ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ. 1 Month Depot (DPS) 3.75 mg/pf.syr. Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ELITYRAN εναιώρημα 1 Month Depot (DPS) 3.75 mg/pf.syr. Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 3.75 mg Leuprorelin acetate Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα (για μηνιαία χορήγηση) 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ To ELITYRAN Depot 3.75 mg ενδείκνυται στην παρηγορική θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτου. Προσφέρει εναλλακτική θεραπεία του καρκίνου του προστάτου, είτε όταν αντενδείκνυνται η αφαίρεση των όρχεων ή η χορήγηση οιστρογόνων είτε όταν αυτές δεν γίνονται δεκτές από τον ασθενή. Στις κλινικές μελέτες, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Leuprorelin acetate 3.75 mg είναι συγκρίσιμη με αυτές που παρέχει η ημερησία υποδόρια χορήγηση. ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Το ELITYRAN Depot ενδείκνυται στην θεραπεία των λειομυωμάτων της μήτρας προεμμηνοπαυσιακών ασθενών για θεραπεία διαρκείας 6 μηνών. Η θεραπεία μπορεί είτε να προηγηθεί μιας ινομυωματεκτομής ή υστερεκτομής, είτε να δοθεί για ανακούφιση των συμπτωμάτων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο σε γυναίκες που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Το ELITYRAN Depot ενδείκνυται στην θεραπεία της ενδομητρίωσης και για περίοδο έξι μηνών. Η θεραπεία μπορεί να δοθεί ως μονοθεραπεία ή συμπληρωματικά με την χειρουργική αντιμετώπιση. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ To ELITYRAN Depot 3.75 mg ενδείκνυται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε προ- και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες ενδείκνυται ορμονοθεραπεία. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒH Το ELITYRAN Depot ενδείκνυται στην θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης. Tα παιδιά πρέπει να επιλέγονται βάσει των κατωτέρω κριτηρίων: R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 1 of 19

2 1. Κλινική Διάγνωση Κεντρικής Πρώϊμης Ήβης (ιδιοπαθούς ή νευρογενούς) με εμφάνιση δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου σε κορίτσια μικρότερα των 8 ετών και αγόρια μικρότερα των 9 ετών. 2. Η κλινική διάγνωση πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με τις ακόλουθες μεθόδους: - Απάντηση στη δοκιμασία έκλυσης με GnRH που αντιστοχεί σε εφηβική ηλικία. - Oστική ηλικία κατά 1 χρόνο μεγαλύτερη από την χρονολογική. 3. Η βασική εκτίμηση πρέπει επίσης να περιλαμβάνει τις ακόλουθες μετρήσεις: - Ύψους και βάρους. - Επιπέδων στεροειδών φύλου. - Επιπέδων ενδογενών κορτικοστεροειδών για να αποκλεισθεί συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων. - Επιπέδων βήτα ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης για να αποκλεισθεί η παρουσία όγκου που εκκρίνει χοριακή γοναδοτροπίνη. - Απεικονιστικός έλεγχος πυέλου/επινεφριδίων/όρχεων για να αποκλεισθεί η παρουσία όγκου. - Αξονική τομογραφία για να αποκλεισθεί η ύπαρξη ενδοκρανιακού όγκου. 4.2 Δοσολογία & τρόπος χορήγησης ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ/ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ/ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ/ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Το ELITYRAN Depot 3.75 mg χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Οι συνιστώμενες δόσεις (οξική λευπρορελίνη για εναιώρημα depot) είναι 3.75 mg για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτου, των ινομυωμάτων της μήτρας, της ενδομητρίωσης και του καρκίνου του μαστού. Αφού ανασυσταθούν τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια χορηγούνται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση, σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης. (Βλέπε παράγραφο 6.6. Οδηγίες Χρήσης.) ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ Η δοσολογία του ELITYRAN Depot 3.75 mg για την θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το σωματικό βάρος. Χορηγείται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της θεραπείας είναι 0.3 mg/kg βάρους σώματος/4 εβδομάδες. Η δόση έναρξης της θεραπείας αναγράφεται στον κάτωθι πίνακα: Βάρος Παιδιού Δόση* Συνολική Μηνιαία Δόση < 25 kg 3.75 mg x 2 (σε 1 ένεση) 7.5 mg kg 3.75 mg x 3 (σε 2 ενέσεις) mg > 37.5 kg 3.75 mg x 4 (σε 2 ενέσεις) 15 mg R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 2 of 19

3 *Οταν απαιτούνται 2 ενέσεις για να επιτευχθεί η συνολική απαιτούμενη δοσολογία αυτές πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. Εάν δεν επιτευχθεί πλήρης αναστολή, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί κατά 3.75 mg κάθε μήνα. Αυτή η δόση θα θεωρείται η δόση συντήρησης. Για κάθε νέο δοσολογικό σχήμα και μετά από 1-2 μήνες έναρξης της θεραπείας ή αλλαγής του δοσολογικού σχήματος, το παιδί πρέπει να παρακολουθείται με εξετάσεις όπως δοκιμασία έκλυσης με GnRH, στεροειδών του φύλου και σταδιοποίησης Tanner για να διαπιστωθεί η επίτευξη αναστολής. Μετρήσεις της οστικής ηλικίας πρέπει να γίνονται κάθε 6-12 μήνες. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μέχρι να επιβεβαιωθεί ότι δεν επιτυγχάνεται περαιτέρω καταστολή είτε κλινικά είτε εργαστηριακά. Η πρώτη δοσολογία που βρέθηκε να παρέχει ικανοποιητική αναστολή μπορεί να διατηρηθεί καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας στα περισσότερα παιδιά. Εντούτοις, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ρύθμιση της δοσολογίας όταν οι ασθενείς αποκτούν μεγαλύτερο σωματικό βάρος λόγω αύξησης της ηλικίας, εφόσον η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε μικρότερη ηλικία και με χαμηλότερο δοσολογικό σχήμα. Συνιστάται επαλήθευση επίτευξης της αναστολής σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων το βάρος αυξήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας ELITYRAN Depot πρέπει να αποφασίζεται πριν από την ηλικία των 11 για τα κορίτσια και των 12 για τα αγόρια. 4.3 Αντενδείξεις Το ELITYRAN Depot αντενδείκνυται : - σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρορελίνη, σε παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας. - κατά την κύηση ή όταν υφίσταται πιθανότητα εγκυμοσύνης. - σε ασθενείς με αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις & προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποιήσεις ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Μεμονωμένες περιπτώσεις επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας έχουν αναφερθεί με τα ανάλογα της ορμόνης LH-RH. Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική αύξηση των οστικών πόνων, που μπορεί να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά. Η επιδείνωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη ενδέχεται να προκαλέσει μέχρι και παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο, ο γιατρός μπορεί να προτιμήσει την ημερήσια έγχυση οξικής λευπρορελίνης στις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, προκειμένου να διευκολυνθεί η διακοπή της θεραπείας αν κρίνεται απαραίτητο. ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 3 of 19

