GR somethink.gr

Transcript

1

2 GR somethink.gr

3 3 ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ ΠΡΟΕ ΡΟΥ Αγαπητοί συνάδελφοι, Οι λοιµώξεις συνεχίζουν να αποτελούν µεγάλο πρόβληµα στη δηµόσια υγεία και στην καθηµερινή απασχόληση του παιδιάτρου, είτε ως πρόληψη είτε ως αντιµετώπισή τους. Πρόσφατα παραδείγµατα στη δηµόσια υγεία είναι η επανεµφάνιση λύσσας, ελονοσίας, αλλά και δάγγειου πυρετού και πολιοµυελίτιδας στην ευρύτερη περιοχή µας. Άλλες λοιµώξεις συνεχίζουν να αποτελούν σοβαρό πρόβληµα στο νοσοκοµείο και στην κοινότητα. Η συνεχής επικαιροποίηση των γνώσεων όλων µας είναι επιτακτική ανάγκη. Αυτό προσπαθεί να προσφέρει το Σεµινάριο Παιδιατρικών Λοιµώξεων. Μετά 16 χρόνια συνεχούς προσφοράς στην ενηµέρωση των παιδιατρικών λοιµώξεων, εφέτος υπήρξαν κάποιες αλλαγές. Ο τίτλος του είναι Παιδιατρικές Λοιµώξεις 2014 και η οργανωτική επιτροπή έχει αλλάξει µε τη συµµετοχή νεότερων συναδέλφων που ασχολούνται µε τις λοιµώξεις. Τα θέµατα εφέτος είναι πολύ επιλεγµένα: τι νεώτερο µάθαµε σε συγκεκριµένες λοιµώξεις τα τελευταία 4-5 χρόνια. Σας περιµένουµε µε χαρά και εφέτος στο Σεµινάριο, που θα λάβει χώρα στις 15 Φεβρουαρίου 2014 στην Αίθουσα Τελετών του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης. Φιλικά, εκ µέρους της Οργανωτικής Επιτροπής Ο Πρόεδρος Εµµανουήλ Ροηλίδης, Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Α.Π.Θ.

4 4 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ Εισαγωγή Λοιµώξεις Αναπνευστικού Προεδρείο: Ι. Τσανάκας, Μ. Τσολιά Μικροβιακή πνευµονία: υπάρχει κάτι νεώτερο; Β. Σπούλου Νεώτεροι ιοί και αναπνευστικά σύνδροµα (boca, corona (MERS), γρίπης, κλπ) Μ. Εξηντάρη Κοκκύτης: και όµως δεν έφυγε ακόµη Ο. Tσιάτσιου Management of bacterial and fungal infections in the cystic fibrosis respiratory tract F. M. Muller Συζήτηση Φυµατίωση: Νεώτεροι Προβληµατισµοί Προεδρείο: I. Κιουµής, X. Ανταχόπουλος Mantoux και IGRA στη διάγνωση της φυµατίωσης στα παιδιά: αντίπαλοι ή συνεργάτες; M. Τσολιά Φυµατίωση από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια: αντιµετώπιση ενός σοβαρού προβλήµατος A. Κατράγκου Συζήτηση ιάλειµµα καφές Λοιµώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος Προεδρείο: Μ. Θεοδωρίδου, Α. Ευαγγελίου Νεώτερα στη µικροβιακή µηνιγγίτιδα Γ. Συρογιαννόπουλος Εγκεφαλίτιδες σε ανοσοεπαρκείς και ανοσοανεπαρκείς ασθενείς Ε. Μιχαηλίδου Συζήτηση Λοιµώξεις Γαστρεντερικού Συστήµατος Προεδρείο: Ε. Ροηλίδης, Α. Μίχος Ιογενής γαστρεντερίτιδα Μ. Θεοδωρίδου

5 5 Ηπατίτιδα Β και C στα παιδιά Β. Παπαευαγγέλου Συζήτηση ιάλειµµα - ελαφρύ γεύµα Λοιµώξεις Ουροποιητικού Συστήµατος Προεδρείο:. Καφετζής, Φ. Παπαχρήστου Χηµειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιµώξεων: ναι ή όχι και µε τι; Χ. Ανταχόπουλος Ουρολοίµωξη της κοινότητας από ανθεκτικά βακτήρια Η. Ιωσηφίδης Συζήτηση Λοιµώξεις Μυοσκελετικού και έρµατος Προεδρείο: Μ. Θεοδωρίδου,. Σωτηριάδης Λοιµώξεις οστών-αρθρώσεων Β. Συριοπούλου ερµατικές λοιµώξεις Α. Μίχος ιάλειµµα καφές Άλλα Σύγχρονα Λοιµωξιολογικά Προβλήµατα Προεδρείο: Π. Νικολαϊδης, Β. Συριοπούλου Νεώτερα στην ενδοκαρδίτιδα Ε. Γαλανάκης Ξένα σώµατα και λοιµώξεις οφειλόµενες σε κεντρικούς καθετήρες: Έχει αλλάξει η αντιµετώπισή τους; Ε. Ροηλίδης News in diagnosis and treatment of fungal infections T. Zaoutis Λήξη Σεµιναρίου Συµπεράσµατα Συνάντηση Σ και όλων των µελών της Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικών Λοιµώξεων

6 6 ΟΜΙΛΗΤΕΣ-ΠΡΟΕ ΡΟΙ Mueller Frank Michael, Professor of Paediatrics, University Heidelberg, Head Dept. of Pediatrics Hospital Itzehoe, Germany Zaoutis Theoklis, MD, MSCE, Professor of Pediatrics and Epidemiology, University of Pennsylvania. Associate Chief, Division of Inf. Diseases The Children s Hospital of Philadelphia, USA Ανταχόπουλος Χαράλαµπος, Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας, Γ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Γαλανάκης Εµµανουήλ, Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Πανεπιστηµίου Κρήτης, Παν. Νοσοκοµείο Ηρακλείου, Κρήτη Εξηντάρη Μαρία, Επίκουρη Καθηγήτρια Ιατρικής Μικροβιολογίας, Εργαστήριο Μικροβιολογίας Α.Π.Θ., Θεσσαλονίκη Ευαγγελίου Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Θεοδωρίδου Μαρία, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Ε.Κ.Π.Α., Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικών Λοιµώξεων Ιωσηφίδης Ηλίας, Παιδίατρος, Εξειδικευόµενος Λοιµωξιολογίας, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Κατράγκου Ασπασία, Παιδίατρος Λοιµωξιολόγος, Infectious Diseases Division Weill Cornell University Medical Center New York, NY, USA Καφετζής ηµήτριος, Παιδίατρος-Λοιµωξιολόγος, Οµότιµος Καθηγητής Πανεπιστηµίου Αθηνών Κιουµής Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής Πνευµονολογίας Λοιµωξιολογίας, Πνευµονολογική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκοµείο Παπανικολάου, Θεσσαλονίκη Μιχαηλίδου Ελισάβετ, Παιδίατρος, Επιµελήτρια Α ΕΣΥ, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Μίχος Αθανάσιος, Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας, Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών Νικολαϊδης Παύλος, Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ, Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Λοιµώξεων Παπαευαγγέλου Βασιλική, Αν. Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας, ιευθύντρια Γ Παιδιατρικής Κλινικής ΕΚΠΑ, Αττικόν Νοσοκοµείο, Αθήνα Παπαχρήστου Φώτης, Καθηγητής Παιδιατρικής Νεφρολογίας, ιευθυντής Α Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Ροηλίδης Εµµανουήλ, Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Σπούλου Βασιλική, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Πανεπιστηµίου Αθηνών Νοσοκοµείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα Συριοπούλου Βασιλική, Παιδίατρος-Λοιµωξιολόγος, Οµότιµη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών Συρογιαννόπουλος Γεώργιος, Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας, ιευθυντής Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας, Λάρισα Σωτηριάδης ηµήτριος, Καθηγητής, ιευθυντής Β ερµατολογικής Κλινικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Τσανάκας Ιωάννης, Καθηγητής Παιδιατρικής Πνευµονολογίας, ιευθυντής Γ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Τσιάτσιου Όλγα, Παιδίατρος, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Τσολιά Μαρία, Παιδίατρος - Λοιµωξιολόγος, Αν. Καθηγήτρια Πανεπιστηµίου Αθηνών ιευθύντρια Β Παιδιατρικής Κλινικής Νοσοκοµείο Παίδων «Α. Κυριακού», Αθήνα

7 ΦΟΡΕΙΣ ΙΟΡΓΑΝΩΣΗΣ Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικών Λοιµώξεων Οργάνωση: Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Πρόεδρος: Ροηλίδης Εµµανουήλ Μέλη: Ανταχόπουλος Χαράλαµπος, Βικελούδα Αικατερίνη, Ιωσηφίδης Ηλίας, Καδιλτζόγλου Ισαάκ, Κατράγκου Ασπασία, Μιχαηλίδου Ελισάβετ, Πανά Ζωή, Παπαδηµητρίου Ελένη, Τεφλιούδη Ελένη, Τσιάτσιου Όλγα, Χανιωτάκης ιονύσιος ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Πρόεδρος: Ροηλίδης Εµµανουήλ Επίτιµα µέλη: Καφετζής ηµήτριος, Συριοπούλου Βασιλική Μέλη: Ανταχόπουλος Χαράλαµπος, Γαλανάκης Εµµανουήλ, Εξηντάρη Μαρία, Ευαγγελίου Αθανάσιος, Θεοδωρίδου Μαρία, Ιωσηφίδης Ηλίας, Κατράγκου Ασπασία, Κιουµής Ιωάννης, Μιχαηλίδου Ελισάβετ, Μίχος Αθανάσιος, Νικολαϊδης Παύλος, Παπαευαγγέλου Βασιλική, Παπαχρήστου Φώτιος, Σπούλου Βασιλική, Συρογιαννόπουλος Γεώργιος, Σωτηριάδης ηµήτριος, Τσανάκας Ιωάννης, Τσιάτσιου Όλγα, Τσολιά Μαρία, M.-F. Mueller, T. Zaoutis ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Ηµεροµηνία & Χώρος ιεξαγωγής: Σάββατο 15 Φεβρουαρίου 2014, Αίθουσα Τελετών, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Κόστος Ηµερίδας: Η συµµετοχή στο Σεµινάριο είναι ωρεάν Πιστοποιητικό Παρακολούθησης: Στο τέλος του Σεµιναρίου θα δοθεί σε όλους τους συµµετέχοντες πιστοποιητικό παρακολούθησης µε µόρια Συνεχιζόµενης Ιατρτικής Εκπαίδευσης από τον Πανελλήνιο Ιατρικό Σύλλογο. Barcode και Μοριοδότηση: Για την παραλαβή του πιστοποιητικού είναι υποχρεωτική η συµπλήρωση της φόρµας αξιολόγησης που δίνεται από την γραµµατεία καθώς και η παρακολούθηση τουλάχιστον του 60% των συνολικών ωρών του προγράµµατος. Γραµµατεία ιοργάνωσης: BUSINESS ANALYSIS OE Σύµβουλοι Ανάπτυξης Επιχειρήσεων & ιοργάνωσης Συνεδρίων Τσιµισκή 33, Θεσσαλονίκη Τηλ , Fax:

8 8 Η Οργανωτική Επιτροπή του Σεμιναρίου «Παιδιατρικές Λοιμώξεις 2014» ευχαριστεί θερμά τις ακόλουθες εταιρείες για την πολύτιμη συμβολή τους στη διοργάνωση του Σεμιναρίου ASTELLAS PHARMACEUTICALS A.E.B.E. ELPEN A.E. GILEAD SCIENCES ΕΛΛΑΣ Μ. ΕΠΕ GLAXOSMITHKLINE NOVARTIS HELLAS PFIZER HELLAS TARGET PHARMA Ltd VIANEXS/SANOFI PASTEUR MSD Ν. ΠΕΤΣΙΑΒΑΣ Α.Ε. ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΡΕΥΝΩΝ Α.Π.Θ.

9 ΕΙΣΗΓΗΣΕΙΣ 9

10 10 ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ: ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΤΙ ΝΕΩΤΕΡΟ; Bάνα Σπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Η βακτηριακή πνευµονία της κοινότητας εξακολουθεί να αποτελεί µια από τις σοβαρότερες λοιµώξεις και παρουσιάζει µεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον τόσο στην πρόληψη όσο και στην αντιµετώπιση. Η παρούσα ανασκόπιση αποσκοπεί στο να συνοψίσει τα νέα δεδοµένα για την επιδηµιολογία, διαγνωστική προσπέλαση, θεραπευτική αντιµετώπιση αλλά και την πρόληψή της. Παρά την ευρεία χρήση των συζευγµένων πνευµονιοκοκκικών εµβολίων την τελευταία 10ετία, ο πνευµονιόκοκκος εξακολουθεί να αποτελεί το συχνότερο αίτιο βακτηριακής πνευµονίας παγκόσµια Οι ιοί αποτελούν πολύ συχνό αίτιο πνευµονίας µε ποσοστά που κυµαίνονται από 5-20%.. Άλλα αναπνευστικά παθογόνα είναι το µυκόπλασµα, τα χλαµύδια της πνευµονίας και η Legionella που όµως ανιχνεύονται δύσκολα. Τέλος είναι ουσιαστικά άγνωστη η επιδηµιολογία της πνευµονίας σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς στους οποίους σηµαντικό ρόλο παίζουν τα ευκαιριακά παθογόνα όπως Pneumocysti jerovici κλπ. Νεότερα στην διαγνωστική προσπέλαση Παρά τις προόδους στην ανάπτυξη διαγνωστικών µεθόδων και την χρησιµοποίηση της PCR για την διάγνωση του αιτίου της πνευµονίας στο 30-60% των περιπτώσεων η διάγνωση δεν είναι δυνατή. Η Η PCR για τον πνευµονιόκοκκο ενώ µπορεί να παραµένει θετική ακόµα και 2 ηµέρες µετά την έναρξη της αντιβιοτικής αγωγής έχει µικρή ευαισθησία και δεν µπορεί να διακρίνει µεταξύ λοίµωξης και αποικισµού. Παρόλα αυτά η ειδικότητα της PCR για τον πνευµονιόκκοκο και % αντίστοιχα ενώ είναι ιδιαίτερα χρήσιµη για την ανίχνευση παθογόνων που είναι δύσκολο να καλλιεργηθούν όπως µυκοπλάσµατος, χλαµυδίων, ατύπων µυκοβακτηριδίων, κλπ. Το αντιγόνο πνευµονιοκόκκου στα ούρα δεν συνιστάται ως χρήσιµη διαγνωστική εξέταση για το αίτιο της πνευµονίας λόγω της χαµηλής ειδικότητάς του. Αντίθετα µε βάση τις πρόσφατες οδηγίες της αµερικανικής εταιρείας Παιδαιτρικής ο εργαστηριακός ελεγχος των παιδιών πνευµονία της κοινότητας που χρειάζονται νοσηλεία θα πρέπει να περιλαµβάνει εκτός από την καλλιέργεια αίµατος και πτυέλων (που συχνά όµως είναι δύσκολη η λήψη από παιδιατρικούς ασθενείς), αντιγόνα γρίπης και RSV σε ρινικό έκπλυµα. Θεραπεία της πνευµονίας της κοινότητας Σε παιδά πλήρως εµβολιασµένα για τυπική, βακτηριακή πνευµονία της κοινότητας συστήνεται η χορήγηση Αµπικιλλίνης 200mg/kg/ηµέρα σε 4 δόσεις (max 2 gr/δόση) ενώ συστήνεται και η προσθήκη βανκοµυκίνης ή κλινδαµυκίνης σε υποψία MRSA της κοινότητας ή πνευµονία µε επιπλοκές. Σε υποψία άτυπης πνευµονίας (υπέρ άτυπης πνευµονίας συνηγορούν: µη-λοβώδης πνευµονία ή προσβολή διαµέσου ιστού σε ακτινογραφία θώρακος, χαµηλός πυρετός, βήχας, χωρίς ακροαστικά ευρήµατα ή ασύµβατα µε τα ευρήµατα ακτινογραφίας θώρακος) συστήνεται η λήψη µακρολίδης [Azithromycin 10 mg/kg την 1 η ηµέρα (max 500mg/ηµέρα) και στη συνέχεια 5 mg/kg/ηµέρα σε µία δόση για άλλες 4 ηµέρες (max 250 mg/kg/ηµέρα)]. Συζητείται επίσης σε ηλικίες >5 ετών, χωρίς κλινική ή απεικονιστική εικόνα που να διαχωρίζει σαφώς βακτηριακή από άτυπη πνευµονία, η προσθήκη µακρολίδης στην αρχική αγωγή. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 10 ήµερη (5 ηµέρες για την αζιθροµυκίνη) ενώ για επιπλεγµένες πνευµονίες ή πνευµονία από CA-MRSA, η αγωγή που απαιτείται είναι συνήθως >10 ηµέρες και εξατοµικεύεται ανάλογα µε την κλινική ανταπόκριση στην αγωγή καθώς και την βελτίωση των δεικτών φλεγµονής και των απεικονιστικών εξετάσεων. Σε πρόσφατη όµως µελέτη των Greenberg και συνεργατών αποδείχθηκε ότι σε βρέφη 6-59 µηνών µε λοβώδη πνευµονία, η 5ήµερη από του στόµατος θεραπεία µε υψηλές δόσεις αµοξυκιλλίνης ήταν εξίσου επιτυχής µε την 10ήµερη θεραπεία ενώ αντίθετα η 3ήµερη θεραπεία είχε µεγάλο ποσοστό αποτυχίας. Αλλαγή της αγωγής από ΙV σε PO στο νοσηλευόµενο παιδί µπορεί να γίνει όταν έχει δείξει σαφή κλινική και εργαστηριακή βελτίωση µε πτώση του πυρετού, βελτίωση της ταχύπνοιας και των αναγκών σε οξυγόνο και πτώση των δεικτών φλεγµονής.

11 Πρόληψη της πνευµονίας Σε αντίθεση µε το 23δύναµο πνευµονιοκοκκικό εµβόλιο (PPV23) του οποίου η κλινική αποτελεσµατικότητα στην πρόληψη της πνευµονίας της κοινότητας δεν είναι τεκµηριωµένη, τα συζευγµένα πνευµονιοκοκκικά εµβόλια (PCV ) άλλαξαν σηµαντικά την επιδηµιολογία της πνευµονιοκοκκικής λοίµωξης λόγω της αυξηµένης αντιγονικότητάς τους καθώς και της µείωσης του αποικισµού του ρινοφάρυγγα που συµβάλλει στην µετάδοση του πνευµονιοκόκκου. Τόσο το 10δύναµο όσο και το 13 δύναµο παρόλες τις διαφορές στην σύνθεση και τον τρόπο σύζευξης, στις χώρες που χρησιµοποιήθηκαν έχουν εξίσου καλά αποτελέσµατα για διεισδυτική πνευµονιοκοκκική λοίµωξη καθώς και για οξεία µέση ωτίτιδα και πνευµονία για τους οροτύπους που περιέχουν και της δηµιουργίας πληθυσµιακής ανοσίας. Επίσης το φαινόµενο αντικατάστασης από οροτύπους που δεν περιέχονται στα συζευγµένα εµβόλια και έχουν µεγάλη διεισδυτική ικανότητα δεν φαίνεται να αποτελεί προς το παρόν πρόβληµα αν και η επιτήρηση της επιδηµιολογίας της πνευµονιοκοκκικής λοίµωξης είναι απαραίτητη. Σήµερα συζητάται και η τροποποίηση του εµβολιαστικού σχήµατος µε µείωση των δόσεων του αρχικού εµβολιασµού από 3 σε 2 κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής και χορήγηση αναµνηστικής δόσης τον επόµενο χρόνο. Τα συµπεράσµατα από σχετικές µελέτες συνηγορούν στο ότι λιγότερες δόσεις θα µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν σε χώρες µε υψηλή εµβολιαστική κάλυψη και συνεχή επιτήρηση της επιδηµιολογίας της πνευµονιοκοκκκιής λοίµωξης, προκείµενου να µην επηρεαστεί σηµαντικά η πληθυσµιακή ανοσία. Επειδή οι πνευµονιοκοκκικές λοιµώξεις αφορούν όλα τα µέλη της οικογενείας λόγω της ενδοοικογενειακής µετάδοσης που σχετίζεται µε τον αποικισµό του ρινοφάρυγγα, από τον Οκτώβριο του 2013, το 13δύναµο PCV πήρε έγκριση για χορήγηση σε ενήλικες> 50 ετών για πρόληψη της διεισδυτικής πνευµονιοκοκκικής νόσου. Παρόλα αυτά η αποτελεσµατικότητα του αντιστοίχου σκευάσµατος σε ενήλικες όσον αφορά την πνευµονία της κοινότητας αναµένεται να ανακοινωθεί µε την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων της µελέτης CAPITA που έχει σκοπό να αποδείξει την αποτελεσµατικότητα του PCV13 έναντι της πρόληψης του πρώτου επεισοδίου CAP που οφείλεται στους οροτύπους του εµβολίου σε ενήλικες ηλικίας 65 ετών. Η µελέτη διεξάγεται στην Ολλανδία και συµµετέχουν ενήλικες > 65 ετών. Επίσης στους ηλικιωµένους, υπάρχουν ερωτηµατικά αν στο εµβολιαστικό σχήµα θα πρέπει να περιλαµβάνεται και το 23δύναµο πολυσακχαριδικό εµβόλιο που παρέχει µεν ευρύτερη κάλυψη, συνδυάζεται όµως µε το φαινόµενο της «υποαπαντητικότητας» δηλαδή της µειωµένης ανοσολογικής απάντησης σε επανεµβολιασµό. Συµπερασµατικά η η βακτηριακή πνευµονία εξακολουθεί να αποτελεί την συχνότερη νοσοκοµειακή βακτηριακή λοίµωξη σε παιδιατρικούς πληθυσµούς, µε δυσκολίες στην έργστηριακή ανίχνευση του παθογόνου µικροοργανισµού και συχνά εµπειρική θεραπευτική αντιµετώπιση όσον αφορά την επιλογή του κατάλληλου αντιβιοτικού και την διάρκεια ρτης θεραπείας. Τα νέα συζευγµένα πνευµονιοκοκκικά εµβόλια είναι πιθανόν να αλλάξουν τα επιδηµιολογικά δεδοµένα αλλά και την θεραπευτική αντιµετώπηση της πνευµονίας µια και αναµένεται να συµβάλλουν όχι µόνο στην µείωση των περιστατικών πνευµονίας της κοινότητας αλλά και στην ανθεκτικότητα του πνευµονιοκόκκου στα αντιβιοτικά.. 11

