GREEK EDITION VOLUME 16 - NUMBER 5 ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Carl Salzman, MD

Transcript

1 GREEK EDITION VOLUME 16 - NUMBER 5 ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Carl Salzman, MD Ο ΥΠΝΟΣ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ: ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Sonia Ancoli-Israel, PhD, Liat Ayalon, PhD, and Carl Salzman, MD ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΜΝΗΜΗΣ ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΥΠΝΟ Matthew P. Walker, PhD Η ΝΕΥΡΟΣΥΦΙΛΗ, Η ΕΛΟΝΟΣΙΑ ΚΑΙ Η ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Frances R. Frankenburg, MD, and Ross J. Baldessarini, MD «ΝΟΜΙΖΑ ΟΤΙ ΤΑ ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΒΟΗΘΟΥΣΑΝ.» ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΖΟΜΕΝΟΣ ΨΥΧΙΚΟΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΑΝΑΡΡΩΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Karsten Kueppenbender, MD, CGP, Judith Herman, MD, Edward Khantzian, MD, and Mark Albanese, MD informa healthcare H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2008/2009 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2008/2009 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, ΓΛΥΦΑΔΑ AΔ. ΣYΣK. 400/1991 KΔA ISSN

2

3 Harvard Review of Psychiatry EDITORIAL OFFICE EDITOR IN CHIEF SENIOR EDITOR DEPUTY EDITOR Shelly F. Greenfield, MD, MPH Stephen Scher, PhD, JD David H. Brendel, MD, PhD COMMYNICATIONS EDITOR ASSISTANT EDITORS William B. Jaffee, PhD Daniel Ebert, MD, PhD Mireya Nadal-Vicens, MD, PhD Lucy A. Epstein, MD Sandrine Pirard, MD FOUNDING EDITORS Tamara E. Gersh, MD Roberto B. Sassi, MD, PhD Joseph T. Coyle, MD Julieta Holman, MD Jason B. Strauss, MD Steven M. Mirin, MD Eric M. Morrow, MD, PhD ASSOCIATE EDITORS Dost Öngür, MD, PhD Hadine Joffe, MD David S. Jones, MD, PhD Roy H. Perlis, MD Hilary Smith Connery, MD, PhD EDITORIAL BOARD Miriam C. Tepper, MD FIELD EDITORS James A. Chu, MD Tana Grady-Weliky, MD Carl Salzman, MD Felton Earls, MD John G. Gunderson, MD Robert J. Waldinger, MD Richard Frank, PhD Stuart T. Hauser, MD, PhD Roger D. Weiss, MD Jean Frazier, MD Michael A. Jenike, MD Donald C. Goff, MD Robert W. McCarley, MD COLUMN EDITORS William R. Beardslee, MD Arthur Kleinman, MD Joshua L. Roffman, MD Anne Becker, MD, PhD Elizabeth Lunbeck, PhD Ronald Schouten, MD, JD Jonathan F. Borus, MD Malkah T. Notman, MD Jordan W. Smoller, MD, ScD Richard C. Hermann, MD Katharine A. Phillips, MD Ming T. Tsuang, MD, PhD, DSc CLINICAL CHALLENGES EDITORS Robert M. Goisman, MD Jacqueline Olds, MD Richard S. Schwartz, MD Derri Shtasel, MD, MPH GENERAL EDITORIAL BOARD Nancy C. Andreasen, MD, PhD Mary Anne Badaracco, MD Ross J. Baldessarini, MD Arthur J. Barsky, MD Francine M. Benes, MD, PhD Joseph Biederman, MD Jack D. Burke, Jr., MD, MPH Bruce M. Cohen, MD, PhD Kenneth L. Davis, MD David R. DeMaso, MD Leon Eisenberg, MD Marshal F. Folstein, MD Thomas G. Gutheil, MD Leston Havens, MD J. Allan Hobson, MD Steven E. Hyman, MD Jerome Kagan, PhD Herbert E. Kleber, MD Don R. Lipsitt, MD Nancy K. Mello, PhD Jack H. Mendelson, MD Michael Miller, MD Carol Nadelson, MD Charles B. Nemeroff, MD, PhD John C. Nemiah, MD David L. Pauls, PhD Judith L. Rapoport, MD Julius B. Richmond, MD Jerrold F. Rosenbaum, MD Alan F. Schatzberg, MD Scott A. Rauch, MD Robert L. Selman, PhD Miles F. Shore, MD David Spiegel, MD George E. Vaillant, MD Myrna M. Weissman, PhD Joel Yager, MD

4

5 ΠEPIEXOMENA Harvard Review of Psychiatry Μ ά ι ο ς - Ι ο ύ ν ι ο ς Volume 16 - Number 5 For any references/citations from this selection of articles, the source must be given as the original English article with full bibliographic details as given at the top of the first page of each article. Για oπoιεσδήπoτε αναφoρές/παραπoμπές από αυτή την επιλoγή θεμάτων, η πηγή πρέπει να δίνεται ως τo πρωτότυπo αγγλικό άρθρo με πλήρη βιβλιoγραφικά στoιχεία όπως αυτά δίνoνται στην κoρυφή της πρώτης σελίδας κάθε άρθρoυ. ΕΙΔΙΚΟ ΑΦΙΕΡΩΜΑ: ΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Φαρμακολογική θεραπεία του διαταραγμένου ύπνου στους ηλικιωμένους Carl Salzman, MD...11 Ο ύπνος στους ηλικιωμένους: Φυσιολογικές διαφορές και κοινές διαταραχές του ύπνου Sonia Ancoli-Israel, PhD, Liat Ayalon, PhD, and Carl Salzman, MD...20 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Επεξεργασία μνήμης εξαρτώμενη από τον ύπνο Matthew P. Walker, PhD...29 ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ Η νευροσύφιλη, η ελονοσία και η ανακάλυψη των αντιψυχωσικών φαρμάκων Frances R. Frankenburg, MD, and Ross J. Baldessarini, MD...43 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΚΛΗΣΗ «Νόμιζα ότι τα ναρκωτικά βοηθούσαν.» Επανεμφανιζόμενος ψυχικός τραυματισμός και ανάρρωση από την εξάρτηση από τις φαρμακευτικές ουσίες Karsten Kueppenbender, MD, CGP, Judith Herman, MD, Edward Khantzian, MD, and Mark Albanese, MD...52 IΔIOKTHΣIA: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E., Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα Tηλ.: , Fax: , info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ: 3224 EKΔOTHΣ - ΔIEYΘYNTHΣ: Mιχάλης Πιτσιλίδης, Λ. Πορφύρα 11, Βούλα EΠIMEΛEIA EKΔOΣHΣ: Γιώργoς N. Παπαδημητρίoυ, Καρυατίδων 8, Αθήνα MΕΤΑΦΡΑΣΗ, HΛΕΚΤΡOΝΙΚΗ ΣΕΛΙΔOΠOΙΗΣΗ, ΔΙΑΧΩΡΙΣΜOΙ, EΚΤΥΠΩΣΗ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E. H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE Authorised translation of the original English language edition, Harvard Review of Psychiatry, Volume 16, Number 5, copyright 2008/2009 Presidents and Fellows of Harvard College and licensed by Informa Healthcare. This work is subject to copyright. All rights are reserved, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights for translation, reprinting, reuse of illustrations, broadcasting, reproduction on microfilm or in any other way, and storage in data banks. The use of registered names trademarks etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant laws and regulations and therefore free for general use. Product liability: the publishers cannot guarantee the accuracy of any information about the application of medications contained in this publication. Μετάφραση κατόπιν αδείας από την πρωτότυπη Αγγλική έκδοση, Harvard Review of Psychiatry, τόμος 16, αριθμός 5, copyright 2008/2009 από τον Πρόεδρο και τα Μέλη του Harvard College και με την άδεια της Oxford University Press. Αυτή η εργασία υπόκειται σε δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας. Όλα τα δικαιώματα επιφυλάσσονται, όσον αφορά το όλο ή μέρος του υλικού, ιδιαίτερα τα δικαιώματα μετάφρασης, ανατύπωσης, επαναχρησιμοποίησης των εικόνων, εκπομπής, αναπαραγωγής σε μικροφίλμ ή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο και αποθήκευσης σε τράπεζες δεδομένων. Η χρήση κατατεθημένων ονομάτων, εμπορικών σημάτων κ.λ.π. σε αυτό το έντυπο δεν συνεπάγεται, ακόμα και απουσία ειδικής δήλωσης, ότι αυτά τα ονόματα εξαιρούνται από τους σχετικούς νόμους και κανονισμούς και επομένως ότι είναι ελεύθερα για γενική χρήση. Ευθύνη για προϊόντα: οι εκδότες δεν μπορούν να εγγυηθούν την ακρίβεια οποιασδήποτε πληροφορίας για τη χρήση φαρμάκων που περιέχεται σε αυτό το έ- ντυπο. The publication of an advertisement neither constitutes nor implies a guarantee or endorsement of the product or service advertised or of the claims made for the product or service by the Editor, Editorial Board, Copyright Owner, or Publisher of Harvard Review of Psychiatry.