4 Κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας, οι ορμόνες του φύλου εμφανίζουν μία παροδική αύξηση λόγω του τρόπου δράσεως του φαρμάκου. Κατά συνέπεια, μπορεί να παρατηρηθεί κατά τις πρώτες μέρες θεραπείας παροδική επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων που υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας και χορήγηση κατάλληλων δόσεων. Ωστόσο, μετά από συνεχή θεραπεία για την αντιμετώπιση υποβλεννογονικών ινομυωμάτων της μήτρας, υπήρξαν αναφορές σοβαρής κολπικής αιμορραγίας για τις οποίες απαιτήθηκε ιατρική ή χειρουργική παρέμβαση. Η ασφαλής χρήση της οξικής λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί κλινικά. Ως εκ τούτου, πριν την έναρξη της θεραπείας με οξική λευπρορελίνη, θα πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανότητα κύησης. Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ Κατά την αρχική φάση της θεραπείας, οι γοναδοτροπίνες και οι ορμόνες του φύλου αυξάνονται πάνω από τις προθεραπευτικές τιμές λόγω της φυσικής διεγερτικής δράσης του φαρμάκου. Ως εκ τούτου μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της συμπτωματολογίας. Oι γονείς πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τη σημασία της συνεχιζόμενης θεραπείας και να συμμορφωθούν με τη χορήγηση του φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες προκειμένου να είναι επιτυχής η θεραπεία. - Η εμφάνιση μικρών αιμορραγιών του γεννητικού συστήματος των κοριτσιών μετά την πρώτη ένεση δεν δικαιολογεί τη μη συνέχιση της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπτεται αν η αιμορραγία συνεχιστεί πέραν του δεύτερου μήνα θεραπείας και επανεκτιμάται από τον θεράποντα ιατρό. - Τυχόν ερεθισμός στο σημείο της ένεσης θα πρέπει να αναφέρεται στον θεράποντα ιατρό. - Επίσης, θα πρέπει να αναφέρονται στον θεράποντα ιατρό οποιαδήποτε μη συνήθη συμπτώματα. Μη συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα ή μη κατάλληλη δοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αναστολή της εξέλιξης της ήβης. Οι επιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων της ήβης όπως π.χ. έμμηνος ρύση, ανάπτυξη στήθους και διόγκωση των όρχεων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις ανεπαρκούς αναστολής της έκκρισης γοναδοτροπινών είναι άγνωστες αλλά μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω δυσμενείς επιπτώσεις στο οριστικό ύψος του ασθενούς. Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος. Προφυλάξεις Οστική Πυκνότητα Κατά τη διάρκεια της υποοιστρογονικής αγωγής, μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Ασθενείς με μεταστατικές αλλοιώσεις στη σπονδυλική στήλη ή/και με απόφραξη των ουροφόρων οδών πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας (ΒΛΕΠΕ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ). R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 4 of 19

5 Εργαστηριακές δοκιμασίες: η ανταπόκριση στην οξική λευπρορελίνη αξιολογείται με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη θεραπείας και διατηρούνται σ' αυτά όσο ο ασθενής λαμβάνει μια μηνιαία ενέσιμη δόση. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σ' αυτές, σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο νεόπλασμα. ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙKH ΧΡΗΣΗ Επειδή η μείωση της πυκνότητας των οστών αναμένεται ως επακόλουθο φυσικής εμμηνόπαυσης, είναι δυνατόν επίσης να προκύψει κατά την φαρμακευτική πρόκληση υποοιστρογονικής καταστάσεως. Κατά τις παρατηρήσεις, η μείωση της πυκνότητας των οστών υπήρξε αναστρέψιμη μετά το τέλος μιας εξάμηνης θεραπείας με οξική λευπρορελίνη. Η μέγιστη διάρκεια θεραπείας για την αντιμετώπιση καλοήθων γυναικολογικών παθήσεων δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες διότι επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για μεγαλύτερο διάστημα. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ Εργαστηριακές Δοκιμασίες Η ανταπόκριση στη θεραπεία με ELITYRAN Depot 3.75 mg θα πρέπει να αξιολογείται μετά από ένα έως δύο μήνες από την έναρξη της θεραπείας με δοκιμασία πρόκλησης με GnRH και έλεγχο των επιπέδων των ορμονών του φύλου. Μέτρηση της προόδου της οστικής ηλικίας θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 6 12 μήνες. Τα στεροειδή του φύλου ενδέχεται να αυξηθούν ακόμα και άνω των προεφηβικών επιπέδων εάν χορηγείται ακατάλληλη δόση (βλέπε προειδοποιήσεις). Όταν οριστικοποιηθεί η θεραπευτική δόση, τα επίπεδα γοναδοτροπινών και στεροειδών του φύλου θα μειωθούν στα προεφηβικά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με το ELITYRAN Depot 3.75 mg για μηνιαία χορήγηση. Επειδή το Leuprorelin acetate είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 όπως έχει αναφερθεί σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό της τάξεως του 46% μόνο, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις. Φαρμακο/Εργαστηριακές δοκιμασίες αλληλεπίδρασης Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης σε γυναίκες έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της υπόφυσηςγεννητικού συστήματος. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός τριών μηνών από τη διακοπή της θεραπείας με ELITYRAN Depot. Ως εκ τούτου, διαγνωστικές εξετάσεις των λειτουργιών της γοναδοτρόπου υπόφυσης και του γεννητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα μέχρι τριών μηνών από τη διακοπή της, μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένα συμπεράσματα. 4.6 Κύηση και γαλουχία R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 5 of 19

