Μελέτες καρδιοαγγειακών εκβάσεων στον ΣΔ τύπου 2

Transcript

1 Μελέτες καρδιοαγγειακών εκβάσεων στον ΣΔ τύπου 2 Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

2 Δήλωση πιθανής σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, Novartis καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer-Ingelheim, Angelini, Novartis, Mylan, Galenica, Novartis Cyprus, Αλέκτωρ Κύπρου. ΟΡΚΙΖΟΜΑΙ ΝΑ ΣΑΣ ΠΩ ΤΗΝ ΑΛΗΘΕΙΑ!!!

3 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο (παλαιότερες μελέτες) Μέρος Γ Επίδραση φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)

4 Το μέγεθος του προβλήμ ατος ΣΔ ως μείζων παράγω ν ΚΑ κινδύνου ΚΑ Νόσος Παθοφυσιολο γία 4

5 5 Η καρδιοαγγειακή νόσος αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα. 7.4 εκ. Λόγω ΣΝ 31% λόγω 6.7 εκ. Λόγω ΑΕΕ Θάνατοι από κάθε αιτία παγκοσμίως το 2012 ~56 εκατομμύρια

6 6 Η επίπτωση του ΣΔ αυξάνει, και η ΚΑ νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε αυτά τα άτομα. Παγκόσμια, 387 εκ. Άτομα πάσχουν από ΣΔ 1 Ο ΣΔ διπλασιάζει τον κίνδυνο θανάτου Σχετικός κίνδυνος θανάτου από κάθε αιτία Σχετικός κίνδυνος θανάτου από ΚΑ νόσο Αύξηση σε 592 εκ Ο ΣΔ προκάλεσε 4.9 εκ θανάτους το Η ΚΑΝ αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στον ΣΔ τύπου 2 2,3 Αντιπροσωπεύει 2 εκ. άτομα. ΣΔ είναι κυρίως τύπου 2 (85 95%) 1

7 Καρδιοαγγειακή νόσος και σακχαρώδης διαβήτης ~65% θανάτων οφείλονται στην ΚΑΝ Θάνατοι από ΣΝ 2- έως 4-φορές ΚΑ επιπλοκές από τον ΣΔ τύπου 2 Αύξηση κινδύνου ΑΕΕ 2- έως 4-φορές Καρδιακή ανεπάρκεια 2- έως 5-φορές Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26: Centers for Disease Control (CDC).

8 Το μέγεθος του προβλήματ ος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου ΚΑ Νόσος Παθοφυσιολογί α

9 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί κοινή και αρχική βλάβη των επιπλοκών Αναδιαμόρφωση Υπερτροφία Μυοκαρδιακό έμφραγμα Καρδιακή ανεπάρκεια Αναδιαμόρφωση πλάκα ΠΑΝ TIA, ΑΕΕ Μικρολευκωματινουρία / Ήπια ΝΝ Λευκωματουρία ΤΣΝΑ Φυσιολογικά Παράγοντες κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνων Κλινικά επεισόδια Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

10 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία «οδηγεί» την αθηρωσκλήρυνση Η αθηρωσκλήρυνση στον ΣΔ τύπου 2 επιταχύνεται από την υπεργλυκαιμία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την φλεγμονή και την διαβητική δυσλιπιδαιμία.

11 Σχέση ΣΔ και καρδιαγγειακού κινδύνου Γλυκόζη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αθηρωματική πλάκα Ευάλωτη Αθηρωματική πλάκα Ρήξη πλάκας (ευάλωτη) Δυσλειτουργία οργάνων (πχ διαβητική μυοκαρδιοπάθεια) Αρτηριακή πίεση Κάπνισμα Υπογλυκαιμία Αύξηση Σωματικού Βάρους Κατακράτηση υγρών Άλλες δράσεις; Υπερχοληστερολαιμία ΣΔ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Θρομβοφιλία Δυσλιπιδαιμία Φλεγμονή

12 Το μέγεθος του προβλήμα τος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου ΚΑ Νόσος Παθοφυσιολο γία

13 Η αύξηση του κινδύνου δεν εξηγείται από τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου.

14 Έτη ζωής απωλεσθέντα Ο ΣΔ σχετίζεται με απώλεια ετών ζωής 7 Άνδρες Μη-αγγειακοί θάνατοι 7 Γυναίκες 6 Αγγειακοί θάνατοι Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) Κατά μέσο όρο, ένας άνδρας με ΣΔ ηλικίας 50 ετών χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου είναι 6 έτη νεώτερος όταν πεθαίνει από έναν συνομίληκο του χωρίς ΣΔ.

