάρμακα χορηγούνται την ίδια στιγμή (ταυτόχρονα), ο τρόπος αλληλεπίδρασής τους μπορεί να οδηγήσει σε πρόσθετη αποσιδήρωση από κύτταρα ή στο πλάσμα και άρα βελτιωμένη αποβολή. Υπάρχει όμως πιθανότητα δέσμευσης από μεταλλοένζυμα, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα. Συνοπτικά, η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμάκων δεν έχει δοκιμαστεί επισήμως σε επαρκώς μεγάλο αριθμό ασθενών ώστε να δο- Τα δεδομένα από προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι η διαδοχική (ή εναλλασσόμενη) χρήση αυτών των παραγόντων επιτυγχάνει έλεγχο της υπερσιδήρωσης και βελτίωση της συγκέντρωσης καρδιακού σιδήρου. Στοιχεία για την αποτελεσματικότητ α της συνδυαστικής αγωγής Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στη φερριτίνη ορού Τα επίπεδα φερριτίνης ορού των ασθενών συγκρίθηκαν σε τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολυθεραπείες σε δόση κατώτερη άλλων θεραπευτικών σχημάτων. Σε μια μελέτη (Mourad et al, 2003) διαπιστώθηκε ότι η μείωση της φερριτίνης ορού, η οποία επιτεύχθηκε μέσα σε πέντε ημέρες μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (n=11) ήταν παρόμοια με εκείνη που επιτεύχθηκε μέσα σε δύο νύχτες χορήγησης δεσφερριοξαμίνης και επτά ημέρες χορήγησης δεφεριπρόνης σε δόση 75 mg/kg (n=14). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 30 ασθενείς στην οποία χρησιμοποιήθηκαν τρεις διαφορετικές θεραπείες (Gomber et al, 2004), διαπιστώθηκε ότι η μείωση της φερριτίνης ορού ήταν μεγαλύτερη με πέντε νύχτες χορήγησης δεσφερριοξαμίνης, αλλά όχι σημαντικά διαφορετική από τη μείωση που επιτεύχθηκε με χορήγηση δεσφερριοξαμίνης δύο νύχτες την εβδομάδα και δεφεριπρόνης επτά ημέρες την εβδομάδα. Σε μια τρίτη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 60 ασθενείς (Galanello, 2006), δεν διαπιστώθηκε διαφορά στον βαθμό μείωσης της φερριτίνης ορού σε ασθενείς που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία (δύο ημέρες δεσφερριοξαμίνη σε δόση 33 mg/kg + επτά ημέρες δεφεριπρόνη σε δόση 75 mg/kg) και σε ασθε- 63

66 νείς που έλαβαν δεσφερριοξαμίνη πέντε νύχτες την εβδομάδα σε δόση 33 mg/kg. Συνολικά, οι μελέτες δείχνουν ότι η φερριτίνη ορού μπορεί να ελεγχθεί με μια σχετικά μικρή δόση δεσφερριοξαμίνης χορηγούμενη δύο φορές την εβδομάδα, όταν συνδυάζεται με καθιερωμένες δοσολογίες δεφεριπρόνης (75 mg/kg/ ημερησίως). Σε μια πιο πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 65 ασθενείς (Tanner, 2007), η φερριτίνη ορού μειώθηκε περισσότερο με συνδυαστική θεραπεία (δεσφερριοξαμίνη πέντε ημέρες την εβδομάδα και δεφεριπρόνη επτά ημέρες την εβδομάδα) συγκριτικά με την καθιερωμένη μονοθεραπεία δεσφερριοξαμίνης (40 mg/kg πέντε φορές την εβδομάδα). Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στον σίδηρο ήπατος Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία εκτιμήθηκαν οι επιδράσεις της συνδυαστικής θεραπείας στον σίδηρο του ήπατος έναντι μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (n=60), η LIC ήταν <7 mg/g ξηρού βάρους στην αρχή της μελέτης, και η τιμή διατηρήθηκε, κατά μέσο όρο, και στα δύο σκέλη της μελέτης (Galanello, 2006). Σε μια άλλη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η επίδραση της μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη χορηγούμενη υποδορίως πέντε φορές την εβδομάδα έναντι της θεραπείας με δεφεριπρόνη χορηγούμενη ημερησίως σε δόση 75 mg/kg ή της θεραπείας με δεφεριπρόνη σε ημερήσια δόση 75 mg/kg σε συνδυασμό με δεσφερριοξαμίνη δύο φορές την εβδομάδα, διαπιστώθηκε ότι η μείωση της συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη και μικρότερη στο σκέλος μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη, ενώ η επίδραση της διαδοχικής θεραπείας ήταν μέτρια (Aydinok, 2005). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης πέντε φορές την εβδομάδα έναντι της 64 μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη πέντε φορές την εβδομάδα (n=65). Η βελτίωση που παρατηρήθηκε στο T2* ήπατος (ως έμμεση μέτρηση της LIC) ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας (Tanner, 2007). Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στη λειτουργία της καρδιάς Στην προαναφερόμενη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 65 ασθενείς (Tanner, 2007), με αρχικές τιμές LVEF >56% η βελτίωση του LVEF ήταν της τάξης του 2,5% περίπου στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας και 0,5% στο σκέλος μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη. Σε δύο μελέτες παρατήρησης έχουν επίσης αναφερθεί μεταβολές στην καρδιακή λειτουργία με συνδυαστική θεραπεία. Σε 79 ασθενείς που έλαβαν μεταβλητό σχήμα δεσφερριοξαμίνης συν δεφεριπρόνη 75 mg/kg επτά ημέρες την εβδομάδα για διάφορα χρονικά διαστήματα, παρατηρήθηκε βελτίωση του LVEF στο υπερηχοκαρδιογράφημα (Origa, 2005). Σε μια μελέτη παρατήρησης 42 ασθενών που έλαβαν διαδοχική θεραπεία για τρία έως τέσσερα έτη (δεφεριπρόνη 75 mg/kg/ημερησίως και δεσφερριοξαμίνη δύο με τρεις ημέρες την εβδομάδα), βελτιώθηκε το κλάσμα εξώθησης LV (Kattamis, 2006) Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στον σίδηρο της καρδιάς Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε 65 ασθενείς με μέτρια σιδήρωση της καρδιάς (T2* 8-20 ms), συγκρίθηκαν οι μεταβολές T2* του μυοκαρδίου με συνδυαστική θεραπεία δεφεριπρόνης 75 mg/kg επτά ημέρες την εβδομάδα και δεσφερριοξαμίνης πέντε ημέρες την εβδομάδα έναντι της καθιερωμένης θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη πέντε ημέρες την εβδομάδα (Tanner, 2007). Η τιμή T2* βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες, αλλά η μεταβολή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (6 ms) με συνδυαστική θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (3 ms). Σε μια μελέτη παρατήρησης, η τιμή T2 βελτιώθηκε με συνδυαστική θεραπεία (Kattamis, 2006).