6

7 EDITORIAL T α συνηθέστερα προβλήματα των ηλικιωμένων αφορούν τη δυσκολία τους στην έναρξη ή διατήρηση του ύπνου, που έχει ως αποτέλεσμα ανεπαρκή ύπνο και αυξημένο κίνδυνο πτώσεων, δυσκολία στη συγκέντρωση και στη μνήμη και συνολική μειωμένη ποιότητα ζωής. Το γήρας, ου γαρ έρχεται μόνον, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι και οι δυσκολίες του ύπνου, αποτελούν αναπόφευκτο μέρος της γήρανσης. Αντίθετα, συχνά συνυπάρχουν με ιατρικά και ψυχιατρικά νοσήματα, συνδέονται με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των νοσημάτων αυτών ή είναι αποτέλεσμα αλλαγών των κιρκαδιανών (circadian) ρυθμών ή άλλων διαταραχών του ύπνου (sleep disorders). Στο παρόν τεύχος παρουσιάζεται ένα ειδικό αφιέρωμα για τις διαταραχές του ύπνου στους ηλικιωμένους, όπου συζητούνται οι φαρμακολογικές θεραπείες, αλλά και οι μη φαρμακολογικές θεραπευτικές τεχνικές. Παρά τη σχετική ένδεια τυχαίων (random), ελεγχόμενων μελετών σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες νεαρής και μέσης ηλικίας, ποικίλα φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως για να υποβοηθήσουν και να διατηρήσουν την έναρξη του ύπνου, στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Όλα τα φάρμακα που κυκλοφορούν σήμερα αποτελούν σημαντικά βήματα προόδου σε σχέση με την προηγούμενη γενιά βαρβιτουρικών και μη βαρβιτουρικών ως υπνωτικών. Παρόλα αυτά, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα ως υπνωτικά σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας συνεπάγονται όχι μόνο οφέλη, αλλά και κινδύνους. Η συνετή χρήση τους, σε συνδυασμό με μη φαρμακολογικές μεθόδους αντιμετώπισης του διαταραγμένου ύπνου, μπορεί να εξασφαλίσει στον ηλικιωμένο ασθενή μεγαλύτερης διάρκειας και πιο ικανοποιητικό ύπνο, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Οι εξειδικευμένοι στη γηριατρική επαγγελματίες της φροντίδας υγείας πρέπει να μάθουν να διαφοροποιούν τις ποικίλες αιτίες των διαταραχών του ύπνου στον πληθυσμό αυτό και να ξεκινούν την κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία των παραγόντων που διαιωνίζουν τον διακεκομμένο ύπνο, η χρήση συμπεριφορικών τεχνικών και, όποτε ενδείκνυται, η θεραπεία με φάρμακα, μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά την ποιότητα του ύπνου των ηλικιωμένων και, κατά συνέπεια, την ποιότητα ζωής τους. Σχετική με το θέμα του ύπνου είναι και μία ακόμη ανασκόπηση στο παρόν τεύχος, που εξετάζει την, ομολογουμένως, συναρπαστική υπόθεση ότι, ο ύπνος συμβάλλει σημαντικά στις διεργασίες της μνήμης και στην πλαστικότητα του εγκεφάλου (brain plasticity). Το ενδιαφέρον εστιάζεται, κυρίως, στο ρόλο του (1) στην κωδικοποίηση της μνήμης (memory encoding), (2) στην παγίωση (consolidation) της μνήμης (παράλληλα με την εγκεφαλική βάση της διεργασίας αυτής) και στη (3) νευρωνική (neural) πλαστικότητα. Διερευνώνται, επίσης, οι κλινικές προεκτάσεις των ευρημάτων αυτών. 6

8 ƒy Àæ ƒ π... π À ª ƒ ª Δ π À *. ËÊÈÛ 274, Ã Ï Ó ÚÈ ı Ó ΔËÏ.: Fax: * Polman CH, et al, N Engl J Med. 2006;354:

9

10 Îáíáâñåßôå... ôç áìýíç éóïññïðßá... 5HT 2 Serotonin Ripepral D 2 Dopamine ÍÅÁ ÓÕÍÈÅÓÇ êáôï õñùìýíç ìå äßðëùìá åõñåóéôå íßáò RIPEPRAL Ðüóéìï äéüëõìá Risperidone 1mg/ml Bottle x 100ml With plastic pipette ÓÕÍÈÅÓÇ-ÌÏÑÖÇ-ÐÅÑÉÅÊÔIÊÏÔÇÔÁ: Ôï RIPEPRAL ðåñéý åé risperidone (ñéóðåñéäüíç) óôçí ìïñöþ ðüóéìïõ äéáëýìáôïò. ÊÜèå ml ðüóéìïõ äéáëýìáôïò ðåñéý åé 1mg risperidone. ÊÜèå öéáëßäéï ðåñéý åé 100ml äéáëýìáôïò. ÈÅÑÁÐÅÕÔÉÊÅÓ ÅÍÄÅÉÎÅÉÓ: Ôï RIPEPRAL åíäåßêíõôáé ãéá ôçí èåñáðåßá ôùí ïîåßùí êáé ñüíéùí ó éæïöñåíéêþí øõ þóåùí êáé Üëëùí øõ ùóéêþí êáôáóôüóåùí, óôéò ïðïßåò èåôéêü óõìðôþìáôá (üðùò øåõäáéóèþóåéò, ðáñáëçñçôéêýò éäýåò, äéáôáñá Ýò óêýøçò, å èñéêüôçôá, êá õðïøßá) Þ/êáé áñíçôéêü óõìðôþìáôá (üðùò Üìâëõíóç ôïõ óõíáéóèþìáôïò, óõíáéóèçìáôéêþ êáé êïéíùíéêþ áðüóõñóç, äõóêïëßá óôçí ïìéëßá) åßíáé Ýíôïíá. Ôï RIPEPRAL åðßóçò, áðáëýíåé ôéò äéáôáñá Ýò ôïõ óõíáéóèþìáôïò (üðùò êáôüèëéøç, óõíáßóèçìá åíï Þò, Üã ïò) ðïõ óõó åôßæïíôáé ìå ôçí ó éæïöñýíåéá. ÁÍÔÅÍÄÅÉÎÅÉÓ: Ôï RIPEPRAL áíôåíäåßêíõôáé óå áóèåíåßò ìå ãíùóôþ õðåñåõáéóèçóßá óôï ðñïúüí. ÁËËÇËÅÐÉÄÑÁÓÅÉÓ ÌÅ ÁËËÁ ÖÁÑÌÁÊÁ ÊÁÉ ÁËËÅÓ ÌÏÑÖÅÓ ÁËËÇËÅÐÉÄÑÁÓÇÓ: Ïé êßíäõíïé ïñþãçóçò RIPEPRAL óå óõíäõáóìü ìå Üëëá öüñìáêá äåí Ý ïõí óõóôçìáôéêü áîéïëïãçèåß. ÄåäïìÝíçò ôçò ðñùôáñ éêþò äñüóçò ôïõ óôï ÊÍÓ, ôï RIPEPRAL ðñýðåé íá ñçóéìïðïéåßôáé ìå ðñïóï Þ óå óõíäõáóìü ìå Üëëá öüñìáêá ðïõ Ý ïõí åðßóçò äñüóç óôï ÊÍÓ. Ôï RIPEPRAL ìðïñåß íá áíôáãùíßæåôáé ôçí äñüóç ôçò ëåâïíôüðá êáé Üëëùí áãùíéóôþí ôçò íôïðáìßíçò. Ç êáñâåìáæåðßíç Ý åé äåßîåé üôé åëáôôþíåé ôá åðßðåäá óôï ðëüóìá ôïõ åíåñãïý áíôéøõ ùóéêïý ìåôáâïëßôç ôïõ RIPEPRAL. Ðáñüìïéá áðïôåëýóìáôá Ý ïõí ðáñáôçñçèåß ìå Üëëïõò åðáãùãåßò çðáôéêþí åíæýìùí. Óå äéáêïðþ ôçò ïñþãçóçò ôçò êáñâáìáæåðßíçò Þ ôùí Üëëùí áðáãùãýùí çðáôéêþí åíæýìùí, ç äïóïëïãßá ôïõ RIPEPRAL ðñýðåé íá åðáíåôêéìüôáé êáé, áí åßíáé áðáñáßôçôï, íá åëáôôùèåß. Öáéíïèåéáæßíåò, ôñéêõêëéêü áíôéêáôáèëéðôéêü êáé ïñéóìýíïé â-áíáóôïëåßò ìðïñïýí íá ðñïêáëýóïõí áýîçóç ôùí åðéðýäùí ôçò ñéóðåñéäüíçò óôï ðëüóìá, áëëü ü é êáé ôïõ áíôéøõ ùóéêïý ìåôáâïëßôïõ. ¼ôáí ôï RIPEPRAL ïñçãåßôáé ôáõôü ñïíá ìå Üëëá öüñìáêá ðïõ Ý ïõí õøçëþ ðñùôåúíéêþ óýíäåóç, äåí õðüñ åé êëéíéêü óçìáíôéêþ åêôüðéóç, åßôå ôïõ RIPEPRAL åßôå ôùí Üëëùí öáñìüêùí, áðü ôéò ðñùôåàíåò ôïõ ðëüóìáôïò. Ç ôñïöþ äåí åðçñåüæåé ôçí áðïññüöçóç ôïõ RIPEPRAL. ÁÍÅÐÉÈÕÌÇÔÅÓ ÅÍÅÑÃÅÉÅÓ: Ôï RIPEPRAL åßíáé ãåíéêü êáëü áíåêôü êáé óå ðïëëýò ðåñéðôþóåéò åßíáé äýóêïëï íá äéáöïñïðïéçèïýí ïé áíåðéèýìçôåò åíýñãåéåò áðü ôá óõìðôþìáôá ôçò õðïêåßìåíçò áóèýíåéáò. Áíåðéèýìçôåò åíýñãåéåò ðïõ ðáñáôçñþèçêáí óå óõíüñôçóç ìå ôçí ñþóç ôïõ RIPEPRAL åßíáé ïé ðáñáêüôù. Óõ íýò: Áûðíßá, äéýãåñóç, Üã ïò, êåöáëáëãßá. Ëéãüôåñï óõ íýò: Õðíçëßá, êüðùóç, æüëç, åëüôôùóç ôçò óõãêýíôñùóçò, äõóêïéëéüôçôá, äõóðåøßá, íáõôßá/ýìåôïò, êïéëéáêü Üëãïò, äéáôáñá Ýò ôçò ðñïóáñìïãþò ôùí ïöèáëìþí, ðñéáðéóìüò, äéáôáñá Ýò óôýóçò, åêóðåñìüôùóçò êáé ïñãáóìïý, áêñüôåéá ïýñùí, ñéíßôéäá, åîüíèçìá êáé Üëëåò áëëåñãéêýò áíôéäñüóåéò. Ôï RIPEPRAL Ý åé ìéêñüôåñç ôüóç íá ðñïêáëýóåé åîùðõñáìéäéêü óõìðôþìáôá áðü ôá êëáóóéêü íåõñïëçðôéêü. Ðáñ' üëá áõôü, óå ìåñéêýò ðåñéðôþóåéò ôá ðáñáêüôù áíáöåñüìåíá åîùðõñáìéäéêü óõìðôþìáôá ìðïñåß íá åìöáíéóèïýí: ôñüìïò, äõóêáìøßá, óéåëüññïéá, âñáäõêéíçóßá, áêáèçóßá, ïîåßá äõóôïíßá. ÁõôÜ åßíáé óõíþèùò Þðéá êáé åßíáé áíáóôñýøéìá ìå ìåßùóç ôçò äïóïëïãßáò Þ/êáé ïñþãçóç áíôéðáñêéíóïíéêþò áãùãþò, áí åßíáé áðáñáßôçôï. Óå ìåñéêýò ðåñéðôþóåéò ðáñáôçñþèçêáí (ïñèïóôáôéêþ) õðüôáóç, êáé (áíôáíáêëáóôéêþ) ôá õêáñäßá Þ õðýñôáóç, ìåôü áðü ïñþãçóç RIPEPRAL. åé áíáöåñèåß ìéá ìéêñþ ðôþóç óôïí áñéèìü ôùí ïõäåôåñïößëùí Þ/êáé ôùí èñïìâïêõôôüñùí. Ôï RIPEPRAL ìðïñåß íá ðñïêáëýóåé äïóï-åîáñôþìåíç áýîçóç ôùí åðéðýäùí ôçò ðñïëáêôßíçò óôï ðëüóìá. ÐéèáíÝò óõó åôéæüìåíåò åêäçëþóåéò åßíáé: ãáëáêôüññïéá, ãõíáéêïìáóôßá, äéáôáñá Ýò ôçò åììþíïõ ñýóåùò êáé áìçíüññïéá. Áýîçóç ôïõ óùìáôéêïý âüñïõò, ïßäçìá êáé áýîçóç ôùí åðéðýäùí ôùí çðáôéêþí åíæýìùí Ý ïõí ðáñáôçñçèåß êáôü ôçí äéüñêåéá èåñáðåßáò ìå RIPEPRAL. ¼ðùò êáé ìå ôá êëáóéêü íåõñïëçðôéêü, ôá ðáñáêüôù Ý ïõí áíáöåñèåß ðåñéóôáóéáêü óå øõ ùóéêïýò áóèåíåßò: äçëçôçñßáóç ìå ýäùñ, ïöåéëüìåíç óå ðïëõäéøßá, Þ óå óýíäñïìï áíåðáñêïýò Ýêêñéóçò áíôéäéïõñçôéêþò ïñìüíçò (SIADH), üøéìç äõóêéíçóßá, êáêïþèåò íåõñïëçðôéêü óýíäñïìï, áðïñýèìéóç ôçò èåñìïêñáóßáò ôïõ óþìáôïò êáé óðáóìïß. ÁÓÕÌÂÁÔÏÔÇÔÅÓ: Ôï ðüóéìï äéüëõìá 1mg/ml åßíáé áóýìâáôï ìå ôóüé êáé ðïôü ôýðïõ êüëá. ÄÉÁÑÊÅÉÁ ÆÙÇÓ: 36 ìþíåò. ÉÄÉÁÉÔÅÑÅÓ ÐÑÏÖÕËÁÎÅÉÓ ÊÁÔÁ ÔÇ ÖÕËÁÎÇ ÔÏÕ ÐÑÏÚÏÍÔÏÓ: Ôï ðüóéìï äéüëõìá ðñýðåé íá öõëüóóåôáé óå ï ï èåñìïêñáóßá ìåôáîý 15 C êáé 30 C. Íá ðñïóôáôåýåôáé áðü ôçí øýîç. ÖõëÜóóåôáé ìáêñéü áðü ðáéäéü. ÖÕÓÇ ÊÁÉ ÓÕÓÔÁÔÉÊÁ ÔÏÕ ÐÅÑÉÅÊÔÇ: ÖéÜëç ôùí 100ml êáé âáèìïíïìçìýíç óýñéããá. ÏÄÇÃÉÅÓ ÑÇÓÇÓ/ ÅÉÑÉÓÌÏÕ: Ïäçãßåò ãéá ôï Üíïéãìá ôïõ öéáëéäßïõ êáé ôçí ñþóç ôïõ ðüóéìïõ äéáëýìáôïò: ÁöáéñÝóôå ôï ðþìá. ÔïðïèåôÞóôå ôç óýñéããá ìýóá óôï öéáëßäéï êáé ëüâåôå ôçí ðïóüôçôá ðïõ óáò Ý åé óõíôáãïãñáöçèåß. ÁäåéÜóôå ôçí óýñéããá óå Ýíá ìç áëêïïëïý ï õãñü, åêôüò áðü ôóüé Þ ðïôü ôýðïõ êüëá, ðéýæïíôáò ôïí ðüíù äáêôýëéï ðñïò ôá êüôù. ÁÑÉÈÌÏÓ ÁÄÅÉÁÓ ÊÕÊËÏÖÏÑÉÁÓ: 26190/ * Áðåõèõíèåßôå óôçí åôáéñåßá Verisfield ãéá ôï ðëþñåò êåßìåíï ôçò Ðåñßëçøçò ôùí áñáêôçñéóôéêþí ôïõ Ðñïúüíôïò RIPEPRAL.

