ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΗ Κ. ΚΟΥΒΑΤΣΟΥ. Πτυχιούχου Ψυχολόγου

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΗ Κ. ΚΟΥΒΑΤΣΟΥ Πτυχιούχου Ψυχολόγου Η εκτίμηση της λειτουργίας της Εργαζόμενης Μνήμης σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας με τη χρήση γνωστικών έργων και διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού σε συνδυασμό με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

2

3 ΖΩΗ Κ. ΚΟΥΒΑΤΣΟΥ Πτυχιούχου Ψυχολόγου Η εκτίμηση της λειτουργίας της Εργαζόμενης Μνήμης σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας με τη χρήση γνωστικών έργων και διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού σε συνδυασμό με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Υποβλήθηκε στο Τμήμα Ψυχολογίας Τομέας Πειραματικής και Γνωστικής Ψυχολογίας Ημερομηνία Προφορικής Εξέτασης 21 Ιουνίου 2017 Εξεταστική Επιτροπή 1. Ελβίρα Μασούρα, Aναπληρώτρια Καθηγήτρια, Επιβλέπουσα 2. Μαρία-Ελένη Κοσμίδου, Καθηγήτρια, Μέλος Τριμελούς Επιτροπής 3. Βασίλειος Κιμισκίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς Επιτροπής 4. Γρηγόρης Κιοσέογλου, Καθηγητής, Εξεταστής 5. Φίλιππος Καργόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Εξεταστής 6. Δημήτριος Κουγιουμτζής, Αναπληρωτής Καθηγητής, Εξεταστής 7. Σωτήριος Παπαγιαννόπουλος, Επίκουρος Καθηγητής, Εξεταστής

4 ΖΩΗ Κ. ΚΟΥΒΑΤΣΟΥ Α.Π.Θ. Η εκτίμηση της λειτουργίας της Εργαζόμενης Μνήμης σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας με τη χρήση γνωστικών έργων και διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού σε συνδυασμό με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ISBN «Η έγκριση της παρούσης διδακτορικής διατριβής από το Τμήμα Ψυχολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Ν.5343/1932, αρθρ. 202, παρ. 2)

5 Ευχαριστίες Θα ήθελα να εκφράσω τις ειλικρινείς ευχαριστίες μου σε όσους συνέβαλλαν στην ολοκλήρωση της διδακτορικής διατριβής μου: Ευχαριστώ θερμότατα την αναπληρώτρια καθηγήτρια και κύρια επόπτρια της διατριβής μου, κα. Μασούρα Ελβίρα, για την πολύτιμη και καθοριστικής σημασίας καθοδήγηση και υποστήριξη από την αρχή της συνεργασίας μας. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον αναπληρωτή καθηγητή Δρ. Κιμισκίδη Βασίλειο για την επίβλεψη της διατριβής μου, την εμπιστοσύνη, τη συμβουλευτική και υποστηρικτική στάση του σε όλη τη διάρκεια των ετών της συνεργασίας μας. Ευχαριστώ θερμά την καθηγήτρια κα. Κοσμίδου Μαίρη για την επίβλεψη της διατριβής μου και την παροχή συμβουλευτικής υποστήριξης στη διάρκεια των σπουδών μου. Ευχαριστώ θερμότατα τον καθηγητή κ. Κιοσέογλου Γρηγόρη για τη συμβουλευτική, την υποστήριξη και την επίβλεψη της στατιστικής ανάλυσης των δεδομένων της μελέτης, καθώς και για τη συμμετοχή του στην Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή της διατριβής μου. Επίσης, ευχαριστώ τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Καργόπουλο Φίλιππο που δέχτηκε να συμμετέχει στην Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή της διατριβής μου, καθώς και για τις πολύτιμες γνώσεις που μου παρείχε τόσο σε προπτυχιακό όσο και σε μεταπτυχιακό επίπεδο. Ευχαριστώ τον επίκουρο καθηγητή Δρ. Σωτήριο Παπαγιαννόπουλο για τη συμμετοχή του στην Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή της διατριβής μου. Ευχαριστώ ιδαιτέρως τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Κουγιουμτζή Δημήτρη για τις ηλεκτροφυσιολογικές μετρήσεις της διατριβής και για τη συμμετοχή του στην Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή. Επίσης, ευχαριστώ θερμά την επίκουρη καθηγήτρια Δρ. Ευφροσύνη Παπαδάκη για τις νευροακτινολογικές μετρήσεις.