67 3 Ασφάλεια συνδυαστικής θεραπείας Δεφερασιρόξη (Exjade) Τα επίσημα δεδομένα για την ασφάλεια της συνδυαστικής θεραπείας είναι περιορισμένα. Μια μετά-ανάλυση της επίπτωσης ακοκκιοκυτταραιμίας με πολυθεραπείες έναντι της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη δείχνει ότι ο κίνδυνος είναι ίσως αυξημένος. Ο αριθμός όμως των αξιολογήσιμων ασθενών για την ανάλυση είναι μικρός (Macklin, IND submission to FDA, 2004). Η αυξημένη επίπτωση φάνηκε πως συμβαίνει κυρίως σε σχήματα όπου οι παράγοντες χορηγούνται ταυτόχρονα. Σε μια προοπτική μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα, παρατηρήθηκαν μία περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας και δύο περιπτώσεις ουδετεροπενίας στο ένα έτος στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας, στο οποίο είχαν ενταχθεί 32 ασθενείς (Tanner, 2007). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση αρθροπάθειας στην ίδια ομάδα ασθενών. Η δεφερασιρόξη αναπτύχθηκε από τη Novartis ως μια από του στόματος μονοθεραπεία χορηγούμενη άπαξ ημερησίως για την αντιμετώπιση της υπερσιδήρωσης από μεταγγίσεις. Το φάρμακο έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής στη μείζονα θαλασσαιμία σε περισσότερες από 70 χώρες παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (2005) και της Ευρωπαϊκής Ένωσης (2006). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης σε μεγάλες προοπτικές μελέτες είναι τρία έτη τη στιγμή της συγγραφής αυτού του βιβλίου. Φαρμακολογία Η δεφερασιρόξη είναι ένας χηλικός παράγοντας, που λαμβάνεται από το στόμα, και του οποίου δύο μόρια συνδέονται με ένα άτομο σιδήρου. Το δισκίο διαλύεται σε νερό (ή χυμό μήλου) χρησιμοποιώντας έναν μη μεταλλικό αναδευτήρα και πίνεται ως ρόφημα μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από γεύμα. Μελέτες εκτίμησης του ισοζυγίου σιδήρου δείχνουν ότι ο σίδηρος απεκκρίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στα κόπρανα, ενώ ποσοστό λιγότερο από 0,1% του φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα (Nisbet-Brown, 2003). Ο μεταβολισμός λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης στο ήπαρ. Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής (9-11 ώρες), η χορήγηση άπαξ ημερησίως παρέχει 24ωρη δέσμευση του ασταθούς σιδήρου πλάσματος (Nisbet-Brown, 2003; Galanello, 2003). Η αποτελεσματικότητα της αποσιδήρωσης είναι 28%, σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων και επιπέδων σιδήρωσης. Συμπεράσματα και πιθανά θεραπευτικά σχήματα Οι προαναφερόμενες μελέτες δείχνουν ότι ορισμένες συνδυαστικές θεραπείες ελέγχουν την υπερσιδήρωση στο ήπαρ και στην καρδιά, όταν η μονοθεραπεία δεν έχει τα επιθυμητά αποτελέσματα. Γενικά, εάν ένας ασθενής δεν εμφανίζει βελτίωση με μονοθεραπεία, η συνδυαστική θεραπεία προσφέρει μια δυνατή προσέγγιση (όπως και η εντατική θεραπεία με χορήγηση τουλάχιστον 50 mg/kg/ ημερησίως δεσφερριοξαμίνης για όσες ώρες της ημέρας αυτό είναι πρακτικά δυνατό, βλ. παραπάνω). Για ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα σιδήρου στην καρδιά ή καρδιακή δυσλειτουργία, συνιστάται 24ωρη θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη και ημερήσια θεραπεία με δεφεριπρόνη. Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεφερασιρόξης Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δεφερασιρόξης και η ανταπόκριση στη θεραπεία έχουν εκτιμηθεί σε προκλινικό και κλινικό πλαίσιο σε μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες 65

68 μελέτες σε και πλέον ασθενείς. Αυτή τη στιγμή, τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα περιορίζονται στη φερριτίνη ορού και στον σίδηρο ήπατος. Σε πολλές μελέτες έχει παρατηρηθεί μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση στη φερριτίνη ορού (Cappellini, 2006; Piga, 2006). Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε τη δράση της δεφερασιρόξης σε 296 ασθενείς έναντι αυτής της δεσφερριοξαμίνης σε 290 ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία, διαπιστώθηκε ότι η δόση δεφερασιρόξης 20 mg/kg ημερησίως σταθεροποίησε τη φερριτίνη ορού σε επίπεδα πλησίον των mg/l. Σε δόση 30 mg/kg, η φερριτίνη ορού ελαττώθηκε, κατά μέσο όρο κατά mg/l σε ένα έτος (Cappellini, 2006). Μακροχρόνιες αναλύσεις των τάσεων της φερριτίνης δείχνουν ότι το ποσοστό ασθενών με τιμές φερριτίνης >1.000 mg/l και κάτω από mg/l φθίνει προοδευτικά με τον χρόνο (Porter, 2006). βάρους (ισοδυναμεί με μείωση του σωματικού σιδήρου της τάξης του 94 mg/kg βάρους σώματος) σε ένα έτος. Οι τάσεις αυτές είναι προσεγγιστικές και μια προσεκτικότερη ανάλυση δείχνει ότι ο ρυθμός μεταγγίσεων επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία (Cohen, 2005). Επομένως, για ασθενείς που υπάγονται στην κατηγορία πολύ συχνών ή λιγότερο συχνών μεταγγίσεων (βλ. Πίνακα 7), η μέση απαιτούμενη δόση για την επίτευξη ισοζυγίου σιδήρου προσαρμόζεται αναλόγως πάνω ή κάτω από τα 20mg/kg/ημερησίως (Cohen, 2005). Κάποιοι ασθενείς και πάλι δεν επιτυγχάνουν αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ημερήσια δόση δεφερασιρόξης 30 mg/kg/ημερησίως. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες που εκτιμούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλότερων δόσεων. Μια πιο μέτρια μείωση στη LIC συνέβη σε παιδιά κάτω των έξι ετών, παρά τη χορήγηση μέσης δόσης 21,9 mg/kg στη συγκεκριμένη υποομάδα. Ωστόσο, οι ασθενείς αυτοί είχαν την υψηλότερη μέση πρόσληψη σιδήρου από μεταγγίσεις. Επίδραση στον σίδηρο ήπατος και στο ισοζύγιο σιδήρου Επίδραση στον σίδηρο της καρδιάς και στην καρδιακή λειτουργία Επίδραση στη φερριτίνη ορού Στην ίδια προοπτική μελέτη, ισοζύγιο σιδήρου επιτεύχθηκε με δόση 20 mg/kg/ημερησίως, με σταθερή μέση τιμή LIC σε ένα έτος (Cappellini, 2006). Αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου επιτεύχθηκε με δόση 30 mg/kg/ημερησίως, ενώ η μέση LIC μειώθηκε κατά 8,9 mg/g ξηρού Ρυθμός μεταγγίσεων Οι επιδράσεις της δεφερασιρόξης στην καρδιακή λειτουργία και ο εκτιμώμενος καρδιακός σίδηρος δεν εκτιμήθηκαν επισήμως στα πλαίσια της διαδικασίας μελετών έγκρισης του φαρμάκου. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη εγκεκριμένες προοπτικές μελέτες για την % ασθενών που λαμβάνουν τέτοιες μεταγγίσεις Μεταβολή* LIC σε δόση 20mg/kg Μεταβολή* LIC σε δόση 30mg/kg Όχι συχνές (<0,3 mg/kg/ημερησίως) 24% Συχνές 0,3-0,5 mg/kg/ημερησίως) 59% Πολύ συχνές (<0,5 mg/kg/ημερησίως) 17% *σε mg/g ξηρού βάρους Πίνακας 7: Συσχέτιση ρυθμού μεταγγίσεων και LIC 66