11

12 ΕΙΔΙΚΟ ΑΦΙΕΡΩΜΑ: ΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Pharmacological Treatment of Disturbed Sleep in the Elderly Harvard Rev Psychiatry 2008, Vol. 16, No. 5, Carl Salzman, MD Harvard Medical School, Department of Psychiatry, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, Massachusetts Mental Health Center, Boston, Jamaica Plain, MA Ο διαταραγμένος ύπνος (disturbed sleep) είναι συνηθισμένος στους ηλικιωμένους, οι οποίοι, ως ομάδα λαμβάνουν δυσανάλογα μεγάλο αριθμό υπνωτικών φαρμάκων. Τα βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά (benzodiazepine hypnotics), καθώς επίσης και οι νεότεροι αγωνιστές των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών, αποτελούν τις κύριες θεραπείες για αυτές τις διαταραχές του ύπνου στην τρίτη ηλικία και είναι φάρμακα ασφαλή και αποτελεσματικά όταν χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τις συνιστώμενες συνταγογραφικές οδηγίες. Οι ηλικιωμένοι παίρνουν επίσης και άλλα ψυχιατρικά φάρμακα για να τους φέρουν ύπνο, παρότι αυτές είναι μη επίσημα αναγνωρισμένες (off-label) χρήσεις που δεν υποστηρίζονται επαρκώς από την ερευνητική βιβλιογραφία. Δεν υπάρχει επίσης βιβλιογραφική υποστήριξη της χρήσης των διατιθέμενων χωρίς ιατρική συνταγή (over-the-counter, OTC) σκευασμάτων κατά της αϋπνίας, παρότι τόσο η μελατονίνη όσο και ένας αγωνιστής των υποδοχέων της μελατονίνης φαίνεται ότι είναι μετρίως αποτελεσματικά και ασφαλή. Οι συνταγογραφικές οδηγίες για τους ηλικιωμένους συνεχίζουν να δίνουν έμφαση στη βραχυπρόθεσμη χρήση χαμηλής δοσολογίας φαρμάκων με βραχεία ημιπερίοδο ζωής (half-life). Τα υπνωτικά φάρμακα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με μη φαρμακευτικές θεραπείες, όπως οι κατάλληλες πρακτικές υγιεινής ύπνου και η θεραπεία άλλων ιατρικών ή ψυχιατρικών αιτίων του διαταραγμένου ύπνου. (HARV REV PSHYCHIATRY 2008, 16: ) Λέξεις-κλειδιά: αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, βενζοδιαζεπίνες, ηλικιωμένοι, μελατονίνη, ύπνος, θεραπεία Ο διακεκομμένος, μη ικανοποιητικός και μικρής διάρκειας ύπνος είναι συνηθισμένος στους ηλικιωμένους (1) και έχει ως αποτέλεσμα προβλήματα ύπνου που εμφανίζονται συχνότερα από ό,τι σε οποιαδήποτε άλλη ηλικιακή ομάδα (2). Ορισμένες από τις αιτίες του διαταραγμένου ύπνου στα όψιμα στάδια της ζωής μπορούν να αποδοθούν στις φυσιολογικές (normal), σχετιζόμενες με την ηλικία αλλαγές της αρχιτεκτονικής του ύπνου (sleep architecture) (3). Για παράδειγμα, 2008/2009 President and Fellows of Harvard College παρότι ο ύπνος REM δεν αλλάζει σημαντικά, στα ηλικιωμένα άτομα απουσιάζει ο ύπνος σταδίου IV που συμβάλλει στην αποκατάσταση του οργανισμού (restorative stage IV sleep) και ξυπνούν συχνότερα από ό,τι τα άτομα νεαρής ή μέσης ηλικίας. Η επακόλουθη μείωση του ικανοποιητικού ή αναζωογονητικού ύπνου στη μεγάλη ηλικία είναι ένας πιθανός λόγος που οι ηλικιωμένοι χρησιμοποιούν δυσανάλογα υψηλό ποσοστό συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό για να αντιμετωπίσουν τα προβλήματα αυτά. Υπολογίζεται ότι το 5% έως 33% των ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω στη Βόρεια Αμερική και στο Ηνωμένο Βασίλειο παίρ- 11