6 Χρήση κατά την κύηση: Αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Kατά συνέπεια στη θεραπεία της ενδομητρίωσης και των ινομυωμάτων πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μηχανικά μέτρα αντισύλληψης. Σε περίπτωση κύησης, η θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να διακοπεί. Χρήση κατά την γαλουχία: Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρορελίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια το ELITYRAN Depot δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσα μητέρα. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Καμία δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικά (για όλες τις ενδείξεις) Όπως με όλα τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις υποφυσιακής αποπληξίας μετά την αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Στην πλειονότητα των ασθενών, τα επίπεδα τεστοστερόνης παρουσιάζουν αύξηση κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας για να μειωθούν προς τις φυσιολογικές τιμές ή ακόμα και πιο κάτω στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας. Η ενδεχόμενη επιδείνωση των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας απαιτεί προσοχή στους ασθενείς με μεταστάσεις στην σπονδυλική στήλη ή με απόφραξη των ουροφόρων οδών ή με αιματουρία Σ αυτές τις περιπτώσεις, μια παροδική επιδείνωση μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικές επιπλοκές, όπως π.χ. μία παροδική καταβολή δυνάμεων, παραισθησίες στα κάτω άκρα ή επιδείνωση των συμπτωμάτων από το ουροποιητικό (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μια κλινική μελέτη με ELITYRAN Depot οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό ασθενών 5% ή μεγαλύτερο που κατά τη γνώμη του θεράποντα γιατρού είχαν πιθανή ή αμφίβολη σχέση με το φάρμακο. Όμως σημειώνεται ότι είναι συχνά δύσκολο να εκτιμηθεί η αιτιολογική σχέση αυτή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο προστάτου. Εξαιρούνται αντιδράσεις που θεωρούνται ότι δεν σχετίζονται με το φάρμακο. ELITYRAN Depot Ν=56 (%) Καρδιαγγειακό σύστημα : Οίδημα 7 (12.5) Γαστρεντερικό σύστημα: Ναυτία/έμετοι 3 (5.4) Ενδοκρινείς αδένες: Ελάττωση μεγέθους όρχεων * 3 (5.4) R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 6 of 19

7 Ανικανότητα * 3 (5.4) Κεντρικό/Περιφερικό νευρικό σύστημα: Γενικευμένα άλγη 4 (7.1) Εξάψεις /εφιδρώσεις * 33 (58.9) Αναπνευστικό σύστημα: Δύσπνοια 3 (5.4) Διάφορα : Εξασθένηση 3 (5.4) * Φυσιολογική συνέπεια της μείωσης της τεστοστερόνης Στην ίδια κλινική μελέτη οι ακόλουθες παρενέργειες έχουν αναφερθεί σε ποσοστό μικρότερο του 5% των ασθενών: Καρδιαγγειακό σύστημα: στηθάγχη, αρρυθμίες. Γαστρεντερικό σύστημα: ανορεξία, διάρροια. Ενδοκρινείς αδένες: γυναικομαστία, ελάττωση της Libido. Mυοσκελετικό σύστημα: πόνοι στα οστά, μυαλγία. Kεντρικό/Περιφερικό Νευρικό Σύστημα: παραισθησίες, αϋπνία. Αναπνευστικό σύστημα: αιμόπτυση. Καλυπτήριο σύστημα: δερματίτιδες, τοπική δερμοαντίδραση, τριχοφυΐα. Ουροποιογεννητικό σύστημα: δυσουρία, συχνουρία / έπειξη προς ούρηση, αιματουρία, πόνοι στους όρχεις. Διάφορα: διαβήτης, πυρετός/ρίγη, σκληρό οζίδιο στο λαιμό, αύξηση του ασβεστίου, αύξηση του βάρους, αύξηση του ουρικού οξέος. ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Τα επίπεδα οιστρογόνων μπορεί να αυξηθούν στις πρώτες εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση, για να επανέλθουν έπειτα σε εμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτή η παροδική αύξηση μπορεί να οδηγήσει σε παροδική επιδείνωση των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.4). ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Σε τρεις κλινικές μελέτες της θεραπείας ινομυωμάτων της μήτρας, οι παρακάτω παρενέργειες με, κατά τη γνώμη του θεράποντα γιατρού πιθανή ή αμφίβολη σχέση με το ELITYRAN Depot, αναφέρθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 5% των ασθενών. Δεν αναφέρονται αντιδράσεις που θεωρούνται ότι δεν σχετίζονται με το φάρμακο. ELITYRAN PLACEBO Depot Ν= 63 (%) Ν=65 (%) Καρδιαγγειακό σύστημα Οίδημα 7 (11.1) 1 (1.5) Γαστρεντερικό σύστημα Ναυτία, έμετοι 5 (7.9) 2 (3) Μυοσκελετικό σύστημα Διαταραχές στις αρθρώσεις 9 (14.3) 0 (0) Κεντρικό/Περιφερικό νευρικό σύστημα R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 7 of 19