69 3 εκτίμηση της επίδρασης στην καρδιακή λειτουργία και στον σίδηρο της καρδιάς. Μια αναδρομική ανάλυση των επιδράσεων στο T2* του μυοκαρδίου έπειτα από ένα και δύο έτη θεραπείας υποδηλοί ότι η μέτρηση αυτή μπορεί να βελτιωθεί σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με προϋπάρχουσες παθολογικές τιμές T2* (Porter, 2005). Οι ασθενείς με φυσιολογικό LVEF δεν παρουσίασαν μεταβολή σε αυτή τη μέτρηση στο ένα έτος (Porter, 2005). φυσιολογικού εύρους τιμών κρεατινίνης, δεν ξεπέρασαν ποτέ κατά δύο φορές το ανώτερο φυσιολογικό εύρος (ULN). Ήταν συχνότερες σε ασθενείς που είχαν πλέον ραγδαία μείωση της LIC και της φερριτίνης ορού. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη, προβλεπόταν μείωση της δόσης 3350% εάν η κρεατινίνη ορού αυξανόταν >33% από την αρχική τιμή σε δύο τουλάχιστον διαδοχικές μετρήσεις. Δεδομένου ότι η κρεατινίνη ομαλοποιήθηκε αυτόματα σε πολλές περιπτώσεις, μείωση της δόσης έγινε στο 13% των ασθενών μόνο. Στο 25% περίπου αυτών των περιπτώσεων, η κρεατινίνη επανήλθε στην αρχική τιμή, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις παρέμεινε σταθερή ή αυξομειώθηκε μεταξύ της αρχικής τιμής και της μέγιστης αυξημένης τιμής που παρατηρήθηκε πριν από τη μείωση της δόσης. Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3 ετών, τη στιγμή της συγγραφής αυτού του βιβλίου, δεν έχουν αναφερθεί ενδείξεις προϊούσας νεφρικής δυσλειτουργίας με τη χρήση των παραπάνω δόσεων και τροποποιήσεων. Παρόλο αυτά, οι έρευνες για την κατανόηση του μηχανισμού αύξησης της κρεατινίνης συνεχίζονται. Ανεπιθύμητες ενέργειες της δεφερασιρόξης Aνεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές ενοχλήσεις-κατά κανόνα ήπιες και παροδικές-παρατηρήθηκαν στο 15% των ασθενών και συμπεριλάμβαναν κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, διάρροια και δυσκοιλιότητα με μέση διάρκεια κάτω από οκτώ ημέρες. Για τα συμπτώματα αυτά απαιτείται σπάνια προσαρμογή ή διακοπή της δόσης. Δερματικό εξάνθημα Επιδράσεις στο ήπαρ Δερματικό εξάνθημα εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών και ήταν κατά κανόνα κνησμώδες, κηλιδοβλατιδώδες και γενικευμένο. Περιστασιακά, το ερύθημα περιοριζόταν στις παλάμες και στις πατούσες. Εξανθήματα εμφανίστηκαν συνήθως μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Σε μερικούς ασθενείς χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας, ενώ τα ήπια εξανθήματα υποχώρησαν χωρίς τροποποίηση της δόσης. Συνολικά, παρατηρήθηκε μείωση της τιμής ALT*, με παράλληλη βελτίωση της LIC (Deugnier, 2005). Δύο ασθενείς από τους 296 ανέπτυξαν αυξημένες τιμές ALT δύο φορές πάνω από το ULN ενώ έπαιρναν δεφερασιρόξη για ένα έτος. Ο ερευνητής έκρινε ότι οι αυξήσεις αυτές σχετίζονταν με τη χορήγηση του φαρμάκου. Λοιπές επιδράσεις Δεν έχει ανεφερθεί κανένα περιστατικό ακοκκιοκυτταραιμίας, αρθροπάθειας ή διαταραχών ανάπτυξης με τη χορήγηση της δεφερασιρόξης. Συγκρίνοντας 296 ασθενείς που έλαβαν δεφερασιρόξη σε μια μονοετή προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη με 290 ασθενείς που έλαβαν δεσφερριοξαμίνη, νευροαισθητηριακή κώφωση ή υποακοΐα αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες σε οκτώ ασθενείς στο σκέλος της δε- Αύξηση της κρεατινίνης ορού Αύξηση της κρεατινίνης ορού 30% από την τιμή προ θεραπείας σε τουλάχιστον δύο διαδοχικές μετρήσεις παρατηρήθηκε στο 38% των ασθενών που ελάμβαναν δεφερασιρόξη και πιο συχνά σε δόσεις 20 mg/kg και 30 mg/kg (Cappellini, 2006). Οι αυξήσεις αυτές ήταν κάποιες φορές παροδικές και γενικά εντός του * ALT: Αλανινική L-αμινοτρανσφεράση 67

70 φερασιρόξης και σε επτά ασθενείς στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης. Καταρράκτης ή θολερότητα του φακού αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες σε δύο ασθενείς στο σκέλος της δεφερασιρόξης και σε πέντε ασθενείς στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Cappellini, 2006). Ευκολία θεραπευτικού σχήματος και αντίκτυπος στην ποιότητα ζωής Σε μελέτες σύγκρισης της ευκολίας θεραπευτικού σχήματος της δεφερασιρόξης και της DFO στην μείζονα θαλασσαιμία, υπάρχει μια σημαντική και σταθερή προτίμηση για την δεφερασιρόξη (Cappellini, 2006). Το συνολικό ποσοστό διακοπής θεραπείας ασθενών που ελάμβαναν δεφερασιρόξη ήταν 6% στο ένα έτος θεραπείας έναντι 4% για τη δεσφερριοξαμίνη (Cappellini, 2005). Το ποσοστό διακοπής θεραπείας στο ένα έτος για τη δεφεριπρόνη ήταν 15% (Cohen, 2000). Με βάση τις προτιμήσεις των θαλασσαιμικών ασθενών για δεφερασιρόξη και DFO που έχουν αναφερθεί, τα δημοσιευμένα στοιχεία για τη συμμόρφωση στη θεραπεία με DFO και την πιθανότητα επιπλοκών από την υπερσιδήρωση σε σχέση με τη συμμόρφωση στη θεραπεία με DFO, ο λόγος κόστους-αποτελεσματικότητας ανά διορθωμένο ως προς την ποιότητα έτος ζωής (QALY) είναι 4,1 ανά ασθενή για την DFO και 8,1 ανά ασθενή για τη δεφερασιρόξη. Συνιστώμενα σχήματα θεραπείας με δεφερασιρόξη ρυθμούς 0,3-0,5 mg σιδήρου/kg/ημερησίως. Σε ασθενείς με υψηλότερο ρυθμό λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις (>0,5 mg/kg/ημερησίως) ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα υψηλά επίπεδα σιδήρωσης, όταν είναι κλινικά επιθυμητή η μείωση του φορτίου σιδήρου, συνιστάται δόση 30 mg/kg/ημερησίως. Για ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σιδήρωσης (<0,3 mg/kg/ημερησίως), μια δόση mg/kg πιθανώς επαρκεί για τον έλεγχο της σιδήρωσης. Ηλικία έναρξης θεραπείας Έχουν διεξαχθεί προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες της δεφερασιρόξης σε παιδιά ηλικίας από δύο ετών και άνω (Cappellini, 2006; Galanello, 2006). Μείωση της LIC παρατηρήθηκε σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που αναλύθηκαν, χωρίς σχετιζόμενες με την ηλικία ανεπιθύμητες ενέργειες. Ειδικότερα, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην σωματική αύξηση, στη ανάπτυξη των χαρακτηριστικών του φύλου ή στα οστά (Piga, 2006). Το φάρμακο φαίνεται επίσης ότι είναι εύγεστο και εύληπτο ακόμα και στα μικρά παιδιά. Με βάση τις υπάρχουσες γνώσεις, τα κριτήρια για την έναρξη της θεραπείας με δεφερασιρόξη είναι ίδια με τα κριτήρια έναρξης της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (επίπεδο φερριτίνης, ηλικία, αριθμός μεταγγίσεων). Λοιπές ενδείξεις και αντενδείξεις Συνιστώμενη δόση Το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα διαλυμένο σε νερό, μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από γεύμα. Συνιστάται δόση έναρξης 20 mg/kg για ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία που είχουν ήδη μεταγγίσεις και επί του παρόντος λαμβάνουν τακτικές μεταγγίσεις, που οδηγούν σε φόρτωση με σίδηρο σε 68 Η δεφερασιρόξη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή σημαντική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Για ασθενείς με ενδείξεις σημαντικής έκπτωσης της καρδιακής λειτουργίας (π.χ. LVEF κάτω από το εύρος αναφοράς) η κλινική εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη και δεν είναι δυνατό προς το παρόν να συσταθεί για τη θεραπεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστε-