13 12 Salzman Harvard Rev Psychiatry September-October 2008 νουν κάποια βενζοδιαζεπίνη ή έναν αγωνιστή υποδοχέων βενζοδιαζεπινών λόγω προβλημάτων ύπνου (ζολπιδέμη [zolpidem], ζοπικλόνη [zopiclone], ζαλεπλόνη [zaleplon], εζοπικλόνη [eszopiclone]) (4, 5). Η ευρέως διαδεδομένη καθημερινή χρήση των υπνωτικών φαρμάκων δείχνει ότι οι ασθενείς την επιδοκιμάζουν περισσότερο από ό,τι οι γιατροί τους (6). Ένα επιπλέον 11% των Αμερικανών κάθε ηλικίας χρησιμοποιούν φάρμακα διατιθέμενα χωρίς ιατρική συνταγή για να τους βοηθούν να κοιμούνται (7). Τα υποκειμενικά συμπτώματα και τα αντικειμενικά σημεία της χρόνιας αϋπνίας (insomnia) στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ανταποκρίνονται σε συμπεριφορικές καθώς επίσης και σε φαρμακολογικές παρεμβάσεις. Και οι μεν και οι δε κατά κανόνα μειώνουν τη λανθάνουσα περίοδο έναρξης του ύπνου (sleep-onset latency) κατά 15 έως 30 λεπτά σε σχέση με τα προθεραπευτικά επίπεδα, ενώ ο αριθμός των αφυπνίσεων (awakenings) μειώνεται κατά μια έως τρεις ανά νύκτα. Τα φαρμακολογικά μέσα είναι πιο θεραπευτικά κατά τη διάρκεια της οξείας (acute) φάσης της θεραπείας, ενώ οι συμπεριφορικές παρεμβάσεις φαίνεται ότι προκαλούν σταθερότερες επιδράσεις (8). Παρότι η τήρηση των αρχών της υγιεινής του ύπνου και η χρήση μη φαρμακολογικών μεθόδων είναι απαραίτητες στη θεραπεία των ηλικιωμένων ατόμων που υποφέρουν από διαταραγμένο ύπνο, το παρόν άρθρο επικεντρώνεται ειδικά στη χρήση των φαρμακολογικών θεραπειών αφού συνταγογραφούνται συχνά στους ηλικιωμένους και είναι δυνατό να συνδέονται με σημαντικές σχετιζόμενες με την ηλικία ανεπιθύμητες ενέργειες. Σκοπός της μελέτης αυτής συνεπώς είναι η ανασκόπηση των κλινικών και ερευνητικών ευρημάτων για τις ποικίλες αυτές χημικές ενώσεις. Τα άρθρα που ανασκοπούνται προήλθαν από μια βιβλιογραφική έρευνα στην οποία χρησιμοποιήθηκαν το Medline (μέσω Paper Chase) και το PubMed. Οι λέξεις-κλειδιά της αναζήτησης ήταν: ηλικιωμένος (aged, elderly), ύπνος (sleep) και διαταραχές ύπνου (sleep disorders), καθώς επίσης και τα ονόματα συγκεκριμένων φαρμάκων και κατηγοριών φαρμάκων (π.χ. βενζοδιαζεπίνες [benzodiazepines], υπνωτικά [hypnotics]). Συμπεριλήφθηκαν επίσης τα ονόματα συγγραφέων συχνά συνδεόμενων με δημοσιευμένα άρθρα ή κεφάλαια βιβλίων με επίκεντρο τη θεραπεία των διαταραχών του ύπνου στους ηλικιωμένους (π.χ. Angoli-Israel, Glass, Reynolds, Winkelman). ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Της θεραπείας των διαταραχών της έναρξης του ύπνου (sleep onset) ή της διατήρησης του ύπνου (sleep maintenance) (ή και των μεν και των δε) πρέπει να προηγείται η διαγνωστική αξιολόγηση των αιτιών του διαταραγμένου ύπνου. Οι ιατρικές αιτίες (π.χ. πόνος, ανήσυχα πόδια [restless legs], υπνική άπνοια [sleep apnea], έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας) και οι ψυχιατρικές διαταραχές (π.χ. κατάθλιψη, άγχος [anxiety]), καθώς επίσης και οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι δυνατό να παρεμβαίνουν στον ύπνο (π.χ. διεγερτικά [stimulants], αλκοόλ), πρέπει να ταυτοποιούνται και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά αφού η διόρθωσή τους μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα και την ποσότητα του ύπνου. Κατά τον ίδιο τρόπο, πρέπει να χρησιμοποιούμε μη φαρμακολογικές θεραπείες και την εφαρμογή των αρχών της υγιεινής του ύπνου πριν στραφούμε στα φάρμακα ως θεραπεία. Όταν οι μέθοδοι αυτές αποτύχουν, οι κλινικοί γιατροί συχνά χρησιμοποιούν ψυχιατρικά φάρμακα για υπνωτικούς σκοπούς (9). Οι βασικές αρχές της φαρμακοθεραπείας της διαταραγμένης έναρξης ή διατήρησης του ύπνου στους ηλικιωμένους έχουν ήδη περιγραφεί (9). Πρόσφατα, οι Kamel και Gammeck (10) διατύπωσαν πέντε χρήσιμες, βασικές αρχές ορθολογικής (rational) φαρμακολογικής θεραπείες της αϋπνίας ανεξάρτητα από τον τύπο του φαρμάκου που πρόκειται να συνταγογραφηθεί: (1) χρήση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης, (2) χρήση διαλείπουσας (intermittent) δοσολογίας (2-4 φορές την εβδομάδα), (3) βραχυπρόθεσμη συνταγογράφηση φαρμάκων (με τακτική χρήση τους για διάστημα όχι μεγαλύτερο των 3-4 εβδομάδων), (4) βαθμιαία διακοπή των φαρμάκων για μείωση της παλίνδρομης αϋπνίας (rebound insomnia) και (5) προτίμηση για φάρμακα με βραχύτερες ημιπεριόδους ζωής (half-lives) για ελαχιστοποίηση της καταστολής στη διάρκεια της ημέρας (daytime sedation). ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ Όλες οι βενζοδιαζεπίνες προάγουν την έναρξη του ύπνου. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε, ωστόσο, ότι οι ευεργετικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών (και άλλων υπνωτικών) όταν χορηγούνται σε ηλικιωμένα άτομα με αϋπνία είναι μέτριες: το μέγεθος επίδρασης ήταν 0,46 σε σύγκριση με placebo στις μετρήσεις της ποιότητας του ύπνου στους ηλικιωμένους (11). Παρατηρήθηκαν μη σημαντικές διαφορές στην ποιότητα του ύπνου (sleep-quality) μεταξύ των αγωνιστών των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών (ζαλεπλόνης, ζολπιδέμης και ζοπικλόνης) έναντι του placebo σε ηλικιωμένα άτομα. Η έκπτωση της νοητικής λειτουργίας (impairment of cognitive function) ήταν σημαντικά συνηθέστερη με τα κατασταλτικά φάρμακα από ό,τι με το placebo. Επιπλέον, οι πιθανότητες εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης ενέργειας κατά τη χρήση των φαρμάκων αυτών ήταν υπερδιπλάσιες από τις πιθανότητες αύξησης της ποιότητας του ύπνου στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Οι συγγραφείς αυτής της μετα-ανάλυσης (meta-analysis) συμπέραναν ότι «τα οφέλη που συνδέονται με τη χρήση των κατασταλτικών είναι οριακά (marginal) και υποσκελίζονται από τους κινδύνους σε άτομα άνω των 60 ετών, ιδιαίτερα αν οι ασθενείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο πτώσεων ή έκπτωσης της νοητικής λειτουργίας» (11). Παρά τα ευρήματα αυτά, οι βενζοδιαζεπίνες, παράλληλα με τους νεότερους αγωνιστές των βενζοδιαζεπινών, εξακολουθούν να είναι τα φάρμακα που συνταγογραφούνται συνηθέστερα στους ηλικιωμένους για τη θεραπεία του διαταραγμένου ύπνου (12). Επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι μια βενζοδιαζεπίνη είναι αποτελεσματικότερη ως υπνωτικό από κάποια άλλη, η επιλογή ενός συγκεκριμένου φαρμάκου συνήθως βασίζεται σε δυο φαρμακοκινητικές ιδιότητες: (1) στην ταχύτητα απορρόφησης και (2) στην ημιπερίοδο απέκκρισης (elimination half-life). Αφού

