8. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ

Transcript

1 8. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΟΡΙΣΜΟΣ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Εμμηνόπαυση εξ ορισμού, είναι η τελευταία έμμηνος ρύση. Αποτελεί καθολικό και μη αναστρέψιμο μέρος της συνολικής διαδικασίας γήρανσης, και αφορά το αναπαραγωγικό σύστημα της γυναίκας. Η διάγνωση της εμμηνόπαυσης τίθεται μετά από 12 μήνες αμηνόρροιας και χαρακτηρίζεται από ποικιλία συμπτωμάτων που περιλαμβάνουν: Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Εξάψεις Ξηρότητα κόλπου, δυσπαρευνία Πρόσληψη βάρους Μαστωδυνία Κεφαλαλγία Αϋπνία Διαταραχές της διάθεσης Κατάθλιψη Οι ορμονικές μεταβολές και τα κλινικά συμπτώματα εμφανίζονται σε μια περίοδο που οδηγεί στην εμμηνόπαυση, η οποία ξεκινά αρκετά χρόνια πριν και καλείται κλιμακτήριος ή περιεμμηνόπαυση. Με την αύξηση του αριθμού των μεσήλικων και ηλικιωμένων ατόμων, υπάρχει μία ταυτόχρονη και συνεχής αύξηση του αριθμού των γυναικών που ζουν το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους σε υποοιστρογονική κατάσταση. Όλο και περισσότερες γυναίκες σήμερα, λόγω της αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης περίπου στα 79 χρόνια, βιώνουν τις συνέπειες της απώλειας των στεροειδών ορμονών από τις γονάδες. Παρά το γεγονός ότι ο χρόνος που δαπανάται στην εμμηνόπαυση (σήμερα έως το ένα τρίτο της ζωής) έχει αυξηθεί, η μέση ηλικία κατά την οποία εμφανίζεται η εμμηνόπαυση, περίπου τα έτη, δεν έχει αλλάξει από την αρχαιότητα. Παράγοντες που μπορούν να μειώσουν την ηλικία της φυσιολογικής εμμηνόπαυσης είναι: Το κάπνισμα Η υστερεκτομία Η ωοθηκεκτομία Το εύθραυστο Χ χρωμόσωμα Αυτοάνοσα νοσήματα Διαβίωση σε υψηλό υψόμετρο Ιστορικό προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Τα συμπτώματα που προαναφέρθηκαν, διαρκούν άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα. Μπορεί να ξεκινήσουν μέχρι 6 έτη πριν την εμμηνόπαυση και να συνεχιστούν για αρκετά χρόνια. Με την Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 213

2 ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΑ πάροδο του χρόνου, όσο χάνεται η ωοθηκική ανταπόκριση στις γοναδοτροπίνες, τα σχετιζόμενα συμπτώματα επίσης μειώνονται. Η επίδραση της εξάντλησης των γοναδικών ορμονών μπορεί να είναι εμφανής στην γυναικολογική εξέταση, με τις αλλαγές μερικές φορές να συμβαίνουν πριν την εμμηνόπαυση. Με την απώλεια των οιστρογόνων, το επιθήλιο του κόλπου γίνεται εξέρυθρο, καθώς λεπτύνεται το επιθήλιο και τα μικρά υποκείμενα τριχοειδή γίνονται πιο εμφανή. Αργότερα, καθώς το επιθήλιο γίνεται περισσότερο ατροφικό, η επιφάνεια γίνεται περισσότερο ωχρή, λόγω της μείωσης των τριχοειδών. Χάνεται η πτύχωση και ο βλεννογόνος γίνεται λείος, ξηρός και εύθρυπτος, γεγονός που προκαλεί δυσπαρευνία. Με την αμφίχειρη εξέταση, διαπιστώνεται ότι η μήτρα είναι μικρότερη από το κανονικό, και δεν ψηλαφώνται τα εξαρτήματα. Αν υπάρχουν ινομυώματα, μικραίνουν σε μέγεθος, μερικές φορές τόσο, ώστε να μην ψηλαφώνται πλέον. Η ενδομητρίωση και η αδενομύωση υποστρέφουν με την έλευση της εμμηνόπαυσης και πολλές γυναίκες με χρόνιο πυελικό άλγος βρίσκουν οριστική ανακούφιση. Σε πιο ηλικιωμένες γυναίκες συμβαίνουν προπτώσεις των γεννητικών οργάνων λόγω απώλειας τόνου των μυών του περινέου (κυστεοκήλη, ορθοκήλη, πρόπτωση μήτρας). Η