6 Θα ήθελα να ευχαριστήσω το προσωπικό και τους επιστημονικούς συνεργάτες της Γ Νευρολογικής κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Γεώργιος Παπανικολάου» για τη δική τους ξεχωριστή συμβολή στην ολοκλήρωση της προσπάθειάς μου. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στο Δρ. Παπαλιάγκα Βασίλειο και την ψυχολόγο κα. Καραγιάννη Μαρία για τη σημαντική βοήθεια που παρείχαν κατά τη συλλογή των δεδομένων της διατριβής. Επίσης, θερμά ευχαριστώ σε όλους τους συμμετέχοντες στην παρούσα μελέτη. Κλείνοντας, ευχαριστώ την οικογένειά μου και τους φίλους που με βοήθησαν με το δικό τους ξεχωριστό τρόπο να ολοκληρώσω τη διατριβή μου.

7 «Η μνήμη είναι η συνοχή μας, η λογική μας, η δράση και το συναίσθημά μας. Χωρίς αυτή δεν είμαστε τίποτα.» Luis Buñuel, από το βιβλίο «Η τελευταία πνοή», Ελληνική μετάφραση: Μαρία Μπαλάσκα, σελ. 11, Οδυσσέας, 1984 Στους γονείς μου

8

9 Περιεχόμενα ΠΕΡΙΛΗΨΗ... ABSTRACT... ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 2 Δομή της διατριβής... 5 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο Η λειτουργία της Εργαζόμενης Μνήμης... 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Η Σκλήρυνση κατά πλάκας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3ο Η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας. 43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο Το ηλεκτροφυσιολογικό και νευροανατομικό υπόστρωμα της γνωστικής έκπτωσης στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο Παράγοντες που επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο Στόχοι και πειραματικό σχέδιο της διατριβής ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η γνωστική έκπτωση στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Η λειτουργία των υποσυστημάτων της Εργαζόμενης Μνήμης Η φύση της μνημονικής διαταραχής στους ασθενείς με Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Η σχέση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών με την Εργαζόμενη Μνήμη Η προστατευτική επίδραση του γνωστικού αποθέματος Περιορισμοί της μελέτης ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10

11 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η μελέτη των επιπτώσεων της νόσου της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας (ΣΚΠ) στη λειτουργία της Εργαζόμενης Μνήμης (ΕΜ) παρουσιάζει εξαιρετικό ενδιαφέρον με δεδομένη τη διάσπαρτη και απρόβλεπτη φύση των αλλαγών που αναπτύσσονται στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) υπό τις επιδράσεις της νόσου. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν: α) να μελετηθεί η φύση της έκπτωσης της ΕΜ στους ασθενείς με ΣΚΠ, β) να διερευνηθούν οι επιδράσεις των κλινικών, ηλεκτροφυσιολογικών, νευροανατομικών και ψυχοσυναισθηματικών παραγόντων στη γνωστική λειτουργία με έμφαση στην ΕΜ και τις στενά συνδεόμενες γνωστικές λειτουργίες (Μακρόχρονη Μνήμη- ΜΜ, ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, προσοχή και επιτελικές λειτουργίες), γ) να μελετηθεί ο προστατευτικός ρόλος του γνωστικού αποθέματος στη γνωστική λειτουργία και ιδιαίτερα στην ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ. Συμμετείχαν 38 ασθενείς με ΣΚΠ και 27 υγιείς και χορηγήθηκε μια σειρά από έργα που εκτιμούν τα υποσυστήματα της ΕΜ σύμφωνα με το μοντέλο για την ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974): το φωνολογικό κύκλωμα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, το διαχειριστή επεισοδίων και τον κεντρικό επεξεργαστή. Επιπλέον, χορηγήθηκαν έργα αξιολόγησης της ΜΜ, της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών. Παράλληλα, συλλέχθηκαν δεδομένα για μια υποομάδα των ασθενών (n = 19) με χρήση α) Ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος υψηλής διακριτικότητας σε συνδυασμό με Διακρανιακό Μαγνητικό Ερεθισμό (TMS- EEG) και β) Μαγνητικής Τομογραφίας Εγκεφάλου (MRI) προκειμένου να εκτιμηθεί το νευροανατομικό και ηλεκτροφυσιολογικό υπόβαθρο των γνωστικών εκπτώσεων στη ΣΚΠ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ΕΜ, η ΜΜ, η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η προσοχή και οι επιτελικές λειτουργίες πλήττονται σημαντικά στη νόσο της ΣΚΠ. Το φωνολογικό κύκλωμα, η χωροταξική αποθήκευση στο