14 Harvard Rev Psychiatry Volume 16, Number 5 Θεραπεία του Διαταραγμένου Ύπνου στους Ηλικιωμένους 13 είναι επιθυμητή η γρήγορη έναρξη της υπνωτικής επίδρασης, τα βραδέως απορροφώμενα φάρμακα όπως η οξαζεπάμη δεν είναι χρήσιμα υπνωτικά. Οι περισσότερες άλλες βενζοδιαζεπίνες και οι νεότεροι αγωνιστές των βενζοδιαζεπινών, ωστόσο, απορροφώνται γρήγορα και φτάνουν σε αποτελεσματικά επίπεδα στο πλάσμα και στους υποδοχείς σε 10 έως 30 λεπτά (13). Η ημιπερίοδος απέκκρισης, η οποία είναι ανεξάρτητη από την ταχύτητα απορρόφησης, καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την κάθαρση (clearance) αυτών των φαρμάκων, ενώ οι βενζοδιαζεπίνες με μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής, και ιδιαίτερα η φλουραζεπάμη (και ο δραστικός μεταβολίτης της δεσαλκυλοφλουραζεπάμη), προκαλούν αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ηλικιωμένους (14). Επειδή οι βενζοδιαζεπίνες με μακρά ημιπερίοδο ζωής συσσωρεύονται επίσης και οδηγούν σε προϊούσα αύξηση του λήθαργου (lethargy) και της υπνηλίας (somnolence) στη διάρκεια της ημέρας, τα φάρμακα με βραχεία ημιπερίοδο ζωής είναι προτιμότερα για τα ηλικιωμένα άτομα. Από τα υπνωτικά βενζοδιαζεπινών με βραχεία ημιπερίοδο ζωής, η τεμαζεπάμη έχει μελετηθεί συχνότερα στους ηλικιωμένους από ό,τι άλλα φάρμακα αυτής της κατηγορίας και είναι η μόνη διατιθέμενη στις Ηνωμένες Πολιτείες σήμερα βενζοδιαζεπίνη που έχει μελετηθεί σε διπλέςτυφλές (double-blind), ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Σε μια μελέτη των παραμέτρων του EEG ύπνου και της ψυχοκινητικής (psychomotor) λειτουργίας και της λειτουργίας της μνήμης σε ηλικιωμένους εθελοντές σε μια διάρκειας τριών νυκτών περίοδο ύπνου στο εργαστήριο, διαπιστώθηκε ότι η τεμαζεπάμη ήταν λιγότερο αποτελεσματικό υπνωτικό από τη ζοπικλόνη (15) στην αύξηση της συνέχειας του ύπνου (sleep continuity) και στην αύξηση του ύπνου σταδίου 4. Σε μια δεύτερη μελέτη που συνέκρινε την τεμαζεπάμη (7,5-30 mg/νύκτα) με τη γνωσιακή-συμπεριφορική θεραπεία (cognitive-behavioral therapy, CBT) σε περίοδο οκτώ εβδομάδων, ο συνδυασμός της CBT θεραπείας με την τεμαζεπάμη είχε ως αποτέλεσμα να είναι τα άτομα ξύπνια για λιγότερο χρόνο μετά την έναρξη του ύπνου από ό,τι με οποιαδήποτε από τις δυο αυτές θεραπείες μεμονωμένα ή με placebo (16). Παρότι η τεμαζεπάμη, όπως και άλλες βενζοδιαζεπίνες, προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, μια ελεγχόμενη με placebo μελέτη που συνέκρινε την τεμαζεπάμη (7,5-30 mg) με placebo ή με τη CBT κατέληξε σε χαμηλή επίπτωση (incidence) ανεπιθύμητων ενεργειών σε όλα τα άτομα: 7,8% στην ομάδα της τεμαζεπάμης, 10,8% στην ομάδα του placebo και 8,3% στην ομάδα του συνδυασμού. Η μελέτη αυτή συμπέρανε ότι η τεμαζεπάμη ήταν ασφαλές υπνωτικό για άτομα ηλικίας 55 ετών και άνω (μέσης ηλικίας 65 ετών) για χρονικό διάστημα οκτώ εβδομάδων (16). Ανεξάρτητα από το ρυθμό απορρόφησης ή την ημιπερίοδο απέκκρισης, όλες οι βενζοδιαζεπίνες είναι δυνατό να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η έκπτωση της κινητικής λειτουργίας και του συντονισμού είναι συνηθέστερη στους ηλικιωμένους από ό,τι στους νεότερους ενήλικες και μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις και επακόλουθα κατάγματα. Ο κίνδυνος αυτός είναι ιδιαίτερα αυξημένος κατά τη νύκτα (ή το επόμενο πρωί), όταν το ηλικιωμένο άτομο ξυπνά για να πάει στην τουαλέτα. Τα τροχαία ατυχήματα ή τα ατυχήματα με επικίνδυνα εργαλεία και εξοπλισμό (μαχαίρια, φυσητήρες χιονιού [sunblowers], αλυσοπρίονα, εργαλεία ξυλουργικής) ίσως είναι πιθανότερα όταν η μητρική χημική ένωση (parent compound) και οι δραστικοί μεταβολίτες των φαρμάκων με μακρά ημιπερίοδο ζωής συσσωρεύονται στο ηλικιωμένο σώμα (8). Η μειωμένη μνήμη (και κυρίως η ανάκληση [recall] πληροφοριών που αποκτήθηκαν πρόσφατα) συχνά αποδίδεται στη χορήγηση βενζοδιαζεπινών σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (17). Αυτή η έκπτωση της νοητικής λειτουργίας αποδείχτηκε ότι ήταν αναστρέψιμη (reversible) όταν διακόπηκαν οι βενζοδιαζεπίνες σε ηλικιωμένους τροφίμους ενός οίκου ευγηρίας (18), αν και αρκετές πρόσφατες ανασκοπήσεις σε μη ηλικιωμένα άτομα δείχνουν ότι η υπολειπόμενη (residual) νοητική έκπτωση είναι δυνατό να συνεχιστεί και μετά τη διακοπή των φαρμάκων (19, 20). Η υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας όχι μόνο συμβάλλει στα προβλήματα της κινητικής και νοητικής λειτουργίας, αλλά μπορεί επίσης να παρεμβαίνει στη συμμετοχή στις καθημερινές δραστηριότητες και είναι δυνατό να μειώνει την ποιότητα ζωής. Η χρόνια χρήση των βενζοδιαζεπινών συνεπάγεται τον πρόσθετο κίνδυνο φυσικής και ψυχολογικής εξάρτησης (dependence) και συμπτωμάτων απόσυρσης και διακοπής, και ιδιαίτερα της παλίνδρομης αϋπνίας (rebound insomnia) (15, 2, 22). Η κλινική εμπειρία δείχνει επίσης ότι οι ηλικιωμένοι τρόφιμοι οίκων ευγηρίας που παίρνουν φάρμακα με βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής μερικές φορές ζητούν και δεύτερη δόση στο μέσο της νύκτας λόγω παλίνδρομης αφύπνισης (rebound awakening). Επειδή η παλίνδρομη αφύπνιση και η παλίνδρομη αϋπνία είναι τόσο ενοχλητικές για τους ηλικιωμένους, ακολουθεί χρόνια νυκτερινή χρήση υπνωτικών βενζοδιαζεπινών, με αποτέλεσμα ολοένα σοβαρότερα συμπτώματα νοητικής και κινητικής έκπτωσης. Όταν οι ασθενείς διακόπτουν απότομα τις βενζοδιαζεπίνες είναι δυνατό να εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις (seizures). Οι υψηλές δόσεις, η παρατεταμένη χρήση και η αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα που μειώνουν τις επιληπτικές κρίσεις αποτελούν παράγοντες κινδύνου για τις οφειλόμενες στην απόσυρση των βενζοδιαζεπινών επιληπτικές κρίσεις, αν και δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι οι παράγοντες αυτοί θέτουν τους ηλικιωμένους σε ιδιαίτερο κίνδυνο σε σύγκριση με άλλες ομάδες (23). Ερωτήματα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ανησυχίες για τον κίνδυνο φυσικής εξάρτησης ώθησαν τα National Institutes of Health (Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας) να θεσπίσουν οδηγίες (guidelines) που αποθαρρύνουν τη χρήση των υπνωτικών βενζοδιαζεπινών πέρα από τις τέσσερις εβδομάδες, ανεξάρτητα από την ηλικία των ασθενών (24). ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ Οι αγωνιστές των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών έχουν ονομαστεί φάρμακα «Ζ» (the Z drugs) και είναι η ζαλεπλόνη, η ζολπιδέμη και η ζοπικλόνη, μια ομάδα στην οποία τελευταία προστέθηκε η εζοπικλόνη. Παρά την ευρέως διαδεδο-