12 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑ 1. Bradley JS, Byington CL, Shah SS et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. 2. Clin Infect Dis. 2011;53(7):e25 e76pmid: Bartlett JG. Diagnostic tests for agents of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2011;52(Suppl 4):S296-S Lorente ML, Falguera M, Nogues A, Gonzalez AR, Merino MT, Caballero MR. Diagnosis of pneumococcal pneumonia by polymerase chain reaction (PCR) in whole blood: a prospective clinical study. Thorax. 2000;55: Smith MD, Sheppard CL, Hogan A, et al. Diagnosis of Streptococcus pneumoniae infections in adults with bacteremia and communityacquired pneumonia: clinical comparison of pneumococcal PCR and urinary antigen detection. J Clin Microbiol. 2009;47: Liu FC, Chen PY, Huang F, Tsai CR, Lee CY, Wang LC. Rapid diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection in children by polymerase chain reaction J Microbiol Immunol Infect. 2007;40: Oosterheert JJ, van Loon AM, Schuurman R, et al. Impact of rapid detection of viral and atypical bacterial pathogens by real-time polymerase chain reaction for patients with lower respiratory tract infection. Clin Infect Dis. 2005;41: Lim WS, Baudouin SV, George RC, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update Thorax. 2009;64(Suppl 3):iii Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America/American T horacic S ociety c onsensus g uidelines o n t he management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007;44(Suppl 2):S27-S Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997;336: Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003;58: Caballero J, Rello J. Combination antibiotic therapy for community acquired pneumonia. Ann Intensive Care. 2011;1: Garcia VE, Mensa J, Martinez JA, et al. Lower mortality among patients with community acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24: Tessmer A, Welte T, Martus P, Schnoor M, Marre R, Suttorp N. Impact of intravenous {beta}-lactam/macrolide versus {beta}-lactam monotherapy on mortality in hospitalized patients with communityacquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2009;63: van der Poll T, Opal SM. Pathogenesis, treatment, and prevention of pneumococcal pneumonia. Lancet. 2009;374: Harboe ZB, Thomsen RW, Riis A, et al. Pneumococcal serotypes and mortality following invasive pneumococcal disease: a population-based cohort study. PLoS Med May 26;6(5):e Lucero MG, Dulalia VE, Nillos LT, et al. Pneumococcal conjugate vaccines for preventing vaccine-type invasive pneumococcal disease and X-ray defined pneumonia in children less than two years of age. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease--united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54: Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis. 2010;201: Whitney CG, Pilishvili T, Farley MM, et al. Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006;368: Rodenburg GD, de Greeff SC, Jansen AG, et al. Effects of pneumococcal conjugate vaccine 2 years after its introduction, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2010;16:

13 22. Hak E, Grobbee DE, Sanders EA, et al. Rationale and design of CAPITA: a RCT of 13 -valent conjugated pneumococcal vaccine efficacy among older adults. Neth J Med. 2008;66: Greenberg D, Givon-Lavi N, Sadaka Y, Ben-Shimol S, Bar-Ziv J, Dagan R Short-course Antibiotic Treatment for Community-acquired Alveolar Pneumonia in Ambulatory Children: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial. Pediatr Infect Dis J Feb;33(2): Lagousi T, Papadatou I, Kopsidas J, Critselis E, Theodoridou M and Spoulou V. epidemiology of Community-Acquired Pneumonia Hospitalizations and Associated Complications Before and After the Implementation of the Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Athens, Greece Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society (in press) 13

14 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ: ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΙΟΙ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ ΣΥΝ ΡΟΜΑ Μαρία Εξηντάρη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Β Εργαστηρίου Μικροβιολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Γρίπης Β. Ελλάδος 14 Τα νοσήµατα του αναπνευστικού και µάλιστα οι λοιµώξεις του αποτελούν ένα πολύ µεγάλο τµήµα του αντικειµένου της Ιατρικής, είτε αφορούν τους ενήλικες είτε τα παιδιά. Οι λοιµώξεις του αναπνευστικού, που σήµερα είναι ένα από τα πρώτα αίτια θανάτου παγκοσµίως, απασχόλησαν την Ιατρική από την αρχαιότητα, µε την πρώτη επιδηµία γρίπης να αναφέρεται την εποχή του Ιπποκράτη. Ωστόσο ο κατάλογος των ιών, που προκαλούν λοιµώξεις στο αναπνευστικό, δεν παραµένει στατικός. εν έχει βέβαια εξαλειφθεί κανένας από τους γνωστούς ιούς, συνεχώς όµως προστίθενται νέοι που ανακαλύπτονται µε την πρόοδο της τεχνολογίας. Tα όρια µεταξύ παλαιών και νέων ιών είναι ιδιαίτερα ασαφή, µια και τα κριτήρια δεν είναι µόνον χρονικά αλλά επίσης επηρεάζονται από το πόσο σύντοµα και πόσο σταθερά κάθε νέος ιός εδραιώνεται στην επιστηµονική συνείδηση του ιατρικού κόσµου. Οι ιογενείς λοιµώξεις του αναπνευστικού αφορούν είτε το ανώτερο (ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα, αµυγδαλίτιδα, λαρυγγίτιδα, τραχειίτιδα, ιγµορίτιδα, ωτίτιδα) είτε το κατώτερο αναπνευστικό (βρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα, πνευµονίτιδα, πνευµονία) είτε, πολύ συχνά, ολόκληρο το αναπνευστικό και για τις µεν λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού τίθεται ζήτηµα απώλειας εργατοωρών, εκείνες όµως του κατώτερου φθάνουν και σε απειλή της ζωής του ασθενούς. Στα γνωστά µέχρι τώρα, συνήθη γενεσιουργά αίτια αποδίδονται ποικίλες από τις προαναφερθείσες παθολογικές καταστάσεις, που συχνά µπορεί να µην είναι συγκεκριµένες για τον κάθε ιό αλλά να κυµαίνονται από πολύ ήπιες µέχρι πολύ σοβαρές. Στους ιούς αυτούς περιλαµβάνονται µαζί µε τις συνήθεις κλινικές τους εικόνες οι ρινοϊοί (κοινό κρυολόγηµα), οι ιοί γρίπης (γρίπη), οι ιοί παραϊνφλουένζτας (λαρυγγίτιδα, τραχειοβρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα), ο ιός αναπνευστικού συγκυτίου, (βρογχιολίτιδα σε βρέφη), οι αδενοϊοί (φαρυγγοαµυγδαλίτιδα, γριπώδες σύνδροµο, πνευµονία), οι ιοί Corona (κοινό κρυολόγηµα). Να µην παραβλέπονται και οι ιοί που δεν επιδεικνύουν σαφή τροπισµό στο αναπνευστικό αλλά ενίοτε µπορεί και να το προσβάλουν ταυτόχρονα µε τις κλασσικές τους εκδηλώσεις. Τέτοιοι ιοί είναι ο Epstein-Barr, οι ερπητοϊοί 1, 2, 6 και 7, ο ιός ανεµευλογιάς-ζωστήρα, ο κυτταροµεγαλοϊός, οι ιοί ECHO, οι ιοί Coxsackie, ο ιός ιλαράς. Τα τελευταία χρόνια αίσθηση έως πανικό στη διεθνή κοινότητα προκάλεσαν δύο νέοι ιοί, που ανήκαν σε οικογένειες ιών γνωστές για τη δράση τους στο αναπνευστικό. Ο κοροναϊός SARS-CoV εντοπίσθηκε σε επιδηµία της Απω Ανατολής το και έκτοτε συνεχίζει µε περιορισµένη ενδηµική διακίνηση. Ο ιός γρίπης Α(Η5Ν1) το παρουσίασε διεθνώς έξαρση της έως τότε και µέχρι σήµερα µικρής και εντοπισµένης δραστηριότητάς του. Η αναστάτωση στις δύο αυτές περιπτώσεις προκλήθηκε όχι τόσο λόγω του αριθµού των κρουσµάτων τους όσο λόγω της σηµαντικής θνητότητάς τους και σε ότι αφορά τον Α(Η5Ν1) λόγω της πιθανότητας µετάδοσής του από άνθρωπο σε άνθρωπο. Ο SARS-CoV είχε τελικά στο διάστηµα της επιδηµικής του δραστηριότητας θνητότητα ~10% ενώ ο Α(Η5Ν1) >60%! Η διαφορά κατά ένα µεγάλο µέρος έγκειται στο γεγονός ότι ο SARS-CoV επιδρά καθαρά στο αναπνευστικό ενώ ο Α(Η5Ν1) διαθέτει επιφανειακά µόρια σύνδεσης µε υποδοχείς πολλών συστηµάτων µε αποτέλεσµα πολυοργανική προσβολή. Ο ιός Boca ανήκει στους παρβοϊούς και ανακαλύφθηκε το 2004 έπειτα από συνεργασία ερευνητών από Σουηδία και Σιγκαπούρη, µε ολική ενίσχυση των πυρηνικών οξέων αναπνευστικών δειγµάτων αρχικά και στη συνέχεια εστιασµένη ανάλυση και µελέτη. Πρόκειται για ιό ssdna που πήρε την ονοµασία του βάσει των γενετικά πλησιέστερων ιών, ιό βοοειδών (bo) και ιό κυνός (ca). Εµπλέκεται σε ποικίλες ή και άτυπες κλινικές εκδηλώσεις του αναπνευστικού, ενώ υπολογίζεται ότι περίπου το ήµισυ των παιδιών στην ηλικία των 5 ετών φέρουν ειδικά αντι-boca IgG αντισώµατα. Τελικά απαιτείται µεγάλη προσοχή στην αξιολόγηση της ανεύρεσής του σε παθολογικά δείγµατα ως προς το χαρακτηρισµό του ως αληθές ή όχι αίτιο νόσου. Με λοιµώξεις σχετίζονται και άλλοι ιοί που ανιχνεύθηκαν τα τελευταία χρόνια και έχουν ακόµη πιο περιορισµένη αριθµητικά και εντοπισµένη τοπογραφικά δραστηριότητα.

15 Στους παραβλεννοϊούς συγκαταλέγονται και οι ιοί Hendra και NIpah που ανακαλύφθηκαν κατά τη δεκαετία 90 (1994 και 1998 αντίστοιχα) και έκτοτε προκαλούν κατά διαστήµατα επιδηµικές εξάρσεις µε µικρό αριθµό νοσούντων σε νοτιοανατολική Ασία και Ωκεανία. Ο Hendra προκαλεί ανθρωποζωονόσο. Ενδηµεί βασικά στην Αυστραλία και στις γύρω περιοχές και επιφέρει βαρεία νόσηση στους ίππους αλλά ενίοτε και σε άτοµα που συγχρωτίζονται µε τα άρρωστα ζώα. Την αναπνευστική λοίµωξη ακολουθεί συνήθως προσβολή του ΚΝΣ (µηνιγγοεγκεφαλίτιδα) µε πολύ πιθανή θανατηφόρα έκβαση τόσο για τους ανθρώπους όσο και για τα ζώα. Ο Nipah, φέροντας το όνοµα µαλαισιανού χωριού σε κάτοικο του οποίου πρωτοανιχνεύθηκε, ενδηµεί στη ΝΑ Ασία και έχει ως δεξαµενή είδος καρποφάγων νυχτερίδων οι οποίες τον µεταδίδουν σε ανθρώπους και οικιακά ζώα µέσω κατανάλωσης από αυτούς µολυσµένων καρπών. Η νόσηση εκδηλώνεται ως γριπώδες σύνδροµο µε πιθανή εξέλιξη σε εγκεφαλίτιδα και παρουσιάζει θνητότητα 10-75%, αναλόγως των κοινωνικοοικονοµικών συνθηκών κάθε περιοχής. Εµπύρετα αναπνευστικά νοσήµατα προκαλούνται και από τους Reo-ιούς Melaka και Kampar. Ανιχνεύθηκαν στη Μαλαισία το 2006 και 2008 αντίστοιχα και µεταδίδονται και αυτοί από καρποφάγες νυχτερίδες. Η διακίνησή τους φαίνεται προς το παρόν να περιορίζεται στη ΝΑ Ασία. Οι κοροναϊοί περιλαµβάνουν και µέλη µε παγκόσµια κυκλοφορία που ταυτοποιήθηκαν/διερευνήθηκαν µέσα στη δεκαετία 2000: τους ιούς NL63, KU1, 229Ε και OC43. Ο NL63 ανιχνεύθηκε στην Ολλανδία το 2003 και προσοµοιάζει µε τον SARS-CoV ως προς το γεγονός ότι αµφότεροι χρησιµοποιούν τους ίδιους κυτταρικούς υποδοχείς για να προσβάλουν τα κύτταρα στόχους. Εχει παγκόσµια διάδοση (Βέλγιο, Καναδάς, Αυστραλία, Ιαπωνία κ.ά.) και προσβάλλει κυρίως παιδιά <3 ετών, αλλά και ευάλωτες οµάδες πληθυσµού, προκαλώντας µικτή αναπνευστική συµπτωµατολογία ενίοτε αρκετά σοβαρή. Κυκλοφορεί τους χειµερινούς µήνες και κάποιες φορές συσχετίζεται µε τη νόσο Kawasaki. Ο KU1 ανακαλύφθηκε σε δύο περιστατικά πνευµονίας στο Hong Kong το 2005, ενώ ανίχνευσή του έχει αναφερθεί το 2006 σε ΗΠΑ, Αυστραλία και Ιταλία. Εχει βρεθεί γενετικά πλησιέστερος µε ιό ηπατίτιδας των ποντικών! Οι 229Ε και OC43, όπως πιθανότατα και οι προαναφερθέντες αλλά και άλλοι αταυτοποίητοι προς το παρόν κοροναϊοί, ανήκουν γενικά στους κοροναϊούς του κοινού κρυολογήµατος, χωρίς όµως να αποκλείεται η εξέλιξη της κλινικής εικόνας προς βαρύτερες καταστάσεις του κατώτερου αναπνευστικού. Οι πρώτες σχετικές αναφορές χρονολογούνται από τη δεκαετία 1960, επανήλθαν όµως στο προσκήνιο τα τελευταία χρόνια καθώς η σύγχρονη τεχνολογική πρόοδος επιτρέπει πλέον την πολύ αποτελεσµατικότερη µελέτη οιουδήποτε παθογόνου παράγοντα. Με ολική ενίσχυση των πυρηνικών οξέων των δειγµάτων εντοπίσθηκαν στην Αυστραλία το 2003 και οι Polyoma-ιοί KI και WU. Φαίνεται η παρουσία τους να είναι αρκετά εκτεταµένη καθώς ανιχνεύθηκαν σε παθολογικά δείγµατα αναπνευστικού του 2004 στη Σουηδία και του σε Γαλλία και ΗΠΑ. Ανευρίσκονται όλο το χρόνο κυρίως σε παιδιά. Συχνά ανιχνεύονται στο κατώτερο αναπνευστικού πασχόντων από αρκετά σοβαρές λοιµώξεις, αλλά και σε ασυµπτωµατικούς καθώς και σε περιστατικά βαρέως νοσούντων ανοσοκατεσταλµένων. Ως εκ τούτων δεν θεµελιώνεται πλήρης συσχέτιση µε αναπνευστικά νόσο. Πιο πρόσφατα, πριν ενάµισυ µόλις χρόνο, ο β-κοροναϊός MERS-CoV (Median East Respiratory Syndrome Corona Virus) ή hcov-emc (ονοµασία από το ερευνητικό Κέντρο όπου ανιχνεύθηκε) βρέθηκε για πρώτη φορά το Σεπτέµβριο 2012 σε ασθενή από τη Σαουδική Αραβία µε πνευµονία και επακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια. Πηγή του ιού διαπιστώθηκε ότι είναι η νυχτερίδα, ενώ έχει εντοπισθεί και σε οικόσιτα ζώα της περιοχής. Η αναπτυσσόµενη κλινική εικόνα προσοµοιάζει µε SARS και γενικά εργαστηριακή διερεύνηση είναι αναγκαία σε άτυπες πνευµονίες ή άλλες σοβαρές αναπνευστικές λοιµώξεις µε επιπλοκές, που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, ιδιαίτερα αν το ιστορικό του ασθενούς αναφέρει πρόσφατο ταξίδι στην Αραβική χερσόνησο. Σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας µέχρι τις 9/1/2014 εντοπίσθηκαν 178 εργαστηριακά επιβεβαιωµένα κρούσµατα µε 75 θανάτους (42,1%). 15

16 Ακόµη πιο πρόσφατα, κατά τη διάρκεια του περασµένου έτους, παρουσίασε έξαρση ο ιός γρίπης Α(Η7Ν9) ο οποίος, πέρα από το κλασσικό γριπώδες σύνδροµο, µπορεί να εξελιχθεί σε πνευµονία και ARDS ενώ µέσω αυξηµένης ανοσοαπάντησης και υπερέκκρισης κυτταροκινών έχει τη δυνατότητα να επιφέρει πολυοργανική ανεπάρκεια. Από το Μάρτιο 2013 µέχρι 26/12/2013 σηµειώθηκαν 155 κρούσµατα εργαστηριακά επιβεβαιωµένα µε 48 θανάτους (31,6%), χωρίς καµία ένδειξη µετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο. Παράλληλα συνεχίζει σποραδικά την εµφάνισή του ο Α(Η5Ν1) ο οποίος, σύµφωνα πάντα µε στοιχεία του Π.Ο.Υ., την τελευταία δεκαετία είχε συνολικά 648 περιστατικά µε 384 θανάτους (59,3%). Σε κανέναν από τους ασθενείς αυτούς δεν αποδείχθηκε µετάδοση από άνθρωπο. Το εκέµβριο 2013 καταγράφηκε και θανατηφόρο κρούσµα γρίπης Α(Η10Ν8) σε άτοµο µε βεβαρυµµένο ιατρικό ιστορικό στην Κίνα καθώς και κρούσµα Α(Η9Ν2) σε υπερήλικα στο Hong Kong. Οι υγειονοµικές αρχές προς το παρόν τηρούν στάση αναµονής και επιφυλακής. Γενικά, λαµβάνοντας υπ όψη τη γενετική αστάθεια και ευµεταβλητότητα των ιών της γρίπης (shift, drift) οι περισσότεροι νέοι ιοί του αναπνευστικού έχουν µεγάλες πιθανότητες να είναι ιοί γρίπης, ίσως µε διαφορές τόσο στη µεταδοτικότητα όσο και στην παθογονικότητά τους. Μέχρι τώρα όλοι οι ιοί γρίπης που προσέβαλαν για πρώτη φορά ανθρώπους έχουν µεταδοθεί από πτηνά σε άτοµα που βρίσκονταν σε στενή επαφή µε αυτά. Το κρίσιµο σηµείο και πηγή µεγάλης ανησυχίας είναι η ενδεχόµενη ικανότητα νέων ιών να µεταδίδονται από άνθρωπο σε άνθρωπο, έτσι ώστε η διάδοσή τους να καταστεί ανεξέλεγκτη. Με δεδοµένο ότι, απ όσο γνωρίζουµε σήµερα, οι εστίες των σύγχρονων επιδηµιών γρίπης βρίσκονται στις χώρες της νοτιοανατολικής Ασίας, από τις περιοχές εκείνες λογικά αναµένονται οι νέοι ιοί του µέλλοντος και εκεί είναι στραµµένη η προσοχή της ιατρικής κοινότητας. Κατά καιρούς έχουν παρατηρηθεί διεθνώς τραγικά σφάλµατα στην αντιµετώπιση αναδυοµένων λοιµωδών νοσηµάτων: συγκάλυψη από κάποιες κρατικές υγειονοµικές υπηρεσίες, επιστηµονικός εγωκεντρισµός, έλλειψη διάθεσης συνεργασίας, κακώς εννοούµενη ενηµέρωση του κοινού από δηµοσιογράφους που συχνά εσκεµµένα ενσπείρουν πανικό. Ολες αυτές οι πρακτικές εκτός του ότι στερούνται επιστηµονικής λογικής και επαγγελµατικής συνέπειας, αποδεικνύουν ανευθυνότητα καταστροφική για την κοινωνία. Για την έγκαιρη προστασία από νέους ιούς του αναπνευστικού απαιτείται αφ ενός διαρκής επιδηµιολογική επιτήρηση και αφ ετέρου ενδελεχής έλεγχος κάθε νέου περιστατικού αναπνευστικής λοίµωξης. Σ αυτό το πλαίσιο η παγκόσµια ιατρική κοινότητα δεν παύει να αγωνιά και να αγωνίζεται για ένα όσο το δυνατόν καλύτερο αύριο ως προς τα λοιµώδη τουλάχιστον νοσήµατα. 16