12 οπτικοχωρικό σημειωματάριο και ο κεντρικός επεξεργαστής βρέθηκαν να επηρεάζονται αρνητικά σε παρόμοιο βαθμό, ενώ η έκπτωση του διαχειριστή επεισοδίων εκτιμήθηκε ως προεξέχουσα σε σχέση με τις υπόλοιπες. Από την άλλη πλευρά, η αποθήκευση οπτικού υλικού στο οπτικοχωρικό σημειωματάριο διατηρήθηκε ανέπαφη. Επιπλέον, τα αποτελέσματα ανέδειξαν σημαντική έκπτωση στο στάδιο της κωδικοποίησης των πληροφοριών, ενώ η αποθήκευση και η ανάκληση των πληροφοριών δεν παρουσίασαν σημαντική έκπτωση. Οι ηλεκτροφυσιολογικοί δείκτες προέβλεψαν με μεγαλύτερη ακρίβεια τη γνωστική έκπτωση σε σχέση με τους νευροακτινολογικούς δείκτες, ενώ οι προστατευτικές επιδράσεις του γνωστικού αποθέματος δεν βρέθηκαν να είναι σημαντικές για τη λειτουργία της ΕΜ. Τα αποτελέσματα συζητούνται στο πλαίσιο της υπάρχουσας γνώσης σε γνωστικό και νευροανατομικό-ηλεκτροφυσιολογικό επίπεδο.

13 ABSTRACT Multiple Sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease characterized by extended and unpredictable alterations in the Central Neural System (CNS). This elementary feature of MS creates an interesting neurological substrate when evaluating alterations in Working Memory (WM) function in patients with MS. The aim of the present study was: a) to explore the nature of WM deficits in MS patients, b) to evaluate the influences of clinical, electrophysiological, neuroanatomical and psycho-affective factors in cognitive function, emphasizing on WM and other closely related cognitive functions (Long-Term Memory-LTM, speed of information processing, attention and executive functions) in MS patients and c) to assess the protective role of cognitive reserve on WM function in patients with MS. In the present study participated 38 patients with MS and 27 healthy controls that were assessed using different cognitive tasks for each of the four components of WM assumed by the WM model of Badddeley and Hitch (1974), i.e. phonological loop, visuospatial sketchpad, central executive and episodic buffer. Furthermore, cognitive tasks that assess LTM, attention, executive functions and speed of information processing were administered. Moreover, data a) combining Transcranial Magnetic Stimulation with Electroencephalography (TMS-EEG) and b) using Magnetic Resonance Imaging (MRI) were collected for a sub-group of patients (n = 19). Results revealed severe impairment in WM, LTM, speed of information processing, attention and executive functions in patients with MS. With regard to the four WM components, the phonological loop, the spatial subcomponent of the visualspatial sketchpad and the central executive were found to be equally disrupted in MS patients, while the episodic buffer was found to be more heavily affected. On the other hand, the visual subcomponent of the visuospatial sketchpad was found to be preserved. Encoding of

14 information was found to be severely disrupted, while storage and recall were adequately preserved. Electrophysiological parameters were found to predict cognitive impairment more accurately than neuroradiological parameters, while no significant protective influences of cognitive reserve on WM were found. The results are discussed within the framework of prior cognitive and neurological knowledge.