8 Κεφαλαλγίες* 16 (25.4) 6 (9.2) Κατάθλιψη/συναισθηματική 8 (12.7) 2 (3.1) αστάθεια* Αϋπνία 6 (9.5) 0 (0) Ζάλη 0 (0) 3 (4.6) Γενικευμένα άλγη 5 (7.9) 0 (0) Εξάψεις/εφιδρώσεις* 52 (82.5) 5 (7.7) Καλυπτήριο σύστημα Τοπική δερμο-αντίδραση 5 (7.9) 0 (0) Ουροποιογεννητικό σύστημα Κολπίτιδα* 9 (14.3) 0 (0) Διάφορα Εξασθένιση 8 (12.7) 2 (3.0) * Φυσιολογικό επακόλουθο της μείωσης των οιστρογόνων. Στις ίδιες μελέτες οι παρακάτω παρενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό ασθενών μικρότερο του 5%: Γαστρεντερικό σύστημα: δυσκοιλιότητα, διάρροια, ξηροστομία, αυξημένη όρεξη, μετεωρισμός. Ενδοκρινικό σύστημα: μειωμένη Libido, μαστοδυνία. Μυοσκελετικό σύστημα: μυαλγίες, υπερτονία. Κεντρικό/περιφερικό νευρικό σύστημα: νευρικότητα, παραισθήσεις. Καλυπτήριο σύστημα: αλλοιώσεις των ονύχων. Διάφορα: αύξηση/μείωση του σωματικού βάρους, διαταραχές στη γεύση, κολπική δυσοσμία, γριπώδες σύνδρομο. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Σε δύο κλινικές μελέτες της θεραπείας της ενδομητρίωσης, η μία από τις οποίες είναι συγκριτική με το Danazol και η άλλη με Placebo, οι παρακάτω παρενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό ασθενών μεγαλύτερο του 5% που κατά τη γνώμη του θεράποντος γιατρού, είχαν πιθανή ή αμφίβολη σχέση με το φάρμακο. Δεν αναφέρονται αντιδράσεις που δεν θεωρούνται ότι σχετίζονται με το φάρμακο. ELITYRAN Depot N=166 (%)* ** DANAZOL PLACEBO N=136 (%)** N=31 (%) Καρδιαγγειακό σύστημα: Οίδημα 12 (7) 17 (13) 1 (3) Γαστρεντερικό σύστημα: Ναυτία/έμετοι 21 (13) 17 (13) 1 (3) Γαστρεντερικές διαταραχές * 11 (7) 8 (6) 1 (3) Ενδοκρινικό σύστημα: Αλλαγές στους μαστούς, ευαισθησία/πόνος* 10 (6) 12 (9) 0 (0) Μειωμένη Libido* 19 (11) 6 (4) 0 (0) Ανδροειδείς εκδηλώσεις 22 (13) 44 (32)** 1 (3) Ανδρογενετισμός 0 (0) 1 (1) 0 (0) Ακμή 17 (10) 27 (20) 0 (0) R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 8 of 19

9 Σμηγματόρροια 2 (1) 5 (4) 0 (0) Δασυτριχία 2 (1) 9 (7) 1 (3) Αλλοίωση φωνής 1 (1) 2 (1) 0 (0) Μυοσκελετικό σύστημα: Μυαλγία* 1 (1) 7 (5) 0 (0) Διαταραχές στις αρθρώσεις 14 (8) 11 (8) 0 (0) Κεντρικό/Περιφερικό Νευρικό σύστημα: Εξάψεις/εφιδρώσεις* 139 (84) 77 (57) 9 (29) Κατάθλιψη/συναισθηματική 36 (22) 27 (20) 1 (3) αστάθεια* Κεφαλαλγίες* 53 (32) 30 (22) 2 (6) Ζάλη 19 (11) 4 (3) 0 (0) Αϋπνία/διαταραχές στον ύπνο* 2 (1) 4 (3) 0 (0) Γενικευμένα άλγη 31 (19) 22 (16) 1 (3) Νευρομυϊκές διαταραχές* 11 (7) 17 (13) 0 (0) Νευρικότητα* 8 (5) 11 (8) 0 (0) Παραισθησίες 12 (7) 11 (8) 0 (0) Καλυπτήριο σύστημα: Δερματικές αντιδράσεις 17 (10) 20 (15) 1 (3) Ουροποιογεννητικό σύστημα: Κολπίτις * 46 (28) 23 (17) 0 (0) Διάφορα: Εξασθένηση 5 (3) 9 (7) 0 (0) Αύξηση/μείωση σωμ. βάρους 22 (13) 36 (26) 0 (0) * Φυσιολογικά επακόλουθα της μείωσης των οιστρογόνων ** Μεμονωμένα ποσοστά που στρογγυλοποιούνται στο 33% *** Συνολικά δεδομένα από τις δύο μελέτες Εργαστηριακές δοκιμασίες: όταν προκαλείται παροδική θεραπευτική εμμηνόπαυση, αναμένονται αλλαγές στη σχέση HDL/LDL. Αυτές οι αλλαγές παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας, αλλά η κλινική επίπτωση αυτών των αλλαγών σ' αυτό τον πληθυσμό ασθενών και γι' αυτή την περιορισμένη θεραπευτική περίοδο είναι ασαφής. Μεμονωμένες περιπτώσεις αυξημένης SGOT παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας. Στις ίδιες μελέτες, σε ποσοστό μικρότερο του 5% ασθενών που ελάμβαναν ELITYRAN Depot αναφέρθησαν. Καρδιαγγειακό σύστημα: αίσθημα παλμών, λιποθυμία, ταχυκαρδία. Γαστρεντερικό σύστημα: ξηροστομία, δίψα, διαταραχές της όρεξης. Κεντρικό/περιφερικό νευρικό σύστημα: άγχος, διαταραχές συμπεριφοράς, διαταραχές της μνήμης, παραισθησίες. Καλυπτήριο σύστημα: εκχυμώσεις, αλωπεκία, διαταραχές στην τρίχωση. Ουροποιογεννητικό σύστημα: δυσουρικά φαινόμενα. Διάφορα: οφθαλμολογικές διαταραχές, λεμφαδενοπάθεια, γαλακτόρροια. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 9 of 19