71 3 στάσεις για τη χρήση. Δεδομένου ότι η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης σε μεγάλης κλίμακας μελέτες είναι τρία έτη αυτή τη στιγμή, συνιστάται επαγρύπνηση για πιθανές μακροπρόθεσμες ενέργειες. ρής κοιλίας. Ο συνδυασμός δεφερασιρόξης με άλλους παράγοντες αποσιδήρωσης δεν έχει εκτιμηθεί επισήμως και συνεπώς δεν συνιστάται προς το παρόν. Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους. Η εμπειρία της χρήσης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο (αρχική τιμή κρεατινίνης εκτός του εύρους αναφοράς) δεν είναι επαρκής προς το παρόν ώστε να γίνουν συ- Σύνοψη υπερσιδήρωσης και αντιμετώπισής της: 1,08 mg σιδήρου ανά 1ml καθαρών ερυθροκυττάρων (HCT = 100%) Ρυθμός σιδήρωσης: όγκος RBC x 1,08 (ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις x Hct δότη = όγκος RBC). Κατά μέσο όρο 200mg σιδήρου/μονάδα δότη Συνιστώμενη μετάγγιση ml/kg/έτος ισοδυναμεί με mg σιδήρου/kg/έτος ή 0,32-0,64 mg/kg/ημερησίως Η φερριτίνη ορού συσχετίζεται ευρέως με τον σωματικό σίδηρο. Όταν είναι υψηλή, θα πρέπει να εξετάζονται τα ακόλουθα: (i) υπερσιδήρωση (ii) φλεγμονή (iii) ηπατίτιδα και/ή (iv) ηπατική βλάβη Όταν η φερριτίνη ορού είναι χαμηλή, θα πρέπει να εξετάζονται τα εξής: (i) χαμηλή συγκέντρωση σιδήρου στον οργανισμό (ii) έλλειψη βιταμίνης C Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο βαθμός υπερσιδήρωσης υποεκτιμάται με βάση τη φερριτίνη. Τα επίπεδα φερριτίνης που σχετίζονται με χαμηλό κίνδυνο είναι κάτω από mg/l, κατά προτίμηση κάτω από mg/l. Εύρος LIC που αντανακλά τα επίπεδα ΚΙΝΔΥΝΟΥ:Πολύ χαμηλός κίνδυνος = <1,8 mg/g ξηρού βάρους Χαμηλός έως μέτριος κίνδυνος = 1,8-7 mg/g ξηρού βάρους Μετρίως υψηλός έως υψηλός κίνδυνος = 7-15 mg/g ξηρού βάρους Πολύ υψηλός κίνδυνος = >15 mg/g ξηρού βάρους Συνολικές αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου στον οργανισμό = 10,6 x LIC (mg/g ξηρού βάρους) Η LIC μετράται με: α) Βιοψία ήπατος: ενδείκνυται εάν τα επίπεδα φερριτίνης αποκλίνουν από τις αναμενόμενες τάσεις, αν συνυπάρχει ηπατίτιδα και αν η ανταπόκριση στην αποσιδήρωση είναι αβέβαιη β) SQUID μη διαθέσιμη παντού γ) MRI - R2 Ο σίδηρος στην καρδιά εκτιμάται μέσω εξετάσεων της καρδιακής λειτουργίας και μετράται με MRI T2* Σίδηρος στα ούρα: χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση των επιδράσεων της δεσφερριοξαμίνης ή της δεφεριπρόνης. Διακύμανση στην ημερήσια αποβολή, και NTBI και LPI δεν χρησιμοποιούνται σε τακτική βάση 69

72 Δεσφερριοξαμίνη: Έναρξη θεραπείας μετά από τις πρώτες μεταγγίσεις ή αν τα επίπεδα φερριτίνης είναι πάνω από mg/l Αν η θεραπεία ξεκινά πριν από τα 3 έτη, συνιστάται παρακολούθηση της ανάπτυξης και της αύξησης των οστών Θεραπευτικός δείκτης = μέση ημερήσια δόση (mg/kg) (μέση ημερήσια δόση = πραγματική δόση κάθε έγ- χυσης x δόσεις/7 ημέρες) /φερριτίνη (mg/l). Διατήρηση του δείκτη < 0,025 κάθε στιγμή Καθιερωμένη θεραπεία: α) Βραδεία υποδόρια έγχυση 8-12 ωρών, β) 10% διάλυμα δεσφερριοξαμίνης (5 ml ύδατος για κάθε φιαλίδιο 500 mg) και γ) αντλία έγχυσης (υπάρχουν διάφοροι τύποι) Τυπική δόση: α) παιδιά mg/kg (να μην υπερβαίνει τα 40 mg/kg, μέχρι να παύσει η ανάπτυξη) και β) ενήλικες mg/kg. Έγχυση διάρκειας 8-12 ωρών 6 νύχτες τουλάχιστον κάθε εβδομάδα Εναλλακτική οδός χορήγησης: υποδόριο bolus δύο S.C. boluses/ημερησίως έως συνολική ημερήσια δόση 45 mg/kg Η δόση βιταμίνης C περιορίζεται σε 2-3 mg/kg/ημερησίως και χορηγείται από του στόματος τη στιγμή της έγχυσης Εγκυμοσύνη: η δεσφερριοξαμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης. Πρέπει να διακόπτεται το πρώτο τρίμηνο και να χρησιμοποιείται το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο, σε επιλεκτικές περιπτώσεις Εντατική αποσιδήρωση με δεσφερριοξαμίνη: συνεχείς 24ωρες εγχύσεις IV ή SC Ενδείξεις: α) Επίμονα υψηλή φερριτίνη ορού β) LIC > 15 mg/g ξηρού βάρους γ) Σημαντική καρδιοπάθεια και δ) Πριν από εγκυμοσύνη ή μεταμόσχευση μυελού, δόση: 50 mg/kg/ημερησίως (έως 60 mg/kg/ημερησίως) Εμφυτεύσιμοι καθετήρες: κίνδυνος για λοίμωξη και θρόμβωση 70

73 3 Δεφεριπρόνη: Τυπική δόση: 75 mg/kg/ημερησίως σε 3 διαιρεμένες δόσεις (έως 100 mg/kg/ημερησίως, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες) Παιδιά άνω των 10 ετών Δεν συνιστάται συγχορήγηση βιταμίνης C Εβδομαδιαίος έλεγχος αίματος (πιο συχνός, εάν υπάρχουν σημεία λοίμωξης) Εγκυμοσύνη: διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται οι σεξουαλικά ενεργοί ασθενείς να χρησιμοποιούν μέθοδο αντισύλληψης ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ. Σε ασθενείς στους οποίους η μονοθεραπεία με δεσφερριοξαμίνη ή δεφεριπρόνη δεν ελέγχει τα επίπεδα σιδήρου στον οργανισμό ή στο μυοκάρδιο ή σε ασθενείς που έχουν σημαντική καρδιοπάθεια, η συνδυαστική θεραπεία είναι μια εναλλακτική λύση που μειώνει τη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και στην καρδιά. Προς το παρόν δεν είναι δυνατό να γίνουν συστάσεις σχετικά με τον πλέον αποτελεσματικό συνδυασμό. ΠΡΟΣΟΧΗ: ακοκκιοκυτταραιμία εμφανίζεται συχνότερα στη συνδυαστική θεραπεία, ιδίως με ταυτόχρονη χρήση των παραγόντων. Δεφερασιρόξη: Συνιστώμενη δόση: Δόση έναρξης 20 mg/kg/ημερησίως. Μετά από μεταγγίσεις (πρόσληψη σιδήρου (0,3-0,5 mg/kg/ημερησίως) Αν προϋπάρχει υπερσιδήρωση (ή πρόσληψη σιδήρου >0,5 mg/kg/ημερησίως), συνιστάται δόση 30 mg/kg/ημερησίως. Για ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σιδήρωσης (<0,3 mg/kg/ημερησίως), μικρότερες δόσεις ίσως επαρκούν για τον έλεγχο του φορτίου σιδήρου. Μερικοί ασθενείς δεν επιτυγχάνουν αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ημερήσια δόση δεφερασιρόξης 30mg/kg/ημερησίως. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες που εκτιμούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλότερων δόσεων. Χορήγηση: Διάλυση του δισκίου σε νερό (ή χυμό μήλου), χρησιμοποιώντας μη μεταλλικό αναδευτήρα. Λαμβάνεται μία φορά την ημέρα πριν από γεύμα. Συνεχής παρακολούθηση Χρήση σε παιδιά > 2 (FDA) και >6 (EMEA) ετών Αντενδείκνυται σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή σημαντικής νεφρικής δυσλειτουργίας Δεν χορηγείται κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης 71