17 17 ΚΟΚΚΥΤΗΣ: ΚΑΙ ΟΜΩΣ ΕΝ ΕΦΥΓΕ ΑΚΟΜΗ Όλγα Τσιάτσιου Παιδίατρος Επιµελήτρια Α ΕΣΥ, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο Ο κοκκύτης είναι οξεία µικροβιακή λοίµωξη του αναπνευστικού συστήµατος, Οφείλεται στον αιµόφιλο του κοκκύτη (Bordetella pertussis), ένα αρνητικό κατά Gram βακτηρίδιο. Παρά τον επί πολλές δεκαετίες µαζικό εµβολιασµό, ο κοκκύτης αποτελεί µία από τις 10 συχνότερες αιτίες θανάτου στην παιδική ηλικία κυρίως για τις αναπτυσσόµενες χώρες, όµως εξακολουθεί να αποτελεί απειλή για την δηµόσια υγεία και στις ανεπτυγµένες χώρες. Εκτιµάται ότι κάθε χρόνο παρατηρούνται διεθνώς εκατοµµύρια κρούσµατα κοκκύτη και περίπου θάνατοι από τη νόσο. Τις τελευταίες δεκαετίες στις χώρες όπου συστηµατικά διενεργείται εµβολιασµός είχε µειωθεί σηµαντικά η νοσηρότητα από κοκκύτη. Την περίοδο δηλώνονταν στις ΗΠΑ κατά µέσο όρο 2900 περιπτώσεις κοκκύτη ανά έτος (~1 κρούσµα / πληθυσµού). Τα τελευταία χρόνια όµως, παρατηρήθηκε αύξηση των κρουσµάτων κοκκύτη και µετατόπιση της ευαίσθητης ηλικίας από την παιδική στην ενήλικο ζωή. Συνεχίζει να παραµένει επίνοση η βρεφική ηλικία (0-6 µήνες ζωής). Κάθε 3-4 χρόνια παρουσιάζονται µικρές ή µεγάλες επιδηµικές εξάρσεις της νόσου. Στην Καλιφόρνια των ΗΠΑ, η επιδηµία του 2010 ήταν η µεγαλύτερη των τελευταίων 60 χρόνων µε πάνω από 9000 ασθενείς και 10 θανάτους. Οι θάνατοι αφορούσαν βρέφη κάτω των 2 µηνών. Σε πολλές περιοχές των ΗΠΑ, τα κρούσµατα κοκκύτη το 2012 ήταν πολλαπλάσια του 2011 έως και κατά 40%. Η συχνότητα της νόσου είναι αυξηµένη και σε πολλές άλλες χώρες: Αυστραλία, Χιλή, Αργεντινή, κράτη της Αφρικής, Ινδία, Ολλανδία, Φινλανδία, Τσεχία, Κίνα, κλπ. Συνεπώς το πρόβληµα είναι διεθνές, αποτελώντας πλέον απειλή για την δηµόσια υγεία και στις ανεπτυγµένες χώρες. Η παρατηρούµενη αύξηση των περιστατικών κοκκύτη αποδίδεται σε πολλούς παράγοντες, όπως βελτιωµένες µέθοδοι εργαστηριακής διάγνωσης, πιο έγκαιρη και σωστή διάγνωση από τους γιατρούς, προσαρµογή του παθογόνου οργανισµού µε µεταβολές στο γενετικό του υλικό, και, τέλος, ταχύτερη εξασθένηση της ανοσίας που παρατηρήθηκε µε την εφαρµογή του ακυτταρικού εµβολίου και άρα µείωση της αποτελεσµατικότητας του. Η καλύτερη αντιµετώπιση του κοκκύτη είναι η πρόληψη. Απαραίτητος είναι ο εµβολιασµός όλων των βρεφών µε το εµβόλιο διφθερίτιδας - τετάνου - ακυτταρικό κοκκύτη (DtaP) σε 3 βασικές δόσεις (2-4-6 µηνών) και 2 επαναληπτικές (18 µηνών και 4-6 χρ). Σήµερα υπάρχουν πολλά δεδοµένα ότι οι έφηβοι και οι ενήλικες αποτελούν την πηγή του κοκκύτη για τα βρέφη. Στους ενήλικες µάλιστα η νόσος υποεκτιµάται διότι είναι συνήθως άτυπη. Είναι απαραίτητο λοιπόν όλοι οι ενήλικες να καλύπτονται για κοκκύτη, µε στόχο να µειωθεί η µετάδοση στα βρέφη. Η στοχοποιηµένη αυτή προφύλαξη (cocooning strategy) έφερε αντιρρήσεις κυρίως για το κόστος-όφελος. Όπου όµως εφαρµόστηκε ήταν αποτελεσµατική. Για τους εφήβους και ενήλικες παρασκευάστηκαν και κυκλοφορούν εµβόλια µε µειωµένη περιεκτικότητα σε διφθερίτιδα και κοκκύτη (Τdap). Χορηγούνται σε µία δόση σε όλα τα άτοµα άνω των 11 χρόνων, ακόµη και σε άτοµα άνω των 65 χρόνων. Παιδιά 7-11 χρόνων που είναι πληµµελώς εµβολιασµένα για κοκκύτη µπορούν να λάβουν το Τdap. Όλοι οι ενήλικες οφείλουν να λάβουν µία δόση του εµβολίου Τdap. Το Τdap µπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από προηγούµενη δόση Τd. Σε περίπτωση ανάγκης τα δύο εµβόλια µπορούν να χορηγηθούν ταυτόχρονα. Υποχρεωτικός είναι ο εµβολιασµός και για τις εγκυµονούσες µεταξύ 27ης και 36ης εβδοµάδος. Τα αντισώµατα που δηµιουργούνται µπορούν να διέλθουν τον πλακούντα και να προσφέρουν κάποια προστασία στα νεογνά και βρέφη τις πρώτες εβδοµάδες της ζωής τους. Ο εµβολιασµός πρέπει να επαναλαµβάνεται σε κάθε επόµενη κύηση, όσο κοντά κι αν είναι αυτή, και άσχετα από το προηγούµενο ιστορικό εµβολιασµού. Ο εµβολιασµός των εγκύων αποτελεί προς το παρόν την καλύτερη µέθοδο προστασίας των νεογνών και πολύ µικρών βρεφών. Σε περίπτωση κρούσµατος κοκκύτη σε έναν χώρο (σπίτι, παιδικός σταθµός, σχολείο, χώρος παροχής ιατρικών υπηρεσιών) ελέγχουµε την εµβολιαστική κάλυψη των ατόµων που ήρθαν σε επαφή µε το περιστατικό και φροντίζουµε για την έγκαιρη ολοκλήρωση του εµβολιασµού τους όταν αυτός είναι ελλιπής. Επίσης χορηγούµε χηµειοπροφύλαξη για την εκρίζωση της B. pertussis από τους πιθανούς φορείς. Τα αντιµικροβιακά και οι δόσεις που

18 χρησιµοποιούνται για χηµειοπροφύλαξη είναι ίδια µε την θεραπεία της νόσου (Πίνακας 1). Ιδιαίτερη προσοχή και έµφαση στην διενέργεια των εµβολιασµών και της χορήγησης χηµειοπροφύλαξης δίνεται όταν στο περιβάλλον υπάρχουν νεογνά και µικρά βρέφη. Εφαρµόζονται επίσης µέτρα πρόληψης αερογενούς διασποράς επί 5 ηµέρες από την έναρξη της αντιβίωσης ή επί 3 εβδοµάδες από την έναρξη του παροξυσµικού βήχα αν δεν έχει χορηγηθεί αντιβίωση. Συµπερασµατικά, ο κοκκύτης εξακολουθεί να είναι πρόβληµα διεθνώς και µπορεί να ελεγχθεί αποτελεσµατικά µόνο µε τον µαζικό εµβολιασµό, και τη συνεχή επαγρύπνηση και επιτήρηση. Φυσικά το σηµαντικότερο όλων είναι η προσπάθεια παρασκευής πιο αποτελεσµατικών αντικοκκυτικών εµβολίων. 18 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Red Book, AAP James D. Cherry Pertussis: Challenges Today and for the Future, PLοS Pathogens July 2013 Volume 9 Issue 7 e K.E. Wiley et al Sources of pertussis infection in young infants: A review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy, Vaccine 31 (2013) Jason M. et al Association Between Undervaccination With Diphtheria, Tetanus Toxoids, and Acellular Pertussis (DTaP) Vaccine and Risk of Pertussis Infection in Children 3 to 36 Months of Age, JAMA Pediatr. 2013;167(11): Daan de Gouw et al Differentially Expressed Genes in Bordetella pertussis Strains Belonging to a Lineage Which Recently Spread Globally, PLOS Pathogens January 2014 Volume 9 Issue 1 e Andrew Terranella et al Pregnancy Dose Tdap and Postpartum Cocooning to Prevent Infant Pertussis: A Decision Analysis, PEDIATRICS Volume 131, Number 6, June Kevin Forsyth, MD, PhD et al Potential Strategies to Reduce the Burden of Pertussis, Pediatr Infect Dis J 2005;24: S69 S Han WGH, van Twillert I, Poelen MCM, Helm K, van de Kassteele J, et al. (2013) Loss of Multi-Epitope Specificity in Memory CD4+ T Cell Responses to B. Pertussis with Age. PLoS ONE 8(12): e doi: /journal.pone Ulrich Heininger, Daniel Weibel, Jean-Luc Richard Prospective Nationwide Surveillance of Hospitalizations Due to Pertussis in Children, Pediatr Infect Dis J 2014;33:

19 19 Πίνακας 1: Αντιµικροβιακή θεραπεία και προφύλαξη µετά έκθεση στον κοκκύτη για βρέφη, παιδιά, έφηβους και ενήλικες Θεραπεία εκλογής Εναλλακτικά Ηλικία Αζιθροµυκίνη Ερυθροµυκίνη Κλαριθροµυκίνη TMP SMX¹ <1 µηνός 10 mg/kg/ηµέρα σε 1 δόση για 5 ηµέρες 40 mg/kg/ηµέρα σε 4 δόσεις για 14 ηµέρες εν ενδείκνυται Αντενδείκνυται σε βρέφη < 2 µηνών 1 5 µηνών 10 mg/kg/ηµέρα σε 1 δόση για 5 ηµέρες 40 mg/kg/ηµέρα σε 4 δόσεις για 14 ηµέρες 15 mg/kg/ηµέρα σε 2 δόσεις για 7 ηµέρες 2 µηνών: TMP, 8 mg/kg/ ηµέρα, SMX, 40 mg/kg/ηµέρα σε 2 δόσεις για 14 ηµέρες 6 µηνών και παιδιά 10 mg/kg/ηµέρα σε 1 δόση (max 500 mg) για την 1 η ηµέρα και µετά 5 mg/kg/ηµέρα σε 1 δόση τις ηµέρες 2 5 (max 250 mg) 40 mg/kg/ηµέρα σε 4 δόσεις για 7-14 ηµέρες (max 1-2 g/ ηµέρα) 15 mg/kg/ ηµέρα σε 2 δόσεις για 7 ηµέρες (max 1 g/ηµέρα) TMP, 8 mg/kg/ ηµέρα, SMX, 40 mg/kg/ηµέρα σε 2 δόσεις για 14 ηµέρες Έφηβοι και ενήλικες 500 mg σε 1 δόση την 1 η ηµέρα και µετά 250 mg σε 1 δόση τις ηµέρες g/ηµέρα σε 4 δόσεις για 7-14 ηµέρες 1 g/ηµέρα σε 2 δόσεις για 7 ηµέρες TMP, 320 mg/ ηµέρα, SMX, 1600mg/ ηµέρα σε 2 δόσεις για 14 ηµέρες ¹ TMP-SMX τριµεθοπρίµη-σουλφοµεθοξαζόλη

20 Seminar on Pediatric Infectious Diseases 15 FEBRUARY 2014 ARISTOTLE UNIVERSITY OF THESSALONIKI Round Table: Infectious Respiratory Infections Management of Bacterial and Fungal Infections in the Cystic Fibrosis Respiratory Tract Frank-Michael Müller, M.D. Pediatric Pulmonologist & Infectious Diseases Specialist (apl.) Professor Medical Faculty University Heidelberg, Germany Cystic Fibrosis (CF) Most common lethalinherited diseasein the Caucasian population A defective Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) gene located on chromosome 7 results in abnormal mucus production and defective airway clearance Prognosis with respect to life expectancy has improved dramatically, respiratory failure remains the major cause of death Infection and inflammation starts early in life before clinical signs of lung disease become apparent Therapy with CFTR modulator (Kalydeco ) for patients with G551D mutation Impact on Qualityof Life in CF Gene status (mutation in CFTR gene) Modifyer genes complex gene - gene interactions Pancreatic insufficiency Environment factors sociodemographic economic cultural family Structures of patient care (health insurance) Compliance and adherence to treatment Acute and chronic infections

21 CFF patient registry 2012 Pseudomonas Biofilm The extrapolymeric substances within and surrounding the biofilms visualized by HE and Gram stain and PNA FISH, was identified to be alginate by specific immunostaining T Bjarnsholt et al. (2009) Pediatric Pulmonology 44: Rare Pathogens in CF Stenotrophomonas maltophilia Methicillin resistant staphylococci (MRSA) Burkholderia cepacia complex Acromobacter xylosoxidans (Alcaligenes) Pandoraea spp. Atypical mycobacteria (NTM) M. abscessus M. fortuitum Rare moulds Pseudallescheria boydii(scedosporium spp.) Wangiella (Exophiala) dermatitidis black yeast

22 Stenotrophomonas maltophilia Gram-negative bacteria Reservoir: water, soil, animals, plants, humidifier, food (soft icecream) Antibiotic resistant in vitrocotrimoxazolesusceptible 5-20% of CF-patients are colonized Favored by frequent antibiotics (e.g. meropeneme) Transmission person to personvia hands direct from contaminated objects Therapy: when clinically relevant, specific antibiotic treatment directed by in vitro susceptibility testing Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 10-15% healthy people are colonized with MRSA 4-13% of CF-patients(USA 17.1%) Reservoir: nasal vestibule, pharynx, armpits, groinarea, frontal hairline border Antibiotic resistance by production of a modified penicillin binding protein Therapy only if relevant infection no therapy of colonization! decontamination following standardized protocols Transmission via hands Prevention Consequent hygiene procedures, desinfection Separation of patients in the OPD Considering family members and hospital staff for hygiene procedures Burkholderia CepaciaComplex Burkholderia multivorans Burkholderia cenocepacia Reservoir: plants and water Acquisition from the environment Transmission from patient to patient Epidemic strains (geneomovar III) No isolation in healthy people 7% of CF-patients are colonized Problem:Culture and misidentification with gram-negative non-fermenters (S. maltophilia)

23 Pandoraea spp. Gram-negative non-fermenter - patient to patient transmission - wintercamp, hospital stays etc. - isolated from sputum of CF-patients - Rare: isolation in blood culture of non CF-patients Clinical deterioration in some patients No cluster or additional cases after segregation ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of NTM NTM prevalence in CF 4-20% M. avium complex (76%), M. abscessus (18%), both (4%) Correlationwith age (40% in patients >40 yrs.), M. abscessus more common in children Predisposing: chronic lung disease and modified mucociliar clearance cave: hospital water-supply systems Risk patient to patient transmission very low Am J Respir Crit Care Med (2007)175: Fungal Infections in CF Risk factors: Gastroesophageal reflux Recurrent antibiotics i.v. antibiotics can prevent fungal colonization, Baxter, 2013 Inhaled and oral steroids Oropharyngeal thrush Implanted catheters, PEG Mucus plaques in the airways

24 Prevalence of Yeasts and Moulds in Pediatric and Adult CF-Patients, John Hopkins Universität, # Patients (%) # Isolates (%) n = 614 n = Filamentous fungi and yeasts Aspergillus fumigatus 223 (36.3) 885 (6.0) Aspergillus(non fumigatus) 160 (26.1) 107 (0.7) Trichosporon spp. 13 (2.1) 44 (0.3) Scedosporium spp. 14 (2.3) 21 (0.1) other filamentous fungi a 31 (5.0) 41 (0.5) Yeasts b 175 (28.5) 324 (2.2) a Alternaria, Curvularia, Fusarium, Paecilomyces, Penicillium and Exophiala species b Candida albicans, Candida glabrataand undifferenciatedyeast species C. R. Sudfeld et al. E. C. (2010) J. Cyst. Fibros. 9: Is Candida a Pathogen in CF? Oropharyngeal candidiasis oral antibiotics, oral/inhaled steroids Vulvovaginal candidiasis antibiotics, steroids Candidaemia implanted catheters(biofilm) Invasive candidiasis Lung/liver transplantation(immunsuppression) Candida pneumonia? ABPC = allergic bronchopulmonary candidiaisis? Is Aspergillus a Pathogen in CF? Superficial aspergillosis - Ear canal infection (A. niger) -Keratitis - Cutaneous manifestations Non-invasive aspergillosis -Asthma-likediseaseand/orconjunctivitis, rhinitis, urticaria (IgE-mediated) (1-2%) - ABPA (IgE- and IgG-mediated) (7-35%) -Aspergilloma (bronchiectasis in CF) Invasive aspergillosis - Acute-invasive / chronic-necrotizing

25 Risk Factors for ABPA in Children 110 children, 13 AC, 5 ABPA BMI <3. percentile(50 vs. 9%, P=0.007) Longterm azithromycine therapy is associatedwith A. fumigatuscolonization (67 vs. 24%), notwith ABPA in this study (sample size?) Pulmozymewas more frequentusedin children with ABPA (100 vs. 52%, P=0.008) Morecyclesof oral antibioticsin the last 5 years (not significant) Association with Candida-sensibilization(60 vs. 4.6%, P=0.003) and Alternaria-sensibilization(100 vs. 13%, P<0.001) V. Jubin et al. (2010) Pediatr Pulmonol 45: ABPA Treatment Antiinflammatory: -steroids0.5 2 mg/kg for 1-2 wks., then mg/kg every2. day, for 1-2 wks., stop after2-3 mo. -steroidpulse (10-20 mg/kg/d for 3 d or1x/mo.) Poor response to steroids, recurrent disease, steroid-dependent, steroid-toxicity: -itraconazole (Sempera) 5 mg/kg max. 400 mg/day(3-6 mo.), voriconazole?, posaconazole? - Anti-IgE (Omalizumab) Asthmatic component in ABPA: - inhalative steroids, leucotrienantagonists Parameter for response to therapy: - clinical improvement -declineof total IgE (>50%) - less eosinophils - decline total IgG against A. fumigatus Wangiella (Exophiala) dermatitidis Black yeasts dematiaceous fungi Reservoir: soil, plants Cave:cross reaction with AspergillusAntigen Clinic:subkutanousinfections after trauma, keratitis, otitis, pneumonia, endocarditis, colonization in CF Pathogenic in CF? Therapy:amphotericine B, voriconazole > itraconazole

26 Pilot Study: Treatment of Chronic AspergillusColonization Double-blind randomized placebo-controlled pilot study involving 35 CF patients with chronic A. fumigatus colonization Oral itraconazole (ICZ) 5mg/kg/d (N=18) or placebo (N=17) for 24 wks. Primaryoutcome: exacerbation requiringi.v. antibiotics over the 24 wks. treatment period Secondaryoutcome: changesin FEV1, and qualityof life over the 24 wks. treatment period Aaron SD et al. (2012) PLoS ONE 7(4) e36077 Pilot Study: Treatment of Chronic AspergillusColonization Results Exacerbation: 4 of 18 (22%) ICZ group; 5 of 16 (31%) placebo group (P=0.70) FEV1 decline: by 4.62% ICZ group; 0.32 improvement placebo group No differencefor qualityof life betweenthe 2 treatment groups Conclusion No benefit from itraconazole treatment for chronic A. fumigatus colonization Limitations due to sample size, and failure to achieve therapeuticlevelsof ICZ in 43% of patients Aaron SD et al. (2012) PLoS ONE 7(4) e36077 Different Interactions in Mixed-Species Biofilms Enhanced surface colonization Antagonistic relationships Increased resistance to antimicrobials Influences by the environment ph hydrophobicity hypoxia nutrients Interspeciesantagonismsinfluence the outcomeof the infection killing by secreted factors signalling events that modulate virulence properties DK Morales et al. (2010) Molecular Microbiology /j

27 Management of Bacterial and Fungal Infections in the CF Respiratory Tract -Summary- Surveillance of bacterial and fungal colonization in the respiratory tract >6x/year, and >1x/year with in vitro resistance profile (check for rare pathogens!) Treat confirmed infections early and hard! Treat Pseudomonas first, if there is no improvement, consider antifungal treatment For ABPM consider antifungal monotherapy first, second combine it with steroids (daily or pulse) No prophylaxis or empirical antimicrobial treatment for colonization of the respiratory tract in CF! yes, for mold colonization around lung transplantation

28 MANTOUX ΚΑΙ IGRA ΣΤΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙ ΙΑ: ΑΝΤΙΠΑΛΟΙ Η ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ; Μαρίζα Τσολιά Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Λοιµώξεων Β Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών, Νοσοκοµείο Παίδων «Α. Κυριακού» 21 Εισαγωγή Η ακριβής διάγνωση και η αποτελεσµατική αντιµετώπιση της λανθάνουσας φυµατίωσης έχει µεγάλη σηµασία για τον έλεγχο της νόσου. Η χορήγηση χηµειοπροφύλαξης στα άτοµα που έχουν µολυνθεί από το Mycobacterium tuberculosis αλλά δε νοσούν έχει δειχθεί ότι προλαµβάνει αποτελεσµατικά την εκδήλωση νόσου και ως εκ τούτου εµποδίζει τη µετάδοση της λοίµωξης στην κοινότητα. Στις ανεπτυγµένες χώρες η ανίχνευση και η αντιµετώπιση των ατόµων µε λανθάνουσα φυµατίωση αποτελεί σηµαντικό µέρος της προσπάθειας για τον έλεγχο της φυµατίωσης. Είναι γνωστό ότι µετά από έκθεση σε πάσχοντα ενήλικο µε ενεργό πνευµονική φυµατίωση η λοίµωξη θα µεταδοθεί σε ποσοστό 30-40% των ατόµων που έρχονται σε στενή επαφή και από αυτούς ποσοστό 5-10% θα αναπτύξει ενεργό φυµατίωση. Η πιθανότητα εκδήλωσης νόσου είναι υψηλότερη σε παιδιά µικρής ηλικίας και βρέφη καθώς και σε άτοµα µε ανοσοκαταστολή ή ανοσοανεπάρκεια. Η πιθανότητα ανάπτυξης ενεργού νόσου µεταξύ βρεφών που µολύνονται κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής τους ανέρχεται σε 30-40% ενώ η πιθανότητα εκδήλωσης σοβαρής µορφής νόσου (µηνιγγίτιδα ή κεγχροειδής φυµατίωση) φθάνει το 10-20%. Ο κίνδυνος µειώνεται µε την αύξηση της ηλικίας παραµένει όµως ακόµα και στην ενήλικο ζωή στο 5-10%. Αν και οι µικροβιολογικές µέθοδοι µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να τεθεί µε ακρίβεια η διάγνωση της ενεργού φυµατίωσης, η µόνη µέθοδος στην οποία βασιζόταν η διάγνωση της λοίµωξης από το M. tuberculosis µέχρι πρόσφατα ήταν η δερµoαντίδραση Mantoux. Tα τελευταία χρόνια αναπτύχθηκαν νεότερες ανοσοδιαγνωστικές δοκιµασίες που βασίζονται στον προσδιορισµό της ιντερφερόνης γ (Interferon gamma release assays, IGRAs). Οι νέες µέθοδοι αναπτύχθηκαν µε στόχο να βελτιωθεί η ακρίβεια της διάγνωσης της λανθάνουσας φυµατίωσης. Η δερµοαντίδραση Μantoux H δερµοαντίδραση Mantoux ήταν η πρώτη ανοσοδιαγνωστική µέθοδος και έχει χρησιµοποιηθεί για περισσότερα από 100 χρόνια για τη διάγνωση της λοίµωξης από το M. tuberculosis. Η φυµατινοαντίδραση (PPD) χρησιµοποιεί ένα µίγµα αντιγόνων του M. tuberculosis και εποµένως µπορεί να δώσει ψευδώς θετικό αποτέλεσµα σε άτοµα που έχουν εµβολιασθεί µε το BCG ή έχουν εκτεθεί σε άτυπα µυκοβακτηρίδια του περιβάλλοντος που µοιράζονται ίδια µε αυτό αντιγόνα. Η δοκιµασία αυτή µπορεί επίσης να δώσει ψευδώς αρνητικό αποτέλεσµα σε άτοµα που πάσχουν από βαριά φυµατίωση ή άλλη σοβαρή νόσο ή έχουν ανοσοανεπάρκεια ή ανοσοκαταστολή. Η επανάληψη της φυµατινοαντίδρασης µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την ενίσχυση της απάντησης (boosting) εάν γίνει σε διάστηµα µιας εβδοµάδας έως ενός έτους µετά την αρχική εξέταση. Πρόσθετα, αρκετά συχνά γίνονται λάθη κατά την εφαρµογή ή την εκτίµηση της δερµοαντίδρασης Mantoux εάν το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό δεν έχει την κατάλληλη εκπαίδευση και εµπειρία. Τέλος, για να εκτιµηθεί το αποτέλεσµα της φυµατινοαντίδρασης απαιτείται και δεύτερη επίσκεψη του ασθενούς στο γιατρό. ΟΙ ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗΣ γ ( INTERFERON GAMMA RELEASE ASSAYS, IGRAS) H ανάπτυξη των ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων (IGRAs) Η σύγχρονη έρευνα κατευθύνθηκε προς τη διερεύνηση ανοσιακών απαντήσεων που είναι πιο ειδικές για το M. tuberculosis. Οι νέες µέθοδοι ανιχνεύουν την παραγωγή ιντερφερόνης γ in vitro από τα Τ λεµφοκύτταρα (Interferon Gamma Release Assays, IGRAs). Οι IGRAs βασίζονται στην αρχή ότι τα Τ λεµφοκύτταρα ατόµων που έχουν ευαισθητοποιηθεί στα αντιγόνα του M. tuberculosis παράγουν ιντερφερόνη γ όταν διεγερθούν από αντιγόνα του µικροοργανισµού. Η παραγωγή ιντερφερόνης γ στην περίπτωση αυτή είναι ενδεικτική φυµατιώδους λοίµωξης. Οι IGRAs αναπτύχθηκαν µε στόχο να βελτιωθεί η ακρίβεια της διάγνωσης της λανθάνουσας