15 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο (παλαιότερες μελέτες) Μέρος Γ Επίδραση φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)

16 Ερωτήματα για τον γλυκαιμικό έλεγχο. Ερωτήματα σχετικά με τον γλυκαιμικό έλεγχο που ακόμα μας απασχολούν: 1. Μειώνονται οι επιπλοκές με τον καλό έλεγχο; 2. Μειώνονται όλες οι επιπλοκές; (Μικροαγγειακές και μακροαγγειακές;) 3. Παίζει ρόλο ο στόχος ή και το μέσο επίτευξης του; (με ποια φάρμακα;) 4. Παίζει ρόλο ο χρόνος παρέμβασης (νωρίς ή καθυστερημένα) καθώς και η διάρκεια της καλής ρύθμισης;

17 Προβληματισμοί

18 Πολλές ιστορικές μελέτες ΚΑ επεισοδίων στον ΣΔ εστίασαν στην σύγκριση εντατικού vs συμβατικού ελέγχου ADVANCE 5 ACCORD 4 Ημερομηνία εισόδου 1 ου ασθενούς UGDP 1 UKPDS 2 VADT 3

19 CUMULATIVE MORTALITY RATE University Group Diabetes Program (UGDP) Tolbutamide 10 5 Increased mortality with tolbutamide- 1 st generation SU. Insulin Variable Insulin Standard Placebo 0 YEARS OF FOLLOW-UP Meinert et al. Diabetes. 1970;19 (Suppl 2): )

20 UGDP

21

22 Πολλές δοξασίες στον διαβήτη έχουν «δημοσιευθεί» και παταγωδώς καταρριφθεί

23 University Group Diabetes Program (UGDP) study 1. University Group Diabetes Program: A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Diabetes 19(Suppl. 2): , 1970

24 Οι μεγάλες μελέτες του ΣΔ είχαν διαφορετική διάρκεια και χαρακτηριστικά ΚΑ κινδύνου Μελέτη N Duration of followup (years) Γλυκαιμικός στόχος Εντατική θεραπεία UKPDS 1 3, * FPG < 110 mg% ADVANCE 2 11, * HbA 1c 6.5% ACCORD 3 10, HbA 1c < 6.0% VADT 4 1, * HbA 1c 6% Συνήθης θεραπεία FPG < 270 mg% Σύμφωνα με τοπικές οδηγίες HbA 1c % HbA 1c 8 9% Κριτήρια εισαγωγής Νεοδιαγνωσμένοι με ΣΔ τ2. ΣΔτ2 και μακροαγγειακή ή μικροαγγειακή νόσο ή 1 παράγοντα κινδύνου ΚΑΝ ΣΔτ2 και ΚΑΝ ή 2 παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ Μακράς διάρκειας αρρύθμιστος ΣΔ

25 Η ιδέα της UKPDS- R. Turner Νεοδιαγνωσθέντες διαβητικοί

26 Η μελέτη UKPDS : από το 1977 έως το 1997

27 Τυχαιοποίηση Κύρια τυχαιοποίηση n=4209 (82%) 342 σε μετφορμίνη 3867 Συμβατική θεραπεία (δίαιτα) 30% (n=1138) Εντατική θεραπεία 70% (n=2729) Σουλφονυλουρία n=1573 Ινσουλίνη n=1156

28 HbA 1c (%) HbA 1c 9 cross-sectional, median values 8 7 Μελέτη δυο θεραπευτικών στρατηγικών Conventional Μελέτη μονοθεραπείας για όσο μεγαλύτερο διάστημα μπορούμε Intensive Μελέτη σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς % upper limit of normal range Years from randomisation

29 Ποσοστό ασθενών με επεισόδιο UKPDS: Μείωση των επιπλοκών από τα μικρά αγγεία p<0.01 Συμβατική 10 0 Εντατικοποιημένη (SU, MET, ινσουλίνη) Έτη από τυχαιοποίηση UKPDS Group. 1998;352 Lancet. :

30 Αποτελέσματα της UKPDS Μέση διαφορά 0.9% σε μια 10ετία (7.0% στην ομάδα εντατικής θεραπείας vs 7.9% στην συμβατική ομάδα, p<0.0001). Μετφορμίνη Intensive (n=342) Sulphonylurea / Insulin Intensive (n=951) Change in risk* P value Change in risk* P value Θάνατοι σχετικοί με ΣΔ 42% % 0.19 Θνητότητα από κάθε αίτιο 36% % 0.49 Κάθε επεισόδιο που σχετίζεται με ΣΔ 32% % 0.46 Έμφραγμα μυοκαρδίου 39% % 0.11 ΑΕΕ 41% % 0.60 *Compared with conventional therapy (overweight group) UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

31 Αποτελέσματα αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου 1 στα στα 19.2 Μέγεθος επίδρασης Πιθανότητα null hypothesis να είναι αληθής Πιθανότητα λάθους

32 Αυτό το οδήγησε σε...