74 Ενδοκρινικές επιπλοκές στην μείζονα θαλασσαιμία Oι ενδοκρινικές επιπλοκές είναι συνήθεις στη θαλασσαιμία. Παρά την καλή αποσιδήρωση, προβλήματα όπως η καθυστέρηση στην ωρίμανση του φύλου και η εξασθενημένη γονιμότητα μπορούν να επιμείνουν. Ο καθορισμός της επίπτωσης των ενδοκρινικών επιπλοκών είναι δύσκολος λόγω διαφορών στην ηλικία, στην έκθεση της θεραπείας αποσιδήρωσης και στη συνεχιζόμενη βελτίωση της επιβίωσης των καλά αποσιδηρωμένων ασθενών. Οι ρυθμοί ανάπτυξης και οι ενδοκρινικές επιπλοκές ενός δείγματος θαλασσαιμικών ασθενών σε 29 χώρες αναφέρονται τον Πίνακα 1 (De Sanctis, 2004) 4 τίες που εμποδίζουν την ανάπτυξη ασθενών με θαλασσαιμία αποτελούν η χρόνια αναιμία, η υπερσιδήρωση, ο υπερσπληνισμός και η τοξικότητα της θεραπείας αποσιδήρωσης (De Sanctis, 1991). Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν τον υποθυρεοειδισμό, τον υπογοναδισμό, την έλλειψη/ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, την έλλειψη ψευδαργύρου, τη χρόνια νόσο του ήπατος, την κακή διατροφή και το ψυχολογικό στρες. Διάγνωση και διερευνητικές εξετάσεις Η διάγνωση απαιτεί προσεκτική κλινική εκτίμη- ση, η οποία θα μπορούσε να στηριχθεί σε: αργούς ρυθμούς ανάπτυξης: η ταχύτητα ανάπτυξης εκφράζεται σε εκατοστά/έτος, κάτω από 1SD για την ηλικία και το φύλο (βάσει διαγραμμάτων ταχύτητας ανάπτυξης) χαμηλό ανάστημα: ύψος κάτω από το 3ο εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία (βάσει εθνικών διαγραμμάτων ανάπτυξης) (βλ. Παράρτημα A) Ανάπτυξη Η καθυστερημένη ανάπτυξη είναι συνήθης στην μείζονα θαλασσαιμία. Τα διαγράμματα ανάπτυξης είναι σχετικά φυσιολογικά μέχρι την ηλικία 9-10 ετών. Στη συνέχεια, η ταχύτητα ανάπτυξης αρχίζει να μειώνεται. Σημαντικές αι- Αριθμός ασθενών % Χαμηλό ανάστημα Άνδρες Γυναίκες Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός Άνδρες Γυναίκες Ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης Άνδρες Γυναίκες Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη Άνδρες Γυναίκες Υποπαραθυρεοειδισμός Άνδρες Γυναίκες Υπογοναδισμός Άνδρες Γυναίκες Έλλειψη/ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης Άνδρες Γυναίκες Δείγμα θαλασσαιμικών ασθενών σε 29 χώρες Πίνακας 1: Διαταραχές της ανάπτυξης και ενδοκρινικές επιπλοκές στη θαλασσαιμία 72

75 μαντική αιτία καθυστερημένης ανάπτυξης (βλ. κεφάλαιο για την υπερσιδήρωση και την αποσιδήρωση). σημεία έλλειψης άλλων ορμονών της υπόφυσης (π.χ. γοναδοτροφίνες) άλλες πιθανές αιτίες καθυστέρησης της ανάπτυξης Αντιμετώπιση Η διαγνωστική προσέγγιση για ένα παιδί με θαλασσαιμία και αναστολή της ανάπτυξης είναι γενικά ίδια με αυτή ενός μη θαλασσαιμικού. Η αναιμία, η έλλειψη φυλλικού και ο υπερσπληνισμός είναι παραδοσιακές αιτίες αναστολής ανάπτυξης σε ασθενείς με θαλασσαιμία που λαμβάνουν τακτικές μεταγγίσεις ή χρησιμοποιούν τακτικά δεσφερριοξαμίνη. Ο υπογοναδισμός σε ασθενείς που βρίσκονται στην εφηβεία, πρέπει να ερευνάται προσεκτικά, πριν αρχίσει η θεραπεία με αυξητική ορμόνη. Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και παθολογική καμπύλη ανοχής γλυκόζης (De Sanctis, 1999). Εάν υπάρχει τεκμηριωμένη έλλειψη ψευδαργύρου απαιτείται πρόσθετη χορήγηση θειικού ψευδαργύρου. Εκτίμηση χαμηλού αναστήματος/ καθυστερημένης ανάπτυξης Το πρώτο βήμα της εκίμησης του χαμηλού αναστήματος ή της καθυστερημένης ανάπτυξης είναι η τακτική (ανά εξάμηνο) και ακριβής μέτρηση του ύψους σε όρθια και καθιστή θέση, ο καθορισμός σταδίου εφηβείας (Tanner 1962) και της οστικής ηλικίας, περιλαμβανομένης της εξέτασης των μεταφύσεων. Για την ερμηνεία του απόλυτου ύψους πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ύψος των γονέων. Καθυστερημένη ενήβωση και υπογοναδισμός Η καθυστερημένη εφηβεία και υπογοναδισμός είναι τα πλέον κοινά κλινικά ευρήματα όταν υπάρχει αυξημένο φορτίο σιδήρου. Επιπρόσθετες ενδοκρινολογικές μελέτες οι οποίες είναι χρήσιμες περιλαμβάνουν την θυρεοειδική λειτουργία (FT4, TSH), επίπεδα ορμονών φύλου, αξιολόγηση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης (GF), ψευδαργύρου, ασβεστίου, αλκαλικής φωσφατάσης, ανάλυση ούρων και μελέτη καμπύλης ανοχής γλυκόζης. Πιθανά χρήσιμες εξετάσεις: ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-i (IGF 1) και πρωτεΐνη σύνδεσης ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-3 (IGFBP-3). Η έκκριση GH είναι φυσιολογική στους περισσότερους ασθενείς με θαλασσαιμία. Μια εξέταση αντισωμάτων έναντι της τρανσγλουταμινάσης είναι απαραίτητη για να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κοιλιοκάκης. Ως καθυστερημένη εφηβεία ορίζεται η πλήρης έλλειψη ανάπτυξης εφηβείας, στα κορίτσια μέχρι την ηλικία των 13 ετών και στα αγόρια μέχρι την ηλικία των 14 ετών. Για τα αγόρια ο υπογοναδισμός ορίζεται από την απουσία ορχικής ανάπτυξης (μικρότεροι από 4 ml) και για τα κορίτσια από την απουσία ανάπτυξης μαστών μέχρι την ηλικία των 16 ετών (De Sanctis, 1995). Η αναστολή εφηβείας είναι σχετικά κοινή επιπλοκή σε θαλασσαιμικούς ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή υπερσιδήρωση. Χαρακτηρίζεται από έλλειψη προόδου εφηβείας για χρονικό διάστημα πλέον του έτους. Σε τέτοιες περιπτώ- Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι η τοξικότητα της δεσφερριοξαμίνης είναι ση- 73