15 2 ΠΡΟΛΟΓΟΣ H Εργαζόμενη Μνήμη (EM) ορίζεται ως ένα γνωστικό σύστημα που παρέχει τους μηχανισμούς για την προσωρινή αποθήκευση και διαχείριση των απαραίτητων πληροφοριών σε σύνθετα έργα όπως η κατανόηση της γλώσσας και η μάθηση. Αυτό το γνωστικό σύστημα έχει γίνει αντικείμενο μελέτης τουλάχιστον από τη δεκαετία του 1930, όταν ο Jacobsen (1935, 1936) υπογράμμισε την έκπτωση σε συγκεκριμένες μνημονικές δοκιμασίες, που σήμερα γνωρίζουμε ότι ενεργοποιούν την ΕΜ, ως μια έκπτωση που προκαλείται από βλάβη στο μετωπιαίο λοβό (Postle, 2009). Η σύνδεση της ΕΜ με το μετωπιαίο λοβό, και ιδιαίτερα την προμετωπιαία περιοχή του, ενισχύθηκε από ευρήματα σε πειράματα με ζώα που έδειξαν ότι οι νευρώνες στον προμετωπιαίο λοβό παρουσίαζαν δραστηριότητα κατά τη διάρκεια ενός έργου άμεσης ανάκλησης (Fuster, 1973). Περίπου την ίδια περίοδο, οι Baddeley και Hitch (1974) περιέγραψαν το μοντέλο τους για την ΕΜ, σύμφωνα με το οποίο η ΕΜ είναι ένα σύστημα προσωρινής διαχείρισης και συγκράτησης πληροφοριών που έχει σύνθετη δομή (Baddeley & Hitch, 1974). Περιγράφουν ένα σύστημα ΕΜ που αποτελείται από δύο ανεξάρτητα αποθηκευτικά συστήματα για τη συγκράτηση λεκτικών και οπτικοχωρικών πληροφοριών και έναν κεντρικό επεξεργαστή που ελέγχει την προσοχή και διαχειρίζεται τη ροή της πληροφορίας προς τα αποθηκευτικά συστήματα. Στο αναθεωρημένο μοντέλο για την ΕΜ, ο Baddeley (2000) περιγράφει ένα τέταρτο σύστημα, το διαχειριστή επεισοδίων, όπου αποθηκεύονται οι πληροφορίες σε μορφή επεισοδίων. Το μοντέλο για την ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974) αποτελεί ένα από το πιο διαχρονικά μοντέλα που έχει πυροδοτήσει μια σειρά από ερευνητικές μελέτες στο χώρο της γνωστικής ψυχολογίας και της

16 3 νευροεπιστήμης. Η πλειονότητα των ερευνητικών δεδομένων από υγιείς και νευρολογικούς ασθενείς έχει επιβεβαιώσει τις υποθέσεις του μοντέλου της ΕΜ σχετικά με την ύπαρξη ξεχωριστών υποσυστημάτων στην ΕΜ. Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ) αποτελεί μια νευροεκφυλιστική νόσο που συνδέεται με σημαντική έκπτωση της ΕΜ (Archibald & Fisk, Demaree, DeLuca, Gaudino & Diamond, Landro, Celius, & Sletvold, Rao, Grafman, & DiGiulio, Ruchkin et al., 1994) και άλλων γνωστικών λειτουργιών που συνδέονται στενά με την ΕΜ και συγκεκριμένα τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, 2008). Ωστόσο, ο σχεδιασμός των προηγούμενων ερευνών δεν επιτρέπει την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη φύση των ελλειμμάτων της ΕΜ στη ΣΚΠ. Ένα πρόβλημα αποτελεί η αναφορά μιας μόνο συνολικής βαθμολογίας για τα έργα της ΕΜ στο μεγαλύτερο μέρος των ερευνών, η οποία δεν επιτρέπει την αξιολόγηση της έκπτωσης που παρουσιάζεται σε κάθε υποσύστημα της ΕΜ. Επίσης, ο βαθμός στον οποίο η έκπτωση στην ΕΜ επηρεάζεται από ελλείμματα στις υπόλοιπες, στενά συνδεόμενες γνωστικές λειτουργίες δεν είναι σαφής έως και σήμερα. Παράλληλα, οι επιδράσεις των κλινικών χαρακτηριστικών της νόσου, όπως η μορφή της νόσου, η διάρκεια και η σωματική δυσλειτουργία, έχουν κατά κύριο λόγο αξιολογηθεί σε σχέση με τη συνολική γνωστική λειτουργία και τη συνολική έκπτωση της ΕΜ και όχι σε σχέση με τα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ. Το ίδιο ισχύει για την επίδραση ψυχοσυναισθηματικών παραγόντων και κυρίως της κατάθλιψης και της κόπωσης που παρουσιάζονται σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών με ΣΚΠ. Το νευροβιολογικό υπόβαθρο της νόσου και οι επιπτώσεις του στη λειτουργία της ΕΜ παρουσιάζουν πρόσθετο ερευνητικό ενδιαφέρον λαμβάνοντας υπόψη την