33 HR (95% CI) UKPDS: Στην μακροχόνια παρακολούθηση, σημαντική μείωση των ΕΜ με αρχικά εντατικοοιημένο έλεγχο EM θανατηφόρο ή όχι : Εντατικοποιημένη θεραπεία RR 0.84 p = RR 0.85 p = No. of events Conventional therapy Sulphonylurea insulin Overall values at the end of the study in 1997 Annual values during the 10-year post-trial monitoring period

34 Φαινόμενο μνήμης του έγκαιρου γλυκαιμικού ελέγχου-εντατική θεραπεία (SU, Ins) Μετά από 8.5 έτη παρακολούθησης μετά το τέλος της μελέτης Aggregate Endpoint Μικροαγγειακή νόσος RRR: 25% 24% P: Έμφραγμα μυοκαρδίου RRR: 16% 15% P: Θνητότητα (από κάθε αίτιο) RRR: 6% 13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

35 Φαινόμενο μνήμης του έγκαιρου γλυκαιμικού ελέγχου- Μετφορμίνη Μετά από 8.5 έτη παρακολούθησης μετά το τέλος της μελέτης Aggregate Endpoint Μικροαγγειακή νόσος RRR: 29% 16% P: Έμφραγμα μυοκαρδίου RRR: 39% 33% P: Θνητότητα (από κάθε αίτιο) RRR: 36% 27% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

36 Συμπεράσματα UKPDS Η μείωση της Hbα1c στο 7% μειώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές. Η μείωση αυτή διατηρείται και 10 χρόνια μετά παρά την απώλεια της αρχικής διαφοράς στην HbA1c. Στην φάση της παρακολούθησης εμφανίζεται μείωση και στα εμφράγματα και στους θανάτους σε αυτούς που θεραπεύτηκαν εντατικά και όχι μόνο στην υποομάδα της μετφορμίνης. Πρωτογενής πρόληψη : Αποτελεσματική- θεραπεύστε νωρίς-έγκαιρα! Προσεκτική ανάγνωση : Το 7% είναι διάμεση τιμή. Στο τέλος της μελέτης ήταν πολύ υψηλότερη. Η εντατική θεραπεία (σουλφονυλουρία και αν σάκχαρο >270 και μετφορμίνη και αν πάλι αποτυχία τότε μόνο Ultralente δεν έχει καμιά σχέση με την πραγματικότητα σήμερα!!) Λείπουν νεώτερα φάρμακα και διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου.

37 Ομάδες μελέτης UKPDS Μια μελέτη δυο πολιτικών θεραπείας. Μια μελέτη μονοθεραπείας για όσον μακρόν περισσότερο. Μια μελέτη νεοδιαγνωσμένων διαβητικών.

38 Glucose study II

39

40 Σκοπός υπομελέτης : Εκτίμηση της βελτίωσης του γλυκαιμικού ελέγχου με την έγκαιρη προσθήκη μετφορμίνης σε μονοθεραπεία με σουλφονυλουρία.

41 Θάνατοι που σχετίζονται με τον διαβήτη. 20 Log rank p=0.039 RR 1.96 (1.02 to 3.75) Sulphonylurea n=269 Sulphonylurea + Metformin n= Log rank p=0.16 RR 1.37 (0.88 to 2.14) Five-year post study monitoring Έτη από την τυχαιοποίηση UKPDS 34 Lancet 1998; 352:854

42 Διαφορετικοί πληθυσμοί στις επόμενες μελέτες

43 ACCORD ADVANCE VADT N 10,251 11,140 1,791 Μέση ηλικία Διάρκεια ΣΔ 10 yr 8 yr 11.5 yr Ιστορικό CVD 35% 32% 40% BMI Σύγκριση πρόσφατων μελετών Baseline μέση A1c 8.3% 7.5% 9.4% Στατίνη 62% 88% 28% 47% 58% 84% Αντιαιμοπεταλιακό 54.5% 75.5% 48% 62% 76% 93% Διάρκεια μελέτης Στόχος A1c <6% vs 7-8% <6.5% vs Usual <6% vs 8-9% Επιτευχθείσα A1c 6.4% και 7.5% 6.4% και 7.0% 6.9% και 8.4% LDL στο τέλος BP στο τέλος 127/67 136/74 127/69 Κάπνισμα 9.9% στο τέλος 8% στο τέλος 17% στην αρχή εντατικοποιημένη vs. Standard A 1C, % 6.4 vs vs. 7.3* 6.9 vs. 8.4 Θάνατος από κάθε αίτιο, % 5.0 vs vs. 9.6 NA Θάνατος από ΚΑ επεισόδια, 2.6 vs vs vs. 1.7 % Μη θανατηφόρα ΕΜ, % 3.6 vs vs vs. 6.3 Μη θανατηφόρα ΑΕΕ, % 1.3 vs vs vs. 3.1 Νέα ή επιδείνωση NA 4.1 vs. 5.2 NA νεφροπάθειας, % Σοβαρές/Μείζονες 10.5 vs vs vs. 9.7 υπογλυκαιμίες, % Πρόσκτηση ΣΒ, kg 3.5 vs vs NA

44 ACCORD: Σχεδιασμός μελέτης N = 10,251 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και ΚΑΝ ή άλλους παράγοντες κινδύνου Μελέτη ΑΠ (n) Μελέτη λιπιδίων* (n) SBP <120 mg Hg SBP <140 mg Hg Group A Group B Μελέτη γλυκαιμίας A1C <6% A1C 7.0%-7.9% *Statin + fibrate vs statin, treatment group assignment blinded until end of trial Primary outcome: CV death, MI, stroke ACCORD Study Group. Am J Cardiol. 2007;99(suppl):21i-33i.