76 Ανάπτυξη μαστών Τρίχωση εφηβαίου P1: Προεφηβεία B1: Προεφηβεία PH1: Προεφηβεία P2: Πρώιμη ήβη (μεγέθυνση όσχεου και όρχεων, 4-5 ml, ελάχιστη ή καθόλου ανάπτυξη πέους) B2: Πρώιμη ήβη (αρχόμενος σχηματισμός μαστών) PH2: Πρώιμη ήβη (αραιή ανάπτυξη) P3: Ενδιάμεση ήβη (μεγέθυνση πέους και ακόμη μεγαλύτερη ανάπτυξη όρχεων, 8-12 ml, και όσχεου) B3: Ενδιάμεση ήβη (μεγέθυνση μαστών και περιθηλαίας άλου) PH3: Ενδιάμεση ήβη (το τριχωτό εκτείνεται πάνω από την ηβική σύμφυση) P4: Προχωρημένη ήβη (μεγέθυνση πέους σε μήκος και διάμετρο. Αυξημένη χρώση δέρματος όσχεου και μεγέθυνση των όρχεων, ml) B4: Προχωρημένη ήβη (άλως και θηλή προεξέχουν χωριστά από το περίγραμμα μαστών) PH4: Προχωρημένη ήβη (το τριχωτό ανταποκρίνεται με των ενηλίκων στην ανάπτυξη αλλά είναι λιγότερο εκτεταμένο) P5: Ενήλικας B5: Ενήλικας (πλήρης ανάπτυξη μαστών, η άλως δεν προεξέχει από περίγραμμα των μαστών) PH5: Ενήλικας Πίνακας 2: Εκτίμηση ενήβωσης σύμφωνα με τη σταδιοποίηση Tanner σεις, το μέγεθος των όρχεων παραμένει 6-8 ml και το μέγεθος των μαστών Β3 (βλ. Πίνακα 2). Σε αυτές τις καταστάσεις, η ετήσια ταχύτητα ανάπτυξης είναι είτε αξιοσημείωτα περιορισμένη ή απουσιάζει πλήρως (De Sanctis, 1995). Οι περισσότερες γυναίκες που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία παρουσιάζουν πρωτοπαθή αμηνόρροια, η οποία εξελίσσεται σε δευτεροπαθή αμηνόρροια στην πορεία του χρόνου, ιδίως σε ανεπαρκώς αποσιδηρωμένες ασθενείς. Η λειτουργία των ωοθηκών σε αυτές τις περιπτώσεις είναι φυσιολογική, αλλά η απάντηση της γοναδοτροφίνης στην ορμόνη που ελευθερώνει τη γοναδοτροφίνη (Gn-RH) είναι χαμηλή σε σύγκριση με τις ασθενείς που έχουν κανονικό κύκλο. Οστική ηλικία (ακτινογραφία καρπού και άκρας χείρας) Λειτουργία θυρεοειδούς (TSH και FT4) Υποθαλαμο-υποφυσιακή-γοναδική λειτουργία: εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροφίνης (Gn-RH), δοκιμασία διέγερσης για ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) και θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) Στεροειδή φύλου (τεστοστερόνη ορού, 17-β οιστραδιόλη ορού) Υπερηχογράφημα πυέλου για την εκτίμηση του μεγέθους των ωοθηκών και της μήτρας Αντισώματα έναντι της τρανσγλουταμινάσης Σε ορισμένες περιπτώσεις, δοκιμασία διέγερσης αυξητικής ορμόνης (GH) Σε ορισμένες περιπτώσεις, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-ι (IGF-I), πρωτεΐνη σύνδεσης ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-3 (IGFBP-3), ψευδάργυρος πλάσματος Eργαστηριακός έλεγχος Aδρός βιοχημικός έλεγχος 74

77 4 Αντιμετώπιση Η θεραπεία της καθυστέρησης ή αναστολής της ενήβωσης και του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού εξαρτάται από παράγοντες όπως είναι η ηλικία, η βαρύτητα της υπερσιδήρωσης, η βλάβη υποθάλαμο-υποφυσιακού-γοναδικού άξονα, η χρόνια νόσος του ήπατος και η παρουσία ψυχολογικών προβλημάτων ως αποτέλεσμα του υπογοναδισμού. Η συνεργασία μεταξύ ενδοκρινολόγων και άλλων γιατρών είναι σημαντική. της ήβης και του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού. Η αντιμετώπιση των διαταραχών της ήβης είναι πολύπλοκη διαδικασία λόγω των πολλών επιπλοκών με τις οποίες σχετίζεται. Κάθε ασθενής έχει ανάγκη από ατομική αξιολόγηση. Σε θήλεα, η θεραπεία αρχίζει με από του στόματος αιθινυλοιστραδιόλη (2,5-5 mg ημερησίως) για 6 μήνες και ακολουθεί ορμονική επανεκτίμηση. Εάν δεν επιτευχθεί αυτόματη ήβη εντός 6 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας, ξαναρχίζει θεραπεία με από του στόματος οιστρογόνα με βαθμιαία αύξηση των δόσεων (αιθινυλοιστραδιόλη 5-10 mg ημερησίως) για άλλους 12 μήνες. Εάν και πάλι δεν εμφανισθεί έμμηνος ρύση, τότε συνιστώνται χαμηλές δόσεις οιστρογόνων-προγεστερόνης. Σημεία και συμπτώματα Υποθυρεοειδισμός Υποθυρεοειδισμός μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού αναιμία και/ή μεγάλο φορτίο σιδήρου, κυρίως τη δεύτερη δεκαετία της ζωής. Δεν είναι συνήθης με καλή θεραπευτική αντιμετώπιση (De Sanctis, 1995; Sabato, 1983). Ο προκλινικός υποθυρεοειδισμός είναι ασυμπτωματικός. Σε ήπιο και έκδηλο υποθυρεοειδισμό δύνανται να παρουσιασθούν συμπτώματα όπως καθυστερημένη ανάπτυξη, μειωμένη δραστηριότητα, αύξηση σωματικού βάρους, δυσκοιλιότητα, περιορισμένη σχολική απόδοση, καρδιακή ανεπάρκεια και περικαρδιακό υγρό. Η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού είναι λίγο μεγαλύτερη στις γυναίκες. Φυσιολογικά, ο θυρεοειδής αδένας δεν ψηλαφάται και τα θυρεοειδικά αντισώματα είναι αρνητικά. Το υπερηχογράφημα θυρεοειδούς δείχνει ανομοιογένεια παρεγχύματος με λέπτυνση του θυρεοειδικού περιβλήματος. Στη καθυστερημένη εφηβεία των αρρένων, χορηγούνται χαμηλές δόσεις ενδομυϊκά βραδείας αποδέσμευσης τεστοστερόνης (25mg) για 6 μήνες και ακολουθεί ορμονική επανεκτίμηση. Σε ασθενή με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό, η θεραπεία σε δόση 50 mg μηνιαίως μπορεί να συνεχισθεί μέχρι να συμπληρωθεί ο ρυθμός ανάπτυξης. Η πλήρης δόση για σεξουαλική ικανότητα είναι mg τεστοστερόνης βραδείας αποδέσμευσης ενδομυϊκά κάθε 10 ημέρες. Τα ίδια αποτελέσματα μπορούν να επιτευχθούν με τοπική γέλη τεστοστερόνης. Η λειτουργία του θυρεοειδούς πρέπει να ερευνάται ετησίως, αρχίζοντας από ηλικίας 12 ετών. Τα επίπεδα ελεύθερης Τ4 ή ολικής Τ4 και Τ5Η είναι οι βασικές διερευνητικές εξετάσεις. Η ερμηνεία τους, σε συνδυασμό με την TRH και την ανταπόκριση της TSH φαίνονται στον Πίνακα 3. Η οστική ηλικία χρησιμοποιείται στην εκτίμηση του υποθυρεοειδισμού. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν πρωτοπαθή θυρεοειδική δυσλειτουργία. Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός λόγω βλάβης της υπόφυσης, εξαιτίας του πλεονάζοντος σιδήρου, συμβαίνει πολύ σπάνια. Σε αναστολή εφηβείας, η θεραπεία αποτελείται από εστέρες τεστοστερόνης ή τοπική γέλη τεστοστερόνης, όπως στην καθυστέρηση 75