10 Σε μία συγκριτική μελέτη για την οξική λευπρορελίνη, προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού έλαβαν θεραπεία με οξική λευπρορελίνη (depot εναιώρημα) mg και 3.75 mg, όπως επίσης και tamoxifen. Οι ακόλουθες είναι οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη λευπρορελίνη σε ποσοστό 10% των ασθενών στις ομάδες θεραπείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες θεραπείας, Ασφάλεια Πληθυσμού Μελέτης (Μελέτη CPH-101) Ανεπιθύμητη ενέργεια Leuprorelin acetate 3.75 mg N = 71 Leuprorelin acetate mg N = 71 Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη 70 (98.6%) 69 (97.2%) ενέργεια Αίσθημα θερμότητας 51 (71.8%) 50 (70.4%) Ήπια κεφαλαλγία 30 (42.3%) 18 (25.4%) Σύνδρομο κοινού 19 (26.8%) 20 (28.2%) κρυολογήματος Ναυτία 15 (21.1%) 12 (16.9%) Δερματίτιδα 12 (16.9%) 14 (19.7%) Κεφαλαλγία 12 (16.9%) 12 (16.9%) Εφίδρωση 12 (16.9%) 9 (12.7%) Ζάλη 9 (12.7%) 6 (8.5%) Σκλήρυνση της θέσης ένεσης 8 (11.3%) 22 (31.0%) Άλγος της θέσης ένεσης 8 (11.3%) 9 (12.7%) Πυρετός 4 (5.6%) 8 (11.3%) Πηγή πληροφοριών: Αναφορά Μελέτης CPH-101 Πίνακας Σε μία κλινική μελέτη αναφοράς (pivotal) όπου συγκρίθηκε το depot εναιώρημα οξικής λευπρορελίνης mg με CMF-χημειοθεραπεία σε προ- και περι-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό 10% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κάθε ομάδα θεραπείας, Ασφάλεια Πληθυσμού Μελέτης (Μελέτη B02/EC 008). Ανεπιθύμητη ενέργεια Οξική λευπρορελίνη mg N = 294 CMF N = 295 n % n % Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια Σωματικό βάρος αυξημένο Εφίδρωση αυξημένη R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 10 of 19

11 Εξάψεις Μειωμένη σωματική ικανότητα Ναυτία Σωματικό βάρος μειωμένο Αδυναμία γενικευμένη Όρεξη μειωμένη Έμετος Κεφαλαλγία Νευρικότητα Όρεξη αυξημένη Διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης Αλωπεκία Οσφυαλγία Αϋπνία Ζάλη Απώλεια τριχών Διάρροια Αρθραλγία Κατάθλιψη Άλγος τραχήλου μήτρας Απώλεια όρεξης Λευκοπενία Αρθραλγία Ερύθημα Δυσκοιλιότητα Κολπίτιδα Πηγή Πληροφοριών: Αναφορά Μελέτης B02/EC 008, Πίνακας 67 ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με το ELITYRAN Depot 3.75 mg οφείλονται κυρίως στην ειδική φαρμακολογική δράση του και συγκεκριμένα στην αύξηση ή μείωση των επιπέδων ορισμένων ορμονών. Ενδεχόμενη επιδείνωση των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη κεντρική πρώιμη ήβη. Σε δύο μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό 2% ή μεγαλύτερο που κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού είχαν πιθανή ή αμφίβολη σχέση με το φάρμακο. Δεν αναφέρονται αντιδράσεις που δεν θεωρούνται ότι σχετίζονται με το φάρμακο. ELITYRAN Depot R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 11 of 19

12 Ν=395 (%) Γενικές Γενικευμένα άλγη 7 (2) Καλυπτήριο Σύστημα Ακμή/σμηγματόρροια 7 (2) Αντίδραση στο σημείο της ένεσης 21 (5) περιλαμβανομένου και αποστήματος Εξάνθημα περιλαμβανομένου και 8 (2) πολύμορφου ερυθήματος Ουροποιογεννητικό σύστημα Κολπίτις/αιμορραγία/κολπικές εκκρίσεις 7 (2) Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας με το ELITYRAN Depot 3.75 mg. Στις μελέτες αυτές, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ανεφέρθησαν σε ποσοστό μικρότερο του 2%: Γενικές: κακοσμία σώματος, πυρετός, κεφαλαγία, λοίμωξη Καρδιαγγειακό σύστημα: λιποθυμία, αγγειοδιαστολή Γαστρεντερικό σύστημα: δυσφαγία, ουλίτις, ναυτία/έμετος Ενδοκρινικό σύστημα: επιτάχυνση σεξουαλικής ωριμότητας Μεταβολισμός: περιφερικό οίδημα, αύξηση του βάρους Νευρικό σύστημα: συναισθηματική αστάθεια, νευρικότης, ανωμαλίες στην προσωπικότητα, υπνηλία. Αναπνευστικό σύστημα: ρινορραγία Καλυπτήριο σύστημα: αλωπεκία, ραβδώσεις δέρματος Ουροποιογεννητικό σύστημα: αλλοιώσεις τραχήλου, γυναικομαστία/ανωμαλίες μαστών, ακράτεια ούρων. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία: Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτή ή άλλες μορφές της οξικής λευπρορελίνης. Επειδή η οξική λευπρορελίνη έχει διάφορες ενδείξεις και επομένως χρησιμοποιείται σε διάφορες κατηγορίες ασθενών, μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς. Για τις περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχει εξακριβωθεί η σχέση αιτίας και αιτιατού: Γενικές: διόγκωση κοιλίας, εξασθένηση, ρίγη, πυρετός, γενικευμένα άλγη, κεφαλαλγίες, λοίμωξη, φλεγμονή, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, οίδημα (κροταφικό οστούν), ίκτερος. Καρδιαγγειακό σύστημα: στηθάγχη, βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές/ισχαιμία, υπέρταση, υπόταση, φύσημα, έμφραγμα μυοκαρδίου, φλεβίτις, πνευμονική εμβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, λιποθυμία/στιγμιαία απώλεια όρασης ή συνείδησης, ταχυκαρδία, θρόμβωση, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, κιρσώδεις φλέβες. Γαστρεντερικό σύστημα: δυσκοιλιότητα, διάρροια, ξηροστομία, έλκος δωδεκαδάκτυλου, δυσφαγία, γαστρεντερικές αιμορραγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, ηπατική δυσλειτουργία, αύξηση όρεξης, παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες, ναυτία, πεπτικό έλκος, πολύποδας ορθού, δίψα, έμετοι. Ενδοκρινικό Σύστημα: διαβήτης, διόγκωση θυρεοειδούς. Αιματολεμφικό σύστημα: αναιμία, εκχυμώσεις, λεμφικό οίδημα, αύξηση του χρόνου προθρομβίνης, αύξηση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης, μείωση των αιμοπεταλίων, μείωση/αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων. R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 12 of 19

