Φαρμακοκινητικό προφίλ ενός ασθενούς

Transcript

1 Μαθηματικά μοντέλα στη ΦΚ Πληθυσμιακή ΦΚ Φαρμακοκινητικό προφίλ ενός ασθενούς Concentration Time 1

2 Η φαρμακοκινητική πληροφορία ποσοτικοποιείται Concentration Cmax AUC Time 2

3 Αλλα και με παραμετρικά μαθηματικά μοντέλα Concentration Time παράμετροι CL, V, k a C = k a D ka V CL ( e CL t V + e k a t ) 3

4 Τα παραμετρικά μοντέλα: Συνοψίζουν την πληροφορία που περιέχεται στα δεδομένα στις τιμές των παραμέτρων Επιτρέπουν την πρόβλεψη και την προσομοίωση νέων σεναρίων εκτός της περιοχής των δεδομένων (extrapolation) Είναι ισχυρά γιατί περιλαμβάνουν προγενέστερη γνώση. Περιέχουν υποθέσεις που βασίζονται σε βιολογικές αρχές προϋποθέτουμε κάτι που ξέρουμε για να μάθουμε από τα δεδομένα κάτι που δεν ξέρουμε π.χ. προϋποθέτουμε ότι «η συγκέντρωση πέφτει εκθετικά» προκειμένου να υπολογίσουμε το χρόνο ημιζωής 4

5 Τα μοντέλα είναι αφαιρετικά και εξυπηρετούν κάποιο σκοπό 5

6 Εκτίμηση παραμέτρων για έναν ασθενή C j = f ( ξ, t ) + ε ξ: παράμετροι (CL, V, k a ) j j Concentration ε Εκτίμηση παραμέτρων Time Στόχος : να εκτιμηθούν οι παράμετροι ξ έτσι ώστε να ελαχιστοποιούνται τα ε j 6

7 Μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων Θέλουμε να ελαχιστοποιήσουμε τα σφάλματα ε j ε j = C j f ( ξ, t j ) Μπορούμε να ελαχιστοποιήσουμε την συνάρτηση n ( C j f (, t j )) F( ξ ) = ξ j= 1 2 Υπολογίζουμε τις τιμές των ξ για τις οποίες η F(ξ) παίρνει ελάχιστη τιμή Επίσης υπολογίζουμε το τυπικό σφάλμα των ξ, δηλαδή την αβεβαιότητα με την οποία εκτιμήθηκαν τα ξ 7

8 Επιλογή ΦΚ μοντέλου Εκτίμηση παραμέτρων Το γραμμικό μοντέλο είναι ένα: y = a x + b Υπάρχουν άπειρα μη γραμμικά μοντέλα: y = f(ξ, x) Ποια είναι η συνάρτηση f; 8

9 (Παρένθεση) Στατιστική κατανομή = συχνότητα που απαντάται η τιμή σε ένα μεγάλο δείγμα Πυκνότητα πιθανότητας μεταβλητή μέση τιμή τυπική απόκλιση διακύμανση διάμεσος κλπ

10 Κανονική (normal) κατανομή Πυκνότητα πιθανότητας μεταβλητή μέση τιμή: μ τυπική απόκλιση: σ διακύμανση: σ 2 διάμεσος: μ Παίρνει και αρνητικές τιμές Θεωρητικά απο -, έως

11 Μοντέλο σφάλματος C j = f ( ξ, t ) + ε j j σ residual variability Concentration ε 1 C 1 C 2 ε 2 ε 1 0 ε 2 C 3 Time Απλό προσθετικό σφάλμα ε N(0, σ) 11

12 προσθετικό αναλογικό συνδυαστικό Concentration Time Time Time C = f + ε C = f + f ε C = f + f ε 1 + ε 2 Επιλογή ΦΚ μοντέλου Επιλογή μοντέλου σφάλματος Εκτίμηση παραμέτρων 12

13 Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική Δι-ατομική μεταβλητότητα ΦΚ παραμέτρων 100 συγκέντρωση χρόνος 13

14 Παραμετρική πληθυσμιακή φαρμακοκινητική δι-ατομική μεταβλητότητα 100 C C j ij = f ( ξ, t ) + ε ξ i = f ( ξ, t ) + ε i j j j ij συγκέντρωση χρόνος κατανομή παραμέτρου ξ ξ 2 Ω θ ξ 1 μέση τιμή: θ (πληθυσμιακή τιμή) διακύμανση : Ω δι-ατομική μεταβλητότητα 14

15 Μέθοδος 2 σταδίων 1 ο στάδιο: ατομικές προσαρμογές Συγκέντρωση (mg/l) Χρόνος (h) ID KA V CL ο στάδιο: περιγραφική στατιστική KA V CL Μέσος Τυπ. αποκλ (CV) 82% 14% 23% Μειονέκτημα: Πρέπει να έχουμε αρκετά δεδομένα από τον κάθε ασθενή 15

