Ο ρόλος των PPARγ στην αθηρωγένεση. Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών

Transcript

1 Ο ρόλος των PPARγ στην αθηρωγένεση Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών

2 SCIENCE 2001; 294: Πυρηνικοί Υποδοχείς

3 PPARs

4 PPARs Ιστική έκφραση PPARα PPARβ/δ PPARγ Ιστοί Ισοµορφές Ήπαρ Καρδιά Νεφρός Μυς Λίπος Μακροφάγα Αγγεία α Σε όλους β(δ) Λίπος Μυς Καρδιά Ήπαρ Νεφρός Έντερο Μακροφάγα Αγγεία γ1, γ2

5 Φυσικοί Προσδέτες των PPARγ K.L. Houseknecht et al.domestic Animal Endocrinology 22: 1 23, 2002

6 Συνθετικοί υποκαταστάτες των PPARs 1. Ανάλογα των προσταγλανδινών (Iloprost, cicaprost) 2. Ανάλογα των λευκοτριενίων. 3. Υπολιπιδαιµικά φάρµακα, παράγωγα του ινικού οξέος (φιµπράτες). 4. Θειαζολιδινεδιόνες (µειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη) 5. Υπολιπιδαιµικοί και αντιϋπεργλυκαιµικοί παράγοντες (µη θειαζολιδινεδιόνες). 6. Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη (ινδοµεθακίνη, φλουφεναµικό οξύ, fenoprofen, ibuprofen)

7 Ετεροδιµερή των PPAR-γ µε τον RXR αναγνωρίζουν ειδικές θέσεις στο DNA (PPRE) TiPS 2000; 21 :

8 PPARs - Δράσεις Λιπογένεση Ευαισθησία στην ινσουλίνη Οµοιοστασία της γλυκόζης Μεταβολισµός των λιπιδίων Λειτουργία του ενδοθηλίου Φλεγµονή Αθηρωµάτωση - καρδιαγγειακός κίνδυνος Ανοσολογικές λειτουργίες Νεοπλασίες

9 Προσδέτες των PPARs Πολλαπλές δράσεις Mudaliar and Henry Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2002, 9:

10 Σύνδροµο Αντίστασης στην Ινσουλίνη Υπεργλυκαιµία Δυσλιπιδαιµία Υπέρταση Υποϊνωδόλυση Φλεγµονή ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μικρολευκωµατινουρία Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Αθηρωµάτωση, καρδιαγγειακή νόσος Festa A et al. Circulation 2000; 102:42 47; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:

11 Η αντίσταση στην ινσουλίνη αφορά εκλεκτικά την οδό της ΡΙ 3-κινάσης Low Wang CC et al. Diabetes 53: , 2004.

12 Διεργασίες στην δηµιουργία της αθηρωµάτωσης Δυσλιπιδαιµία Υπέρταση Σ. Διαβήτης Αντίσταση στην ινσουλίνη Οξειδωτικό stress Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Κάπνισµα Ισχαιµία ΝΟ ΕΤ1 ΑΙΙ Παράγοντες φλεγµονής PAI-1 VCAM, ICAM E-Selectin NO:ET1 ΜΜΡs Θρόµβωση Φλεγµονή Αγγειοσύσπαση Λέπτυνση Ινώδους υµένα Ρήξη πλάκας

13 ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ

14 ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΑΦΡΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

15 Σχηµατισµός της αθηρωµατικής πλάκας

16 ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗ

17 Mean change in ISI (mmol glucose/min/kg FFM/mU/l) Rosiglitazone: αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (ISI) 0.45 * ISI στις 16 εβδοµάδες 91% (0.29 mmol glucose/min/kg FFM/mU/l increase from baseline) 0 PBO RSG 8 mg/day n = 17 n = 14 *P 0.05 compared with baseline and PBO Baseline (PBO and RSG) = 0.37 mmol glucose/min/kg FFM/mU/l Euglycemic clamp data Error bars = 95% CI Adapted from Carey DG. Obesity Res 2002; 10:

18 Επίδραση της Rosiglitazone στους παράγοντες που συµµετέχουν στην διαδικασία της αθηροσκλήρωσης 0 ROS generation MCP-1 CRP Change from baseline (%) * 40 * * Obese patients with type 2 diabetes, n = 11 *P < 0.05 vs. baseline and control Error bars = SE Baseline MCP-1 = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml 6 weeks treatment with RSG 4 mg/day Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):