78 Υποθυρεοειδισμός FT4 ορού TSH ορού Ανταπόκριση TSH σε ΤRH Αντιμετώπιση Υποκλινικός Κατά φύση Οριακά αυξημένος Αυξημένη Παρακολούθηση (TSH: 4,5-8mIU/l) Ήπιου βαθμού Οριακά χαμηλή Αυξημένος Εκσεσημασμένη L-θυροξίνη Εμφανής Χαμηλή Αυξημένος Εκσεσημασμένη L-θυροξίνη ΥΠΟΜΝΗΜΑ: FT4-ελεύθερη θυροξίνη, TSH-ορμόνη διέγερσης θυρεοειδούς, TRH-ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροφίνης (προσαρμογή από Evered, 1973) Πίνακας 3: Yποθυρεοειδισμός και θεραπεία Αντιμετώπιση ζωής) και αργή προοδευτική διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης και της έκκρισης ινσουλίνης. Η παθολογική λειτουργία του θυρεοειδούς είναι ενδεχομένως αναστρέψιμη σε πρώιμο στάδιο μέσω εντατικής αποσιδήρωσης και καλής συμμόρφωσης στη θεραπεία. Η καμπύλη γλυκόζης μπορεί να ταξινομηθεί ως διαβητική, οριακή ή φυσιολογική Η αντιμετώπιση εξαρτάται από τη βαρύτητα της οργανικής βλάβης. Ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός απαιτεί τακτική ιατρική παρακολούθηση και εντατική αποσιδήρωση. Διαβητική: γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) 7,0 mmol/l (126 mg/dl) και/ή γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από φόρτιση με 75 g γλυκόζης (2hPG) 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Μια συνηθισμένη τιμή γλυκόζης πλάσματος (PG) 11,1 mmol/l (200 mg/dl) είναι επίσης ενδεικτική διαβητικής γλυκαιμίας. Η παραμένουσα διαβητική γλυκαιμία σημαίνει ότι ο ασθενής έχει διαβήτη. Φυσιολογική : FPG <6,1 mmol/l (110 mg/dl) και 2hPG <7,8 mmol/l (140 mg/dl). Οριακή: συμπεριλαμβάνει τις περιπτώσεις που δεν εμπίπτουν ούτε στη διαβητική, ούτε στη φυσιολογική γλυκαιμία, σύμφωνα με τις οριακές τιμές γλυκόζης πλάσματος σε φλεβικό αίμα. Σε ασθενείς με ήπιο ή εμφανή υποθυρεοειδισμό χορηγείται L-θυροξίνη. Διαταραχές μεταβολισμού υδατανθράκων Παθολογική ανοχή γλυκόζης και σακχαρώδης διαβήτης είναι αποτέλεσμα της καταστροφής β-κυττάρων του παγκρέατος λόγω πλεονάζοντος φορτίου σιδήρου, χρόνιας νόσου του ήπατος, ιογενών λοιμώξεων και/ή γενετικών παραγόντων. Ο διαβήτης σε θαλασσαιμικούς ασθενείς περιπλέκεται σπανίως από κετοξέωση. Η παθογένεση ομοιάζει με τύπου 2 διαβήτη, με διαφορές στην ηλικία έναρξης (μπορεί να ξεκινήσει νωρίς, κατά τη δεύτερη δεκαετία της 76 Eργαστηριακός έλεγχος Δοκιμασία από του στόματος ανοχής γλυκόζης (OGTT) πρέπει να πραγματοποιείται μία φορά

79 4 ετησίως μετά την ηλικία της ήβης. Για παιδιά, χρησιμοποιείται δόση 1,75 g/kg (μέχρι μέγιστη δόση 75 g) για την OGTT. αναιμίας. Η επιπλοκή αυτή εμφανίζεται συνήθως μετά την ηλικία των 16 ετών (De Sanctis, 1995). Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ήπια συμπτωματολογία συνοδευόμενη από παραισθησίες. Οι πλέον σοβαρές περιπτώσεις παρουσιάζουν τετανία, σπασμούς ή καρδιακή ανεπάρκεια. Η διερεύνηση πρέπει να αρχίζει από ηλικίας 16 ετών και πρέπει να περιλαμβάνει μέτρηση ασβεστίου ορού, φωσφόρου ορού και ισοζυγίου φωσφόρου. Σε περιπτώσεις με χαμηλό επίπεδο ασβεστίου και υψηλά επίπεδα φωσφόρου θα πρέπει να προσδιορίζεται και η παραθυρεοειδική ορμόνη. Η παραθορμόνη μπορεί να είναι φυσιολογική ή χαμηλή, με χαμηλές ενδείξεις 1,25 για την διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη (βιταμίνη D). O οστικός ακτινολογικός έλεγχος αναδεικνύει οστεοπόρωση και δυσμορφίες. Αντιμετώπιση Η παθολογική ανοχή γλυκόζης μπορεί να βελτιωθεί με αυστηρή διαβητική δίαιτα, μείωση σωματικού βάρους, κατά περίπτωση και πιθανώς εντατική αποσιδήρωση Σε συμπτωματικούς ασθενείς η θεραπεία με ινσουλίνη είναι απαραίτητη αλλά δύσκολα μπορεί να επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος Όταν ο υπερινσουλινισμός ελέγχεται ανεπαρκώς μόνο με δίαιτα, μια χρήσιμη θεραπεία πρώτης γραμμής για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου είναι η ακαρβόζη Ο ρόλος των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων παραμένει να διευκρινισθεί Παρακολούθηση διαβήτη και επιπλοκών Αντιμετώπιση Χορήγηση από του στόματος βιταμίνης D ή ενός από τα ανάλογά της. Μερικοί ασθενείς χρειάζονται υψηλές δόσεις βιταμίνης D για να ομαλοποιήσουν τα επίπεδα ασβεστίου και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν υπερασβεστιαιμία. που είναι συνήθης επιπλοκή της θεραπείας Καλσιτριόλη. 0,25-1,0 mg δύο φορές ημερησίως, συνήθως επαρκεί για την ομαλοποίηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό. Απαιτούνται εβδομαδιαίες εξετάσεις αίματος στην αρχή της θεραπείας και κατόπιν μετρήσεις του ασβεστίου και του φωσφόρου στο πλάσμα ανά τρίμηνο και ημερησίως στα ούρα. Σε ασθενείς με επιμένοντα υψηλά επίπεδα φωσφόρου, μπορεί να συσταθούν σκευάσματα δεσμευτικά για φώσφορο (εκτός από το αλουμίνιο) Τετανία και καρδιακή ανεπάρκεια λόγω βαριάς υπασβεστιαιμίας απαιτούν ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου, υπό προσεκτική καρδιολογική παρακολούθηση και κατόπιν χορήγηση από του στόματος βιταμίνης D Γλυκόζη αίματος (ημερήσια μέτρηση ή μέρα παρά μέρα) Κετόνες έλεγχος εάν το σάκχαρο αίματος είναι πάνω από 250 mg/d Η εκτίμηση της φρουκτοζαμίνης είναι περισσότερο χρήσιμη από τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Η γλυκόζη ούρων επηρεάζεται από την αυξημένη ουδό απέκκρισης γλυκόζης από τα νεφρά Νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού) Λιπίδια ορού (χοληστερόλη: HDL, LDL, τριγλυκερίδια) Πρωτεΐνες ούρων Εκτίμηση αμφιβληστροειδοπάθειας Υποπαραθυρεοειδισμός Η υπασβεστιαιμία η οποία οφείλεται στον υποπαραθυρεοειδισμό, είναι μια αναγνωρισμένη, όψιμη επιπλοκή της υπερσιδήρωσης και/ή της 77