ατροφική κυστίτιδα, μπορεί να μιμηθεί ουρολοίμωξη. Οι ασθενείς αναφέρουν συμπτώματα συχνουρίας, επιτακτικής ούρησης και ακράτειας. Δεδομένου ότι οι γυναίκες αυτές είναι επιρρεπείς στις ουρολοιμώξεις, σε κάθε συμπτωματική περίπτωση συνιστάται καλλιέργεια ούρων. Επιπρόσθετα παρατηρούνται απώλεια της ελαστικότητας του δέρματος, μείωση της οστικής πυκνότητας (οστεοπενία οστεοπόρωση) και αντικατάσταση του πυκνού μαζικού αδένα από λιπώδη ιστό, γεγονός που καθιστά τη μαστογραφία ευκολότερη. Το πιο συχνό σύμπτωμα για το οποίο παραπονούνται οι γυναίκες στην κλιμακτήριο είναι οι εξάψεις. Αποτελούν αγγειοκινητικό φαινόμενο, αφορούν το 75% των περι- και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Η έναρξη και η διάρκειά τους είναι απρόβλεπτη. Περιγράφονται ως αίσθημα καύσου που ξεκινά περιομφαλικά, και επεκτείνεται στο άνω μέρος του σώματος και στο πρόσωπο και συνοδεύονται από έντονη εφίδρωση. Γυναίκες με εξάψεις μεγάλης έντασης μπορεί επίσης να παραπονεθούν για γνωστικές ή συναισθηματικές διαταραχές που προκύπτουν από την έλλειψη ύπνου. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ Η έκκριση των γοναδοτροπινών αυξάνεται δραματικά μετά την εμμηνόπαυση. Τα επίπεδα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) είναι υψηλότερα από εκείνα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ενώ και οι δύο αυξάνονται σε επίπεδα υψηλότερα από εκείνα που αναμένονται κατά τη διάρκεια της αιχμής του εμμηνορυσιακού κύκλου. Η αύξηση της FSH προηγείται της αύξησης της LH. Η FSH είναι ο δείκτης που τεκμηριώνει την ωοθηκική ανεπάρκεια. Η LH δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση. Τα επίπεδα της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης έχουν πολύ διαφορετικές τιμές πριν και μετά την εμμηνόπαυση, και αυτά τα επίπεδα είναι προφανώς πολύ χαμηλότερα στην εμμηνόπαυση. Τα επιχρίσματα του κολπικού επιθηλίου παρέχουν μία σύνθετη εικόνα της ενδογενούς και εξωγενούς οιστρογονικής επίδρασης με την πάροδο του χρόνου: Όσο μεγαλύτερη είναι η παρουσία οιστρογόνων, τόσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των επιφανειακών κυττάρων. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 214

3 8. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣH Δεν υπάρχουν ειδικές μεταβολές στη θυρεοειδική λειτουργία μετά την εμμηνόπαυση. Άλλοι δείκτες της ωοθηκικής γήρανσης περιλαμβάνουν την αντιμυλλέρια ορμόνη (ΑΜΗ) και την μυλλεριανή ανασταλτική ουσία (MIS), οι οποίες παράγονται από τα κοκκώδη κύτταρα των ωοθυλακίων. Η προσδιορισμός αυτών των δεικτών μπορεί να είναι η πρωιμότερος και πιο αποτελεσματικός τρόπος για την εκτίμηση της πορείας προς την εμμηνόπαυση. Επί του παρόντος ωστόσο, οι δείκτες αυτοί δεν έχουν αναπτυχθεί αρκετά, ώστε να χρησιμοποιούνται ως μέθοδος ρουτίνας. Συνεπώς, μια αύξηση της FSH στον ορό, και μείωση της οιστραδιόλης και της ινχιμπίνης, αποτελούν τις μείζονες αλλαγές που σηματοδοτούν την μετάβαση στην εμμηνόπαυση. Η βιοψία του ενδομητρίου μπορεί να αναδείξει ποικιλία εμφανίσεων, από ήπια αναπλαστικό, έως ατροφικό. Δεν παρατηρούνται εκκριτικές αλλαγές μετά την εμμηνόπαυση, δεδομένου ότι εφόσον δεν υπάρχει ωοθυλακιορρηξία, δεν δημιουργείται ωχρό σωμάτιο και ως εκ τούτου δεν παράγεται προγεστερόνη. Η υπερπλασία του ενδομητρίου αποτελεί σημείο οιστρογονικής υπερδιέγερσης, είτε ενδογενούς προέλευσης, είτε από θεραπεία υποκατάστασης και μπορεί να αποτελέσει προκαρκινική κατάσταση. Μπορεί να διαγνωστεί υπερηχογραφικά (ανεύρεση πάχους ενδομητρίου > 5 mm). ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Η οστεοπόρωση είναι μια σκελετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από απώλεια οστικής μάζας, επιδείνωση της μικροαρχιτεκτονικής και μείωση της ποιότητας του οστού, που οδηγούν σε αύξηση του κινδύνου αυτόματου κατάγματος. Η ηλικία είναι ένας σημαντικός παράγοντας που σχετίζεται με την ποιότητα του οστού. Οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες της μέγιστης οστικής μάζας και της ποιότητας του οστού φαίνεται ότι είναι γενετικοί. Πολλοί πολυμορφισμοί γονιδίων που επηρεάζουν τα οστά έχουν αναγνωριστεί. Ο κίνδυνος αυτόματου κατάγματος του ισχίου έχει μεγάλη διακύμανση μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων και φυλετικών ομάδων. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η πιο διαδεδομένη μέθοδος διάγνωσης της οστεοπόρωσης είναι η διπλής ενέργειας απορροφησιομετρία με ακτινοβολία (Dual-energy X-ray Absorptiometry - DXA) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης ή του ισχίου. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) έχει θεσπίσει κριτήρια για την DXA και αυτή η εξέταση αποτελεί την μόνη δοκιμασία που έχει επικυρωθεί επίσημα για την διάγνωση της οστεοπόρωσης. Η οστική μάζα της ασθενούς συγκρίνεται με τη μέση οστική μάζα νέων, υγιών γυναικών και υπολογίζεται έτσι το Τ-score. Οι κατηγορίες του T-score είναι: φυσιολογικό, οστεοπενία και οστεοπόρωση (Πίνακας 1). Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 215

4 ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΑ Πίνακας 1: Κριτήρια WHO για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης με DXA. Κατηγορία T Score* Φυσιολογικό Οστεοπενία < -1 > -2.5 Οστεοπόρωση -2.5 * To Τ Score είναι ο αριθμός των σταθερών αποκλίσεων πάνω ή κάτω από τη μέση τιμή της οστικής μάζας νέων, υγιών γυναικών. Το Ζ-Score συγκρίνει την οστική μάζα της ασθενούς με τη μέση τιμή της οστικής μάζας γυναικών της ίδιας ηλικίας. Μόνο όμως το T-Score χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Άλλες μέθοδοι για την πρόβλεψη του κινδύνου κατάγματος περιλαμβάνουν την περιφερική DXA, την οστική υπερηχομετρία και την ποσοτική αξονική τομογραφία (QCT), που υπολογίζουν την οστική πυκνότητα σε άλλα οστά του σώματος. Η κλινική διάγνωση της οστεοπόρωσης εδραιώνεται χωρίς απεικονιστικές μεθόδους, αν υπάρχει ιστορικό αυτόματου κατάγματος επί ελαχίστου τραυματισμού (σε περιπτώσεις δηλαδή κατάγματος που δεν αναμένεται να συμβεί στα περισσότερα άτομα υπό κανονικές συνθήκες). ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Οι δείκτες οστικού μεταβολισμού είναι βιοχημικοί δείκτες που μπορούν να μετρηθούν στο αίμα και στα ούρα και αντανακλούν το ισοζύγιο μεταξύ της οστικής παραγωγής και της οστικής απορρόφησης. Διακρίνονται σε δείκτες οστικού σχηματισμού (οστεοκαλσίνη, αλκαλική φωσφατάση οστικού τύπου, προκολλαγόνο τύπου Ι) και δείκτες οστικής απορρόφησης (δεοξυπυριδινολίνη, Ν-τελοπεπτίδια, C-τελοπεπτίδια). Δεν χρησιμοποιούνται για την διάγνωση της οστεοπόρωσης. Χρησιμεύουν τόσο για την ανίχνευση ατόμων που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για ταχεία απώλεια οστικής μάζας, όσο και για την παρακολούθηση της πορείας των ασθενών με οστεοπόρωση που λαμβάνουν αντιοστεοκλαστική αγωγή, προκειμένου να διαπιστωθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία και η συμμόρφωση των ασθενών. Οι μεταβολές στο ισοζύγιο των οστών ανιχνεύονται πολύ πιο γρήγορα στους βιοχημικούς αυτούς δείκτες (περίπου 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας), από ότι στην DXA, στην οποία φαίνονται μετά την παρέλευση τουλάχιστον ενός έτους. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πριν από την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας, και για τον σωστό σχεδιασμό της, πρέπει η ασθενής να ελεγχθεί για την παρουσία δευτερευόντων αιτιών οστεοπόρωσης, ειδικά οι σχετικά νέες ασθενείς μετά την εμμηνόπαυση με χαμηλό Z-Score. Οι αιτίες αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 216

5 8. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣH ρευματικά και αυτοάνοσα νοσήματα, γαστρεντερικές διαταραχές, παράγοντες lifestyle, λήψη συγκεκριμένων φαρμάκων, γενετικούς παράγοντες, υπογοναδικές καταστάσεις και αιματολογικά νοσήματα. Ο εργαστηριακός έλεγχος στις περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνει: Γενική αίματος Μεταβολικό προφίλ Επίπεδα ασβεστίου 24ώρου Επίπεδα 25-υδροξυβιταμίνης D Επίπεδα TSH Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού Αν δεν αποσαφηνιστεί κάποιο αίτιο, καλό είναι η ασθενής να παραπεμφθεί σε κάποιον ειδικό στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης. ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ Τα διφωσφονικά βρίσκονται στην κατηγορία των φαρμάκων κατά της οστικής απορρόφησης. Έχουν χρησιμοποιηθεί σε μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, οι οποίες έχουν αποδείξει τα οφέλη που παρέχουν απέναντι στη μείωση του κινδύνου των αυτόματων καταγμάτων (Πίνακας 2). Πίνακας 2: Διφωσφονικά που χορηγούνται για την πρόληψη και θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης. Φάρμακο Δοσολογία Ένδειξη Αλενδρονάτη Tabl 5 mg/d ή 35 mg 1 φορά την εβδομάδα PO Πρόληψη (Fosamax ) Tabl 10 mg/d ή 70 mg 1 φορά την εβδομάδα PO Θεραπεία Αλενδρονάτη + Χοληκαλσιφερόλη Tabl ( ) mg 1 φορά την εβδομάδα PO Θεραπεία (Fosavance ) Ριζεδρονάτη Tabl 5 mg/d ή 35 mg 1 φορά την εβδομάδα PO Πρόληψη (Actonel ) Tabl 75 σε 2 συνεχόμενες μέρες ή 150 mg /μήνα PO Θεραπεία Ιβανδρονικό οξύ Tabl 150 mg 1 φορά το μήνα ή 2,5 mg/d PO Πρόληψη + (Bonviva ) Θεραπεία Ζολενδρονικό οξύ Inj 5 mg 1 φορά ανά 2 έτη Πρόληψη (Aclasta ) Inj 5 mg 1 φορά ανά έτος Θεραπεία Επιπλοκές των διφωσφονικών περιλαμβάνουν: διαταραχές του οισοφάγου, προσωρινή αστάθεια, υποκαλιαιμία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 217

6 ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΣΟΛΩΜΟΥ Η καλσιτονίνη χορηγείται ως φάρμακο που αναστέλλει την οστική απορρόφηση και είναι διαθέσιμο σε μορφή ρινικού spray και σε ενέσιμη μορφή που χορηγείται υποδόρια. Μειώνει τον κίνδυνο αυτομάτων καταγμάτων των σπονδύλων και παράλληλα μειώνει το άλγος που συνοδεύει τα κατάγματα αυτά. Δεν θα πρέπει να χορηγείται πριν περάσουν 5 έτη εγκατεστημένης εμμηνόπαυσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εξάψεις και ναυτία στην ενέσιμο μορφή και τοπικός ερεθισμός στην ρινική μορφή. Σκευάσματα: Miacalcic, Calsynar, Calcitonin, Calciplus, και άλλα. Χορηγείται σε δόση 200 μονάδων ημερησίως. ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη παραθυρεοειδική ορμόνη 1-34 (Τεριπαρατίδη - Forsteo ) και 1-84, είναι αναβολικοί παράγοντες και διεγείρουν την οστεοβλαστική δραστηριότητα. Φαίνεται ότι η παραθορμόνη αυξάνει το μήκος των οστικών δοκίδων και τη συνδεσιμότητά τους, συνεπώς βελτιώνει την μικροαρχιτεκτονική και την γεωμετρία των οστών. Η οδός χορήγησης είναι η ημερήσια υποδόρια ένεση. Η θεραπεία με παραθορμόνη περιορίζεται σε 2 χρόνια, διότι η χορήγηση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συνδέεται με την ανάπτυξη οστεοσαρκώματος σε πειραματόζωα. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ (ΘΟΥ) Η ορμονική θεραπεία, είτε μόνο με οιστρογόνα ή συνδυασμό οιστρογόνου/προγεσταγόνου, έχει ευεργετική επίδραση στην υγεία των οστών. Φαίνεται ότι η ΘΟΥ μειώνει τον κίνδυνο αυτόματων καταγμάτων των ισχίων και των σπονδύλων κατά 33 36%. Η ΘΟΥ είναι εγκεκριμένη για την πρόληψη της οστεοπόρωσης σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και αυτόματων καταγμάτων. Υπάρχουν διάφορα σκευάσματα ΘΟΥ, σε διάφορες μορφές χορήγησης. Τα οφέλη της είναι δοσοεξαρτώμενα. Η διάρκεια της ΘΟΥ είναι αντικείμενο ευρείας μελέτης, και οι τρέχουσες οδηγίες συνιστούν την μικρότερη δυνατή δόση για το μικρότερο δυνατό διάστημα, ειδικά στα συνδυασμένα σκευάσματα. Τα νεώτερα δεδομένα συνιστούν ότι η συνδυασμένη ΘΟΥ με οιστρογόνο/προγεσταγόνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για 3-5 έτη, πριν αρχίσει να αυξάνεται ο κίνδυνος για καρκίνο του μαστού. Η οιστρογονική θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί για μεγαλύτερο διάστημα, όταν απουσιάζουν άλλοι παράγοντες κινδύνου (μέχρι 15 έτη). ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ (SERMs) Τα SERMs είναι συνθετικές ενώσεις που συνδέονται με τους υποδοχείς των οιστρογόνων και παράγουν αγωνιστική δράση σε μερικούς ιστούς, ενώ δρουν ως ανταγωνιστές σε άλλους ιστούς. Έγκριση χορήγησης έχουν η κλομιφαίνη (Clomiphene Citrate, Serpafar ), η ταμοξιφαίνη (Nolvadex ), η τορεμιφαίνη (Fareston ), η ραλοξιφαίνη (Evista ) και η τιμπολόνη (Livial ). Η ταμοξιφαίνη προορίζεται κυρίως για την θεραπεία του καρκίνου του μαστού, αλλά έχει βρεθεί ότι έχει οιστρογονική δράση στην ανακατασκευή των οστών και στο μεταβολισμό της χοληστερόλης. Είναι επίσης γνωστό ότι έχει οιστρογονική δράση στο ενδομήτριο, αυξάνοντας Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 218

7 8. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣH έτσι τον σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης υπερπλασίας και καρκίνου. Γι αυτό το λόγο, δεν θα πρέπει να χορηγείται για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 5 ετών. Η Ραλοξιφαίνη είναι εγκεκριμένη για την πρόληψη και θεραπεία της οστεοπόρωσης στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Φαίνεται ότι σε αντίθεση με την Ταμοξιφαίνη και την τορεμιφαίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού και του ενδομητρίου. Ούτε η ραλοξιφαίνη, ούτε η ταμοξιφαίνη δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Κάθε γυναίκα που λαμβάνει ταμοξιφαίνη ή ραλοξιφαίνη και παρουσιάζει μετεμμηνοπαυσιακή κολπική αιμόρροια θα πρέπει να διερευνάται με βιοψία ενδομητρίου ή διαγνωστική απόξεση. Gaia Maternity Hospital - Athens Medical Center 2013 Σελίδα 219