29 φυµατίωσης. Παρόλα αυτά οι δοκιµασίες αυτές συχνά χρησιµοποιούνται για να ενισχύσουν τη διάγνωση της ενεργού νόσου όταν οι καλλιέργειες είναι αρνητικές και δεν µπορεί να γίνει µικροβιολογική επιβεβαίωση της διάγνωσης. Αυτό συµβαίνει συχνότερα στα παιδιά στα οποία οι καλλιέργειες είναι κατά κανόνα αρνητικές λόγω του µικρού µικροβιακού φορτίου που χαρακτηρίζει τη νόσο. Επισηµαίνεται όµως ότι οι IGRAs δεν µπορούν να κάνουν διάκριση µεταξύ ενεργού και λανθάνουσας φυµατίωσης αφού το θετικό αποτέλεσµα δείχνει, όπως και η θετική δερµοαντίδραση Mantoux, την παραµονή της ειδικής T-κυτταρικής ανοσιακής απάντησης σε άτοµα που προηγουµένως έχουν µολυνθεί από το M. tuberculosis. Όπως είναι γνωστό, η PPD περιέχει 200 πρωτεΐνες του M. tuberculosis, οι περισσότερες από τις οποίες είναι κοινές µε τα άτυπα µυκοβακτηρίδια και το στέλεχος M. bovis που χρησιµοποιείται στο εµβόλιο BCG. Αντίθετα, οι IGRAs χρησιµοποιούν αντιγόνα ειδικά για την οµάδα του M. tuberculosis, όπως είναι τα αντιγόνα ESAT-6 (early secretory antigenic target-6) και CFP-10 (culture filtrate protein-10) και τελευταία το ΤΒ7.7 τα οποία υπάρχουν στο M. tuberculosis αλλά όχι στα άτυπα µυκοβακτηρίδια (εκτός από τα M. kansasii, M. szulgai, M. marinum) ή στο M. bovis το οποίο χρησιµοποιείται στο BCG. Ας σηµειωθεί, ότι τα αντιγόνα αυτά υπάρχουν στα στελέχη M. bovis τα οποία προκαλούν νόσο. Για τους ως άνω λόγους οι IGRAs αναπτύχθηκαν µε στόχο τη βελτίωση της ειδικότητας της διάγνωσης της λοίµωξης από το M. tuberculosis. Τεχνική των ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων (IGRAs) Οι µέθοδοι που βασίζονται στην ανίχνευση παραγωγής ιντερφερόνης γ από τα Τ λεµφοκύτταρα ανήκουν σε δύο κατηγορίες. Η µία περιλαµβάνει τη µέθοδο ΕLISpot (T.SPOT.TB) ενώ η άλλη µέθοδο ELISA. Η µέθοδος ΕLISpot (T.SPOT.TB, Oxford Immunotech) είναι πιο πολύπλοκη και απαιτεί διαχωρισµό των µονοκυττάρων του περιφερικού αίµατος του ασθενούς. Το αποτέλεσµα της αντίδρασης αυτής ερµηνεύεται µε την εµφάνιση ορατών κηλίδων η κάθε µια από τις οποίες αντιστοιχεί σε ένα Τ κύτταρο που έχει απαντήσει στο αντιγόνο και παράγει ιντερφερόνη γ. Για την εκτέλεση της µεθόδου ELISA λαµβάνεται ολικό αίµα και επωάζεται µε τα αντιγόνα ESAT-6 και CFP-10 και ΤΒ7.7 στον ίδιο σωλήνα µε τον οποίο έγινε η αιµοληψία για ώρες (QuantiFERON -TB Gold Ιn-tube, Cellestis, Qiagen) (QFT-IT). Εάν ο ασθενής έχει µολυνθεί µε το M. tuberculosis τα κύτταρά του αναγνωρίζουν τα αντιγόνα και παράγουν ιντερφερόνη γ. Στη συνέχεια, το δείγµα φυγοκεντρείται και στο υπερκείµενο προσδιορίζεται η συγκέντρωση της ιντερφερόνης γ µε συνήθη µέθοδο ELISA. Ευαισθησία και ειδικότητα των ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων Η ευαισθησία των IGRAs στη διάγνωση της λανθάνουσας φυµατίωσης δεν είναι εύκολο να προσδιοριστεί δεδοµένου δεν υπάρχει ιδανική µέθοδος αναφοράς (gold standard) διάγνωσης της λανθάνουσας φυµατίωσης. Για να εκτιµηθεί η αξιοπιστία των IGRAs στη λανθάνουσα φυµατίωση έχει χρησιµοποιηθεί ως υποκατάστατο (surrogate marker) η µικροβιολογικά επιβεβαιωµένη ενεργός νόσος. Παρόλα αυτά, δεν είναι καθόλου βέβαιο ότι τα ευρήµατα της ενεργού νόσου µπορούν να µεταφερθούν στη λανθάνουσα αφού οι δύο κλινικές οντότητες διαφέρουν από ανοσολογική και κλινική σκοπιά. Πρόσφατες µετα-αναλύσεις µελετών που έχουν διεξαχθεί σε ενηλίκους µε µικροβιολογικά επιβεβαιωµένη ενεργό φυµατίωση δείχνουν ότι η ευαισθησία των νέων ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων είναι ισοδύναµη ή υψηλότερη σε σύγκριση µε τη δερµοαντίδραση Mantoux ενώ η ειδικότητά τους είναι πολύ υψηλότερη. H ευαισθησία των IGRAs, και ειδικότερα του T.SPOT.TB, µπορεί να είναι υψηλότερη σε ανοσοκατεσταλµένα ή ανοσοανεπαρκή άτοµα, όπως αυτά µε HIV λοίµωξη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρήση των IGRΑs σε υγρά του σώµατος όπως το πλευριτικό υγρό ή το ΕΝΥ, για τη διάγνωση της εξωπνευµονικής φυµατίωσης. Σε µελέτες που έχουν διεξαχθεί σε ενηλίκους έχει δειχθεί ότι η ευαισθησία και η ειδικότητα του T.SPOT.TB στα υγρά αυτά είναι αρκετά υψηλή ενώ η ευαισθησία του QFT-IT χαµηλότερη. Μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε παιδιά µε επιβεβαιωµένη και/η πιθανή ενεργό φυµατίωση διαφέρουν ως προς τα αποτελέσµατά τους σχετικά µε την ευαισθησία των νέων ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων. Πρόσφατες µετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι, σε γενικές γραµµές, η ευαισθησία των µεθόδων αυτών είναι συγκρίσιµη µε τη δερµοαντίδραση Mantoux. Σε µελέτες που προέρχονται από αναπτυσσόµενες χώρες η ευαισθησία των ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων έχει βρεθεί χαµηλότερη (όπως και της Mantoux) σε σύγκριση µε τις ανεπτυγµένες. Τα ευρήµατα πρόσφατης µετα-ανάλυσης σχετικά µε την ευαισθησία και ειδικότητα των IGRAs και της TST 22

30 συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η ευαισθησία των IGRAs είναι συγκρίσιµη µε τη Mantoux. Η ειδικότητα των IGRAs φαίνεται ότι είναι υψηλότερη σε σύγκριση µε τη Mantoux στις ανεπτυγµένες χώρες, φαίνεται όµως να είναι ισοδύναµη στις αναπτυσσόµενες. Σε µια άλλη µετα-ανάλυση διαπιστώθηκε ότι η ευαισθησία του QFT είναι υψηλότερη (75%) όταν εξετάζεται η διάγνωση της επιβεβαιωµένης (µικροβιολογικά) ενεργού νόσου σε σύγκριση µε την πιθανή ενεργό (66%). Όπως και η Mantoux, οι νέες αυτές ανοσοδιαγνωστικές δοκιµασίες δεν µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να επιβεβαιωθεί ή να αποκλειστεί η διάγνωση της ενεργού φυµατίωσης. Σε µια προσπάθεια να εκτιµηθεί η ευαισθησία των IGRAs στη διάγνωση της λανθάνουσας φυµατίωσης έχει εξεταστεί σε κάποιες µελέτες η συσχέτιση του θετικού αποτελέσµατος µε το βαθµό έκθεσης σε πάσχοντα ενήλικο µε ενεργό πνευµονική φυµατίωση. Αν και σε ορισµένες µελέτες το αποτέλεσµα των IGRAs συσχετίζεται καλύτερα µε το βαθµό έκθεσης σε σύγκριση µε τη Μantoux σε πρόσφατη µετα-ανάλυση εδείχθη ότι δεν υπάρχει σηµαντική διαφορά µεταξύ των διαφόρων δοκιµασιών. Στην ίδια µετα-ανάλυση όταν έγινε σύγκριση µεταξύ εκτεθειµένων και µη εκτεθειµένων σε φυµατίωση ατόµων εδείχθη ότι η πιθανότητα θετικού αποτελέσµατος (odds ratio) ήταν υψηλότερη για το QFT (OR 3,51 95%CI 1,85-6,66) σε σύγκριση µε τη Mantoux ( 10mm) (OR 1,93 95%CI 0,98-3,77) ή το T.SPOT. TB (OR 1,31 95%CI 0,76-2,77). Όπως όµως είναι φανερό τα διαστήµατα αξιοπιστίας εµφανίζουν µεγάλη διακύµανση ενώ υπήρχε και σηµαντική ετερογένεια µεταξύ των διαφόρων µεθόδων. H ύπαρξη µιας δοκιµασίας ικανής να ταυτοποιήσει τα άτοµα που έχουν το µέγιστο κίνδυνο να εκδηλώσουν φυµατίωση µεταξύ αυτών που έχουν µολυνθεί θα επέτρεπε την πιο επιλεκτική χορήγηση χηµειοπροφύλαξης σε αυτούς που πρόκειται να έχουν το µέγιστο όφελος. Για το λόγο αυτό µελέτες µακροχρόνιας παρακολούθησης για την ανάπτυξη ενεργού νόσου ατόµων που έχουν εκτεθεί παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον. ύο τέτοιες µελέτες σε παιδιά έχουν δηµοσιευθεί οι οποίες έχουν διεξαχθεί στην Ιαπωνία και τη Γερµανία αντίστοιχα. Και στις δύο µελέτες η αρνητική προσδιοριστική αξία (Negative predictive value, NPV) του QFT test ήταν 100% αφού κανένα παιδί µε αρνητικό αποτέλεσµα δεν ανέπτυξε φυµατίωση κατά το διάστηµα της παρακολούθησης. Στη Γερµανική µελέτη παρακολουθήθηκαν 106 παιδιά τα οποία είχαν έλθει σε επαφή µε πάσχοντα ενήλικο και ελέγχθηκαν µε QFT test και Mantoux. Μέσος χρόνος παρακολούθησης ανά ασθενή ήταν 3,5 ανθρώπινα έτη. Ας σηµειωθεί ότι θετικό QFT είχε πολύ µικρότερο ποσοστό παιδιών (21,7% ) σε σύγκριση µε αυτά που είχαν θετική Mantoux 5 mm (37,8%) ενώ Mantoux 10 mm είχε ποσοστό 18,9%. Μόνο δύο από τα παιδιά αυτά δέχτηκαν να λάβουν χηµειοπροφύλαξη. Κατά το διάστηµα της παρακολούθησης 6 παιδιά (από τα 104 που δεν έλαβαν θεραπεία) ανέπτυξαν φυµατίωση και όλα ήταν QFT θετικά. Η συχνότητα ανάπτυξης ενεργού ΤΒ µεταξύ QFT (+) παιδιών ήταν 28,6% (6/21 που ήταν QFT θετικά) ενώ αυτή της Mantoux ήταν χαµηλότερη, 15% (6/40 παιδιά µε Mantoux 5 mm). Η αρνητική προσδιοριστική αξία του QFΤ ήταν 100% και αυτή της Mantoux < 5 mm 99,8% ενώ της Mantoux <10 mm 98,8%. Φαίνεται εποµένως ότι οι IGRAs µπορούν να προβλέψουν µε µεγαλύτερη ακρίβεια την ανάπτυξη ενεργού νόσου σε σύγκριση µε τη Mantoux. Όµως και πάλι η θετική προσδιοριστική τους αξία είναι χαµηλή αφού χρειάζεται να λάβει χηµειοπροφύλαξη ένας µεγάλος αριθµός ατόµων µε θετικό αποτέλεσµα. Η αξιοπιστία των IGRAs δεν έχει µελετηθεί αρκετά σε παιδιά µικρής ηλικίας και σε ανοσοκατεσταλµένους ασθενείς. Έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα ανεύρεσης απροσδιόριστου αποτελέσµατος είναι υψηλότερη στις δύο ως άνω κατηγορίες εξεταζοµένων. Το εύρηµα αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η παραγόµενη µετά διέγερση µε µιτογόνο (PHA) ιντερφερόνη γ κατά τη διεξαγωγή του QFT (στο σωληνάριο θετικού control) είναι ποσοτικά λιγότερη σε σύγκριση µε την παραγόµενη από τα µεγαλύτερα παιδιά θέτοντας έτσι σε αµφισβήτηση τα σηµερινά όρια (cut-offs) που χρησιµοποιούνται στην παιδική ηλικία. Σε ορισµένες µελέτες έχει υποστηριχθεί ότι η ευαισθησία των IGRAs είναι χαµηλότερη στα µικρά παιδιά (<4 ετών) ενώ σε αρκετές άλλες το εύρηµα αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί. Για το λόγο αυτό, η απόφαση για χορήγηση ή µη θεραπείας σε µικρά παιδιά δεν θα πρέπει να βασίζεται στις ανοσοδιαγνωστικές µεθόδους µέχρις ότου το ερώτηµα αυτό µελετηθεί περισσότερο. Σε πρόσφατη µελέτη του Ιατρείου Φυµατίωσης της Β Παιδιατρικής Κλινικής διαπιστώθηκε ότι τα µικρής ηλικίας παιδιά µε λανθάνουσα φυµατίωση παράγουν επαρκή ποσότητα ιντερφερόνης γ που µάλιστα συσετιζόταν αρνητικά µε την ηλικία. 23

31 Πίνακας 1. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της ευαισθησία ςκαι ειδικότητας των IGRAs στη διάγνωση της ενεργού νόσου (επιβεβαιωμένης και πιθανής) στα παιδιά. ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ Χώρες υψηλού εισοδήματος Χώρες χαμηλού εισοδήματος Όλες οι χώρες QFT, QFT-IT 86 (78-94) (N=15) 58 (28-87) (N=2) 83 (75-92) T.SPOT.TB 86 (67-100) (N=6) 77 (23-100) (N=3) 84 (63-100) TST 81 (73-90) (N=14) 70 (45-94) (N=4) 80 (70-90) ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ Υψηλού εισοδήματος (N=15) Χαμηλού εισοδήματος (N=2) Όλες οι χώρες QFT, QFT-IT 91 (74-100) 94 (74-100) 91 (78-100) T.SPOT.TB 95 (84-100) 93 (83-100) 94 (87-100) TST 79 (39-100) 93 (77-100) 85 (63-100) Mandalakas AM et al. Intern J Tuberc Lung Dis 2011

32 Χρήση των νέων ανοσοδιαγνωστικών µεθόδων στην κλινική πράξη στα παιδιά Οι µέθοδοι αυτές έχουν εισαχθεί τα τελευταία χρόνια στην κλινική πράξη και έχουν δηµοσιευτεί συστάσεις για την χρήση τους σε διάφορες εθνικές και διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες από οργανισµούς όπως το Centers for Disease Control and Prevention (CDC) στις Η.Π.Α, το ECDC στην Ευρώπη και το National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) στο Ηνωµένο Βασίλειο. Στον πίνακα 2 συνοψίζονται ορισµένες συστάσεις για την χρήση των µεθόδων αυτών στην κλινική πράξη στα παιδιά. Πίνακας 2. Χρήση των ανοσοδιαγνωστικών δοκιµασιών παραγωγής ιντερφερόνης γ στην κλινική πράξη Α. ιάγνωση ενεργού φυµατίωσης Σε σοβαρές µορφές νόσου ή υψηλού κινδύνου ασθενείς (µικρή ηλικία, ανοσοκαταστολή) µε πιθανή ενεργό νόσο οι IGRAs µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε συνδυασµό µε τη Mantoux ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία Σε µεγαλύτερα παιδιά, χωρίς σοβαρή νόσο που ελέγχονται για πιθανή ΤΒ η χρήση των IGRAs µπορεί να αυξήσει την ειδικότητα της διάγνωσης Το αρνητικό αποτέλεσµα QFT-IT ή T.SPOT.TB δεν αποκλείει την ενεργό νόσο ή τη λανθάνουσα φυµατίωση Β. ιάγνωση λανθάνουσας φυµατίωσης Σε παιδιά που βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο να αναπτύξουν ενεργό νόσο (µικρή ηλικία, ανοσοανεπάρκεια) οι IGRAs µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε συνδυασµό µε τη Mantoux ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία Σε µεγαλύτερα (>5 ετ) ανοσοεπαρκή παιδιά, ιδιαίτερα εάν BCG (+), µπορούν αν χρησιµοποιηθούν αντί της Mantoux ή µαζί µε αυτή (προσέγγιση σε δύο βήµατα, εάν η Mantoux είναι θετική) Χρειάζεται παρακολούθηση παιδιών IGRA(-)/TST(+) που δεν λαµβάνουν θεραπεία (καταγραφή, συνεργατικές µελέτες) Στα Σχήµατα 1 και 2 περιγράφεται η χρήση των IGRAs για την αντιµετώπιση των επαφών σύµφωνα µε τις συστάσεις του Κέντρου Ελέγχου των Νοσηµάτων (Centers for Disease Control) και της Αµερικανικής Ακαδηµίας Παιδιατρικής των Η.Π.Α. Συµπερασµατικά, φαίνεται ότι οι IGRAs έχουν συγκρίσιµη ευαισθησία µε τη δερµοαντίδραση Mantoux αλλά υψηλότερη ειδικότητα, κυρίως στις ανεπτυγµένες χώρες. Οι IGRAs είναι ιδιαίτερα χρήσιµες στις χώρες αυτές για την εκτίµηση ατόµων που έχουν προηγουµένως εµβολιαστεί µε το εµβόλιο BCG ή έχουν λοίµωξη από άτυπα µυκοβακτηρίδια. Στις αναπτυσσόµενες χώρες οι IGRAs δεν φαίνεται να πλεονεκτούν σε σύγκριση µε τη Mantoux ενώ επιπλέον έχουν αυξηµένο κόστος και η χρήση τους απαιτεί οργανωµένο εργαστήριο. Για τους λόγους αυτούς η χρήση των IGRAs δεν συνιστάται από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας στις περιοχές αυτές του κόσµου. Είναι σαφές ότι υπάρχει ανάγκη για νέες δοκιµασίες µε υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα στη διάγνωση της ενεργού και της λανθάνουσας φυµατίωσης της παιδικής ηλικίας. 24

33 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Amanatidou V, Syridou G, Mavrikou M, Tsolia MN. Latent tuberculosis infection in children: diagnostic approaches. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Jul;31(7): Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics. Tuberculosis: 2009 report of the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; p Critselis E, Amanatidou V, Syridou L, et al. The effect of age on whole blood interferongamma release assay response among children investigated for latent tuberculosis infection. J Pediatr 2012;161: Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, Meywald-Walter K, Nienhaus A. Negative and positive predictive value of a whole-blood interferon-γ release assay for developing active tuberculosis: an update. Am J Respir Crit Care Med Jan 1;183(1): European Centre for Disease Prevention and Control. Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; Ling DI, Zwerling AA, Steingart KR, Pai M. Immune-based diagnostics for TB in children: what is the evidence? Paediatr Respir Rev. 2011;12(1): Machingaidze S, Wiysonge CS, Gonzalez-Angulo Y, et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J2011;30: Mandalakas AM, Detjen AK, Hesseling AC, et al. Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15: Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, LoBue P, Goldberg S, Castro K. Centers for Disease Control and Prevention, Division of Tuberculosis Elimination, National Center for HIV, STD, and TB Prevention. Updated guidelines for using interferon-gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection United States, MMWR Recomm Rep 2010;59(RR-5): National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE Guideline CG117: Tuberculosis. Clinical management and diagnosis of tuberculosis, and measures for its prevention and control, Pollock L, Basu Roy R, Kampmann B. How to use: interferon γ release assays for tuberculosis. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98: Rangaka MX, Wilkinson KA, Glynn JR, et al. Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis Jan;12(1): Sester M, Sotgiu G, Lange C et al. Interferon-γ release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J : Sun L, Xiao J, Miao Q, Feng W-X, Wu X-R, Yin Q-Q, et al. Interferon gamma release assays in diagnosis of pediatric tuberculosis: a meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2011;63:

34 Σχήμα 1. Έλεγχος και αντιμετώπιση παιδιών < 5 ετών και ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα από πνευμονική φυματίωση IGRA+ ήμantoux 5mm Mantoux- /IGRAα/αθώρακος, ιστορικό (συμπτώματα), κλινική εξέταση α/αθώρακος, κλινική εξέταση Παθολογικά Φυσιολογικά Παθολογική Φυσιολογική Εκτίμηση για ενεργό ΤΒ και θεραπεία Έναρξη ΙΝΗ (8-10 ΕΒΔ) Επανάληψη Mantoux/IGRA Εκτίμηση και θεραπεία για ενεργό ΤΒ Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ IGRA+ ή Mantoux 5mm Mantoux - /IGRA- Θεραπεία Διακοπή ΙΝΗ λανθάνουσας ΤΒ BCG? CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

35 Ιστορικό, κλινική εξέταση α/αθώρακος, κλινική εξέταση Σχήμα 2. Έλεγχος και αντιμετώπιση παιδιών 5 ετών και ενηλίκων που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα από πνευμονική φυματίωση A B Γ TST-/IGRA- IGRA+/TST+ or TST- TST+/IGRAα/αθώρακος, κλινική εξέταση Συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Εκτίμηση/θεραπεί αγιαενεργότβ TST+/IGRA- TST-/IGRA- Χωρίς συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Επανάληψη TST/IGRA IGRA+ Μετά 8-10 εβδ Παθολογική Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Φυσιολογική Θεραπεία λανθάνουσας Παθολογική Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Φυσιολογική Εξατομικεύεται Παρακολούθηση χωρίς θεραπεία στις περισσότερες περιπτώσεις STOP περαιτέρω έλεγχος Όπως Β Όπως Γ CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

36 27 ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ ΑΠΟ ΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΑ: ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΟΣ ΣΟΒΑΡΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ Ασπασία Κατράγκου Παιδίατρος-Λοιµωξιολόγος Infectious Diseases Division, Weill Cornell University Medical Center, New York, NY, USA Ορισµοί ανθεκτικών µορφών φυµατίωσης Μονοανθεκτική φυµατίωση (Μono-resistant tuberculosis), ορίζεται η φυµατίωση όπου το Mycobacterium tuberculosis εµφανίζει αντοχή σε ένα από τα 4 πρωτεύοντα αντιφυµατικά φάρµακα (ισονιαζίδη, ριφαµπικίνη, εθαµβουτόλη και πυραζιναµίδη). Πολυανθεκτική φυµατίωση (ΜDR TB, Multidrug-resistant tuberculosis),ορίζεται η φυµατίωση όπου το M. tuberculosis εµφανίζει αντοχή στην ισονιαζίδη και ριφαµπικίνη. Προ-εκτεταµένης αντοχής φυµατίωση (pre-xdr TB, Pre-Extensively drug-resistant tuberculosis), όταν το M. tuberculosis εµφανίζει αντοχή ταυτόχρονα στην ισονιαζίδη, ριφαµπικίνη και σε µία κινολόνη ή στην ισονιαζίδη, ριφαµπικίνη και σε ένα τουλάχιστον ενέσιµο από τα τρία ενέσιµα αντιφυµατικά φάρµακα (αµικασίνη, καναµυκίνη, καπρεοµυκίνη). Εκτεταµένης αντοχής φυµατίωση (XDR TB, Extensively drug-resistant tuberculosis), όταν το M. tuberculosis εµφανίζει αντοχή ταυτόχρονα στην ισονιαζίδη, ριφαµπικίνη, κινολόνες και σε ένα τουλάχιστον από τα τρία ενέσιµα αντιφυµατικά φάρµακα (αµικασίνη, καναµυκίνη και καπρεοµυκίνη). Παν-ανθεκτική φυµατίωση (PDR TB, Pandrug resistant tuberculosis), όταν το M. tuberculosis εµφανίζει αντοχή σε όλα τα διαθέσιµα αντιφυµατικά φάρµακα. Επίσης η ανθεκτικότητα µπορεί να είναι πρωτοπαθής (primary resistance) όταν ο ασθενής στο παρελθόν δεν έχει λάβει αντιφυµατική αγωγή ή δευτεροπαθής ή επίκτητη (acquired resistance) όταν εµφανίζεται σε ασθενείς µε ιστορικό αντιφυµατικής αγωγής. Επιδηµιολογία της φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια στην Ελλάδα H φυµατίωση από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια είναι ένα πρόβληµα που απασχολεί τη χώρα µας και οφείλεται κατά κύριο λόγο στην αθρόα είσοδο µεταναστών από χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, Ασίας και Αφρικής. Ιδιαίτερα ανησυχητικό είναι το γεγονός ότι ενώ ο συνολικός αριθµός νέων περιπτώσεων φυµατίωσης µεταξύ Ελλήνων ελαττώνεται, µεταξύ των µεταναστών αυξάνεται σταθερά. Σύµφωνα µε το Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων (Νοσοκοµείο Σωτηρία, Αθήνα), κατά την τελευταία 15 ετία ( ) το ποσοστό νέων περιπτώσεων ΜDR TB στους Έλληνες ήταν 2.5% και στους αλλοδαπούς 5%. Ενώ το ποσοστό των περιπτώσεων XDR TB την τελευταία πενταετία ήταν παρόµοιο µεταξύ Ελλήνων και αλλοδαπών (0.7% και 0.4%, αντίστοιχα). ιάγνωση φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια Για τη διάγνωση της φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια απαιτείται η καλλιεργητική αποµόνωση του µυκοβακτηριδίου και ο in vitro έλεγχος ευαισθησίας στα αντιφυµατικά φάρµακα. Για τα φάρµακα πρώτης γραµµής ο έλεγχος ευαισθησίας έχει προτυποποιηθεί. Ωστόσο, για τα δευτερεύοντα φάρµακα καµία µέθοδος δεν έχει λάβει ακόµα διεθνή αποδοχή. Ένα σηµαντικό µειονέκτηµα των συµβατικών µεθόδων ελέγχου ευαισθησίας είναι ότι χρειάζονται τουλάχιστον 3-4 εβδοµάδες να ανιχνευθεί η αντοχή στα φάρµακα. Λαµβάνοντας υπόψιν και το χαµηλό ποσοστό θετικοποίησης των καλλιεργειών στα παιδιά η διάγνωση της ανθεκτικής φυµατίωσης µπορεί να βασιστεί σε επιδηµιολογικά (π.χ. επαφή του παιδιού µε «ασθενή-πηγή» που πάσχει από ανθεκτική φυµατίωση, διαµονή σε περιοχές µε υψηλό επιπολασµό ανθεκτικής φυµατίωσης) ή/και κλινικά κριτήρια (π.χ. το παιδί ή ο «ασθενής-πηγή» παρουσιάζουν κλινική επιδείνωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ενώ έχουν καλή συµµόρφωση). Τα τελευταία χρόνια σηµαντικό ρόλο στην ταχεία διάγνωση αλλά και στην αναγνώριση των ανθεκτικών µορφών φυµατίωσης έχουν αποκτήσει οι νεότερες µοριακές µέθοδοι. Το βασικό πλεονέκτηµα των µοριακών µεθόδων είναι ότι µπορούν να δώσουν αποτελέσµατα σε λίγες ώρες.

37 Αν και ακόµα δεν είναι γνωστές όλες οι µεταλλάξεις που προκαλούν αντοχή στα αντιφυµατικά φάρµακα οι σηµαντικότερες από αυτές συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Γενετικές µεταλλάξεις του M. tuberculosis που προκαλούν αντοχή στα αντιφυµατικά φάρµακα Αντιφυματικό φάρμακο Γονιδιακή μετάλλαξη Ποσοστό των μεταλλάξεων Ισονιαζίδη katg 40-60% Ισονιαζίδη-Εθειοναμίδη inha 15-43% Ισονιαζίδη ahpc 10% Ισονιαζίδη kasa Άγνωστο Ριφαμπικίνη rpob >96% Πυραζιναμίδη pnca 72-97% Εθαμβουτόλη embb 47-65% Στρεπτομυκίνη rpsl 70% Στρεπτομυκίνη rrs 70% Φθοριοκινολόνες gyra 75-94% Πρακτικά σηµεία αντιµετώπισης της φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια: Σε περίπτωση θεραπευτικής αποτυχίας ΠΟΤΕ να µην προστίθεται µόνο ένα φάρµακο γιατί αυτό µπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω ανάπτυξη αντοχής. Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται καθηµερινά και κάτω από άµεση επιτήρηση. Η θεραπεία πρέπει να γίνεται σύµφωνα µε το αντιβιόγραµµα του µυκοβακτηριδίου της πιθανής «πηγής» εκτός και αν υπάρχει διαθέσιµο αντιβιόγραµµα από το µυκοβακτηρίδιο που έχει αποµονωθεί από το παιδί. Πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 φάρµακα όπου ο ασθενής ή ο ενήλικας-πηγή δεν έχει ξαναπάρει ή το µυκοβακτηρίδιο παρουσιάζει ευαισθησία. Η αγωγή πρέπει να διαµορφώνεται από διαφορετικές οµάδες φαρµάκων (βλ. Πίνακα 2), λαµβάνοντας υπόψιν τις αντοχές των φαρµάκων, πιθανές αλληλεπιδράσεις, ανεπιθύµητες ενέργειες και προηγούµενη χρήση φαρµάκων. Πρέπει να παρακολουθείται η κλινική, ακτινολογική και µικροβιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία. Πρέπει να γίνονται µηνιαία µικροσκοπική εξέταση επιχρίσµατος και/ή καλλιέργειες µέχρι να βρεθούν 3 διαδοχικά αρνητικά δείγµατα. Στη συνέχεια πρέπει να γίνονται ανά 2-3 µήνες καλλιέργειες παρακολούθησης. Πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ανεπιθύµητων ενεργειών. Ειδικοί έλεγχοι θα πρέπει να γίνονται ανάλογα µε τις αναµενόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες του κάθε φαρµάκου που χορηγείται (Πίνακας 2). Ποια φάρµακα χορηγούνται για την αντιµετώπιση της φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια στα παιδιά; Τα παιδιά αντιµετωπίζονται µε εµπειρικά ή εξατοµικευµένα θεραπευτικά σχήµατα ανάλογα µε το ιστορικό προηγούµενης χρήσης αντιφυµατικών φαρµάκων και τα αποτελέσµατα ελέγχου ευαισθησίας του µυκοβακτηριδίου που έχει αποµονωθεί από το παιδί ή την πιθανή πηγή. Η φυµατίωση από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια πρέπει να αντιµετωπίζεται µε τουλάχιστον 4 έως 6 αντιφυµατικά φάρµακα δραστικά έναντι του υπεύθυνου µυκοβακτηριδίου. Η διαµόρφωση του θεραπευτικού σχήµατοςγίνεται µε «διαδοχικά βήµατα» µε τη χρήση φαρµάκων από διαφορετικές οµάδες (βλ. Σχήµα 1 και Πίνακας 2). 28

38 29 Πίνακας 2. Οµάδες φαρµάκων που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία της φυµατίωσης από ανθεκτικά µυκοβακτηρίδια Ομάδα φαρμάκου Ομάδα 1 α : pos, πρώτης γραμμής Ομάδα 2 β : ενέσιμα Αμινογλυκοσίδες Κυκλικό Πολυπεπτίδιο Ομάδα 3: Φθοριοκινολόνες Ομάδα 4: pos δεύτερης γραμμής Ομάδα 5: χωρίς σίγουρη αποτελεσματικότητα Όνομα φαρμάκου Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη Στρεπτομυκίνη Αμικασίνη Καναμυκίνη Καπρεομυκίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Εθειοναμίδη Κυκλοσερίνη PAS Υψηλή δόση ΙΝΗ Λινεζολίδη γ Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλ Κλαριθρομυκίνη Θειοακεταζόνη Ιμιπενέμη/σιλαστατίνη δ Κλοφαζιμίνη Ημερήσια δόση σε mg/kg (2 δ) 15 αμοξ. Χ (2 δ) 3-4 Μέγιστη δόση (mg) g Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες Οπτική νευρίτιδα Ηπατοτοξικότητα, αρθραλγία, εξάνθημα Ωτοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα ΓΕΣ διατραραχές, αϋπνία, αρθραλγία Hπατοτοξικότητα Ψύχωση, σπασμοί ΓΕΣ διαταραχές, υποθυρεοειδισμός Ηπατοτοξικότητα Μυελοκαταστολή α Η δοκιμασία ευαισθησίας μπορεί να είναι αναξιόπιστη, χρησιμοποιείται ως επιπλέον φάρμακο έαν το αντιβιόγραμμα δείξει ευαισθησία ή εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο αντιβιόγραμμα, β Στα παιδιά η αμικασίνη είναι προτιμότερη από την καναμυκίνη, γ Η δόση της λινεζολίδης για τη φυματίωση δεν είναι γνωστή, δ Χρησιμοποιείται η δόση των βακτηριακών λοιμώξεων, PAS: para-aminosalicylic acid, INH: Ισονιαζίδη

39 30 Σχήµα 1 ιαµόρφωση θεραπευτικού σχήµατος για τις πολυανθεκτικές µορφές φυµατίωσης Χρησιμοποιείστε όποιο είναι διαθέσιμο Ενα από τα ακόλουθα (εάν υπάρχειευαισθησία) ΕΠΙΠΛΕΟ Διαλέξτε ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω Σκεφτείτε να χρησιμοποιείστε τα παρακάτω

40 Πώς προφυλάσσονται τα παιδιά που ήρθαν σε επαφή µε φυµατιώδη πηγή από ανθεκτικό µυκοβακτηρίδιο; Τα παιδιά που έχουν εκτεθεί σε φυµατιώδη πηγή πρέπει να ελεγχθούν για ενεργό νόσο (κλινική εξέταση, δοκιµασία Mantoux ή IGRAs π.χ. Quantiferon TB-Gold και ακτινογραφία θώρακος). Εφόσον αποκλειστεί ενεργός νόσος πρέπει να χορηγηθεί χηµειοπροφύλαξη (ακόµα και αν η Mantoux/IGRAs είναι αρνητικά καθώς µπορεί να χρειαστούν εβδοµάδες µε µήνες να θετικοποιηθούν) ιδιαίτερα σε παιδιά υψηλού κινδύνου (παιδιά <5 ετών και σε όλα τα ανοσοκατεστλµένα ανεξαρτήτου ηλικίας). Στην περίπτωση που ο ασθενής έχει εκτεθεί σε πηγή πολυανθεκτικής φυµατίωσης ο ρόλος της προφυλακτικής χηµειοθεραπείας είναι αµφισβητήσιµος καθώς τα περισσότερα από τα διαθέσιµα µέχρι σήµερα αντιφυµατικά φάρµακα είναι µη αποτελεσµατικά και προκαλούν σηµαντικές ανεπιθύµητες ενέργεις. Συνεπώς, η προφυλακτική τακτική που θα ακολουθηθεί είναι αποτέλεσµα συνεκτίµησης των παρακάτω: του κίνδυνου που υπάρχει η λανθάνουσα λοίµωξη να εξελιχθεί σε ενεργό, του προφίλ ευαισθησίας του µυκοβακτηριδίου της πηγής και του κινδύνου εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών από τα αντιφυµατικά φάρµακα. Εάν ληφθεί η απόφαση ο ασθενής να τεθεί σε προφυλακτική χηµειοθεραπεία, η επιλογή των φαρµάκων πρέπει να βασίζεται στα παρακάτω: στο προφίλ ευαισθησίας του µυκοβακτηριδίου της πηγής στα τοπικά επιδηµιολογικά στοιχεία αντοχής των µυκοβακτηριδίων στις πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες που µπορεί να εκδηλώσει ο κάθε ασθενής, λαµβάνοντας υπόψιν την ηλικία και άλλους παράγοντες κινδύνου στη διαθεσιµότητα των φαρµάκων µε βακτηριοκτόνο δράση για το συγκεκριµένο στέλεχος µυκοβακτηριδίου Γενικά µελέτες σχετικά µε τη χρήση προφυλακτικής χηµειοπροφύλαξης σε παιδιά που έχουν εκτεθεί σε πηγή µε πολυανθεκτική φυµατίωση δεν υπάρχουν και οι περισσότερες οδηγίες βασίζονται σε απόψεις ειδικών: Moνοανθεκτική φυµατίωση στην ισονιαζίδη: χορήγηση ριφαµπικίνης για 4 µήνες Μονοανθεκτική φυµατίωση στη ριφαµπικίνη: χορήγηση ισονιαζίδης για 6-9 µήνες Πολυανθεκτική φυµατίωση (MDR TB): χορήγηση 2 φαρµάκων που το στέλεχος της πηγής έχει ευαισθησία για 6-12 µήνες. Εκτεταµένης αντοχής φυµατίωση(xdr TB): προφυλακτική χηµειοπροφύλαξη δε συνιστάται και η παρακολούθηση προτιµάται. Σε ορισµένα παιδιά υψηλού κινδύνου όταν υπάρχει πιθανότητα χαµηλού επιπέδου αντοχή στην ισονιαζίδη, που επιβεβαιώνεται από την MIC της ισονιαζίδης ή την παρουσία µετάλλαξης στην περιοχή του γονιδίου του inha εκκινητή, τότε υψηλή δόση ισονιαζίδης (15-20 mg/kg) µπορεί να προσδώσει κάποιου βαθµού προστασία. Το πιο σηµαντικό είναι τα παιδιά και ιδιαίτερα τα µικρότερα των 5 ετών ή αυτά µε HIV λοίµωξη ανεξάρτητα της ηλικίας τους, να παρακολουθούνται στενά για 12 τουλάχιστον µήνες (2 χρόνια σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας) έτσι ώστε να ξεκινά άµεσα θεραπεία σε περίπτωση ενεργού λοίµωξης. Ο ρόλος του εµβολίου BCG στην προφύλαξη είναι περιορσµένος, παραµένει όµως σηµαντικός σε χώρες µε υψηλό επιπολασµό φυµατίωσης. Στη χώρα µας, σύµφωνα µε το «Εθνικό Πρόγραµµα Εµβολιασµών Παιδιών και Εφήβων, 2011» εκτός από το µαζικό προληπτικό εµβολιασµό µε BCG στην ηλικία των 4-6 ετών, συνιστάται εµβολιασµός στη γέννηση σε παιδιά πληθυσµιακών οµάδων µε υψηλό δείκτη διαµόλυνσης (π.χ. µετανάστες, αθίγγανοι) ή όταν υπάρχει ιστορικό φυµατίωσης στο άµεσο περιβάλλον της οικογένειας. 31

41 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Papaventsis D, Nikolaou S, Karabela S, Ioannidis P, Konstantinidou E, Marinou I, Sainti A, Kanavaki S Tuberculosis in Greece: bacteriologically confirmed cases and anti-tuberculosis drug resistance, Euro Surveill 2010;15:pii= Schaaf HS, Marais BJ Management of multidrug-resistant tuberculosis in children: a survival guide for paediatricians. Paediatr Respir Rev 2011;12: Caminero JA, Sotgiu G, Zumla A, Migliori GB Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis 2010;10: Seddon JA, Hesseling AC, Marais BJ, McIlleron H, Peloquin CA, Donald PR, Schaaf SH Paediatric use of second-line anti-tuberculosis agents: A review. Tuberculosis (Edinb) 2011; World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland. WHO/HTM/TB/ Philip LoBue Extensively drug-resistant tuberculosis. Curr Opin Infect Dis 2009;22: European Center for Disease Prevention and Control. Management of contacts of MDR TB and XDR TB patients. Stockholm: ECDC;

42 33 ΝΕΩΤΕΡΑ ΣΤΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α Γεώργιος Α. Συρογιαννόπουλος Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας ιευθυντής Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας, Λάρισα Η επιδηµιολογία της µικροβιακής µηνιγγίτιδας Η επιδηµιολογία της µικροβιακής µηνιγγίτιδας κατά τη διάρκεια της νεογνικής ηλικίας δεν έχει αλλάξει σηµαντικά τα τελευταία χρόνια. Στα νεογνά τα συχνότερα αίτια µικροβιακής µηνιγγίτιδας είναι ο στρεπτόκοκκος της οµάδας Β (Streptococcus Group B ή Streptococcus agalactiae), και το κολοβακτηρίδιο (Escherichia coli). Η λιστέρια (Listeria monocytogenes) µπορεί να προσβάλει τα νεογνά ιδιαίτερα τις 2 πρώτες εβδοµάδες της ζωής. Τα µεγαλύτερα παιδιά προσβάλλονται συχνότερα από τη ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας ή µηνιγγιτιδόκοκκο (Neisseria meningitidis), από τον πνευµονιόκοκκο (Streptococcus pneumoniae), και εκείνα κάτω των 5 ετών από αιµόφιλο της ινφλουέντσας (Haemophilus influenzae) τύπου b, ειδικά σε χώρες που δεν έχει καθιερωθεί ο εµβολιασµός. Στην Ελλάδα µε την εφαρµογή του γενικευµένου εµβολιασµού έναντι του H. influenzae τύπου b, τα δύο συχνότερα αίτια µικροβιακής µηνιγγίτιδας µετά τη νεογνική ηλικία είναι ο µηνιγγιτιδόκοκκος και ο πνευµονιόκοκκος. Τα τελευταία χρόνια τα επιδηµιολογικά αυτά δεδοµένα φαίνεται να αλλάζουν µε την χρήση των νέων συζευγµένων πολυσακχαριδικών εµβολίων έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας A, C, Y, W135 και του πνευµονιόκοκκου. Παράλληλα, το νέο πρωτεϊνικό εµβόλιο έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας Β αναµένεται να οδηγήσει σε µεγάλη ελάττωση του αριθµού των περιστατικών µικροβιακής µηνιγγίτιδας. Μηνιγγιτιδοκοκκική µηνιγγίτιδα Η µηνιγγιτιδοκοκκική νόσος σε αριθµούς Η οροοµάδα Β προκαλεί 20,000 80,000 περιστατικά και 2,000 8,000 θανάτους κάθε χρόνο σε παγκόσµιο επίπεδο Θνητότητα: 10%. Στην περίπτωση µηνιγγιτιδοκοκκικής σηψαιµίας η θνητότητα φθάνει 40%. Μπορεί να προκαλέσει θάνατο σε 24 ώρες και είναι εύκολο να µη διαγνωστεί σωστά. Μέχρι και 20% των ατόµων που επιβιώνουν εµφανίζουν µόνιµη αναπηρία, όπως εγκεφαλική βλάβη, κώφωση, νεφρική ανεπάρκεια ή ακρωτηριασµό άκρων. Τα βρέφη είναι 17 φορές πιο πιθανό να προσβληθούν, σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό, στην Ευρώπη. 10% του γενικού πληθυσµού είναι ασυµπτωµατικοί φορείς N. meningitidis. Στα πρώτα 30 χρόνια της ζωής κάθε άτοµο υπολογίζεται ότι θα είναι φορέας του µηνιγγιτιδόκοκκου για 10 περίπου φορές. Επιδηµιολογικά στοιχεία Οι 5 κύριες οροοµάδες που προκαλούν το µεγαλύτερο ποσοστό διεισδυτικής µηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου παγκοσµίως είναι οι A, B, C, W-135 και Y. Στη χώρα µας κατά την χρονική περίοδο ο συνολικός αριθµός καταγεγραµµένων περιστατικών µηνιγγίτιδας από µηνιγγιτιδόκοκκο οροοµάδας Β ανέρχεται σε 947 και για την οροοµάδα C σε 281 (Σχήµα 1). Την χρονική περίοδο οι δύο οροοµάδες που επικράτησαν στην Ελλάδα ήταν η οροοµάδα C και B, ακολουθώντας την ίδια ανοδική πορεία. Από το 1998 και µετά η πορεία των 2 κύριων οροοµάδων διαχωρίστηκε. Η οροοµάδα C είχε καθοδική πορεία, που διατηρήθηκε µέχρι και σήµερα, ενώ η οροοµάδα Β σταθεροποιήθηκε σε περισσότερα από 35 περιστατικά κάθε χρόνο. Το 2012 σε σύνολο 61 περιστατικών µηνιγγίτιδας η θνητότητα ανήλθε σε 11,5% (7 περιστατικά). Ας σηµειωθεί ότι την τελευταία επταετία τα θανατηφόρα κρούσµατα από βακτηριακή µηνιγγίτιδα οφείλονταν σχεδόν αποκλειστικά στον µηνιγγιτιδόκοκκο οροοµάδας Β (Πίνακας 1).