15 14 Salzman Harvard Rev Psychiatry September-October 2008 μένη χρήση της ζολπιδέμης στους ηλικιωμένους, υπάρχουν ελάχιστες μελέτες με αντικείμενο την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά της. Μια αρχική πολυ-υπνογραφική (polysomnographic) μελέτη 14 ηλικιωμένων ψυχιατρικών ασθενών που έπασχαν από σοβαρή αϋπνία απέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στο συνολικό χρόνο ύπνου, την αποδοτικότητα του ύπνου και τον ύπνο REM σε 179 νύκτες θεραπείας. Η ζολπιδέμη μπορεί να βελτιώσει τις αντικειμενικές παραμέτρους του ύπνου και, παρότι 10 mg ζολπιδέμης ημερησίως μπορούν να ομαλοποιήσουν τη διαταραγμένη αρχιτεκτονική του ύπνου στους ηλικιωμένους (25), η δόση 20 mg ημερησίως προκάλεσε υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας (26). Μια πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι δόσεις ζολπιδέμης/mr 6,25 mg και 12,25 mg, σε σύγκριση με placebo ή τη φλουραζεπάμη σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές, ήταν εξίσου αποτελεσματική με τη φλουραζεπάμη στην προαγωγή της έναρξης του ύπνου και ότι κανένα από τα δυο φάρμακα δεν τροποποίησε την αντίληψη της ευεξίας κατά την αφύπνιση. Η απόδοση στις ψυχομετρικές δοκιμασίες (psychometric test performance) ήταν σημαντικά μειωμένη με τη φλουραζεπάμη, αλλά όχι με τη ζολπιδέμη σε καμία από τις δυο δοσολογίες (27). Αυτή η βελτίωση του νυκτερινού ύπνου σε ηλικιωμένους ασθενείς που παίρνουν ζολπιδέμη μεταφράζεται σε αυξημένη εγρήγορση (alertness) στη διάρκεια της ημέρας όταν λαμβάνονται 5 ή 10 mg κάθε βράδυ για διάστημα ενός μήνα (28). Οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας έχουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και χαμηλότερη κάθαρση της λαμβανόμενης από το στόμα ζολπιδέμης πιθανώς ως αποτέλεσμα των σχετιζόμενων με την ηλικία μειώσεων της τεστοστερόνης, η οποία επάγει το ηπατικό μεταβολικό ένζυμο CYP3A που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό και την κάθαρση της ζολπιδέμης (29). Η ζολπιδέμη, όπως και η ζοπικλόνη, δεν επηρεάζει την προσοχή (attention) ή τη μνήμη στους ηλικιωμένους, αλλά αυξάνει παροδικά την ταλάντευση (sway) του σώματος. Η αύξηση αυτή εξαφανίζεται μετά από πέντε ώρες (30). Δεν αναφέρθηκε παλίνδρομη αϋπνία σε νοσηλευόμενους ηλικιωμένους ασθενείς που λάμβαναν 5 έως 10 mg ζολπιδέμης την ημέρα (31). Η ζολπιδέμη επίσης, σε σύγκριση με την τριαζολάμη, δεν μείωσε το χρόνο αντίδρασης, την παρακολούθηση (tracking), τη σάρωση (scanning) της μνήμης ή την αναγνώριση λέξεων σε δόσεις 5 έως 10 mg την ημέρα για επτά ημέρες σε 24 υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (32) και, σε σχέση με το placebo, δεν αύξησε τις αναπνευστικές διαταραχές στη διάρκεια του ύπνου (33). Κυκλοφορεί επίσης μια μορφή ζολπιδέμης παρατεταμένης αποδέσμευσης (extended-release). Σε σχέση με το placebo, μια δόση 6,25 mg μείωσε σημαντικά το χρόνο που ήταν ξύπνια τα άτομα μετά την έναρξη του ύπνου κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι ωρών της νύκτας, σύμφωνα με τις μετρήσεις πολυ-υπνογραφήματος (34). Η ζαλεπλόνη, ένας δεύτερος αγωνιστής των υποδοχέων των υπνωτικών βενζοδιαζεπινών που ενεργεί στην περιοχή των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών τύπου Ι του συμπλόκου του υποδοχέα GABA-A, έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους εξωτερικούς ασθενείς με πρωτοπαθή αϋπνία (primary insomnia). Σε μια ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας δυο εβδομάδων, η ζαλεπλόνη μείωσε σημαντικά τη λανθάνουσα περίοδο ύπνου με δόση τόσο των 5 όσο και των 10 mg. Η υποκειμενική ποιότητα ύπνου ήταν καλύτερη με τη δόση των 10 mg από ό,τι με το placebo. Σημειώθηκε ήπια παλίνδρομη αϋπνία με τη διακοπή της δόσης των 10 mg, αλλά δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες ανεπιθύμητες ενέργειες σε καμία ομάδα θεραπείας (35). Η Ancoli-Israel επίσης απέδειξε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ζαλεπλόνης σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας κατά τη διάρκεια βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης θεραπείας (36, 37). Παρότι αναπτύχθηκε φαρμακολογική ανοχή (pharmacologic tolerance) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν υπήρχαν καθόλου ενδείξεις παλίνδρομης αϋπνίας ή συμπτώματα στέρησης μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, η ζοπικλόνη (7,5 mg), ένας τρίτος αγωνιστής των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών, συγκρίθηκε με την τεμαζεπάμη και placebo σε 12 υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές και εθελόντριες σε ένα πρωτόκολλο μελέτης ύπνου τριών νυκτών. Ήταν ένα αποτελεσματικό υπνωτικό που δεν μείωσε τη νοητική λειτουργία, την ψυχοκινητική (psychomotor) λειτουργία ή τη λειτουργία της μνήμης. Ο ύπνος μη-rem (κυρίως σταδίου 2) παρατάθηκε σε όλη τη διάρκεια της νύκτας, ένα αποτέλεσμα που έχει επίσης παρατηρηθεί και σε νεότερους εθελοντές (15). Επιπλέον, η ζοπικλόνη αύξησε τον ύπνο βραδέων κυμάτων (slowwave sleep, SWS) σταδίου 4 κάτι που μπορεί να είναι κλινικά χρήσιμο αφού ο SWS είναι σημαντικά μειωμένος στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα. Το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να δείχνει κυρίαρχη αποτελεσματικότητα στην περιοχή του υποδοχέα ωμέγα-1. Η εζοπικλόνη, μια παραλλαγή (variant) του αγωνιστή των βενζοδιαζεπινών ζοπικλόνης, έχει επίσης μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι McCall και συνεργάτες (38) ανέφεραν τα αποτελέσματα μιας διπλής-τυφλής, τυχαιοποιημένης (randomized), ελεγχόμενης με placebo μελέτης διάρκειας δυο εβδομάδων σε 136 ηλικιωμένους ασθενείς με αϋπνία. Η εζοπικλόνη (2 mg) συνδεόταν με σημαντικά βραχύτερη έναρξη ύπνου. Η λειτουργικότητα και η εγρήγορση (alertness) κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν μειώθηκαν σε σύγκριση με το placebo. Σε μια διάρκειας έξι εβδομάδων αυτής της μη βενζοδιαζεπίνης ενός ισομερούς σε 308 ηλικιωμένους ασθενείς, η εζοπικλόνη (2 mg) συνδεόταν με σημαντικά λιγότερο χρόνο για την έναρξη του ύπνου από ό,τι το placebo και αύξησε τόσο την ποιότητα όσο και το βάθος του ύπνου. Δεν βελτίωσε σημαντικά τη διατήρηση του ύπνου. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ανοχής (tolerance) ή παλίνδρομης αϋπνίας μετά τη διακοπή της, ούτε μειώσεις της απόδοσης στις ψυχοκινητικές δοκιμασίες (39). Σε μια άλλη, διάρκειας δυο εβδομάδων μελέτη 231 ανδρών και γυναικών ηλικίας 65 έως 85 ετών (μέσης ηλικίας 72,3 ετών) με πρωτοπαθή αϋπνία, η εζοπικλόνη (2 mg), χορηγούμενη κάθε βράδυ για δυο εβδομάδες, επέφερε σημαντικά βραχύτερη λανθάνουσα περίοδο ύπνου και σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ύπνου σε σύγκριση με το placebo (40). Τα αποτελέσματα όσον αφορά τη δόση των 2 mg συνδέονταν με σημαντικά λιγότερο χρόνο κατά τον οποίο ήταν ξύπνιοι οι ασθενείς μετά τον ύπνο, σημαντικά λιγότερους και μικρότερης διάρκειας σύντομους ύπνους (naps) στη διάρ-