17 4 ανομοιογένεια που χαρακτηρίζει τις επιδράσεις της νόσου στο ΚΝΣ ανά ασθενή. Η μελέτη της βιβλιογραφίας αναδεικνύει το ελλιπές επίπεδο κατανόησης της επίδρασης των νευροβιολογικών επιπτώσεων της νόσου στις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της λειτουργίας της ΕΜ. Επιπρόσθετα, η έννοια του «γνωστικού αποθέματος», όπως αυτό αξιολογείται μεταξύ άλλων με τα έτη εκπαίδευσης και την εργασιακή δραστηριότητα, παρέχει ένα θεωρητικό πλαίσιο για την κατανόηση και την ερμηνεία της ποικιλομορφίας των γνωστικών εκπτώσεων που παρατηρούνται υπό τις νευροβιολογικές επιδράσεις της νόσου της ΣΚΠ. Με βάση λοιπόν τις παραπάνω ελλείψεις στη βιβλιογραφία, οι στόχοι της παρούσας διατριβής ορίστηκαν ως εξής: Ο πρώτος στόχος είναι η λεπτομερής μελέτη της λειτουργίας της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ με χρήση μιας σειράς από γνωστικά έργα που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ (φωνολογικό κύκλωμα, οπτικοχωρικό σημειωματάριο, διαχειριστής επεισοδίων, κεντρικός επεξεργαστής). Ο δεύτερος στόχος αφορά στη διερεύνηση της σχέσης των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ με τις υπόλοιπες γνωστικές λειτουργίες που πλήττονται στη ΣΚΠ με δεδομένο ότι η φύση και η έκταση των ελλειμμάτων στην ΕΜ συνδέονται στενά με τα ελλείμματα σε άλλες γνωστικές λειτουργίες, κυρίως με τη ΜΜ, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες. Ο τρίτος στόχος είναι να μελετηθούν οι κλινικοί, ηλεκτροφυσιολογικοί, νευροανατομικοί και ψυχοσυναισθηματικοί παράγοντες που επηρεάζουν σημαντικά τη λειτουργία της ΕΜ στη ΣΚΠ. Τέλος, ο τέταρτος στόχος είναι να μελετηθούν οι πιθανές προστατευτικές επιδράσεις του γνωστικού αποθέματος σε μια προσπάθεια ερμηνείας της ποικιλομορφίας των γνωστικών ελλειμμάτων που παρουσιάζονται στους ασθενείς με ΣΚΠ.