45 Κριτήρια εισαγωγής-αποκλεισμού

46 Εντατική θεραπεία Όριο εντατικοποίησης Ομάδα Εντατική θεραπεία A1C Στόχος A1C < 6% > 5.9% > 50% των αποτελεσμάτων SMBG/4 ημέρες Νηστείας > 100 Ή 2 ώρες PP > 140 Rx μειώνεται όταν υπάρχει σημαντική υπογλυκαιμία. Συμβατική θεραπεία Ακόμα και αν A1C είναι <6.0 Όριο δράσης Ομάδα A1C στόχος A1C Συνήθης θεραπεία 7-7.9% >8.0% 6.5%-6.9% X 2 Ή < 6.5% Αύξηση RX Μείωση Rx αν: Σάκχαρο νηστείας < 90 ή Συμπτωματική υπογλυκαιμία Μόνο αν λαμβάνει ινσουλίνη ή εκκριταγωγό.

47 Πόσο χαμηλά με ασφάλεια;

48 Κατανομή HbA1c : 12 Μήνες.

49 ACCORD: ποια φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν Εντατικοποιημένη θεραπεία (n = 5128) Ασθενείς (%) Μετφορμίνη Εκκριταγωγό Γλιταζόνη (Ροσιγλιταζόνη) α-glucosidase inhibitor Ινκρετίνη (Εξενατίδη) Ινσουλίνη Σταθερή θεραπεία (n = 5123) Μετφορμίνη Ροσιγλιταζόνη Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη Ακαρβόζη Ινσουλίνη Glargine Ινσουλίνη Aspart Ινσουλίνη 70/30, N, R Εξενατίδη ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

50 ACCORD: Επίδραση θεραπείας στα επίπεδα γλυκόζης Συνήθης θεραπεία A1C (%) Εντατική θεραπεία Time (years) 6 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

51 ACCORD: Επίδραση της παρέμβασης στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΕΜ ή ΑΕΕ ή θάνατος από ΚΑΕ) Ασθενείς με επεισόδιο (%) HR 0.90 ( ) P = 0.16 Primary outcome= intensive vs. standard - CV outcome= (6.9% vs 7.2%) P=0.16 -Nonfatal MI (3.6% vs. 4.6%) P= Nonfatal stroke (1.3% vs. 1.2%) P=0.74 -CV death (2.6% vs. 1.8%) P=0.02 -Secondary outcome= intensive vs. standard -All cause death (5% vs. 4%) P=0.04 Συνήθης θεραπεία 5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Χρόνος (έτη) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

52 Περισσότεροι θάνατοι. Γιατί;

53 Αλλαγές στο ΣΒ. Μείωση Αύξηση

54 Σοβαρή υπογλυκαιμία Intensive Group Annual Incidence Rate = 3.3% Standard Group Annual Incidence Rate = 1.0%

55 Μπορεί η ACCORD να ξεκαθαρίσει αν οι υπογλυκαιμίες είναι η αιτία των αυξημένων θανάτων? Εντατική θεραπεία Εντατική θεραπεία Υψηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμιών Υψηλότερη θνητότητα Υψηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμιών Υψηλότερη θνητότητα ΟΧΙ!

56 Η θνητότητα ανάλογα με τις υπογλυκαιμίες και την ομάδα θεραπείας Overall Never Experienced a Hypoglycemic Event Experienced Hypoglycemic Event Intensive Glycemia 1.4% / year (257 Deaths) 1.3% / year (223 Deaths) 2.8% / year (34 Deaths) Standard Glycemia 1.1% / year (203 Deaths) 1.1% / year (186 Deaths) 4.9% / year (17 Deaths) Hazard Ratio (95% CI) 1.22 (1.01, 1.46) 1.24 (1.02, 1.50) 0.54 (030, 0.96) Interaction P < 0.01 Mortality Higher in Intensive Group Mortality Higher in Standard Group

57 ACCORD study : επίδραση του είδους της θεραπείας

58 Επιδημιολογική συσχέτιση θνητότητας με HbA1c ακολουθεί διαφορετική μορφολογία στις δυο ομάδες

59 Θάνατοι ανάλογα με την πτώση της HbA1c

60 VADT σχεδιασμός

61 VADT- Αλλαγή HbA1c N Engl J Med 2009;360.

62 Proportion Free of Primary Outcome VA Diabetes Trial: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Intensive 0.6 Standard Hazard Ratio & CL (0.728, 1.036) P= N Engl J Med 2009; Follow-Up (years)

63 VADT N Engl J Med 2009;360.

64 ADVANCE: Σχεδιασμός μελέτης N = 11,140 with T2DM and high risk for CV events Perindopril + Indapamide Placebo Intensive glucose control Intensive glucose control + Perindopril/Indapamide Intensive glucose control + Placebo Standard glucose control Standard glucose control + Perindopril/Indapamide Standard glucose control + Placebo n = 5569 n = 5571 Primary outcome: Macro (CV death, MI, stroke), micro (new/worsening nephropathy, retinopathy) ADVANCE Collaborative Group. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28.