13 Μεταβολισμός: αύξηση ουρίας, αύξηση ασβεστίου, αύξηση κρεατινίνης, αφυδάτωση, οίδημα, υπερλιπιδαιμία, (ολική χοληστερόλη, LDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια), υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία, υποπρωτεϊναιμία, υποκαλιαιμία, αύξηση ουρικού οξέος, χολερυθρίνη αυξημένη. Μυοσκελετικό σύστημα: αγκυλωτική σπονδυλίτιδα, αρθραλγίες, γενικευμένα άλγη, μυαλγία, πυελική ίνωση, κάταγμα σπονδυλικής στήλης, παράλυση, συμπτώματα τενοντοθυλακίτιδας. Νευρικό σύστημα: άγχος, ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, ζάλη, υπαισθησία, αϋπνία, λήθαργος, αύξηση της libido, αίσθημα ζάλης, διαταραχές της μνήμης, διαταραχές της διάθεσης, νευρικότης, νευρομυϊκές διαταραχές, αιμωδία, παραισθησία, περιφερική νευροπάθεια, διαταραχές του ύπνου. Αναπνευστικό σύστημα: βήχας, δύσπνοια, ρινορραγία, αιμόπτυση, φαρυγγίτις, υγρό στον υπεζωκότα, υπεζωκοτική τριβή, πνευμονία, πνευμονική ίνωση, πνευμονική διήθηση, διαταραχές της αναπνοής, παραρρινοκολπική συμφόρηση. Καλυπτήριο σύστημα: καρκίνωμα του δέρματος/ώτων, δερματίτις, ξηροδερμία, αύξηση τριχοφυϊας, απώλεια των μαλλιών, σκληρό οζίδιο στο λαιμό, μελάγχρωση, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, δερματικές βλάβες. Αισθητήρια όργανα: οφθαλμολογικές διατραραχές, αμβλυωπία, θάμβος όρασης, ξηροφθαλμία, διαταραχές της ακοής, οφθαλμολογικές ανωμαλίες, αλλοίωση της γεύσης, εμβοές. Ουροποιογεννητικό σύστημα: σπαστική κύστη, μαστοδυνία, ευαισθησία στους μαστούς, γυναικομαστία, αιματουρία, ακράτεια ούρων, ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση που περιλαμβάνουν διακοπή και παρατεταμένη κολπική αιμορραγία, διόγκωση του πέους, ανωμαλίες του πέους, προστατοδυνία, ατροφία των όρχεων, πόνο στους όρχεις, μείωση του μεγέθους των όρχεων, ανωμαλίες στην ούρηση, συχνουρία, απόφραξη ουροφόρων, ουρολοίμωξη, έπειξη προς ούρηση, ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση. Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης όπως πόνος, φλεγμονή, άσηπτο απόστημα, σκλήρυνση και αιμάτωμα. Εχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας. Υπάρχουν σπάνιες αναφορές τάσης και απόπειρας αυτοκτονίας. 4.9 Υπερδοσολογία Στους αρουραίους, η υποδόρια χορήγηση δόσεων, μεγαλύτερων κατά φορές από τις συνιστώμενες στον άνθρωπο, βάσει του σωματικού βάρους, οδήγησε σε δύσπνοια, ελάττωση της δραστηριότητος και τοπικό ερεθισμό στο σημείο έγχυσης. Δεν υπάρχει προς το παρόν, ένδειξη ότι τα φαινόμενα αυτά μπορεί να έχουν κάποια σημασία στην κλινική πράξη. Σε πρώιμες κλινικές δοκιμασίες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτου με ημερήσιες δόσεις οξικής λευπρορελίνης της τάξεως των 20 mg για θεραπεία 2 ετών και επάνω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορετικές παρενέργειες απ' αυτές με 1 mg ημερησίως. Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψεως μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου, λεπτομερείς οδηγίες δίνει το "Κέντρο Δηλητηριάσεων" Αρ. Τηλεφώνου , Αθήνα. 5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: L02AE Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 13 of 19

14 Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LH-RH). Το ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως 5-Oxo-L-propyl-L-histidyl-Ltryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide acetate (άλας). Η οξική λευπρορελίνη, ως αγωνιστής της GnRH, δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνέχεια και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από αρχική διέργεση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης έχει σαν αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων ορμονο-εξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυες Noble και Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς επίμυες), προκαλεί επίσης και ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής. Στους αρουραίους, η οξική λευπρορελίνη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο ισχυρή από την φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην παλινδρόμηση των αναπαραγωγικών και συναφών οργάνων τα οποία χρειάζονται την έκκριση των στεροειδών για την φυσιολογική λειτουργία τους. Όπως ο φυσιολογικός προστάτης και τα άλλα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα, έτσι και η πλειονότητα των προστατικών όγκων είναι ορμονοεξαρτώμενα. Στον άνθρωπο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στην ελάττωση των ανδρογονικών επιπέδων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή στην χειρουργική ορχεκτομή για την αντιμετώπιση ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη. Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση επιπέδων γοναδοτροπίνης B(LH) και γοναδοτροπίνης A(FSH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση επιπέδων των φυλετικών στεροειδών (τεστοστερόνης και διυδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία). Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στη συνέχεια στη μείωση των επιπέδων LH, FSH και φυλετικών στεροειδών. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προεφηβικά ή ευνουχισμού. Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε μεταεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές επιπτώσεις προκύπτουν μέσα στις 30 ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος. Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενδομυϊκής. To Leuprorelin acetate απορροφάται ευρέως μετά από υποδόρια ένεση. Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσεων των 3.75 mg είτε υποδορίως είτε ενδομυϊκώς σε ασθενείς με καρκίνο προστάτου, οι μέσες συγκεντρώσεις οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ήταν 0.7 ng/ml στις ημέρες. Δεν διαπιστώθηκε άθροιση του φαρμάκου. R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 14 of 19