80 Γονιμότητα και κύηση στη β-θαλασσαιμία Η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην πρωτοβάθμια φροντίδα της μείζονος β-θαλασσαιμίας (HbTh) με τη βελτιστοποίηση των μεταγγίσεων αίματος και της θεραπείας αποσιδήρωσης έχει αυξήσει την επιβίωση των πασχόντων μέχρι την ενήλικο ζωή. Ταυτόχρονα, και η ποιότητα ζωής των πασχόντων έχει βελτιωθεί σημαντικά και η προσδοκία δημιουργίας οικογένειας μία σημαντική διάσταση της ποιότητας ζωής είναι συνεπώς μία σημαντική πηγή έμπνευσης για πολλούς. Αρκετοί πάσχοντες, που έχουν υποβληθεί σε καλή αποσιδήρωση και μεταγγίσεις και με φυσιολογική έναρξη της εφηβείας, μπορούν να τεκνοποιήσουν αυτόματα. Η πλειονότητα, όμως, των πασχόντων πάσχει από στειρότητα λόγω του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού (HH) από την συνακόλουθη των μεταγγίσεων αιμοσιδήρωση (Chatterjee and Katz, 2000) και χρειάζεται να καταφύγουν σε Tεχνικές Yποβοηθούμενης Aναπαραγωγής (ART). 5 υπογοναδισμό και είναι μάλλον απίθανο να συλλάβουν φυσιολογικά, ενώ οι ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι πιθανώς γόνιμοι, με ακέραιο υποφυσιακό-γοναδικό άξονα (Chatterjee and Katz, 2000; Skordis, Christou et al, 1998). Η αντιμετώπιση κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης διαφέρει σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης και χρειάζονται μεταγγίσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Nassar, 2006), ενώ οι πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία, εκτός από τις επιπλοκές που σχετίζονται με την υπερσιδήρωση, αντιμετωπίζουν επίσης τον κίνδυνο θρομβοεμβολής, ιδίως όσοι έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και έχουν αυτοαντισώματα. Γονιμότητα Το 80-90% των πασχόντων έχουν υπογοναδοτροφικό-υπογοναδισμό, αλλά η λειτουργία των γονάδων παραμένει συνήθως ακέραιη. Επομένως, οι πάσχοντες έχουν δυνατότητα τεκνοποιίας. Η ωοθυλακιορρηξία στις γυναίκες και η σπερματογένεση στους άνδρες μπορεί να προκληθεί μέσω εξωγενούς γοναδοτροφίνης, «παρακάμπτοντας» τον άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης (H-P). Όμως, άλλες ενδοκρινικές διαταραχές, όπως ο διαβήτης και ο υποθυρεοειδισμός, μπορεί επίσης να επηρεάσουν την έκβαση της θεραπείας γονιμότητας και πρέπει να αντιμετωπίζονται με τα καθιερωμένα μέτρα φροντίδας. Επιτυχείς φυσιολογικές εγκυμοσύνες, καθώς και εγκυμοσύνες μέσω πρόκλησης γαμετογένεσης, έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες και σε άνδρες θαλασσαιμικούς (Aessopos et al, 1999). Η προγραμματισμένη εγκυμοσύνη είναι απαραίτητη και στην φυσιολογική σύλληψη και στην περίπτωση υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, καθώς οι κυήσεις θαλασσαιμικών γυναικών ενέχουν υψηλό κίνδυνο για τη μητέρα και το μωρό. Ωστόσο, αυτοί οι κίνδυνοι είναι δυνατό να ελαχιστοποιηθούν με συμβουλευτική προ της εγκυμοσύνης από αιματολόγο, ειδικό αναπαραγωγής, καρδιολόγο και μαιευτήρα, σε συνεργασία με τον ειδικό νοσηλευτή. Η υπογονιμότητα απαιτεί σχολαστικές προσπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της συμβουλευτικής του ζευγαριού πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. παρακάτω). Η εκτίμηση της γονιμότητας πασχόντων με θαλασσαιμία πρέπει επί- Τα ίδια ισχύουν και για ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία, με μικρές διαφορές. Οι πάσχοντες μεγαλύτερης ηλικίας με μείζονα θαλασσαιμία συνήθως έχουν υπογοναδοτροφικό 78

81 σης να περιλαμβάνει εξέταση του συντρόφου σύμφωνα με τα καθιερωμένα κριτήρια (βλ. Οι επιλογές εξαρτώνται από δύο παράγοντες: α) την κατάσταση φορέα του συντρόφου και β) τη θέση της βλάβης στον H-P-G άξονα. Μέθοδοι πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με περιοδική έγχυση GnRH είναι εφικτή μόνο σε πρώιμο στάδιο υποθαλαμικής-υποφυσιακής βλάβης, όταν οι γοναδοτροφίνες εκκρίνονται περιοδικά. Στην πλειονότητα των ασθενών με HH η έκκριση γοναδοτροφινών δεν είναι περιοδική και οι γονάδες λειτουργούν. Επομένως, η θεραπεία με HMG/HCG μπορεί να είναι ωφέλιμη, με ποσοστό επιτυχίας 80%. Οι ασθενείς με βλάβη του ενδομητρίου ανταποκρίνονται καλύτερα σε προγράμματα IVF. Εάν και οι δύο σύντροφοι έχουν μείζονα θαλασσαιμία, η ιδανική επιλογή είναι η χρήση γαμετών δότη, κυρίως σπέρματος λόγω της εύκολης διαθεσιμότητας από τράπεζες σπέρματος. Η χρήση ωαρίων δότριας είναι πιο περίπλοκη από τεχνική σκοπιά, με μη προβλέψιμο ποσοστό επιτυχίας (Deech, αναθεώρηση 1998). Εάν ο σύντροφος είναι ετερόζυγος, υπάρχει και η επιλογή της Προεμφυτευτικής Γενετικής Διάγνωσης (PGD), δηλ. της διάγνωσης πριν από τη σύλληψη. Η μέθοδος αυτή είναι ίσως περισσότερο αποδεκτή σε ορισμένες κοινότητες, που αντιτίθενται στον τερματισμό μιας εγκυμοσύνης. Τέλος, οι ασθενείς που έχουν σοβαρή οργανική βλάβη ή ζευγάρια στα οποία και οι δύο σύντροφοι είναι θαλασσαιμικοί μπορούν να επιλέξουν την εναλλακτική της υιοθεσίας, εφόσον υπάρχει καλή οικογενειακή υποστήριξη. Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας πρέπει να πραγματοποιείται αποκλειστικά από ειδική ομάδα αναπαραγωγής, σύμφωνα με τις οδηγίες της Αρχής Ανθρώπινης Γονιμότητας και Εμβρυολογίας (HFEA) (Deech, αναθεώρηση 1998). Οι πάσχοντες πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών, πολλαπλής κυοφορίας, έκτοπης εγκυμοσύνης και αποβολής. Ο κίνδυνος υπερδιέγερσης των ωοθηκών και πολλαπλής ΕΙΚΟΝΑ 1 Πρωτόκολλο πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας HMG/d 1η ημέρα 2HMG/d 6η ημέρα Επίπεδα οιστραδιόλης (E) Eνδοκολπικό Yπερηχογράφημα Αν το θυλάκιο είναι >17 mm & E> 500 pmol/l 12η ημέρα HCG U ή 79 Συνέχιση & εξατομίκευση της θεραπείας

82 κυοφορίας μπορεί να ελαχιστοποιηθεί μέσω στενής παρακολούθησης του επαγόμενου κύκλου με διακολπικό υπερηχογράφημα. Για τις διαδικασίες αυτές, είναι απαραίτητη η συγκατάθεση των δύο συντρόφων και του εμπλεκόμενου ιατρικού προσωπικού και η προσεκτική καταγραφή της πορείας καθόλη τη διάρκειά της. Το σχήμα που θα ακολουθηθεί θα εξαρτηθεί από το πρωτόκολλο της εκάστοτε ομάδας (βλ. Εικόνα 1). Βασικά σημεία στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Προσεκτική παρακολούθηση του κύκλου με διαδοχικά κολπικά υπερηχογραφήματα Η DFO πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την ένεση της HCG /τη βιοχημική επιβεβαίωση της κύησης Μπορεί να χρειαστεί υποστήριξη της ωχρινικής φάσης με προγεστερόνη Μέτα από μέγιστο αριθμό έξι κύκλων, γίνεται επανεκτίμηση και παραπομπή για υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Πρόκληση σπερματογένεσης από την επαγωγή ωορρηξίας στις γυναίκες πάσχοντες, με ποσοστό επιτυχίας 10-15% σε πάσχοντες με μέτρια έως σοβαρή σιδήρωση. Η διαδικασία πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες της HFEA, δίνοντας έμφαση στη συγκατάθεση και τη συμβουλευτική του ασθενούς (Deech, 1998 αναθεώρηση) (Βλ. Εικόνα 2 για τεκμηριωμένο πρωτόκολλο). Ωστόσο, η πρόσφατη εισαγωγή τεχνικών μικρογονιμοποίησης όπως η ενδοκυτταροπλασματική έγχυση σπερματοζωαρίου (ICSI) έχει βελτιώσει τα ποσοστά σύλληψης, ακόμα και σε ασθενείς με ολιγοσπερμία ή ασθενοσπερμία. Συνεπώς, το σπέρμα θα πρέπει να κρυοσυντηρείται για όλους εκτός αν είναι αζωοσπερμικό, για να συντηρείται καλύτερα η γονιμότητα και κατ επέκταση και η πιθανότητα σύλληψης. Ωστόσο, η πρόσφατη βιβλιογραφία σχετικά με τη βλάβη του DNA του σπέρματος σε άρρενες θαλασσαιμικούς (Perera, Pizzey et al, 2002) αυξάνει την ανησυχία για κινδύνους μετάλλαξης σε &a