65 ADVANCE : Έλεγχος στρατηγικής αυστηρού ελέγχου βασισμένου στην γλικλαζίδη Όχι φάρμακο Άλλες SUs Μετφορμίνη Έναρξη Αλλαγή Προσθήκη Γλικλαζίδη MR 30 mg Τιτλοποίηση φαρμάκων στην διακριτική ευχέρια του ιατρού. Βασίζεται στην HbA 1c και στην τιμή FBG. HbA 1c στόχος 6.5% 60 mg 90 mg 120 mg Προσθήκη άλλου φαρμάκου Προσθήκη ινσουλίνης Προοδευτικά μεγιστοποίηση της δόσης 70% των ασθενών

66 Mean HbA1c (%) Τι είδαμε στην μελέτη ADVANCE? A 1c προοδευτική μείωση που διατηρείται Standard Intensive (Gliclazide MR) Δ 0.67% (95% CI ); p< Follow-up (Months) Gliclazide MR at the dose of 120 mg in 70% of patients Mean HbA 1c at final visit 7.3 % 6.5% Προοδευτική και σταθερή μείωση του σακχάρου (6.5% A1c) Λίγες σοβαρές υπογλυκαιμίες Νεφροπροστασία (-21% νεφροπάθεια, υποστροφή σε νορμοαλβουμινουρία) Τάση μείωσης θνητότητας από ΚΑ επεισόδια (-12%) Ασφαλής και ουδέτερη στο ΣΒ. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008; 358:

67 ADVANCE: Επίδραση στα μακροαγγειακά επεισόδια CV death, MI stroke 25 Cumulative incidence (%) HR 0.94 ( ) P = 0.32 Standard control Intensive control Follow-up (months) ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

68 Severe hypoglycemic events Severe hypoglycemic events Severe hypoglycemic events ADVANCE, ACCORD και VADT Επίπτωση σοβαρών υπογλυκαιμιών 15 ADVANCE patients/year 15 ACCORD patients/year 15 VADT patients/year Standard Intensive P< Standard Intensive Standard Intensive P<0.001 P<0, Major hypoglycaemia was uncommon in ADVANCE and only reported in 231 patients among 11,140 followed for 5 years, 150 in intensive group and 81 in standard control group ADVANCE: N Engl J Med 2008; 358, ACCORD: N Engl J Med 2008; 358, VADT: N Engl J Med 2009;360:

69 Αποτελέσματα στις ομάδες εντατικού ελέγχου στις μελέτες ADVANCE και ACCORD Διαφορές μεταξύ ACCORD και ADVANCE Διάμεση HbA1c ADVANCE 6.4 % ACCORD 6.4 % Σοβαρές υπογλυκαιμίες 2.5 % 16.2 % % Φάρμακα Εκκριταγωγά Μετφορμίνη Γλιταζόνη Ινσουλίνη 92 % 74 % 17 % 40% Gliclazide MR 87 % 95 % 92 % 77% Glibenclamide Glimepiride

70 Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΟΧΙ ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μείζονα αγγειακά επεισόδια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive HbA 1c (%) All-cause mortality ACCORD 257 (1.41) 203 (1.14) ADVANCE 498 (1.86) 533 (1.99) UKPDS 123 (0.13) 53 (0.25) VADT 102 (2.22) 95 (2.06) Overall Cardiovascular death ACCORD 137 (0.79) 94 (0.56) ADVANCE 253 (0.95) 289 (1.08) UKPDS 71 (0.53) 29 (0.52) VADT 38 (0.83) 29 (0.63) Overall Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 1.04 ( ) 1.10 ( ) Hazard ratio (95% CI)

71 Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΝ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μείζονα αγγειακά επεισόδια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive ΔHbA 1c (%) Major cardiovascular events * ACCORD 352 (2.11) 371 (2.29) ADVANCE 557 (2.15) 590 (2.28) UKPDS 169 (1.30) 87 (1.60) VADT 116 (2.68) 128 (2.98) Overall Stroke Overall Myocardial infarction Overall Hospitalised/fatal heart failure Overall Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 0.91 ( ) 0.96 ( ) 0.85 ( ) 1.00 ( ) Hazard ratio (95% CI)

72 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Μέρος Γ Επίδραση φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)