16 Μοντέλα μικτών επιδράσεων (Mixed effects) Θεωρούμε ότι η δι-ατομική και η ενδο-ατομική μεταβλητότητα κατανέμονται στοχαστικά και ακολουθούν παραμετρικές στατιστικές κατανομές φαρμακοκινητικό μοντέλο C ij =f(ξ i,t ij )+ε ij δι-ατομική μεταβλητότητα ξ i ~ N(θ, Ω) Ω ξ 2 θ ξ 1 ενδο-ατομική μεταβλητότητα ε ij ~ N(0,σ 2 ) σ ε 1,2 0 ε 1,2 Ταυτόχρονη προσαρμογή του ΦΚ στα δεδομένα όλων των ασθενών με σκοπό την εκτίμηση των πληθυσμιακών τιμών θ, Ω, σ καθώς και τα τυπικά σφάλματα αυτών 16

17 Ω inter-individual variability f(ξ 1,t) f(θ,t) ξ 2 θ ξ 1 σ residual variability Concentration f(ξ 2,t) ε 1,3 0 ε 2,2 ε 1,2 patient 2 typical patient patient 1 Time 17

18 Περιγραφικές συμμεταβλητές στην πληθυσμιακή ΦΚ Στην πραγματικότητα ΟΛΗ η μεταβλητότητα που παρατηρείται οφείλεται σε διάφορους παράγοντες που καθιστούν το κάθε άτομο διαφορετικό Οι περισσότεροι παράγοντες είναι άγνωστοι, έτσι ποσοτικοποιούνται με στοχαστικό τρόπο (δι-ατομική μεταβλητότητα, Ω) Κάποιοι όμως παράγοντες μπορεί να είναι γνωστοί και εισάγονται στο μοντέλο, όπως βάρος, γενετική πληροφορία, ηλικία, εργαστηριακές μετρήσεις, κλπ. Η συνολική δι-ατομική μεταβλητότητα της ΦΚ παραμέτρου δεν αλλάζει, απλά αντί να περιγράφεται μόνο από μια στοχαστική μεταβλητή, μοιράζεται μεταξύ των συμμεταβλητών και της στοχαστικής μεταβλητής 18

19 Οι συμμεταβλητές που ενσωματώνονται στο μοντέλο και ερμηνεύουν τμήμα της μεταβλητότητας με αιτιοκρατικό τρόπο μπορεί να είναι διαφόρων τύπων, παραδείγματα: σωματομετρικές εθνικές γενετικές εργαστηριακές συγχορηγήσεις περιβάλλον 19

20 Περιγραφικές συμμεταβλητές στην πληθυσμιακή ΦΚ Στην πληθυσμιακή ΦΚ μπορούμε εύκολα να συμπεριλάβουμε συμμεταβλητές Χωρίς συμμεταβλητή CL = ξ 1 Στοχαστική μεταβλητή ξ 1 =Ν(θ 1, Ω) ΦΚ παράμετρος (του ΦΚ μοντέλου) Παράμετροι προς εκτίμηση 20

21 Περιγραφικές συμμεταβλητές στην πληθυσμιακή ΦΚ Στην πληθυσμιακή ΦΚ μπορούμε εύκολα να συμπεριλάβουμε συμμεταβλητές Χωρίς συμμεταβλητή CL = ξ 1 Με συμμεταβλητή το βάρος CL = ξ 1 + θ 2 *WT Συμμεταβλητή (βάρος) Στοχαστική μεταβλητή ξ 1 =Ν(θ 1, Ω) ΦΚ παράμετρος (του ΦΚ μοντέλου) Παράμετροι προς εκτίμηση 21

22 Οι συμμεταβλητές πρέπει να εντοπιστούν Αρχικά μοντελοποιούμε χωρίς συμμεταβλητές CL = ξ 1 Αναζητούμε συσχέτιση π.χ. του WT με την CL CL WΤ CL = ξ + *WT 1 θ 2 Επιλογή ΦΚ μοντέλου Επιλογή μοντέλου σφάλματος Επιλογή πληθυσμιακού μοντέλου Εκτίμηση παραμέτρων ξ 1 ~ N( θ 1, Ω 1) Παράμετροι προς εκτίμηση 22

23 Ανάπτυξη πληθυσμιακού μοντέλου Επιλογή ΦΚ μοντέλου Επιλογή μοντέλου σφάλματος Επιλογή πληθυσμιακού μοντέλου (με συμμεταβλητές) Εκτίμηση παραμέτρων Επικύρωση του μοντέλου 23

24 Φαρμακοδυναμική Φαρμακοδυναμική πληροφορία σε αντίθεση με την φαρμακοκινητική δεν είναι πάντα μια συνεχής μεταβλητή Biomarker (συγκέντρωση) Φυσιολογική μέτρηση (π.χ. EEG, ECG, πίεση) Score (π.χ. Pain score) Time to event (π.χ. χρόνος επιβίωσης) Ανάλογα με την τον τύπο της ΦΔ πληροφορίας κατασκευάζεται κατάλληλο παραμετρικό ΦΔ μοντέλο, που συνήθως συνδέεται με το ΦΚ μοντέλο. Ο στόχος είναι να εκτιμηθούν οι παράμετροι του μοντέλου καθώς και η μεταβλητότητα τους 24