15 Σε 11 προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού μετρήθηκαν τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg στον ορό για 12 εβδομάδες. Τα μέσα επίπεδα οξικής λευπρορελίνης ήταν άνω των 0,1 ng/ml μετά από 4 εβδομάδες και παρέμειναν σταθερά μετά από επανάληψη της ένεσης (στις 8 και 12 εβδομάδες). Δεν υπήρξε τάση συσσώρευσης του φαρμάκου. Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρορελίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες ήταν 27 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro στον άνθρωπο κυμαίνεται από 43% έως 49%. Μεταβολισμός Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής λευπρορελίνης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6.7 L/h με μία τελική ημιπερίοδο κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι-διαμερισματικό μοντέλο. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η 14 C-σεσημασμένη leuprorelin μεταβολίσθηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης IV). Αυτά τα πεπτίδια μπορούν να μεταβολίζονται περαιτέρω. Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρορελίνη σε μορφή depot. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μία εβδομάδα μετά από τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής ουσίας. Απέκκριση Μετά από χορήγηση οξικής λευπρορελίνης υπό μορφή depot 3,75 mg σε τρεις ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες. Mια κλινική μελέτη διεξήχθη σε παιδιά για τον έλεγχο της φαρμακοκινητικής της oξικής λευπρορελίνης 3.75 mg depot στην θεραπεία της πρώιμης ήβης. Τα επίπεδα της στο πλάσμα μετρήθηκαν πριν από κάθε χορήγηση του με τη μέθοδο RIA στις 4, 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας. Τα ανιχνεύσιμα επίπεδα του φαρμάκου ήταν συγκεντρώσεις > 0.1 ng/ml. Μέσες τιμές σε 21 ασθενείς ήταν 1.22 ng/ml, ng/ml και 1.10 ng/ml κατά τη 4, 12 και 24 εβδομάδα αντίστοιχα. Σε μια κλινική μελέτη σε 22 παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη, δόσεις της οξικής λευπρορελίνης χορηγήθηκαν κάθε 4 εβδομάδες. Τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ανά ομάδα σωματικού βάρους προσδιορίσθηκαν ως ακολούθως: Βάρος ασθενούς (Κg) Μέσος όρος βάρους σώματος /ομάδα Δόση (mg) Κατώτερα μέσα επίπεδα λευπρορελίνης στο πλάσμα ± SD (ng/ml)* 20,2 έως 27,0 22,7 7,5 0,77 ± 0,33 28,4 έως 36,8 32,5 11,25 1,25 ± 0,06 39,3 έως 57,5 44,2 15 1,59 ± 0,65 *μέσες τιμές ανά ομάδα που προσδιορίσθηκαν την 4 η εβδομάδα αμέσως πριν από την επανάληψη της δόσης. Τα επίπεδα φαρμάκου στις 12 και 24 εβδομάδες ήταν παρόμοια με αυτά των 4 εβδομάδων. R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 15 of 19

16 Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί. 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια Καρκινογένεση Μελέτη διαρκείας 2 ετών έγινε σε αρουραίους και μυς. Παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση καλοήθους υπερπλασίας και καλοήθων αδενωμάτων στην υπόφυση των αρουραίων μετά από 24 μήνες και για υψηλές ημερήσιες δόσεις (0.6 mg έως 4 mg/kg). Υπήρξε σημαντική αλλά μη δοσοεξαρτώμενη αύξηση αδενωμάτων για τα μεν θηλυκά στα παγκρεατικά νησίδια και για τα δε αρσενικά στον ενδιάμεσο ιστό των όρχεων. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας ακόμα και για πολύ υψηλές δόσεις της τάξεως των 60 mg/kg, δεν παρατηρήθησαν αυτά τα φαινόμενα στους μυς. Ασθενείς που έχουν λάβει επί τρία χρόνια δόσεις των 10 mg την ημέρα ή επί 2 χρόνια δόσεις των 20 mg την ημέρα, δεν παρουσίασαν εμφανείς ανωμαλίες της υποφύσεως. Μεταλλαξιογένεση Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταλλαξιογένεσης με την οξική λευπρορελίνη, χρησιμοποιώντας συστήματα βακτηριδίων ή θηλαστικών. Οι μελέτες απέδειξαν την απουσία δυνητικής μεταλλαξιογόνου δραστηριότητος. Διαταραχή της Γονιμότητας Οι κλινικές και φαρμακολογικές μελέτες σε ενήλικες με την οξική λευπρορελίνη ή με παρόμοια ανάλογα, έδειξαν πλήρη επανάκτηση της γονιμότητας μετά από διακοπή 24 εβδομάδων συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου. Κλινικές μελέτες με σκοπό την αξιολόγηση της αντιστρεπτότητας της γονιμότητας σε παιδιά δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Τερατογένεση Μελετήθηκε η τερατογενετική ικανότητα της οξικής λευπρορελίνης σε αρουραίους και κουνέλια. Θηλυκά αρουραίων έλαβαν κατά την 6η έως 15η ημέρα της κυήσεως καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 1, 3 ή 10 mcg/kg. Στην ομάδα υψηλότερων δόσεων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη κατά τέσσερις φορές συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων ενώ η συχνότητα αυτή ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στην ομάδα χαμηλότερων δόσεων και στην ομάδα ελέγχου. Όλοι οι επιζώντες απόγονοι υπήρξαν φυσιολογικοί. Θηλυκά κουνέλια έλαβαν κατά την 6η έως 18η ημέρα της κυήσεως, καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 0.1, 0.3 ή 1 mcg/kg. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, αλλά όλοι οι επιζώντες απόγονοι ήταν φυσιολογικοί. Έτσι η οξική λευπρορελίνη αξιολογήθηκε ως εμβρυοτοξική αλλά όχι τερατογόνος. Σε μιά μελέτη όπου χορηγήθηκε σε κουνέλια κατά την 6η μέρα της κυήσεως και σε δόσεις των , και mg/kg (1/600 έως 1/6 της δόσεως του ανθρώπου), το Leuprorelin Acetate R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 16 of 19