73 To 2007, ξεχωριστές μετα-αναλύσεις έδειξαν διαφορετική ΚΑ επίδραση των δυο εκπροσώπων της κατηγορίας Ροσιγλιταζόνη μετα-ανάλυση 1 Πιογλιταζόνη μετα-ανάλυση 2 MI OR 1.43 (95% CI: ) p = 0.03 CV death OR 1.64 (95% CI: ) p = , MI HR 0.81 (95% CI: ) p = 0.08 Death HR 0.92 (95% CI: ) p = , Favours rosiglitazone Favours control Favours pioglitazone Favours control Καμιά κλινική μελέτη δεν συνέκρινε άμεσα τις ΚΑ επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης και της πιογλιταζόνης

74 Proportion of events (%) Proportion of events (%) PROactive: Η Πιογλιταζόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου/εμ/αεε Χρόνος έως το πρωτογενές τελικό σημείο * Χρόνος έως θάνατο, ΑΕΕ, ΕΜ Pioglitazone (514 events) Placebo (572 events) Pioglitazone (301 events) Placebo (358 events) Time from randomisation (months) HR 0.90 (95% CI: ) p = Time from randomisation (months) HR 0.84 (95% CI: ) p = Νοσηλεία για ΚΑ : 6% (149 of 2605) in pioglitazone vs 4% (108 of 2633) in placebo; p = 0.007

75 Ροσιγλιταζόνη : Τα αποτελέσματα της RECORD δεν ανέδειξαν αύξηση των ΚΑ επεισοδίων και θανάτων CV outcomes for RECORD trial (original data) 1,2 Rosiglitazone N = 2220 Active control N = 2227 HR 95% CI Primary endpoint CV death or CV hospitalisation Secondary endpoint All-cause death CV death MI Stroke CV death, MI or stroke Heart failure Το 2013, το FDA αποφάσισε να μειώσει τους περιορισμούς συνταγογράφησης για την ροσιγλιταζόνη 3 Η ασάφεια παραμένει 4

76 ΚΑ επιπτώσεις αντιδιαβητικών αγωγών οδήγησε το FDA να απαιτεί μελέτες ΚΑ ασφάλειας για τα νεώτερα φάρμακα Η Μουραγλιταζάρη είχε αυξημένο ΚΑ κίνδυνο από την εκτίμηση του FDA 2 Η ροσιγλιταζόνη σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΜ και ΚΑ θανάτου 3 Μελέτη ACCORD : Εντατική θεραπεία μείωσης σακχάρου σχετίστηκε με αύξηση θνητότητας από κάθε αίτιο 4 HR 1.22 (95% CI ); p = 0.04 Ο Sponsor το απέσυρε 1 Απόσυρση στην EU 1 Περιορισμοί χρήσης στις ΗΠΑ 1 * *In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone Νέες απαιτήσεις από τον FDA 5 Νέες απαιτήσεις από τον EMA 6 Τα νέα φάρμακα για τον διαβήτη πρέπει να δείχνουν ΚΑ ασφάλεια στις μετααναλύσεις και σε μελέτη ΚΑ ασφάλειας (CV outcome trial,cvot)

77 Απαιτήσεις ρυθμιστικών οργανισμών για τα νέα αντιδιαβητικά φάρμακα FDA 2008 οδηγίες στην βιομηχανία 1 EMA 2012 οδηγίες 2 To establish the safety of a new antidiabetes drug to treat T2D, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in CV risk. Important CV events should be analysed High-risk population to be included Long-term data required ( 2 years) Prospective adjudication of CV events by an independent committee Phase II and III trials designed and conducted to permit meta-analysis to be performed at completion A fully powered CV safety assessment, e.g., based on a dedicated CV outcome study, should be submitted before marketing authorisation whenever a safety concern is intrinsic in the molecule/moa or has emerged from preclinical/clinical registration studies. Two approaches are recommended: Meta-analysis of safety events Specific long-term controlled outcome study with at least months follow-up

78 Οδηγίες του FDA για τα ΚΑ επεισόδια : Μετα-ανάλυση και μελέτες CVOT Upper bound of 2-sided 95% CI Post-marketing CV trial(s) may not be necessary if < 1.3 If overall risk benefit analysis supports approval, postmarketing CV trial(s) needed to prove < 1.3 Inadequate data to support approval RR of incidence of CV events with investigational agent vs control

79 Number of events Απαιτήσεις FDA για ΚΑ ασφάλεια Αριθμός των ΚΑ επεισοδίων για το 1.3 όριο μη-κατωτερότητας Assumed true relative risk 80% power 90% power Αν υποθέσουμε πως ο σχετικός κίνδυνος είναι 1.0 και θέλουμε ισχύ 90%, τα ΚΑ επεισόδια που απαιτούνται για το CI άνω όριο μη-κατωτερότητας είναι : 611 επεισόδια για το 1.3 όριο κινδύνου. Geiger et al. Ther Innovation Reg Science 2014;1 15.