16 Harvard Rev Psychiatry Volume 16, Number 5 Θεραπεία του Διαταραγμένου Ύπνου στους Ηλικιωμένους 15 κεια της ημέρας και σημαντικά υψηλότερες βαθμολογήσεις της ποιότητας ύπνου. Το βάθος (depth) του ύπνου, η εγρήγορση στη διάρκεια της ημέρας και η αίσθηση φυσικής ευεξίας ήταν συγκρίσιμα με του placebo. ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΗ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΑ ΩΣ ΥΠΝΩΤΙΚΑ Επειδή η παραγωγή μελατονίνης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, έχει χρησιμοποιηθεί εξωγενής (exogenous) μελατονίνη για την υποβοήθηση της έναρξης και της διατήρησης του ύπνου. Δυο μελέτες της μελατονίνης που έγιναν το 1995 απέδειξαν βελτιωμένη αποδοτικότητα ύπνου (42-44). Η χορήγηση εξωγενούς μελατονίνης (1 mg) σε υγιή ηλικιωμένα άτομα συνδεόταν επίσης με υποκειμενικά βελτιωμένη ποιότητα ύπνου και μέτρια βελτίωση των εργασιών συνεχούς λεκτικής εκμάθησης (verbal-learning tasks). Σε μια πρόσφατη μελέτη της μελατονίνης, οι δόσεις που αύξαναν τα επίπεδά της στο πλάσμα στο εντός των φυσιολογικών νυκτερινών ορίων εύρος της ( pg/ml) βελτίωσαν σημαντικά τον ύπνο στα ηλικιωμένα άτομα που έπασχαν από αϋπνία. Αυτή η θεραπεία με μελατονίνη κατά τη βραδινή κατάκλιση δεν τροποποίησε την αποδοτικότητα του ύπνου ούτε άλλαξε την αρχιτεκτονική του ύπνου στα ηλικιωμένα άτομα ο ύπνος των οποίων ήταν ήδη φυσιολογικός. Οι μεγαλύτερες δόσεις δεν ήταν πιο αποτελεσματικές, γεγονός που δείχνει ότι η «χαμηλότερη πλήρως αποτελεσματική δόση» (the lowest fully effective dose ) (0,3 mg) ίσως αρκεί για να βοηθά τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας να αποκοιμηθούν (45). Η ραμελτεόνη (ramelteon) είναι ένα νέο υπνωτικό που ενεργεί δεσμευόμενη στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ- 1 και ΜΤ-2. Μετασχηματίζεται εκτενώς στον υδροξυλιωμένο της μεταβολίτη Μ-ΙΙ με συνολικές τιμές στον ορό κυμαινόμενες περίπου στο 30πλάσιο των αντίστοιχων τιμών της μητρικής χημικής ένωσης. Η ημιπερίοδος ζωής της ραμελτεόνης είναι σημαντικά αυξημένη στους ηλικιωμένους, αλλά η επακόλουθη μειωμένη κάθαρση και τα υψηλότερα επίπεδα στον ορό δεν συνδέονται με αυξημένες υπνωτικές επιδράσεις, γεγονός που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η συνήθης συνιστώμενη κλινική δόση των 8 mg δεν απαιτεί τροποποίηση για τα ηλικιωμένα άτομα (46). Η ραμελτεόνη έχει επιδείξει καλύτερη έναρξη ύπνου, σε σύγκριση με placebo, σε ηλικιωμένα άτομα, επίδραση που έχει επίσης παρατηρηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια (chronic) αϋπνία (47). Σε μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη, διάρκειας εννέα εβδομάδων, πολυκεντρική (multisite), διασταυρούμενη (crossover) μελέτη, η ραμελτεόνη, χορηγούμενη σε δόσεις των 4 mg και των 8 mg σε ηλικιωμένα άτομα (μέσης ηλικίας 70,7 ετών) επέδειξε επίσης σημαντικά βελτιωμένο συνολικό χρόνο ύπνου και αποδοτικότητα ύπνου σε σύγκριση με το placebo (47). Η αντικειμενική βελτίωση ήταν καλύτερη με τη δόση 4 mg της ραμελτεόνης, αν και η χαμηλότερη δόση συνδεόταν με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ανεπιθύμητων ψυχοκινητικών ή νοητικών επιδράσεων της επόμενης ημέρας. Η ραμελτεόνη φαίνεται ότι δεν συνδέεται με δυνατότητες κατάχρησης (abuse), κινητικής ή νοητικής έκπτωσης σε δοσολογία έως και 20 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση (48). Δεδομένης της μέτριας βελτίωσης που επιφέρει στην ποιότητα του ύπνου και του χαμηλού κινδύνου της ανεπιθύμητων ενεργειών (περιλαμβανομένης της δυνατότητας κατάχρησης), αυτός ο αγωνιστής των υποδοχέων της μελατονίνης μπορεί να αποτελεί χρήσιμη εναλλακτική λύση αντί των υπνωτικών βενζοδιαζεπινών για ηλικιωμένα άτομα. Επιπρόσθετα στη μελατονίνη και τη ραμελτεόνη, έχει χρησιμοποιηθεί ευρεία ποικιλία και άλλων ψυχοτρόπων (psychotropic) φαρμάκων (πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων ενδείξεων) για τη διαταραχή του ύπνου στους ηλικιωμένους. Στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται τα αντικαταθλιπτικά (antidepressants), τα αντιψυχωσικά (antipsychotics) και τα σταθεροποιητικά της διάθεσης (mood stabilizers). ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Πολυάριθμα αντικαταθλιπτικά έχουν χρησιμοποιηθεί (για ενδείξεις άλλες πλην των επίσημα αναγνωρισμένων) για τη θεραπεία του διαταραγμένου ύπνου (49). Έχει αναφερθεί καταστολή (sedation) με όλα τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA) εκτός από τη δεσιπραμίνη, καθώς επίσης και με τους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ), τη μιρταζαπίνη και τη νεφαζοδόνη. Καταστολή του ύπνου REM έχει παρατηρηθεί με όλα τα TCA εκτός από την τριμιπραμίνη (αλλά ιδιαίτερα με την κλομιπραμίνη), καθώς επίσης και με όλους τους ΜΑΟΙ, όλους τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, τη βουπροπιόνη, την τραζοδόνη και τη βενλαφαξίνη (49). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι έχουν διενεργηθεί πολύ λιγότερες μελέτες της επίδρασης των αντικαταθλιπτικών στον ύπνο σε ηλικιωμένους από ό,τι σε νεαρής και μέσης ηλικίας ενήλικες (50). Μεταξύ των TCA, η νορτριπτυλίνη, όταν χορηγήθηκε σε ηλικιωμένους καταθλιπτικούς εθελοντές, αύξησε τη λανθάνουσα περίοδο του ύπνου, τη δραστηριότητα REM και τη δραστηριότητα κυμάτων δέλτα στην πρώτη μη REM περίοδο (51). Όταν χορηγήθηκε σε 27 πενθούντες (bereaved) ηλικιωμένους ασθενείς σε περίοδο έξι μηνών, η νορτριπτυλίνη (σε μέση δόση 70,8 mg) μείωσε το χρόνο REM και αύξησε την πυκνότητα REM (52). Ο Wolf (53) συνέκρινε την τριμιπραμίνη έναντι της φλουοξετίνης σε μια διάρκειας έξι εβδομάδων μελέτη καταθλιπτικών γηριατρικών ασθενών. Η τριμιπραμίνη μείωσε το συνολικό χρόνο ύπνου, ενώ η φλουοξετίνη μείωσε το ποσοστό του ύπνου REM και αύξησε τη λανθάνουσα περίοδο REM. Σε μελέτες μη TCA, η μιρταζαπίνη και η τραζοδόνη έχει διαπιστωθεί ότι είναι κλινικά χρήσιμες. Σε μια μελέτη ασθενών χωρίς άνοια με μείζονα κατάθλιψη ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών, η μιρταζαπίνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση του ύπνου κατά την πρώτη εβδομάδα σε σύγκριση με την παροξετίνη (54). Επειδή η τραζοδόνη αυξάνει τον SWS (55), ίσως είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τους ηλικιωμένους από τους οποίους, ως σχετιζόμενη με την ηλικία ομάδα ατόμων με ομοειδή χαρακτηριστικά (κοόρτη [cohort]), απουσιάζει ο SWS αν και δεν έχουν γίνει συγκριτικές ή ελεγχόμενες με placebo