17 προκάλεσε μιά ανάλογη με τη δόση αύξηση μειζόνων εμβρυικών διαμαρτιών. Διαπιστώθηκε αύξηση της θνησιμότητος και μείωση του βάρους, των εμβρύων στα κουνέλια με τις δύο μεγαλύτερες δόσεις του φαρμάκου και στους αρουραίους με τη μεγαλύτερη δόση (0.024mg/kg). Η επίπτωση στην εμβρυϊκή θνησιμότητα αποτελεί λογική συνέπεια της τροποποίησης των ορμονικών επιπέδων από το φάρμακο. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος των εκδόχων Gelatin, Copolymer (DL-Lactic Acid/Glycolic Acid, 75 : 25)**, Mannitol. ** M.W ΔΙΑΛΥΤΗΣ : Carmellose sodium, Mannitol, Polysorbate 80, Water for injections. 6.2 Ασυμβατότητες Δεν αναφέρονται. 6.3 Διάρκεια ζωής 36 μήνες σε θερμοκρασία < 25º C. Μετά την ανασύσταση χρησιμοποιείται αμέσως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μετά την ανασύσταση, παρόλο που το διάλυμα παραμένει σταθερό επί ένα 24ωρο πρέπει να αχρηστευθεί εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, διότι το προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Type I glass prefilled syringe Το προϊόν κυκλοφορεί σε: BT x 1 PF. SYR. + SET χορήγησης Προγεμισμένη γυάλινη σύριγγα, Τύπου Ι, χωρισμένη σε δύο θαλάμους με ελαστικό (Chlorobutyl) διαχωριστικό, που περιέχει τη δραστική και το διαλύτη Βελόνα διαμέτρου 23 gauge με εξάρτημα ασφαλείας 1 έμβολο σύριγγας 2 γάζες εμποτισμένες με αλκοόλη 6.6 Οδηγίες Χρήσης Το ELITYRAN Depot 3.75 mg χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς κάθε μήνα. Συσκευασία προγεμισμένης σύριγγας (BT x 1 PF. SYR. + SET χορήγησης) με εξάρτημα ασφαλείας R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 17 of 19

18 ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΜΕΙΞΗ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ 1. Για να προετοιμάσετε την ένεση, βιδώστε το έμβολο στο ακραίο πώμα μέχρις ότου αυτό αρχίσει να περιστρέφεται. Όρθια θέση 2. Θυμηθείτε να ελέγξετε εάν η βελόνα είναι σφιχτή περιστρέφοντας το κάλυμμα της βελόνας προς τα δεξιά. Μη σφίγγετε υπερβολικά. δέρμα Κουκίδα 7. Τη στιγμή της ένεσης, ελέγξετε την κατεύθυνση του εξαρτήματος ασφαλείας (με τη κουκίδα να βλέπει προς τα επάνω), όπως στη φωτογραφία, και ενέστε ολόκληρο το περιεχόμενο της σύριγγας. Ενέστε όλο το περιεχόμενο της σύριγγας υποδόρια ή ενδομυϊκά όπως θα κάνατε για μια συνηθισμένη ένεση. 3. Κρατώντας τη σύριγγα σε όρθια θέση, ελευθερώστε το διαλύτη ΣΠΡΩΧΝΟΝΤΑΣ ΑΡΓΑ το έμβολο μέχρις ότου το μεσαίο πώμα φθάσει στη μπλε γραμμή στο μέσο του κυλίνδρου. ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Σπρώχνοντας το έμβολο γρήγορα ή πάνω από τη μπλε γραμμή θα προκληθεί διαρροή του εναιωρήματος από τη βελόνα. 8. ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΝΕΣΗ Αφαιρέστε τη βελόνα από τον ασθενή. Ενεργοποιήστε αμέσως το εξάρτημα ασφαλείας σπρώχνοντας το βέλος προς τα εμπρός με τον αντίχειρα ή το δάχτυλο μέχρι την πλήρη έκταση του εξαρτήματος και μέχρι να ακούσετε ή αισθανθείτε ένα ΚΛΙΚ. 4. Χτυπήστε ελαφρά τη σύριγγα ώστε να αναμιχθούν τελείως τα μικροσφαίρια (σωματίδια) για να σχηματισθεί ένα ομοιογενές εναιώρημα. Το εναιώρημα θα έχει γαλακτώδη όψη. 5. Εάν τα μικροσφαίρια προσκολληθούν στο πώμα, χτυπήστε τη σύριγγα με το δάχτυλό σας. Αποφύγετε το δυνατό χτύπημα ώστε να αποφευχθεί ο σχηματισμός φυσαλίδας. 6. Αφαιρέστε το κάλυμμα της βελόνας και σπρώξτε το έμβολο ώστε να απομακρυνθεί ο αέρας από τη σύριγγα. CLICK R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 18 of 19

19 Σημείωση! Το εναιώρημα σχηματίζει ίζημα πολύ γρήγορα μετά την ανασύσταση και για το λόγο αυτό, το προϊόν θα πρέπει να αναμειγνύεται και να χρησιμοποιείται αμέσως. 6.7 Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε., Λεωφ. Κηφισίας 196, Χαλάνδρι, Τηλ ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 45887/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ R:\SPCs\ELITYRAN 3.75\spc _ _pf syr only and safety device and mah change. elityran 3.75.doc Page 19 of 19