80 Νέες οδηγίες για τα νέα φάρμακα

81 Σχεδιασμός CVOT για τον ΣΔ Σκοπός Καθορισμός επίδρασης φαρμάκου X σε σύγκριση με με placebo/ενεργό φάρμακο σε ΚΑ επεισόδια, αν προστεθεί στην υπάρχουσα θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες, σε ασθενείς με ΣΔ τ2. Συνήθης φροντίδα Μείωση σακχάρου, ΑΠ, λιπιδίων κλπ Ασθενείς υψηλού κινδύνου Run-in R Placebo Drug X Σύνθετο τελικό σημείο Στατιστική Επεισόδια Το Όλοι Καθώς FDA οι απαιτεί ασθενείς να είναι δειχθεί στην η ασφάλεια συνήθη αγωγή σε πληθυσμό (για τον ΣΔ υψηλού και άλλους κινδύνου παράγοντες FDA απαιτεί η προσκόλληση ως πρωτογενές στην θεραπεία τελικό σημείο βάσης το ενθαρρύνεται, 3P-MACE ή το οι 4P-MACE CVOTs 1 δεν (e.g., κινδύνου); σχεδιάστηκαν Οι ερευνητές για να αναδείξουν ενθαρρύνουν διαφορά τις τοπικές στις δυο οδηγίες νοσηλεία Οι μελέτες για οδηγούνται ασταθή στηθάγχη) από τα επεισόδια 1 και δεν είναι ομάδες προκαθορισμένου της μελέτης χρόνου

82 Οι CVOTs σχεδιάζονται για να ερευνήσουν τις δράσεις ενός φαρμάκου ή μιας θεραπευτικής στρατηγικής (πχ μείωσης της γλυκόζης) Μελέτες θεραπευτικής στρατηγικής Μελέτες ειδικές φαρμάκων UKPDS 1,2 FPG < 110 vs < 270 mg% Μελέτησε μετφορμίνη vs SU + ινσουλίνη 2 VADT 3 HbA 1c 6% vs 8 9% ACCORD 4 HbA 1c < 6% vs 7 7.9% ADVANCE 5 HbA 1c < 6.5% vs SOC Εκτίμησε γλικλαζίδη + άλλα φάρμακα vs standard θεραπεία PROactive 6 RECORD 7 SAVOR-TIMI 53 8 EXAMINE 9 ELIXA 10 TECOS 11 EMPA-REG OUTCOME 12 Πιογλιταζόνη vs placebo Ροσιγλιταζόνη + μετφορμίνη ή SU vs μετφορμίνη + SU Σαξαγλιπτίνη vs placebo Αλογλιπτίνη vs placebo Λιξισενατίδη vs placebo Σιταγλιπτίνη vs placebo Εμπαγλιφλοζίνη vs placebo

83 Μελέτες CVOTs με αντιδιαβητικά φάρμακα SAVOR-TIMI 53 1 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE OMNEON 13 (n = 4000) 4P-MACE CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS 4 (n = 14,724) P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4P-MACE + renal ELIXA 3 (n = 6068) 844 4P-MACE SUSTAIN-6 7 (n = 3297) 3P-MACE EXSCEL 14 (n = 14,000) P-MACE REWIND 16 (n = 9622) P-MACE DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER 6 (n = 9340) 611 3P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria CANVAS 10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT 9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes 19 (n = 9400) 3P-MACE DECLARE-TIMI (n = 17,150) P-MACE Ertugliflozin CVOT 18 (n = 3900) 3P-MACE

84 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA 1c Εύρος, % Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Πρωτεύον Τελικό σημείο EXAMINE 6,5 11,0 Τ Αλογλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI 6,5 12,0 Τ Σαξαγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ TECOS 6,5 8,0 Τ Σιταγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησης α Α Προσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

85 Μελέτες CVOTS με DPP4 αναστολείς που έχουν ολοκληρωθεί. SAVOR-TIMI 53 1 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA 1c % n = 16,492 Saxagliptin Placebo 2.1 year median follow-up 3P-MACE 1.00 (95% CI ) p = 0.99 (superiority) EXAMINE 2 ACS HbA 1c % n = 5380 Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 3P-MACE 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS year median follow-up CVD HbA 1c % n = 14,735 Sitagliptin Placebo 4P-MACE 0.98 (95% CI ) p = 0.65 (superiority) Randomisation years of median follow-up

86 Κίνδυνος, κατά την Έναρξη, των Πληθυσμών Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων Παράγοντες Κινδύνου Σταθερή Στεφανιαία νόσος- Καρδιαγγειακή νόσος- Περιφερική αγγειακή νόσος Ασθενείς μετά οξύ στεφανιαίο Σαξαγλιπτίνη SAVOR-TIMI (N=16.492) 2 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ Σιταγλιπτίνη TECOS (N=~14.000) 3 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ Αλογλιπτίνη EXAMINE (N=5380) 1 ΟΣΣ εντός15 90 ημερών Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Ολοκλήρωση Δεκ 2014 Ολοκλήρωση Ιαν 2018 ΚΑ = καρδιαγγειακός, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑΝ = καρδιαγγειακή νόσος, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369: Green JB et al. Am Heart J 2013;166: e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. NCT Accessed September 12, 2014.