18 5 Δομή της διατριβής Τα Κεφάλαια 1 έως 6 αποτελούν το θεωρητικό μέρος του κειμένου. Στο Κεφάλαιο 1 παρουσιάζεται το θεωρητικό πλαίσιο της ανάπτυξης του μοντέλου των Baddeley και Hitch (1974) που για πρώτη φορά αντιμετώπισε την ΕΜ ως πολυδιάστατη έννοια. Τα τέσσερα υποσυστήματα της ΕΜ, που ορίζει το αναθεωρημένο μοντέλο του Baddeley (2000), παρουσιάζονται αναλυτικά και συζητούνται τα ερευνητικά δεδομένα που επιβεβαιώνουν την ύπαρξη των τεσσάρων υποσυστημάτων από το χώρο της γνωστικής ψυχολογίας και της νευροεπιστήμης. Επιπλέον, παρουσιάζονται ευρήματα μελετών από ηλικιωμένους και ασθενείς με νευρολογικά ελλείμματα που μελετούν τις επιδράσεις της γήρανσης και της νευρολογικής νόσου, αντίστοιχα, στα υποσυστήματα της ΕΜ. Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται αναλυτικά η νόσος της ΣΚΠ, μια νευροεκφυλιστική νόσος που προκαλεί βλάβες στο ΚΝΣ, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ανομοιογένεια και εντοπίζονται διάσπαρτες στο χώρο και στο χώρο. Στο Κεφάλαιο 3 παρουσιάζονται τα ερευνητικά δεδομένα σχετικά με την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών σε ασθενείς με ΣΚΠ. Συγκεκριμένα, παρουσιάζονται τα δεδομένα για τη λειτουργία της ΕΜ καθώς και για τις γνωστικές λειτουργίες που εμπλέκονται στενά με την ΕΜ κατά την κωδικοποίηση των ερεθισμάτων: τη ΜΜ, την προσοχή, τις επιτελικές λειτουργίες και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Στο Κεφάλαιο 4 παρουσιάζεται το ηλεκτροφυσιολογικό και νευροανατομικό υπόβαθρο της γνωστικής έκπτωσης στους ασθενείς με ΣΚΠ. Τα δεδομένα από νευροακτινολογικές και ηλεκτροφυσιολογικές μεθόδους παρουσιάζονται με έμφαση στα ευρήματα που αφορούν στη λειτουργία της ΕΜ.

19 6 Στο Κεφάλαιο 5 παρουσιάζονται οι παράγοντες που έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τη γνωστική λειτουργία στη ΣΚΠ: η διάρκεια της νόσου, η σωματική δυσλειτουργία, η μορφή της νόσου, η κατάθλιψη, η κόπωση, η φαρμακευτική αγωγή. Τέλος, οι επιδράσεις του γνωστικού αποθέματος συζητούνται εκτενώς καθώς έχει προταθεί σε σχετικές έρευνες ότι το γνωστικό απόθεμα μπορεί να ερμηνεύσει ένα μεγάλο μέρος της ποικιλομορφίας της γνωστικής έκπτωσης που παρατηρείται στους ασθενείς με ΣΚΠ. Στο Κεφάλαιο 6 παρουσιάζονται αναλυτικά οι ερευνητικές υποθέσεις σύμφωνα με τους στόχους της διατριβής. Ακολουθεί η ενότητα Μέθοδος όπου παρουσιάζονται οι πληροφορίες σχετικά με την επιλογή του δείγματος, τα εργαλεία που χρησιμοποιήθηκαν και τη διαδικασία που ακολουθήθηκε για την εκπόνηση της διατριβής. Στην ενότητα Αποτελέσματα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των στατιστικών αναλύσεων που χρησιμοποιήθηκαν για την διερεύνηση των ερευνητικών υποθέσεων. Τέλος, στην ενότητα Συμπεράσματα πραγματοποιείται μια αναλυτική συζήτηση των αποτελεσμάτων της μελέτης σε σχέση με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας και παρουσιάζονται τα κυριότερα ευρήματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής.