43 Εµβόλια έναντι µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας A, C, Y, W135 Στην Ευρώπη υπάρχουν δύο τετραδύναµα συζευγµένα πολυσακχαριδικά εµβόλια έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας A, C, Y, W135 (Πίνακας 2). Στη χώρα µας κυκλοφορεί ήδη το Menveo ενώ σύντοµα αναµένεται να κυκλοφορήσει το Νimenrix. Ένα τρίτο συζευγµένο εµβόλιο έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου A, C, Y, W135 είναι το Menactra, το οποίο ενώ κυκλοφορεί από σειρά ετών στις ΗΠΑ, δεν διατίθεται στην Ευρώπη. Τo εµβόλιo Menveo έχει λάβει άδεια στις ΗΠΑ για χρήση από την ηλικία των 2 µηνών, ενώ το Νimenrix έχει γίνει δεκτό από τoν Ευρωπαϊκό Οργανισµό Φαρµάκων (ΕΜΑ) για χρήση από την ηλικία των 12 µηνών (Πίνακας 3). Στο Εθνικό Πρόγραµµα Εµβολιασµών της χώρας µας προς το παρόν το τετραδύναµο συζευγµένο µηνιγγιτιδοκοκκικό εµβόλιο συνιστάται να γίνεται ως µία δόση στην εφηβεία και συγκεκριµένα στην ηλικία των ετών και µετά. Αναµένεται η αναθεώρηση του Εθνικού Προγράµµατος Εµβολιασµών της χώρας να συµπεριλάβει τη χορήγηση του τετραδύναµου αυτού εµβολίου στην παιδική ηλικία, µε πιο πιθανή την ηλικία µετά των 12 µηνών. Εµβόλιο έναντι της οροοµάδας Β του µηνιγγιτιδοκόκκου Η δηµιουργία ενός εµβολίου έναντι της οροοµάδας Β, που να έχει τη δυνατότητα να παρέχει κάλυψη παγκόσµια, δεν ήταν µέχρι πρόσφατα τεχνικά εφικτή. Βασικοί λόγοι της δυσκολίας αυτής ήταν αφενός µεν οι πολύ συχνές µεταλλάξεις του βακτηρίου αφ ετέρου δε οι οµοιότητες που υπάρχουν στη δοµή του πολυσακχαριδικού ελύτρου (κάψας) της οροοµάδας Β µε αυτή των γλυκοπρωτεϊνών του ανθρώπινου νευρικού ιστού. Αυτό το τελευταίο πρόβληµα έκανε αδύνατη την χρήση πολυσακχαριδικού εµβολίου έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας Β. Τελικά, τα τεχνικά αυτά εµπόδια ξεπεράστηκαν µε την νέα τεχνολογία που ονοµάζεται Αντίστροφη Μηχανική Ανάπτυξης Εµβολίων (Reverse Vaccinology). Η τεχνολογία αυτή ξεκινά από τη µελέτη του γονιδιώµατος και περνά από διάφορα στάδια στο εργαστήριο και τα πειραµατόζωα αναζητώντας τα πλέον συχνά, εξελικτικά σταθερά και κατ εξοχήν ανοσογόνα αντιγόνα. Η Reverse Vaccinology επέτρεψε για πρώτη φορά την ανάπτυξη πρωτεϊνικού εµβολίου, µε 4 διαφορετικές πρωτεΐνες (πολυσυστατικό), έναντι της οροοµάδας Β µε δυνατότητα να παρέχει κάλυψη παγκόσµια. Το νέο αυτό εµβόλιο ονοµάζεται Bexsero. Το εµβόλιο Bexsero Το πρώτο εµβόλιο (Bexsero) έναντι της οροοµάδας Β µε δυνατότητα για κάλυψη παγκόσµια θα είναι διαθέσιµο στη χώρα µας στις αρχές του Το εµβόλιο αυτό είναι το πρώτο της νέας γενιάς πρωτεϊνικών, πολυσυστατικών εµβολίων. Ένα εκτεταµένο κλινικό πρόγραµµα 14 µελετών σε περισσότερα από 7,800 άτοµα ηλικίας 2 µηνών και άνω έχει δείξει ότι το Bexsero έχει καλή ασφάλεια και είναι καλά ανεκτό. Οι περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν µεµονωµένες, προβλέψιµες, ήπιες, αποδεκτές και συγκρίσιµες µε αυτές που παρατηρούνται µετά από χορήγηση των εµβολίων ρουτίνας. Κατά τη συγχορήγηση του Bexsero µε εµβόλια ρουτίνας (Infanrix-Hexa και PCV7) η ανοσογονικότητα του Bexsero, καθώς και αυτή των εµβολίων ρουτίνας, δεν αλλοιώθηκε. Από τα παιδιά που εµβολιάστηκαν µε Bexsero η συχνότητα του πυρετού ήταν µεγαλύτερη σε αυτά που χορηγήθηκε ταυτόχρονα µε άλλα δύο εµβόλια σε σύγκριση µε αυτά που έλαβαν µόνον αυτό. Όταν παρουσιάστηκε πυρετός, στις περισσότερες περιπτώσεις αυτός υποχώρησε µέσα σε 24 ώρες (Σχήµα 2). Το Bexsero διατίθεται σε προγεµισµένη σύριγγα και υπάρχουν µελέτες για τη συγχορήγηση µε Infanrix-Hexa, PCV7 και MMRV. Οι προστατευτικοί τίτλοι αντισωµάτων παραµένουν υψηλοί για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Στους εφήβους το δοσολογικό σχήµα των 2 δόσεων παρέχει σε >85% προστατευτικούς τίτλους αντισωµάτων για τουλάχιστον 2 χρόνια µετά την ολοκλήρωση του εµβολιασµού (Σχήµα 3). Στον Πίνακα 4 καταγράφονται τα ενδεικνυόµενα δοσολογικά σχήµατα ανάλογα µε την ηλικία. Η προβλεπόµενη κάλυψη του εµβολίου έναντι των στελεχών οροοµάδας Β που κυκλοφορούν στη χώρα µας είναι 89.2%. Πιθανολογείται, όµως, ότι η πραγµατική κάλυψη µπορεί να είναι ακόµη µεγαλύτερη. Συγκεκριµένα, σε πρόσφατη µελέτη για τη βακτηριοκτόνο δράση των αντισωµάτων που ανέπτυξαν παιδιά εµβολιασµένα µε Bexsero βρέθηκε ότι τα αντισώµατα αυτά είχαν σηµαντική βακτηριοκτόνο δράση (hsba) και έναντι στελεχών, τα οποία, σύµφωνα µε την αρχική, εργαστηριακή, πρόβλεψη δεν αναµενόταν να καλύπτονται. Το 66% των στελεχών που είχαν θεωρηθεί, µε βάση την αρχική πρόβλεψη, ότι δεν καλύπτονται από το εµβόλιο, τελικά εξουδετερώθηκαν από τα αντισώµατα στη δοκιµασία hsba. Αυτό ίσως να 34

44 οφείλεται στη συνέργεια των αντισωµάτων που αναπτύχθηκε εναντίον πολλαπλών αντιγόνων. Έτσι η πραγµατική κάλυψη του Bexsero αναµένεται υψηλότερη του 89.2% στη χώρα µας. Τα αντιγόνα του περιέχονται στο Bexsero έχουν διατηρηθεί εξελικτικά στον πληθυσµό του µηνιγγιτιδοκόκκου για µία περίοδο ετών και είναι τα πιο ευρέως διαδεδοµένα παγκοσµίως, όπως έδειξε µία πρόσφατη µελέτη 165 παθογόνων στελεχών που συνελέγησαν στην Ολλανδία. Αυτό σηµαίνει πρακτικά ότι το Bexsero έχει τη δυνατότητα να παρέχει αποτελεσµατική προστασία και για µεγάλο χρονικό διάστηµα έναντι του διαρκώς µεταλλασσόµενου βακτηριακού πληθυσµού του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας Β. Παράλληλα η µελέτη αυτή δείχνει τη δυνατότητα ενός πολυσυστατικού, πρωτεϊνικού εµβολίου για διαχρονική προστασία. Οποιαδήποτε στιγµή µέσα στο χρονικό παράθυρο των >50 ετών, τουλάχιστον ένα από τα συστατικά του εµβολίου παρέµενε εξελικτικά σταθερό µέσα στον βακτηριακό πληθυσµό. Σύµφωνα µε τη µελέτη αυτή, το Bexsero έχει τη δυνατότητα να παραµένει αποτελεσµατικό παρότι ο µηνιγγιτιδόκοκκος µεταλλάσσεται ταχύτατα. Το Bexsero έλαβε έγκριση κυκλοφορίας στην Ευρώπη από τον ΕΜΑ (για ηλικίες από 2 µηνών και άνω) τον Ιανουάριο του Στη συνέχεια, τον Αύγουστο του 2013 δόθηκε έγκριση κυκλοφορίας και στην Αυστραλία (µε την ίδια ηλικιακή ένδειξη). Τέλος, πρόσφατα ο FDA έδωσε «ειδική» άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ αποκλειστικά για τα Πανεπιστήµια Princeton και Santa Barbara. Η «ειδική» αυτή άδεια χορηγήθηκε γιατί στα Πανεπιστήµια αυτά από την αρχή του έτους έχει καταγραφεί αυξηµένος αριθµός περιστατικών µηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου οροοµάδας B. Οι πρώτες δόσεις αναµένεται να χορηγήθηκαν στα τέλη εκεµβρίου Επιδηµιολογία της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας ιαχρονικά, ο S. pneumoniae έχει αποτελέσει µία από τις κύριες αιτίες βακτηριακής µηνιγγίτιδας. Ο κίνδυνος ανάπτυξης πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας είναι υψηλότερος στα παιδιά, στους ηλικιωµένους και όσους είναι ανοσοκατεσταλµένοι ή πάσχουν από χρόνιες ασθένειες. Στα παιδιά κάτω των 5 ετών, η συνολική επίπτωση της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας είναι 17/ (95% CI 8-21), και κυµαίνεται από 6/ (95% CI 5-9) στην Ευρώπη, σε 38/ ( 95% CI ) στην Αφρική. Πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα: πότε το στέλεχος είναι ευαίσθητο σε πενικιλλίνη και κεφοταξίµη/κεφτριαξόνη Η χρήση των συζευγµένων πνευµονιοκοκκικών εµβολίων, είχε ως αποτέλεσµα την µεγάλη ελάττωση των περιστατικών µηνιγγίτιδας από στελέχη ορότυπου 6Α, 6Β, 9V, 14, 19Α, 19F και 23F, οι οποίοι καλύπτονται από το 7-δύναµο, 10-δύναµο και 13-δύναµο (ορότυπος 19Α) εµβόλιο. Οι ορότυποι αυτοί διεθνώς, αλλά και ειδικότερα στην Ελλάδα, είχαν ως χαρακτηριστικό την αυξηµένη συχνότητα στελεχών µε ελαττωµένη ευαισθησία ή και πλήρη αντοχή στην πενικιλλίνη. Παράλληλα, σε σαφώς µικρότερο ποσοστό, όχι όµως αµελητέο για περιπτώσεις µηνιγγίτιδας, οι ορότυποι αυτοί είχαν και ελαττωµένη ευαισθησία ή και πλήρη αντοχή στην κεφοταξίµη/κεφτριαξόνη. Στην Ελλάδα τα τελευταία χρόνια η επίπτωση της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας στα πλήρως εµβολιασµένα παιδιά έχει ελαττωθεί κατά πολύ. Οπωσδήποτε, συνεχίζουν να υπάρχουν και ανεµβολίαστα ή µερικώς εµβολιασµένα παιδιά. Σήµερα, οι ορότυποι που είναι το αίτιο µηνιγγίτιδας, τις περισσότερες φορές δεν περιλαµβάνονται στα συζευγµένα εµβόλια. Ορισµένοι από αυτούς έχουν ελαττωµένη ευαισθησία στην πενικιλλίνη. Έχει µειωθεί όµως πολύ η κυκλοφορία στελεχών µε πλήρη (υψηλή) αντοχή στην πενικιλλίνη και αυτών µε ελαττωµένη ευαισθησία ή πλήρη αντοχή στην κεφοταξίµη/κεφτριαξόνη. Επειδή όµως ακόµη και η µικρού βαθµού αντοχή στα αντιβιοτικά αυτά είναι σηµαντική για τον ασθενή µε πνευµονιοκοκικκή µηνιγγίτιδα, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να είναι καλά ενήµερος ποιές είναι οι τιµές ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας (ΜIC) που δείχνουν ανθεκτικότητα του στελέχους του πνευµονιοκόκκου. Ο ιατρός πρέπει να έχει υπόψη του ότι για τη µηνιγγίτιδα υπάρχει ιδιαίτερη ταξινόµηση των τιµών ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας (MIC) της πενικιλλίνης και της κεφοταξίµης/κεφτριαξόνης που καθορίζουν την ευαισθησία στα αντιβιοτικά του στελέχους του πνευµονιοκόκκου (Πίνακας 5). Τα όρια (breakpoints) αυτά διαφέρουν σηµαντικά από αυτά που αφορούν άλλες λοιµώξεις. 35

45 Ελάττωση της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας µετά την καθιέρωση των εµβολίων PCV Στην Ευρώπη, πριν από την ευρεία χρήση των 7-δύναµου συζευγµένου πνευµονιοκοκκικού εµβολίου (PCV7), τα υψηλότερα ποσοστά πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας αναφέρθηκαν σε παιδιά ηλικίας<12 µηνών στην Ισπανία (17,8/ ) και σε παιδιά ηλικίας<2 ετών στο Βέλγιο (16,1/ ). Τα δεδοµένα αυτά βασίζονται σε µια εκτενή βιβλιογραφική επανεξέταση των µελετών της περιόδου Όσον αφορά στο συνολικό ποσοστό θνητότητας σε παιδιά ηλικία<5 ετών µε πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα αυτό είναι 59% (95% CI 27-80%), και κυµαίνεται από 38% (95% CI 32-58%) στην Ευρώπη, έως 73% (95% CI 18 έως 94%) στην Αφρική. Τα ποσοστά θνησιµότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς µε πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα ποικίλουν ανάλογα µε την ηλικία, τον ορότυπο καθώς και την γεωγραφική περιοχή. Το PCV7 αρχικά έλαβε άδεια στις ΗΠΑ το 2000 και στην Ευρώπη το 2001 και εντάχθηκε στα εθνικά προγράµµατα εµβολιασµού το 2000 στις ΗΠΑ και κατά την περίοδο σε πολλές χώρες της ΕΕ. Έχει ήδη αναδειχθεί µια δραµατική ελάττωση της διεισδυτικής πνευµονιοκοκκικής νόσου από ορότυπους που περιέχονται σε αυτό, συµπεριλαµβανοµένης της µηνιγγίτιδας, τόσο στην ηλικιακή οµάδα-στόχο του εµβολιασµού, όσο και στα µεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες µέσω της διαδικασίας της ανοσίας της κοινότητας (herd immunity) (έµµεσο αποτέλεσµα) (Πίνακες 6,7). Η παρατηρούµενη αύξηση των περιστατικών διεισδυτικής νόσου από ορότυπους εκτός του 7δύναµου εµβολίου δεν αντισταθµίζει την µείωση των περιστατικών από ορότυπους του εµβολίου οπότε αναδεικνύεται µία συνολικά καθαρή µείωση σε όλους τους τύπους διεισδυτικής νόσου. Η αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης των περιστατικών πνευµονοκοκκικής µηνιγγίτιδας που προκαλείται από εκτός-pcv7 ορότυπους υποδεικνύει την ανάγκη για συνεχή επιδηµιολογική επιτήρηση και την ανάγκη για ανάπτυξη εµβολίων µε ένα ευρύτερο φάσµα προστασίας. Η διαθεσιµότητα των συζευγµένων εµβολίων πρέπει να συµβάλει στην συνεχιζόµενη µείωση της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας. Βασιζόµενοι σε εκτενή ανασκόπηση της βιβλιογραφίας , η πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα είναι µια θανατηφόρα ασθένεια, µε εκτιµώµενα ποσοστά θνησιµότητας στα παιδιά ηλικίας< 5 ετών 59%, σε σύγκριση µε το 5% που δίνεται ως εκτιµώµενη θνησιµότητα της πνευµονιοκοκκικής πνευµονίας. Στην Ευρώπη, για την περίοδο αυτή, το ποσοστό θνησιµότητας της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας σε παιδιά< 5 ετών υπολογίζεται να είναι 38%, ενώ στις ΗΠΑ εκτιµήθηκε να είναι 48%. Χαρακτηριστικά, αναφέρεται στη βιβλιογραφία ότι στις ΗΠΑ τα ποσοστά θνησιµότητας κυµάνθηκαν για την περίοδο , πριν από την εισαγωγή του PCV7, µειώθηκαν απότοµα το 2000 και 2001 και παρέµειναν σχετικά σταθερά κατά την περίοδο Η προ-εµβολιασµού και η µετά- εµβολίου περίοδοι ποικίλουν από χώρα σε χώρα αν αναλογιστεί κανείς πως διαφέρει η χρονική στιγµή έναρξης εφαρµογής του PCV7 και κατά επέκταση και των νεότερων πολυδύναµων εµβολίων για τον πνευµονιόκοκκο (PCV10, PCV13). Ωστόσο, από τα ήδη αποτελέσµατα της κυκλοφορίας του 7-δύναµου εµβολίου είναι σαφές πως η βιβλιογραφία στα χρόνια που θα ακολουθήσουν θα αναδείξει επιπλέον όφελος από την κυκλοφορία των νεότερων εµβολίων στην µείωση της πνευµονιοκοκκικής διεισδυτικής νόσου συµπεριλαµβανόµενης της µηνιγγίτιδας. Τα στοιχεία καταγραφής της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας στον Ελλαδικό χώρο, αναδεικνύουν την αδιαµφισβήτητη παρατήρηση της µείωσης των περιστατικών µηνιγγίτιδας σε όλες τις ηλικιακές οµάδες και ιδιαίτερα στα παιδιά ηλικίας µικρότερης των 5 ετών (Σχήµα 4). 36

46 Σχήµα 1: Συνολικός αριθµός κρουσµάτων µηνιγγίτιδας από N. meningitidis, ανά οροοµάδα, που αποµονώθηκαν στην Ελλάδα ( ). NG: µη τυποποιήσιµα Αρ.κρουσµάτων B C A W NG Οροοµάδα Πίνακας 1: N. meningitidis οροοµάδας Β ως αίτιο θανάτου Επιβεβαιωµένοι θάνατοι από βακτηριακή µηνιγγίτιδα Έτος Αριθµός Ποσοστό που το αίτιο ήταν N. meningitidis οροοµάδας Β % εν τυποποιήθηκε % % % % % %

47 38 Πίνακας 2: Τετραδύναµα συζευγµένα πολυσακχαριδικά εµβόλια έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου Οροοµάδα Φορέας Ονοµασία Εταιρεία A, C, Y, W-135 CRM 197 Menveo Novartis A, C, Y, W-135 TT Nimenrix GSK A, C, Y, W-135 DT Menactra SP-MSD Πίνακας 3: Ενδείξεις χορήγησης των τετραδύναµων εµβολίων από τoν Ευρωπαϊκό Οργανισµό Φαρµάκων (EMA) και τον αντίστοιχο των ΗΠΑ (FDA) Οροοµάδα Εταιρεία ΕΜΑ FDA Menveo Novartis Από 24 µηνών και άνω Από 2 µηνών Nimenrix GSK Από 12 µηνών και άνω -