19 Επίδραση της Rosiglitazone στα επίπεδα Change from baseline at week 26 (%) Patients with type 2 diabetes *P < 0.05 vs. placebo PBO n = 88 ορού της MMP-9 * RSG 4 mg/day or 8 mg/day 248 Error bars = 95% CI Haffner S. Circulation 2002; 106:

20 Η µείωση των RAGE από τις γλιταζόνες οδηγεί σε µείωση της MCP-1 Nikolaus Marx et al. Diabetes 53: , 2004

21 Improvements from baseline in slope of acetylcholine dose-response (δblood flow % per log of µg/min/dl of Ach) Η Rosiglitazone βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας του ενδοθηλίου PBO MET * RSG 8 mg/day n = % increase in estimate of blood flow (endothelial function) *P < 0.05 vs baseline P < 0.05 vs MET Error bars = 95% CI Adapted from Natali A, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2):A142.

22 Μονοθεραπεία µε Pioglitazone: επίδραση στα λιπίδια Mean change from baseline (%) TG HDL-C LDL-C Placebo 15 mg 30 mg 45 mg Pioglitazone Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:

23 Η Πιογλιταζόνη µειώνει τα µικρά και πυκνά LDL σωµατίδια % Change from Baseline p<0.001 Particle Diameter (nm) p< p<0.002 TG HDL-C Before After LDL Particle Size No significant change from baseline for LDL-C or Total Cholesterol Pioglitazone 45 mg/day for 6 months, n=30 Winkler K, et al. Diabetes 2001;50(suppl 2):592-P.

24 Ενεργοποίηση των PPAR-γ στα αφρώδη µακροφάγα µειώνει την άθροιση χοληστερόλης NATURE MEDICINE 2001; 7 (1) :23-4

25 Οι PPAR γ ρυθµίζουν την λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού K.L. Houseknecht et al.domestic Animal Endocrinology 22: 1 23, 2002

26 Επίδραση της Pioglitazone στο πάχος του έσω/µέσου χιτώνα των καρωτίδων IMT changes (mm) *P<0.005 vs placebo. P<0.001 vs placebo PPS * 3 Months 6 Months Placebo Pioglitazone Koshiyama H et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

27 TZDs: επίδραση στο πάχος του έσω-µέσου χιτώνα των καρωτίδων (IMT) σε άτοµα µε ΣΔ 2 Δ IMT (mm) Control n = 78 3 months 6 months Troglitazone 400 mg/day n = 57 * * Error bars = SE Japanese subjects with type 2 diabetes *P < vs. control Minamikawa J, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:

28 Rosiglitazone: ρυθµός επαναστένωσης στεφανιαίων µετά ένθεση stent % * * Percentage % 33.3% 36% 10.6% 25.4% *P < 0.01 Control n = 38 RSG n = 35 Quantitative coronary angiography (QCA) RSG 4 mg/day for 6 months 0 Control RSG Control RSG per patient no. per stent no. Choi et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1):A18. Oral Presentation 82-OR

29 PROactive Trial: κύριο δευτερεύον καταληκτικό σηµείο (all-cause mortality, non-fatal ΜΙ and stroke) John A Dormandy et al.lancet 2005; 366:

30 Άµεσες και έµµεσες δράσεις των PPARs στην φλεγµονή και αθηρωµάτωση Jorge Plutzky SCIENCE 302:406, 2003

31 Αντιαθηρωµατογόνες κυτταρικές δράσεις των γλιταζονών Κύτταρο στόχος Ενδοθηλιακά κύτταρα Μακροφάγα Λείες µυϊκές ίνες αγγείων Λεµφοκύτταρα Αιµοπετάλια Δράση έκφραση µορίων προσκόλλησης (ICAM, VCAM, E-selectin) ΕΤ1 ΝΟ κυτταροκίνες οξείδωση της LDL πρόσληψη οξειδωµένης LDL µετανάστευση / πολ/σµός µεταλλοπρωτεϊνάσες κυτταροκίνες (ιντερλευκίνες, ιντερφερόνη-γ, TNFα) πολλαπλασιασµός συγκόλληση Αποτέλεσµα κινητοποίηση µονοκυττάρων / µακροφάγων αγγειοσύσπαση αγγειοδιαστολή χυµοταξία / φλεγµονώδης απάντηση σχηµατισµός λιπωδών ταινιών αγγειακή ανακατασκευή (remodeling) σταθερότητα πλάκας χυµοταξία / φλεγµονώδης απάντηση φλεγµονώδης απάντηση θρόµβωση