17 16 Salzman Harvard Rev Psychiatry September-October 2008 μελέτες της τραζοδόνης σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Η τραζοδόνη προκαλεί υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας, καθώς και ζάλη (dizziness). Οποιαδήποτε από τις δυο αυτές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να μειώνει τη λειτουργικότητα στη διάρκεια της ημέρας και να οδηγεί σε ατυχήματα των ηλικιωμένων. Μια μελέτη 60 ηλικιωμένων ασθενών άνω των 65 ετών με μονοπολική κατάθλιψη υποβαλλόμενων σε θεραπεία με αντικαταθλιπτικά έδειξε ότι η παροξετίνη ήταν ευεργετική στην πρόκληση της έναρξης του ύπνου και ανώτερη από τη μιανσερίνη. Δυο άλλες μελέτες, ωστόσο, διαπίστωσαν ότι ούτε η σερτραλίνη ούτε η βουπροπιόνη ήταν χρήσιμη για την αϋπνία στους ηλικιωμένους και ότι τα φάρμακα αυτά είναι μάλιστα δυνατό να χειροτερεύουν τον ύπνο (56, 57). ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Κατασταλτικά αντιψυχωσικά φάρμακα χορηγούνται συχνά μέχρι σήμερα για τα προβλήματα ύπνου σε άτομα με σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές. Παρότι μεγάλο μέρος της χρήσης τους θεωρείται ότι γίνεται για ενδείξεις άλλες πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων, η χρήση ενός κατασταλτικού αντιψυχωσικού είναι συνηθισμένη στην κλινική πρακτική (58). Σε μια μελέτη 86 νοσηλευόμενων ασθενών (μέσης ηλικίας 61,4 ετών) υποβαλλόμενων σε θεραπεία σχιζοφρένειας με αντιψυχωσικά φάρμακα, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν βελτιωμένη υποκειμενική ποιότητα ύπνου ήταν σημαντικά υψηλότερο στα ηλικιωμένα άτομα που λάμβαναν άτυπα (atypical) αντιψυχωσικά σε σύγκριση με εκείνα που λάμβαναν συμβατικά (conventional) φάρμακα (59). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της χρόνιας θεραπείας με νευροληπτικά σε ηλικιωμένους σχιζοφρενείς ασθενείς μπορούν στην πραγματικότητα να επιδεινώσουν τον ύπνο όμως, προκαλώντας νυκτερινό μυϊκό κλόνο (nocturnal myoclonus). Σε δέκα ασθενείς ηλικίας από 59 έως 75 ετών (οι μισοί από τους οποίους είχαν όψιμη δυσκινησία [tardive dyskinesia]), εμφάνισαν όλοι διαταραγμένη συνέχεια του ύπνου εξαιτίας νυκτερινού μυϊκού κλόνου/προκλητών μικροεγρηγόρσεων (induced microarousals) και αφυπνίσεων. Αντίθετα, ο McManus (60) ανέφερε την επιτυχημένη χρήση της κουετιαπίνης για περίοδο 52 εβδομάδων σε άνδρες και γυναίκες από 65 ετών και άνω που έπασχαν από τη νόσο του Parkinson με μειωμένο ύπνο συνδεόμενο με τη νόσο. ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ Τα σταθεροποιητικά της διάθεσης χρησιμοποιούνται ολοένα περισσότερο για τη θεραπεία του διαταραγμένου ύπνου στους ηλικιωμένους. Δεν υπάρχουν μελέτες της γκαμπαπεντίνης χρησιμοποιούμενης ειδικά ως υπνωτικού για τους ηλικιωμένους, παρότι είναι αποτελεσματικό κατασταλτικό για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με σύνδρομο ανήσυχων ποδών (61). Η τιαγκαμπίνη, ένας αναστολέας επαναπρόσληψης του GABA, έχει αποδειχθεί ότι προάγει τον SWS στα φυσιολογικά ηλικιωμένα άτομα. Σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, η τιαγκαμπίνη (4 mg), σε σύγκριση με το placebo, αύξησε το συνολικό χρόνο ύπνου, μείωσε το χρόνο που ήταν ξύπνια τα άτομα μετά την έναρξη του ύπνου και αύξησε τον SWS (62). Σε ηλικιωμένα άτομα με πρωτοπαθή αϋπνία, ωστόσο, η τιαγκαμπίνη, σε σύγκριση με το placebo, δεν επηρέασε σημαντικά το χρόνο που ήταν ξύπνια τα άτομα μετά την έναρξη του ύπνου, την λανθάνουσα περίοδο μέχρι τον επίμονο ύπνο ή το συνολικό χρόνο ύπνου (63). Η τιαγκαμπίνη αύξησε, παρ όλ αυτά, τον ύπνο σταδίου 4 με δόσεις των 4, 6 και 8 mg, αν και η δόση των 8 mg συνδεόταν με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Τα παλαιότερα κατασταλτικά υπνωτικά όπως τα βαρβιτουρικά, η αιθοχλωροβυνόλη, η αιθειοναμίδη, η γλουτεθιμίδη και η μεθυπρυλόνη, καθώς επίσης και η ένυδρη χλωράλη, δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση αυτή επειδή δεν χρησιμοποιούνται πλέον συχνά για τους ηλικιωμένους. Η κλινική εμπειρία δείχνει ότι οι αντιισταμίνες χρησιμοποιούνται ευρέως από τους ηλικιωμένους χάρη στις κατασταλτικές τους επιδράσεις. Συνήθως λαμβάνονται ως διατιθέμενα χωρίς ιατρική συνταγή φάρμακα για τον ύπνο ή ως μέρος σκευασμάτων κατά του κρυολογήματος που περιέχουν διφαινυδραμίνη ως κύριο συστατικό. Δεν υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρησιμότητα αυτής της αυτοφαρμακοθεραπείας, αν και η ευρέως διαδεδομένη χρήση των φαρμάκων αυτών ίσως δείχνει ότι είναι αποτελεσματικά, τουλάχιστον κατά την άμεση (acute) χρήση. Οι αντιισταμίνες συνδέονται με μειωμένη νοητική λειτουργία, υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας και αντιχολινεργικές επιδράσεις. Κινητική έκπτωση ήταν εμφανής μετά από χορήγηση 75 mg διφαινυδραμίνης σε σύγκριση με placebo (64). Η κλινική εμπειρία δείχνει επιπλέον ότι οι ηλικιωμένοι χρησιμοποιούν επίσης χωρίς ιατρική συνταγή δόσεις μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κατά τη βραδινή κατάκλιση για να τους βοηθήσουν να κοιμηθούν. Δεν είναι σαφές αν τα φάρμακα αυτά παρέχουν άμεση κατασταλτική επίδραση ή μυϊκή χαλάρωση και αγχολυτική (anxiolytic) δράση. Δεν υπάρχουν μελέτες της χρήσης των φαρμάκων αυτών για υποβοήθηση του ύπνου στους ηλικιωμένους. Άτομα όλων των ηλικιών, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων, χρησιμοποιούν επίσης χωρίς ιατρική συνταγή τα επονομαζόμενα φυσικά (natural) σκευάσματα ως φάρμακα για τον ύπνο. Η βαλεριάνα, το χαμομήλι, το kava-kava και το παθανθές (passion flower) έχουν περιγραφεί ως μέσα που βοηθούν τον ύπνο. Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των σκευασμάτων αυτών στους ηλικιωμένους δεν υπάρχουν (10). Σε μια μελέτη υγιών, ηλικιωμένων ατόμων, η βαλεριάνα δεν διέφερε από το placebo σε μια μέτρηση της ψυχοκινητικής απόδοσης ή της καταστολής (64). Από τις νεότερες φαρμακολογικές θεραπείες, η αργινίνη-βαζοπρεσίνη (arginine vasopressin) παρατηρήθηκε ότι αύξησε τον SWS σε 26 υγιείς, ηλικιωμένους εθελοντές (μέσης ηλικίας 73 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε είτε ενδορρινική αργινίνη-βαζοπρεσίνη είτε placebo για διάστημα δέκα εβδομάδων (65). Ο SWS βελτιώθηκε εντυπωσιακά, καθώς μειώθηκαν οι αφυπνίσεις, και υπήρχε συνολική βελτίωση του ύπνου μετά από τρεις μήνες.

18 Harvard Rev Psychiatry Volume 16, Number 5 Θεραπεία του Διαταραγμένου Ύπνου στους Ηλικιωμένους 17 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Παρά τη σχετική ένδεια τυχαίων (random), ελεγχόμενων μελετών σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες νεαρής και μέσης ηλικίας, ποικίλα φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως για να υποβοηθήσουν και να διατηρήσουν την έναρξη του ύπνου στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Όλα τα φάρμακα που κυκλοφορούν σήμερα αποτελούν σημαντικά βήματα προόδου σε σχέση με την προηγούμενη γενιά βαρβιτουρικών και μη βαρβιτουρικών ως υπνωτικών. Παρ όλ αυτά, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα ως υπνωτικά σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας συνεπάγονται όχι μόνο οφέλη αλλά και κινδύνους. Όσον αφορά τις βενζοδιαζεπίνες και τους αγωνιστές των βενζοδιαζεπινών, οι κίνδυνοι μπορούν να μειωθούν με τη χρησιμοποίηση χαμηλών δόσεων φαρμάκων με βραχεία ημιπερίοδο ζωής και διαλείποντα δοσολογικά σχήματα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τα φάρμακα αυτά για παρατεταμένες περιόδους ως αγωγή συντήρησης πρέπει να εξετάζονται συχνά για τυχόν εμφανιζόμενες ή επιδεινούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η υπερκαταστολή (oversedation), η παλίνδρομη διακοπή (αϋπνία, ανησυχία), η έκπτωση της νοητικής λειτουργίας και η ψυχοκινητική διαταραχή. Τα φάρμακα που δεν ενεργούν ως αγωνιστές στον υποδοχέα των βενζοδιαζεπινών είναι επίσης χρήσιμα για την πρόκληση και τη συντήρηση του ύπνου. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών τους μπορεί να είναι μετρίως σοβαρότερο από των παλαιότερων βενζοδιαζεπινών και οι θεραπευτικές οδηγίες που αναπτύχθηκαν για τα υπνωτικά βενζοδιαζεπινών πιθανότατα έχουν εφαρμογή για τη χρήση και των νεότερων αυτών φαρμάκων. Άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για υπνωτικούς σκοπούς είναι τα αντικαταθλιπτικά, τα κατασταλτικά αντιψυχωσικά σε χαμηλές δόσεις και τα σταθεροποιητικά της διάθεσης σε χαμηλές δόσεις. Δεν είναι σαφές αν τα φάρμακα αυτά είναι χρήσιμα για τη θεραπεία πρωτοπαθούς διαταραχής του ύπνου ή αν πρέπει να χορηγούνται μόνο για τη θεραπεία πρωτοπαθών ψυχιατρικών παθήσεων όπως η κατάθλιψη και η διέγερση (agitation) ή ιατρικών παθήσεων όπως το σύνδρομο ανήσυχων ποδών ή σύνδρομα πόνου, στα οποία κυρίαρχο κλινικό συστατικό είναι ο διασπασμένος (διακεκομμένος [disrupted]) ύπνος. Η χρήση μελατονίνης και αγωνιστών της μελατονίνης φαίνεται επίσης ότι είναι μετρίως χρήσιμη για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Η μακροπρόθεσμη χρήση των διατιθέμενων χωρίς ιατρική συνταγή φαρμάκων όπως η διφαινυδραμίνη (το κύριο συστατικό ευρέως χρησιμοποιούμενων φαρμάκων όπως το Sominex) δεν αιτιολογείται από τη διαθέσιμη σήμερα ερευνητική βιβλιογραφία. Οι έμπειροι κλινικοί γιατροί γνωρίζουν ότι ο διακεκομμένος ύπνος μπορεί να προκληθεί από πολυάριθμους παράγοντες στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας μερικοί από τους οποίους μπορούν να αντιμετωπιστούν με μη φαρμακολογικά μέσα. Η χρήση φαρμάκων για υπνωτικούς σκοπούς δεν πρέπει να θεωρείται ότι υποδηλώνει την αποτυχία των μη φαρμακευτικών στρατηγικών να βελτιώσουν τον ύπνο στους ηλικιωμένους. Η συνετή χρήση φαρμάκων σε συνδυασμό με μη φαρμακολογικές μεθόδους αντιμετώπισης του διαταραγμένου ύπνου μπορεί να εξασφαλίσει στον ηλικιωμένο ασθενή μεγαλύτερης διάρκειας και πιο ικανοποιητικό ύπνο ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Μια καθοδηγητική αρχή για τη χρήση των υπνωτικών φαρμάκων στους ηλικιωμένους, κατά συνέπεια, είναι να χρησιμοποιούνται ως μέρος μιας συνολικής θεραπευτικής προσέγγισης του διακεκομμένου ύπνου. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

19 18 Salzman Harvard Rev Psychiatry September-October 2008

20 Harvard Rev Psychiatry Volume 16, Number 5 Θεραπεία του Διαταραγμένου Ύπνου στους Ηλικιωμένους 19