48 39 Σχήµα 2: Πυρετός µετά από τη χορήγηση Bexsero µε ή χωρίς συγχορήγηση % ατόµων που εµφάνισαν πυρετό ,5 29,5 0 Bexsero Εµβόλια ρουτίνας Bexsero + εµβόλια ρουτίνας Πυρετός παρατηρήθηκε σε: *Εµβόλια ρουτίνας: Infanrix Hexa και PCV7 26% 41% των δόσεων Bexsero 23% 36% των δόσεων εµβολίων ρουτίνας 51% 61% των δόσεων Bexsero και εµβολίων ρουτίνας Σχήµα 3: Ποσοστό εφήβων µε προστατευτικούς τίτλους αντισωµάτων έναντι του µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας Β ανάλογα µε τον αριθµό δόσεων του Bexsero % εφήβων με προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων ,5 85,5 67,5 1 δόση 2 δόσεις 3 δόσεις

49 Πίνακας 4: Πρωτεϊνικό εµβόλιο έναντι µηνιγγιτιδοκόκκου οροοµάδας Β (Bexsero): Σχήµατα εµβολιασµού 40 Πληθυσµός Ηλικία Αρ. δόσεων Μεσοδιάστηµα Αναµνηστική δόση Βρέφη 2-5 µην. 3 1 µην µην. Μη εµβολιασµένα βρέφη Ανεµβολίαστα νήπια µηνών Ανεµβολίαστα παιδιά 2-10 ετών 6-11 µην. 2 2 µην µην. 2 µήνες µετά τον βασικό εµβολιασµό µην. 2 2 µην µήνες µετά την αρχική σειρά των ετών 2 2 µην. - Η ανάγκη δεν έχει τεκµηριωθεί Έφηβοι και ενήλικες 11 ετών 2 1 µην. - Η ανάγκη δεν έχει τεκµηριωθεί Πίνακας 5: Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα (Minimal Inhibitory Concentration, MIC) αντιβιοτικών (µg/ml): όρια που καθορίζουν την ευαισθησία των στελεχών πνευµονιοκόκκου ανάλογα µε την λοίµωξη και την οδό χορήγησης ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ ΚΕΦΟΤΑΞΙΜΗ / ΚΕΦΤΡΙΑΞΟΝΗ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΚΤΟΣ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ ΑΣ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΚΤΟΣ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ ΑΣ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α PER OS IV Ευαισθησία 0,06 2 0,06 1 0,5 Ενδιάµεση αντοχή Πλήρης αντοχή 0, ,12 4 2

50 41 Πίνακας 6: Ελάττωση της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας σε Ευρώπη και ΗΠΑ σε παιδιά< 2 ετών µετά την εφαρµογή του εµβολιασµού µε PCV7 Μελέτη/Χώρα Προ-εµβολίου εποχή Μετά-εµβολίου εποχή % συνολικά αλλαγή Έτη Επίπτωση Έτη Επίπτωση / / Hsu et al. (ΗΠΑ) Tsai et al. (ΗΠΑ) Aristegui et al. (Ισπανία) Rendi-Wagner et al. (Αυστρία) Harboe et al. ( ανία) Rodenburg et al. (Ολλανδία) Hanquet et al. (Βέλγιο) Lepoutre et al. (Γαλλία) Munoz-Alamagro et al. (Ισπανία) Πίνακας 7: Ελάττωση της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας σε Ευρώπη και ΗΠΑ σε παιδιά 2-4 ετών µετά την εφαρµογή του εµβολιασµού µε PCV7 Μελέτη/Χώρα Προ-εµβολίου εποχή Μετά-εµβολίου εποχή % συνολικά αλλαγή Έτη Επίπτωση Έτη Επίπτωση / / Aristegui et al. (Ισπανία) Hanquet et al. (Βέλγιο) Munoz-Alamagro et al. (Ισπανία) Harboe et al. ( ανία) Hsu et al. (ΗΠΑ) Tsai et al. (ΗΠΑ)

51 Σχήµα 4: Ελάττωση της επίπτωσης της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας στην Ελλάδα σε παιδιά <5 ετών µετά την εφαρµογή των εµβολίων PCV7 & PCV13 (Tzanakaki et al. 9 th ISPPD,2014) 42 3,5 3,17 Αρ. περιστατικών/ ,5 2 1,5 1 0,5 2,2 1,38 0 Προ-εµβολίου εποχή Μετά-PCV7 εποχή Μετά-PCV13 εποχή

52 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Bambini et al. An analysis of the sequence variability of meningococcal fhbp, NadA and NHBA over a 50-year period in the Netherlands. PLoS One 2013; 8:e Centers for Disease Control and Prevention. Meningococcal Disease, Ch 13. In: Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J, eds. The Pink Book: Epidemiology and Prevention of Vaccine- Preventable Diseases. 12th ed. Washington DC: Public Health Foundation, European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. Stockholm: ECDC; Frosi et al. Bactericidal antibody against a representative epidemiological meningococcal serogroup B panel confirms that MATS underestimates 4CMenB vaccine strain coverage. Vaccine 2013; 31: Gossger et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: Konklin et al. Systematic review of the effect of pneumococcal conjugate vaccine dosing schedules on vaccine-type invasive pneumococcal disease among young children. Pediatr Infect Dis J ;33:S109 S Myint et al. The impact of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease: a literature review. Adv. Ther. 2013;30: Rückinger. Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany. Vaccine. 2009;27: Rosenstein et al. Meningococcal disease. N Engl J Med 2001; 344: Rappuoli R. Reverse vaccinology. Curr Opin Microbiol 2000; 3: Santolaya et al. Persistence of antibodies in adolescents months after immunization with one, two, or three doses of 4CMenB meningococcal serogroup B vaccine. Hum Vaccin Immunother 2013;9(11). 13. Stephens DS. Conquering the meningococcus. FEMS Microbiol Rev Jan;31: Thompson et al. Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet 2006;367: Trotter et al. The natural history of meningococcal carriage and disease. Epidemiol Infect 2006;134: Tzanakaki et al. Pneumococcal meningitis, Greece. 9 th International Symposium on Pneumococcai and Pneumococcal Diseases, Hyderabad, India, Whitney et al. Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study Lancet 2006; 368:

53 44 ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙ Α ΣΕ ΑΝΟΣΟΕΠΑΡΚΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΣ ΞΕΝΙΣΤΕΣ Ελισσάβετ Μιχαηλίδου Επιµελήτρια Α ΕΣΥ, Γ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο Ο ανθρώπινος οργανισµός είναι ένα σύνολο οργάνων που λειτουργούν αρµονικά και αλληλοεπηρεάζονται. Για λόγους µελέτης και κατανόησης όµως χωρίζονται σε συστήµατα και µπαίνουν όρια. Οι περισσότερες λοιµώξεις δε θα αναγνωρίσουν αυτά τα όρια και θα επηρεάσουν πολλά όργανα. Επίσης, ένας µικροοργανισµός µπορεί να προκαλεί διαφορετικής βαρύτητας και εντόπισης διαταραχές σε διαφορετικούς ανθρώπους. Για να µπορέσουµε να κατανοήσουµε την παθογένεια και να οδηγηθούµε στην αντιµετώπιση µιας λοίµωξης, υποχρεωτικά οριοθετούµε και αποµονώνουµε το κυρίως πάσχον όργανο. Έτσι ως εγκεφαλίτιδα ορίζεται η διάχυτη, εστιακή ή πολυεστιακή φλεγµονή του εγκεφάλου. Αφορά συνήθως και στη λευκή και στη φαιά ουσία και είναι κυρίως ιογενής. Κατά τη διαδροµή µιας εγκεφαλίτιδας όπως είναι λογικό µπορεί να συµµετέχουν και οι λεπτοµήνιγγες µε αποτέλεσµα η κλινική εικόνα να έχει και στοιχεία µηνιγγίτιδας (µηνιγγοεγκεφαλίτιδα). Ο πιο συχνός ιός που ενοχοποιείται για την εγκεφαλίτιδα είναι ο ιός του απλού έρπητα 1 ( HSV 1), όµως µε την πρόοδο της ιατρικής και ιδιαίτερα της µοριακής διάγνωσης φαίνεται ότι µεγάλος αριθµός ιών, µε διαφορετική συχνότητα ο καθένας, µπορεί να προκαλέσει εγκεφαλίτιδα. Εκτός των ιών, αίτια εγκεφαλίτιδας µπορεί να είναι βακτήρια, ρικέτσιες και χλαµύδια, παράσιτα και µύκητες. Ιοί που προκαλούν εγκεφαλίτιδα εκτός του HSV 1, µπορεί να είναι οι παρακάτω: HSV 2 (κυρίως σε νεογνά και ανοσοκατασταλµένους), Epstein-Barr (EBV), Cytomegalovirus (CMV), HHV6, ιοί Influenza A και Β, ιοί ECHO, ιοί Coxsackie, ιός Parvo B19, ιός αναπνευστικού συγκυτίου (RSV), διάφοροι αρµποϊοί (tick-born encephalitis virus, West Nile Virus, Japanese encephalitis virus, Eastern and Western Equine Encephalitis virus κ.α.), ιός της λύσσας, ιός ιλαράς, ιός ερυθράς, ιός παρωτίτιδας κ.α. Στα βακτηριακά αίτα εγκεφαλίτιδας περιλαµβάνονται διάφορες σπειροχαίτες (ωχρά σπειροχαίτη, λεπτόσπειρα, Borellia κ.α.) είδη βρουκέλλας, νοκάρδια, Bartonella henselae. Το µυκοβακτηρίδιο της φυµατίωσης προκαλεί βαρειά µηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ενώ κατά τη διαδροµή µικροβιακών µηνιγγιτίδων από αιµόφιλο ινφλουέντζας, µηνιγγιτιδόκοκκο, πνευµονιόκοκκο συνυπάρχει συχνά εγκεφαλική συµµετοχή. Άλλα αίτια εγκεφαλίτιδας είναι τα χλαµύδια (Chlamydia psittaci και pneumoniae), οι ρικέτσιες (Ehrichiosis, πυρετός Q κ.α.), το µυκόπλασµα (Mycoplasma pneumoniae και Mycoplasma hominis), τα πρωτόζωα (Plasmodium spp., Trypanosoma spp, Toxoplasma gondii κ.α.), οι έλµινθες (Trichinella spiralis, Schistosoma κ.α.), οι µύκητες (Cryptococcus neoformans) (βλέπε Πίνακα). Η είσοδος του παθογόνου µικροοργανισµού στον οργανισµό µπορεί να γίνει είτε από άνθρωπο σε άνθρωπο (π.χ. ερπητοϊοί), είτε από νυγµό εντόµων (κώνωπες σε εγκεφαλίτιδα από ιό του υτικού Νείλου, κρότωνες σε tick-born εγκεφαλίτιδα, ιαπωνική εγκεφαλίτιδα και νευροµπορελλίωση κλπ), είτε από θερµόαιµο ζώο (δήγµα από µολυσµένο θηλαστικό, εγκεφαλίτιδα από τον ιό της λύσσας). Ο µικροοργανισµός πολλαπλασιάζεται σε άλλο σηµείο του σώµατος και µεταφέρεται είτε αιµατογενώς, είτε κατά µήκος των νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστηµα (ΚΝΣ), όπου εισχωρεί στα εγκεφαλικά κύτταρα. Ορισµένοι ιοί δρουν ανοσολογικά, όπως ο ιός της ιλαράς (υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα) και ο ιός JC σε ασθενείς µε HIV (PML progressive multifocal leucoencephalopathy-προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια). Οι κλινικές εκδηλώσεις κατά τη διαδροµή της οξείας εγκεφαλίτιδας καθορίζονται από: 1) την ανατοµική εντόπιση και την έκταση της συµµετοχής του εγκεφάλου, 2) τη λοιµογόνο δράση του αιτιολογικού παράγοντα και 3) την ανοσιακή απάντηση του ασθενούς (ακραίες ηλικίες, ανοσοκατασταλµένοι). Υπάρχει µεγάλη ποικιλοµορφία στις κλινικές εκδηλώσεις της εγκεφαλίτιδας. Η υποψία της νόσου θα πρέπει να µπαίνει σε κάθε ασθενή που προσέρχεται µε πυρετό, διαταραχές συνείδησης και σηµεία διάχυτης εγκεφαλικής δυσλειτουργίας. Αυτά µπορεί να είναι αλλαγές συµπεριφοράς ή προσωπικότητας (π.χ. αποπροσανατολισµός σε χώρο και χρόνο, υψίσυχνο

54 κλάµα, κραυγές κ.α.), µειωµένο επίπεδο συνείδησης, γενικευµένοι σπασµοί ή/και εστιακά σηµεία όπως εστιακοί σπασµοί, ηµιπάρεση, παραλύσεις κρανιακών νεύρων και αταξία. Η διάγνωση είναι συχνά δύσκολη και θα πρέπει να είναι κατά το δυνατό θετική και όχι δι αποκλεισµού. Σηµαντικό ρόλο έχει η σωστή λήψη ιστορικού η οποία θα πρέπει να περιλαµβάνει εκτός από την παρούσα νόσο, στοιχεία όπως η ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς, αν προηγήθηκε και πότε λοίµωξη αναπνευστικού ή πεπτικού, αν διενεργήθηκε πρόσφατα εµβολιασµός, αν υπάρχει πρόσφατο ταξίδι στο εξωτερικό, το επάγγελµα των γονέων του ασθενούς καθώς και τον τόπο διαµονής. Η κλινική εξέταση θα πρέπει εκτός από τη λεπτοµερή νευρολογική εκτίµηση να επικεντρώνεται και στην επισκόπηση, καθώς εξανθήµατα, νυγµοί και δήγµατα µπορεί να είναι βοηθητικά για την αιτιολογική διάγνωση. Η εργαστηριακή διερεύνηση περιλαµβάνει αιµατολογικές και βιοχηµικές εξετάσεις, οσφυονωτιαία παρακέντηση, καλλιέργειες αίµατος και ΕΝΥ, προσδιορισµό αντισωµάτων στον ορό και το ΕΝΥ, διενέργεια PCR στο ΕΝΥ, ηλεκτροεγκεφαλογράφηµα και απεικονιστικό έλεγχο του ΚΝΣ, κατά προτίµηση µε MRI. Η βιοψία εγκεφάλου, η οποία αποτελούσε στο παρελθόν την επιβεβαίωση της διάγνωσης τείνει να εγκαταλειφθεί µετά την εισαγωγή της PCR. Παρά τη βελτίωση των διαγνωστικών µεθόδων, ακόµη και σήµερα σ ένα µεγάλο ποσοστό ασθενών µε εγκεφαλίτιδα δεν είναι δυνατό να γίνει αιτιολογική διάγνωση. Το ποσοστό αυτό κυµαίνεται στις διάφορες διεθνείς µελέτες από 50-75%. Η διαφορική διάγνωση εκτός από άλλες λοιµώξεις του ΚΝΣ (µηνιγγίτιδα από πνευµονιόκοκκο, µηνιγγιτιδόκοκκο, αιµόφιλο ινφλουέντζας, φυµατιώδη µηνιγγοεγκεφαλίτιδα, νευροσύφιλη, απόστηµα εγκεφάλου) περιλαµβάνει τα παρακάτω : -ADEM (οξεία διάχυτη εγκεφαλοµυελίτιδα), -αγγειακό ή/και ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο, -υπερτασική εγκεφαλίτιδα -επιληπτική κατάσταση χωρίς τονικοκλωνικές συσπάσεις, -µεταβολικά αίτια (διαβητικό κώµα, διαταραχές ηλεκτρολυτών κλπ), -τραύµα, -λήψη φαρµάκων, αλκοόλης ή άλλων ουσιών, -χωροκατακτητικές εξεργασίες. Η αντιµετώπιση της νόσου είναι κυρίως υποστηρικτική, καθώς δεν υπάρχουν ειδικοί αντι-ιικοί παράγοντες εκτός από την ακυκλοβίρη που χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση της ερπητικής εγκεφαλίτιδας. Σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς µπορεί να χρησιµοποιηθεί και το foscarnet καθώς υπάρχει υψηλό ποσοστό αντοχής του ιού στην ακυκλοβίρη. Σε υπόνοια CMV εγκεφαλίτιδας έχει χρησιµοποιηθεί γκανσικλοβίρη, δυστυχώς µε φτωχά αποτελέσµατα, ενώ σε ασθενείς µε HIV λοίµωξη και CMV εγκεφαλίτιδα χορηγείται συνδυασµός µε γκανσικλοβίρη και foscarnet. Μελέτες για τη χρησιµότητα του pleconaril σε βαρειά νόσο από εντεροϊούς βρίσκονται σε εξέλιξη, χωρίς όµως να έχει µπει στην κλινική πράξη η χρήση του φαρµάκου, ενώ έχει δοκιµασθεί έγχυση ριµπαβιρίνης (ribavirin) ενδοκοιλιακά σε ασθενείς µε ιό Lassa µε ελπιδοφόρα αποτελέσµατα. Σε περίπτωση που το αίτιο είναι βακτηριακό (νευροµπορελλίωση, βρουκέλλα, σύφιλη κλπ) η αντιµετώπιση γίνεται µε την κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή, σε νόσο από ρικέτσιες χορηγείται δοξυκυκλίνη, σε εγκεφαλίτιδα από τοξόπλασµα σε ανοσοκατασταλµένους χορηγείται πυριµεθαµίνη µε σουλφαδιαζίνη και φολικό οξύ, ενώ µπορεί να προστεθούν και στεροειδή. Σε εγκεφαλίτιδα από κρυπτόκοκκο συστήνεται διπλή αγωγή µε αµφοτερικίνη Β και φλουκυτοσίνη ή φλουκοναζόλη. Η πρόγνωση της οξείας εγκεφαλίτιδας περιλαµβάνει τόσο την άµεση επιβίωση, όσο και τις απώτερες επιπλοκές-νευρολογικά υπολείµµατα. Εξαρτάται από το αίτιο, καθώς και την απάντηση του ξενιστή. Το ποσοστό θνητότητας κυµαίνεται από πολύ χαµηλό 2-25% σε κάποιες εγκεφαλίτιδες (εγκεφαλίτιδα από West Nile Virus, VZV εγκεφαλίτιδα κ.α.) έως 100% στη λύσσα και την υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα από ιλαρά. Η ερπητική εγκεφαλίτιδα χωρίς αγωγή έχει 75% θνητότητα, παρόµοια µε αυτή της Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας και της Ανατολικής Ίππιας Εγκεφαλίτιδας (Japanese Encephalitis, Eastern Equine Encephalitis). Τα νευρολογικά υπολείµµατα εξαρτώνται σε µεγάλο ποσοστό από την ηλικία του ασθενούς, την αιτιολογία της εγκεφαλίτιδας καθώς και τη βαρύτητα της κλινικής νόσησης. Το ποσοστό αυτών κυµαινόταν στο 40-60% των επιζώντων από ερπητική εγκεφαλίτιδα πριν την εισαγωγή της ακυκλοβίρης, ενώ µετά υπολογίζονται στο 18-42% των επιζώντων. Όσον αφορά τις υπόλοιπες εγκεφαλίτιδες, το ποσοστό των υπολειµµάτων κυµαίνεται στο 15-40% των επιζώντων. 45

55 Τα συχνότερα αναφερόµενα υπολείµµατα περιλαµβάνουν νοητική υστέρηση, επιληψία, παρέσεις νεύρων, σπαστικότητα, αταξία, αµνησία που προσοµοιάζει στο σύνδροµο Korsakoff, νευροψυχιατρικές διαταραχές, ιδεοψυχαναγκαστική συµπεριφορά κ.α. Φαίνεται όµως πως ένα σηµαντικό ποσοστό ασθενών πέρα από αυτά τα προβλήµατα µπορεί να εµφανίζει γνωστικές δυσκολίες καθώς και δυσκολίες προσαρµογής στις καθηµερινές ασχολίες (δουλειά, σχολείο, οικογένεια) χωρίς απαραίτητα να εµφανίζει σηµαντικά νευρολογικά υπολείµµατα. Η πρόληψη της εγκεφαλίτιδας δεν µπορεί να είναι συστηµατική ή απλή, καθώς η αιτιολογία και η παθογένειά της είναι ποικίλη. Έτσι ο εµβολιασµός έναντι των ιών της ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας βοήθησε στην σηµαντική ελάττωση έως εξαφάνιση των οφειλόµενων σε αυτούς τους ιούς κρουσµάτων εγκεφαλίτιδας, ενώ και ο εµβολιασµός σε οµάδες υψηλού κινδύνου έναντι των ιών της tick-born και της Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας φαίνεται να βοηθάει. Ο έλεγχος εντόµων και αρθροπόδων µπορεί να ελαττώσει τη συχνότητα εγκεφαλίτιδας από αρµποϊούς, ο εµβολιασµός όλων των σκύλων και η προσπάθεια εµβολιασµού και ελέγχου των άγριων θηλαστικών µπορεί να περιορίσει τη λύσσα, ενώ η τήρηση των βασικών κανόνων υγιεινής (αποφυγή συγχρωτισµού, καλό πλύσιµο χεριών κλπ) µπορεί να περιορίσει την κυκλοφορία των περισσοτέρων ιών. Σε ό,τι αφορά ανοσοκατασταλµένους ασθενείς, οι ερπητοϊοί και κυρίως ο CMV, ο HSV 2 και ο VZV αποτελούν σηµαντικά αίτια εγκεφαλίτιδας. Εδώ έρχονται να προστεθούν το τοξόπλασµα, ο ιός JC, ενώ νευρολογική νόσο µπορεί να προκαλέσουν και οι µύκητες µε κυριότερο τον κρυπτόκοκκο. Η κλινική εικόνα σε αυτούς τους ασθενείς µπορεί να είναι πιο ασαφής, µε βραδεία είσοδο των συµπτωµάτων µε διαταραχές συµπεριφοράς και επιπέδου συνείδησης, ενώ ενίοτε η νόσος εισβάλλει αιφνίδια µε βαρειά εικόνα και ταχεία εξέλιξη. Η πορεία είναι συνήθως βαρειά, και η πρόγνωση κακή, καθώς αυτή δεν εξαρτάται µόνο από το αίτιο της νόσου, αλλά και από την ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς και την αγωγή για την κύρια νόσο του. Σε αυτούς τους ασθενείς παρατηρείται µεγαλύτερο ποσοστό ανθεκτικών σε αντι-ιικά ιών (π.χ. HSV1-2 ανθεκτικοί σε ακυκλοβίρη. ενώ µπορεί να χρειασθεί και συνδυασµός φαρµάκων (π.χ. γκανσικλοβίρη και foscarnet σε εγκεφαλίτιδα από CMV). Η αγωγή πρέπει να αρχίζει το ταχύτερο δυνατό, απαιτείται µακροχρόνια χορήγηση αυτής, καθώς και χορήγηση προφυλακτικής αγωγής για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Η εγκεφαλίτιδα αποτελεί µια σχετικά σπάνια νόσο, που όµως έχει σοβαρές επιπτώσεις στην επιβίωση και την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Η ποικιλία των αιτίων της νόσου και η έλλειψη ειδικής αγωγής για τα περισσότερα από αυτά, κάνουν την αντιµετώπισή της δύσκολη και την πρόγνωσή της µέτρια. Ειδικά σε ανοσοκαταστελµένους ασθενείς, η έγκαιρη αναγνώριση της νόσου και η αποµόνωση του υπεύθυνου µικροοργανισµού αποτελούν µεγάλη πρόκληση για το γιατρό, καθώς η επιβίωση του ασθενούς εξαρτάται από την όσο το δυνατό πιο έγκαιρη έναρξη αιτιολογικής θεραπείας. Καθώς δεν αναµένονται σύντοµα νέα φάρµακα για τα διάφορα αίτια της νόσου, βαρύτητα θα πρέπει να δοθεί στους τρόπους πρόληψης της νόσου. 46