87 Καρδιακή ανεπάρκεια; TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Σημαντική στο άνω τεταρτημόριο της ΒΝΡ (333 με 444 pg/ml). Τα δεδομένα της EXAMINE post hoc Απαιτείται περαιτέρω ανάλυση : Αλληλεπίδραση με ΑΜΕΑ;

88 Παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση ΚΑ στην SAVOR TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG

89 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

90 Σύνοψη των μελετών καρδιοαγγειακής έκβασης με αγωνιστές των GLP1 υποδοχέων ELIXA 1,2 LEADER 3 SUSTAIN-6 4 EXSCEL 5 REWIND 6 HARMONY OUTCOMES 7 Intervention Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo Semaglutide/ placebo Main inclusion criteria History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF Evidence of CV disease Exenatide No CV criteria ER*/ placebo specified Dulaglutide/ placebo Albiglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or 2 CV risk factors Established CVD No. of patients Primary outcome P-MACE P-MACE P-MACE 14,000 3P-MACE Key 2 outcome Expanded MACE Expanded MACE Expanded MACE All-cause mortality; HHF P-MACE Microvascular composite P-MACE Expanded MACE Target no. of events 844 > 611 Not specified Not specified Not specified Estimated follow-up 2.1 years median Up to ~5 years Up to ~3 years Up to ~7.5 years Up to ~6.5 years Estimated completion Completed Completed Completed Apr-18 Apr-19 Not specified 3 5 years May-19

91 Ευρήματα της μελέτης ELIXA ELIXA 1 ACS HbA 1c % n = 6068 Lixisenatide Placebo 2.1 year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI ) Randomisation years of median follow-up Όχι διαφορά στο 4P-MACE με την λιξισενατίδη vs placebo HR 1.02 (95% CI ) Όχι διαφορά στην HHF με την λιξισενατίδη vs placebo HR 0.96 (95% CI ) Όχι διαφορά στον ΚΑ θάνατο + HHF με την λιξισενατίδη vs placebo HR 0.97 (95% CI )

92 Σύγκριση με ELIXA

93 Μελέτες GLP-1 RAs

94 Interventions Main inclusion criteria EMPA-REG CANVAS OUTCOME 1 2 CANVAS-R 3 CREDENCE 4 DECLARE- TIMI 58 5 Empagliflozin/ placebo Est. vascular complications Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Stage 2 or 3 CKD + macroalbuminuria Dapagliflozin/ placebo High risk for CV events Ertugliflozin CVOT 6 Ertugliflozin/ placebo Est. vascular complications No. of patients , Primary outcome Key secondary outcome Target no. of events Μελέτες ΚΑ έκβασης με αναστολείς SGLT2 Estimated median FU Estimated completion 3P-MACE 3P-MACE Progression of albuminuria 4P-MACE Fasting insulin secretion, progression of albuminuria Regression of albuminuria, change in egfr ESKD, S-creatinine doubling, renal/cv death 4P-MACE + HHF 3P-MACE 4P-MACE + HHF + revascularisation 3P-MACE 4P-MACE TBD TBD 1390 TBD ~3 years 6 7 years 3 years ~4 years 4 5 years 5 7 years ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΗΚ Ε EASD 15 Apr

95 Πρωτογενές καταληκτικό σημείο : 3-σημείων MACE Μείωση 14% HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p )

96 ΚΑ θάνατοι HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Μείωση 38 %

97 Ολική θνητότητα HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Μείωση 32 %

98 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Μείωση 35 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

99 ΚΑ θάνατοι, ΕΜ, ΑΕΕ. Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* ΚΑ θάνατοι 172/ / (0.49, 0.77) < Μη θανατηφόρο ΕΜ 213/ / (0.70, 1.09) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo

100 Οι άλλες μελέτες; Διαφορετικοί πληθυσμοίποικίλα τελικά σημεία CVD H x 100% 3-MACE 4-MACE Primary EP powered for superiority :YES CVD H x 62,7% albuminouria 3-MACE Primary EP powered for superiority :NO CVD risk pts 3-MACE Primary EP powered for superiority :YES CVD H x 100% No HF NYHA III, IV 3-MACE 4 MACE Primary EP powered for superiority :NO Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

101 Μια παρατήρηση όλων των μελετών καρδιαγγειακών επεισοδίων σε άτομα με ΣΔ

102 Πολλά ευχάριστα νέα για τα φάρμακα του ΣΔ

103

104 ΚΑΙΡΟΣ ΓΙΑ ΝΕΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ ΠΑΛΙΟΣ ΔΡΟΜΟΣ : (ΓΕΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ, ΑΙΧΜΕΣ) ΔΕΝ ΟΔΗΓΕΙ ΠΟΥΘΕΝΑ

105 ΝΕΟΙ ΔΡΟΜΟΙ

106 Νέος δρόμος : Τολμηρός αλλά γεφυρώνει τα κενά.