25 Η πληθυσμιακή ΦΚ είναι μία πλατφόρμα ενσωμάτωσης όλης της διαθέσιμης πληροφορίας (integration platform) 100 συγκέντρωση χρόνος 25

26 Software Η χρήση μοντέλων mixed effects είναι σύνθετη υπολογιστικά και απαιτεί ειδικό λογισμικό. Το πιο γνωστό υπολογιστικό πακέτο είναι το ΝΟΝΜΕΜ. Πολύ παλαιό πρόγραμμα σε FORTRAN από το 1977 το οποίο αποτελεί μέχρι σήμερα industry standard. Αν και έχει ανανεωθεί υπολογιστικά με νέους αλγορίθμους και βιβλιοθήκες, το περιβάλλον εργασίας (ανύπαρκτο) παραμένει ίδιο από τότε συμβάλλοντας στο μύθο ότι η πληθυσμιακή ΦΚ είναι «δύσκολη» Υπάρχουν πολλά εργαλεία που συνεργάζονται με το βασικό πρόγραμμα και βελτιώνουν την ευχρηστία του. 26

27 Εφαρμογές της Πληθυσμιακής ΦΚ Ανάπτυξη νέων φαρμάκων: Εξαγωγή της μέγιστης δυνατής πληροφορίας από τα διαθέσιμα δεδομένα στις διάφορες φάσεις ανάπτυξης Υποστήριξη των αποφάσεων προς την επόμενη φάση και σχεδιασμός της Προαιρετικά δυνατότητα υποστήριξης του φακέλου στους regulators Κλινική πράξη: Εξατομίκευση δοσολογικών σχημάτων (Μπαεσιανή εξατομίκευση) Προσομοίωση σεναρίων 27

28 Ανάπτυξη φαρμάκων: Διαδικασία διαδοχικής «μάθησης και επιβεβαίωσης» 28

29 Φάση αν. Στόχοι Χρήση της μοντελοποίησης - προσομοίωσης L/C Προκλινικές μελέτες Φάση Ι Φάση ΙΙΑ (POC) Φάση ΙΙΒ Φάση ΙΙΙ Φάσεις ανάπτυξης και χρήση μοντελοποίησης προσομοίωσης -Βιολογική δράση σε ζώα -Τοξικολογικές μελέτες -Ανεκτή δόση -Χαρακτηρισμός ΦΚ και ΦΔ -Αποτελεσματικότητα -Βελτιστοποίηση κλινικής χρήσης σε ασθενείς -Δόσεις για φάση ΙΙΙ -Κλινική ασφάλεια, αποτελεσματικότητα -Σχεδιάζονται και εκπονούνται πειράματα ΦΚ/ΦΔ, -Προβλέπεται η κάθαρση στον άνθρωπο, -Μελετάται ποσοτικά η αποτελεσματικότητα και η δραστικότητα, καθώς και η μεταβλητότητα αυτών -Κλιμάκωσή αυτών στον άνθρωπο -Ανάπτυξη πληθυσμιακών ΦΚ/ΦΔ μοντέλων, -Εκτίμηση ΦΚ και ΦΔ παραμέτρων και της μεταβλητότητας αυτών, -Πρόβλεψη θεραπευτικών δόσεων για την φάση ΙΙ -Ανάπτυξη μοντέλων εξέλιξης της ασθένειας και της δράσης του φαρμάκου. -Μεταβλητότητα των ΦΚ και ΦΔ παραμέτρων σε ετερογενή πληθυσμό ασθενών. -Εντοπισμός συμμεταβλητές -Βελτιστοποίηση δοσολογικών και δειγματοληπτικών σχημάτων -Προσομοίωση φάσης ΙΙΙ -Επικύρωση ΦΚ/ΦΔ μοντέλων -Αξιολόγηση συμμεταβλητών -Προσαρμογή της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς Learn Learn Confirm Learn Confirm 29

30 Παράδειγμα πληθυσμιακής ανάλησης απο τη βιβλιογραφία 30

31 Περίληψη Πληθυσμιακή ΦΚ είναι μεθοδολογία ανάλυσης ΦΚ δεδομένων που προέρχονται από πολλούς ασθενείς και που εξάγει τις στατιστικές κατανομές των ΦΚ παραμέτρων στον πληθυσμό 2 μέθοδοι: Μέθοδος 2 σταδίων, Μοντέλα μικτών επιδράσεων Οι διάφοροι παράγοντες που επηρεάζουν τις ΦΚ παραμέτρους (πχ ανθρωπομετρικοί, γενετικοί, περιβαλλοντικοί κλπ. παράγοντες) ποσοτικοποιούνται με περιγραφικές μεταβλητές Η πληθυσμιακή ΦΚ είναι μία πλατφόρμα ενσωμάτωσης όλης της διαθέσιμης πληροφορίας (integration platform) Εφαρμογές της Πληθυσμιακής ΦΚ βρίσκονται στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και την κλινική πράξη (Εξατομίκευση δοσολογικών σχημάτων) 31