56 47 ΠΙΝΑΚΑΣ: ΣΥΧΝΟΤΕΡΑ ΑΙΤΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙ ΑΣ ΚΑΙ ΜΗΝΙΓΓΟΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙ ΑΣ (Τροποποιηµένος πίνακας από Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Sixth Edition Saunders, Elsevier 2009) ΙΟΙ ΒΑΚΤΗΡΙΑ Α. ΜΕΤΑ ΟΣΗ ΑΠΟ ΑΝΘΡΩΠΟ ΣΕ Αιµόφιλος ινφλουέντζας α ΑΝΘΡΩΠΟ Ιός Απλού Έρπητα 1 και 2 Μηνιγγιτιδόκοκκος α Ιός Ανευµελογιάς-Ζωστήρα Πνευµονιόκοκκος α Ιός Epstein-Barr Μυκοβακτηρίδιο φυµατίωσης α Κυτταροµεγαλοϊός Σπειροχαίτες Ανθρώπινος Ερπητοϊός 6 1. Ωχρά Σπειροχαίτη Ανθρώπινος Ερπητοϊός 7 2. Λεπτόσπειρα Εντεροϊοί 3. Borrelia burgdorferi Ρεοϊοί 4. Borrelia spp Ιοί Ινφλουέντζας Α και Β Βρουκέλλα spp Ιός Αναπνευστικού Συγκυτίου Ακτινοµύκητας και Νοκάρδια Ιοί Παραϊνφλουέντζας 1-3 Bartonella henselae Αδενοϊοί Listeria monocytogenes Ιός Ερυθράς ΑΛΛΑ Ανθρώπινος Corona Ιός Chlamydia pneumoniae Ιός Παρωτίτιδας Chlamydia psittaci Ιός Ιλαράς Ρικέτσιες ( Πυρετός Q, Ερλιχίωση, τύφος, κ.α.) Ιός Ευλογιάς Mycoplasma pneumoniae Ιοί Ηπατίτιδας A,B,C Mycoplasma hominis Ανθρώπινος Ιός Parvo Μύκητες (Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis) Ροταϊός Πρωτόζωα Ιοί BK και JC 1. Πλασµώδιο spp Β. ΜΕΤΑ ΟΣΗ ΑΠΟ ΚΩΝΩΠΕΣ Ή 2. Τρυπανόσωµα spp ΚΡΟΤΩΝΕΣ Αρµποϊοί (West Nile Virus, Tick-borne 3. Naegleria spp Encephalitis Virus, Eastern and Western Equine Encephalitis viruses, Japanese Encephalitis Virus, κ.α.) Γ. ΜΕΤΑ ΟΣΗ ΑΠΟ ΘΗΛΑΣΤΙΚΑ 4. Toxoplasma gondii Ιός Λύσσας Έλµινθες Simian Herpesvirus (Herpesvirus B) 1. Trichinella spiralis Ιός Λεµφοκυτταρικής Χοριοµηνιγγίτιδας 2. Schistosoma spp Ιός Hendra 3. Strongyloides stercoralis Ιός Nipah Με έντονα γράµµατα τα συχνότερα αίτια εγκεφαλίτιδας ή µηνιγγοεγκεφαλίτιδας α: κατά τη διαδροµή βακτηριακών µηνιγγιτίδων συχνά συµµετέχει και ο εγκέφαλος, µε αποτέλεσµα εικόνα µηνιγγοεγκεφαλίτιδας

57 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Sixth Edition Saunders, Elsevier 2009, R.D. Feigin, J.D.Cherry, G.J.Demmler-Harrison, S.L.Kaplan 2. Å.Fowler,T.Stödberg, M.,R. Wickström, Long-term Outcomes of Acute Encephalitis in Childhood, PEDIATRICS Vol.126 No.4 October 1,2010 pp.e828-e A.Mailles,T. De Broucker,P. Costanzo,L. Martinez-Almoyna,V. Vaillant,J-P.Stahl, Longterm Outcome of Patients Presenting With Acute Infectious Encephalitis of Various Causes in France, Clinical Infectious Diseases 2012; 54: Red Book, AAP Alex Tselis MD,PhD, and John Booss, MD.Behavioral Consequences of Infections of the Central Nervous System :With Emphasis on Viral Infections. J.Am.Acad.Psychiatry Law 31:289-98,

58 49 ΟΞΕΙΑ ΙΟΓΕΝΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΤΙΣ Μαρία Θεοδωρίδου Οµότιµη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιµωξιολογίας Πανεπιστηµίου Αθηνών Εισαγωγή - Επιδηµιολογία Η οξεία γαστρεντερίτις αποτελεί συχνό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας παγκόσµια. Υπολογίζεται ότι µέχρι την ηλικία των 3 ετών σχεδόν όλα τα παιδιά έχουν µολυνθεί µε τα πιο συνήθη αίτια. Τα αίτια περιλαµβάνουν µικρόβια, ιούς, παράσιτα, τοξίνες και φάρµακα. Οι ιοί ευθύνονται για τον µεγαλύτερο αριθµό περιπτώσεων που αφορούν σε όλες τις ηλικίες. Η οξεία ιογενής γαστρεντερίτιδα διακρίνεται σε 3 τύπους: α)τη σποραδική γαστρεντερίτιδα στα βρέφη, που προκαλείται συχνότερα από ροταϊό. β)την επιδηµική γαστρεντερίτιδα που εκδηλώνεται σε σχετικά κλειστούς πληθυσµούς (οικογένειες, ιδρύµατα, πλοία, τόποι διακοπών) ως αποτέλεσµα τροφιµογενούς ή υδατογενούς λοίµωξης. Οι περισσότερες από αυτές τις λοιµώξεις προκαλούνται από τους Calici-ιούς (Νοροϊούς) και γ)τη σποραδική γαστρεντερίτιδα των ενηλίκων που προκαλείται κυρίως από τους Calici-ιούς (Νοροϊούς), ροταϊούς, αστροϊούς ή αδενοϊούς. Στον Πίνακα 1 αναγράφονται στοιχεία που αφορούν στην αιτιολογία, τα συµπτώµατα, την ηλικία και τη διάρκεια νόσησης της ιογενούς γαστρεντερίτιδας. Κατά κανόνα η κλινική προβολή της ιογενούς γαστρεντερίτιδας είναι αυτοπεριοριζόµενη και ήπια, ενώ σπάνια οδηγεί σε σηµαντική αφυδάτωση ή το θάνατο. Στην εκδήλωση ή και επαναλοίµωξη της ιογενούς γαστρεντερίτιδας συµβάλλουν πολλοί παράγοντες (Πίνακας 2). Οι Νοροϊοί αποτελούν την κύρια αιτία επιδηµιών ιογενούς γαστρεντερίτιδας και αντιπροσωπεύουν το 68-80% όλων των επιδηµιών στις βιοµηχανικές χώρες. Το γένος Noro-ιός που παλαιότερα ονοµαζόταν Norwalk ιός είναι µέλος της οικογένειας των calici-ιών. Σήµερα σηµαντικός αριθµός επιδηµιών που παλαιότερα χαρακτηρίζοντο αγνώστου αιτιολογίας, αποδεικνύεται ότι οφείλονται στους Nοροϊούς, ενώ σηµαντική είναι η από άτοµο σε άτοµο µετάδοση. Στη διευκρίνιση της αιτιολογίας συνετέλεσε σηµαντικά η πρόοδος της βιοτεχνολογίας και η εφαρµογή στην εργαστηριακή διάγνωση µεθόδων, όπως της ELISA και PCR. Η διάγνωση της λοίµωξης από νοροϊούς στηρίζεται στα κριτήρια Kaplan που είναι: 1) Κόπρανα αρνητικά για µικρόβια ή παράσιτα. 2) Ποσοστό ατόµων µε εµέτους >50%. 3) Μέση διάρκεια νόσου ώρες. 4) Χρόνος επώασης ώρες (ευαισθησία 99%, ειδικότητα 68%).

59 50 ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Ιογενής γαστρεντερίτιδα ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Ροταϊός Calicivirus Αστροϊός Εντερικός αδενοϊός Ιός Aichi Έμετοι % % % 50-80% Ναι Διάρροια 100% (μέτριας ή σοβαρής μορφής) 50-60% μέτρια προς σοβαρή) % (ήπιας μορφής) % (μέτριας βαρύτητας) Ναι Κοιλιακό άλγος Ήπιο Σοβαρό Μέτριο Μέτριο Ναι Πυρετός 80-90% Χαμηλός και σπάνιος % Χαμηλός? Αναπνευστικά συμπτώματα Συχνά Σπάνια Σπάνια Συχνά? Ηλικία 6 μηνών - 2 ετών Όλες οι ηλικίες Παιδιά <5 ετών 2-10 ετών Παιδιά και ενήλικες Διάρκεια νόσησης 3-7 ημέρες ώρες 2-3 ημέρες Μέχρι 25 ημέρες 2-3 ημέρες Αφυδάτωση Συχνή Σπάνια Σπάνια Σπάνια Σπάνια ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Παράγοντες που ευνοούν τη λοίµωξη και την επαναλοίµωξη από ιογενή αίτια όπως ο ροταϊός Παράγοντας Σχόλιο Σύντομη περίοδος επώασης ώρες Ο πολλαπλασιασμός του ιού συμβαίνει στο κύτταρο που προσκολλάται για να εισέλθει στον οργανισμό Ο ιός απεκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες (10 11 σωματίδια ανά γραμμάριο) Χαμηλή μολυσματική δόση Έλλειψη ικανού χρόνου για κινητοποίηση της ανοσιακής μνήμης Έλλειψη ικανού χρόνου για κινητοποίηση της ανοσιακής μνήμης Υψηλή μολυσματικότητα Μεγάλη πιθανότητα μόλυνσης οποιουδήποτε έρχεται σε επαφή με άρρωστο 30% των παιδιών απεκκρίνουν τον ιό >50 ημέρες Μεγάλη διάρκεια μετάδοσης της μόλυνσης Μεγάλο ποσοστό μετάλλαξης και ετεροσυνδυασμού του ιού Τα τοπικά αντισώματα στο έντερο έχουν μικρή διάρκεια ζωής Μεγάλο ποσοστό ασυμπτωματικών λοιμώξεων Απουσία προστατευτικής ανοσίας Πιθανότητα αναμόλυνσης με τον ίδιο ή συνήθως άλλο ορότυπο Συμβολή στην κυκλοφορία και παραμονή του ιού στην κοινότητα

60 Παθοφυσιολογία Η µετάδοση των ιών από άτοµο σε άτοµο γίνεται µε την κοπρανο-στοµατική οδό µε µολυσµένη τροφή ή νερό. Ορισµένοι ιοί, όπως οι νοροϊοί, µπορούν να µεταδοθούν και µε την αερογενή οδό. Οι κλινικές εκδηλώσεις σχετίζονται µε τη λοίµωξη του εντέρου, αλλά ο ακριβής µηχανισµός της έναρξης της διάρροιας δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι πιο λεπτοµερείς µελέτες έχουν γίνει µε τους ροταϊούς. Οι ροταϊοί προσκολλώνται και εισέρχονται στα ώριµα εντεροκύτταρα που βρίσκονται στην κορυφή των εντερικών λαχνών. Προκαλούν δοµικές µεταβολές στη βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, που περιλαµβάνει βράχυνση των λαχνών και φλεγµονώδη διήθηση του χορίου. Οι ροταϊοί διαταράσσουν την πέψη των υδατανθράκων και η συσσώρευσή τους στον εντερικό αυλό, όπως και η δυσαπορρόφηση των θρεπτικών ουσιών, έχει ως επακόλουθο την αναστολή της επαναρρόφησης του νερού που οδηγεί σε διάρροια. Ο ροταϊός εκκρίνει µία εντεροτοξίνη, την NSP4 (Non structural-protein 4), η οποία προάγει την εκκριτική λειτουργία. Αξίζει να αναφερθεί ότι ο ροταϊός απελευθερώνεται από τα µολυσµένα επιθηλιακά κύτταρα, χωρίς να τα καταστρέφει. Η προσκόλληση, η είσοδος στα επιθηλιακά κύτταρα χωρίς την καταστροφή τους, είναι αρκετή για την έναρξη της διάρροιας. Το επιθηλιακό κύτταρο συνθέτει και εκκρίνει πολυάριθµες κυτοκίνες και χυµοκίνες που επιδρούν στην ανοσιακή ανταπόκριση και δυνητικά ρυθµίζουν τη µορφολογία και λειτουργία των κυττάρων (Σχήµα 1). ΣΧΗΜΑ 1. Η ιογενής λοίµωξη διαταράσσει την απορροφητική ικανότητα του λεπτού εντέρου 51 Πιθανοί µηχανισµοί διάρροιας από ροταϊό: Η µη δοµική ιϊκή πρωτεΐνη (NSP4) λειτουργεί ως εντεροτοξίνη. Η απορροφητική ικανότητα µειώνεται από την επιλεκτική απώλεια των ώριµων απορροφητικών εντεροκυττάρων, ενώ αυξάνονται οι εκκρίσεις από τις κρύπτες. ιέγερση των εκκριτικών και κινητικών αντανακλαστικών από το εντερικό νευρικό σύστηµα µέσω των χυµοκινών. Ισχαιµία των λαχνών λόγω της απορρύθµισης της εντερικής µικροκυκλοφορίας (Thapar N, Sanderson IR. Lancet 2004).

61 ιαφορική ιάγνωση Η διαφορική διάγνωση της ιογενούς γαστρεντερίτιδας περιλαµβάνει κυρίως τη µικροβιακή γαστρεντερίτιδα από σαλµονέλα, σιγκέλλα, καµπυλοβακτηρίδιο, κολοβακτηρίδιο ή εντεροτοξίνες. Ο υψηλός πυρετός, το έντονο κοιλιακό άλγος και η ύπαρξη βλέννης και αίµατος στα κόπρανα συνηγορούν για τη βακτηριακή αιτιολογία της γαστρεντερίτιδας. Εργαστηριακός Έλεγχος Στις τυπικές περιπτώσεις ιογενούς γαστρεντερίτιδας δεν απαιτείται εργαστηριακός έλεγχος. Έλεγχος γίνεται σε περιπτώσεις µε πυρετό, κοιλιακό άλγος και σοβαρή αφυδάτωση. Η διάγνωση της λοίµωξης µε ροταϊό γίνεται µε: Ταχύ test ανίχνευσης αντιγόνου µε ΕΙΑ, µε >98% ευαισθησία και ειδικότητα ή συγκόλλησης µε latex που είναι λιγότερο ειδική και ευαίσθητη. Αντισώµατα IgM και IgA µπορούν να απεκκρίνονται στα κόπρανα µετά την 1 η ηµέρα της νόσου. Τα αντισώµατα παραµένουν θετικά και 10 ηµέρες µετά την πρωτογενή λοίµωξη ή και περισσότερο µετά από επαναλοίµωξη. ιάγνωση των νοροϊών: είγµατα από κόπρανα και εµέσµατα, σε επιδηµίες είναι χρήσιµα για τη διάγνωση. Η PCR είναι χρήσιµη για τη διευκρίνιση των επιδηµιών και µια τροποποιηµένη µέθοδος µπορεί να αναγνωρίσει µε λίγους εκκινητές τα διαφορετικά στελέχη. Με τη µέθοδο αυτή έχουν αναγνωρισθεί οι νοροϊοί ως τα συχνότερα αίτια επιδηµικής γαστρεντερίτιδας. Η συγκέντρωση των ιών στα κόπρανα συνδέεται µε τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου. Θεραπεία Η αντιµετώπιση της οξείας γαστρεντερίτιδας στηρίζεται στην αναπλήρωση ύδατος και ηλεκτρολυτών. Αντιεµετικά και αντιδιαρροϊκά φάρµακα δεν χρησιµοποιούνται. Υπάρχουν µελέτες που δείχνουν ότι η ανοσοσφαιρίνη κατά του ροταϊού µπορεί να µειώσει τη συχνότητα της διάρροιας. Τα τελευταία χρόνια συζητείται και η πιθανή ευεργετική χορήγηση των προβιοτικών, µη παθογόνων µικροοργανισµών, στην αντιµετώπιση της διάρροιας. Ο ακριβής µηχανισµός δράσης δεν είναι γνωστός. Υποστηρίζεται από µελέτες ότι δρουν καταστέλλοντας την ανάπτυξη των παθογόνων βακτηρίων και βελτιώνουν τη λειτουργία του εντερικού φραγµού και την τοπική ανοσία. Η αξιολόγηση των προβιοτικών βρίσκεται σε εξέλιξη. Οι συστάσεις χορήγησης περιορίζονται στους µικροοργανισµούς, για τους οποίους υπάρχουν κλινικές µελέτες (Lactobacillus casei GG & Saccharomyces boulardii). Πρόληψη Τα µέτρα πρόληψης περιλαµβάνουν την αυστηρή τήρηση των κανόνων υγιεινής (πλύσιµο χεριών). Τον καθαρισµό των επιφανειών µε διάλυµα χλωρίνης, την αποµάκρυνση άρρωστων παιδιών από µέρη που παρασκευάζονται τροφές και σε συρροή κρουσµάτων (κατασκήνωση, κρουαζιερόπλοιο), τη διακοπή της λειτουργίας. Η εφαρµογή των εµβολίων κατά του ροταϊού του πενταδυνάµου εµβολίου Rotateq (3 δόσεις, 2, 4, 6 µηνών), 3 η δόση όχι πέραν των 32 εβδοµάδων ζωής και του Rotarix (µονοδύναµο εµβόλιο 2 δόσεις, 1-2 µήνες µεσοδιάστηµα) έχει µεταβάλλει καθοριστικά την επιδηµιολογία της νόσου (Σχήµατα 2-4). Τα εµβόλια απεδείχθησαν ασφαλή ως προς τον κίνδυνο εγκολεασµού και αποτελεσµατικά. Οι περιπτώσεις σοβαρής γαστρεντερίτιδας µειώθηκαν κατά 85%, όπως και οι περιπτώσεις εισαγωγής στο νοσοκοµείο. Επίσης, µειώθηκε το ποσοστό των ενδονοσοκοµειακών λοιµώξεων. Σύµφωνα µε πρόσφατη µελέτη, διαπιστώθηκε και επιπλέον όφελος από τον εµβολιασµό έναντι του ροταϊού, δηλαδή και µείωση κατά 18% - 21% του κινδύνου σπασµών για ένα χρόνο µετά τη συµπλήρωση του εµβολιασµού. Η συχνότητα της οξείας γαστρεντερίτιδας από ροταϊό ήταν υψηλή και στη χώρα µας όπως φαίνεται στο Σχήµα 2. 52

62 53 Σχήµα 2. Η συχνότητα της οξείας γαστρεντερίτιδας από ροταϊό ήταν υψηλή και στις δύο µελέτες στην Ελλάδα ΟΓΑΡ: οξεία γαστρεντερίτιδα από ροταϊό (Ioannis Κavaliotis, et al. Eur J Pediatr 2007, Koukou D, et al. J Med Virology 2011) Σχήµα 3. Επίδραση εµβολίων στην επιδηµιολογία της γαστρεντερίτιδας από ροταϊό στις ΗΠΑ: Εθνικό ίκτυο Εργαστηρίων του CDC ( )

63 54 Σχήµα 4. Μείωση νοσηλειών λόγω γαστρεντερίτιδας από ροταϊό στις ΗΠΑ µετά την έναρξη εµβολιασµού Η έρευνα για την παρασκευή εµβολίου κατά των νοροϊών βρίσκεται σε εξέλιξη και υπάρχουν προοπτικές για εδώδιµο εµβόλιο (εισαγωγή γονιδιώµατος ιού σε τρόφιµα όπως πατάτες, µπανάνες). Η βελτίωση της επιδηµιολογικής επιτήρησης, η εφαρµογή ευαίσθητων εργαστηριακών µεθόδων ανίχνευσης των αιτίων της ιογενούς γαστρεντερίτιδας, ο εµβολιασµός των βρεφών µε τα εµβόλια κατά του ροταϊού, αποτελούν τους στόχους στους οποίους επικεντρώνεται το επιστηµονικό ενδιαφέρον. Αξίζει να σηµειωθεί ότι οι σοβαρές περιπτώσεις γαστρεντερίτιδας εκδηλώνονται σε ηλικιωµένους, βρέφη, ανοσοκατασταλµένους και µεταµοσχευµένους. Οι ροταϊοί είναι το σηµαντικότερο αίτιο θανάτου στον υπό ανάπτυξη κόσµο. Στις ΗΠΑ οι νοροϊοί είναι το κυριότερο αίτιο θανάτου από γαστρεντερίτιδα σε άτοµα ηλικία >65 ετών και άτοµα µε χρόνια νοσήµατα. Σηµειώνεται ότι παρατηρείται αυξητική τάση των λοιµώξεων από νοροϊούς παγκόσµια πιθανόν λόγω των νέων στελεχών που προκύπτουν µε γονιδιακές µεταβολές (drift). Η γενετική ανάλυση των νοροϊών (NoV) εφαρµόζεται ήδη σε πολλά εργαστήρια ενώ λειτουργούν ειδικά δίκτυα καταγραφής και συγκέντρωσης των νοροϊών. Τα στοιχεία δείχνουν τη σαφή επικράτηση σε Ευρώπη και Αµερική του Νοροϊού GGII-4 που φαίνεται ότι ευθύνεται για τις περισσότερες επιδηµίες.