20 7

21 8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο Η λειτουργία της Εργαζόμενης Μνήμης Η σημασία της μνημονικής λειτουργίας σε κάθε έκφανση της ανθρώπινης δραστηριότητας είναι αδιαμφισβήτητη. Η μνήμη αποτελεί ένα σύνθετο γνωστικό σύστημα που είναι υπεύθυνο για την απόκτηση, διατήρηση και ανάκληση των πληροφοριών. Το άτομο έχει τη δυνατότητα μέσω της μνήμης να ενσωματώσει το παρελθόν στο παρόν και να φανταστεί πώς μπορεί να είναι το μέλλον (Klein, Loftus, & Kihlstrom, 2002). Τα θεωρητικά μοντέλα για τη μνήμη περιγράφουν τη δομή του μνημονικού συστήματος η οποία αναφέρεται στην οργάνωση του μνημονικού συστήματος και τις διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα κατά τη μνημονική λειτουργία. Ο διαχωρισμός της μνήμης σε επιμέρους συστήματα διαφάνηκε από πολύ νωρίς. Ο William James (1890) ήταν ο πρώτος που μίλησε για διαχωρισμό μεταξύ «πρωτογενούς» και «δευτερογενούς» μνήμης. Ο Hebb (1949) διέκρινε τη «βραχύχρονη μνήμη», που συνδέθηκε με προσωρινή δραστηριότητα στους νευρώνες, από τη «μακρόχρονη μνήμη», η οποία σχετίστηκε με μόνιμες αλλαγές στο νευρικό σύστημα. Η συστηματική εμπειρική μελέτη της βραχύχρονης μνήμης άρχισε στα με τον Brown (1958) στην Αγγλία και το ζεύγος Peterson (1959) στην Αμερική. Η μελέτη τους έκανε φανερό ότι η βραχύχρονη μνήμη παρουσιάζει χαρακτηριστικά που τη διαφοροποιούν από τη ΜΜ. Στο διαχωρισμό αυτό στηρίχθηκε ένα από τα πρώτα θεωρητικά μοντέλα για τη μνήμη, το μοντέλο των Atkinson και Shiffrin (1968). Οι Atkinson και Shiffrin (1968) πρότειναν ένα μοντέλο σύμφωνα με το οποίο η βραχύχρονη μνήμη λειτουργεί ως προθάλαμος όπου διατηρούνται οι πληροφορίες για λίγα δευτερόλεπτα προτού χαθούν ή περάσουν στη

22 9 ΜΜ. Επιπλέον, σύμφωνα με το μοντέλο τους, η βραχύχρονη μνήμη εμπλέκεται σε άλλες σύνθετες δραστηριότητες όπως η κατανόηση και η λογική σκέψη (Atkinson & Shiffrin, 1968). Τα πρώτα εμπειρικά δεδομένα που έδειξαν το δρόμο για την ύπαρξη ξεχωριστών υποσυστημάτων στο πλαίσιο της ΕΜ προέκυψαν από τα πειράματα του Brooks (1968), με τα ευρήματα να προτείνουν ότι η λεκτική και η οπτικοχωρική επεξεργασία στην ΕΜ πραγματοποιούνται από δύο διαφορετικά υποσυστήματα (Brooks, 1968). Το μοντέλο της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974) κατάφερε μέσα από την θεώρηση της βραχύχρονης μνήμης ως ένα πολυεπίπεδο ενεργό μνημονικό σύστημα να ερμηνεύσει φαινόμενα που ως τότε παρέμεναν αδιευκρίνιστα. Η έννοια του διχοτομημένου μνημονικού συστήματος ανάμεσα στη βραχύχρονη και μακρόχρονη μνήμη, αμφισβητήθηκε και επικράτησε η έννοια της ΕΜ, μιας επιφάνειας εργασίας όπου οι πληροφορίες δεν διατηρούνται παθητικά αλλά με ενεργητικό τρόπο. Ποικίλες έρευνες πραγματοποιήθηκαν στη διάρκεια των ετών που ακολούθησαν προκειμένου να γίνει κατανοητή η λειτουργία της ΕΜ (Postle, 2009). Ποικίλα θεωρητικά μοντέλα για τη λειτουργία της ΕΜ έχουν αναπτυχθεί έως σήμερα (για επισκόπηση, βλ. Miyake & Shah, 1999). Τα επιμέρους μοντέλα διαφέρουν ως προς τον τρόπο που ερμηνεύουν τη δομή, την οργάνωση και τις λειτουργίες της ΕΜ, καθώς και τη σχέση της EM με το υπόλοιπο γνωστικό σύστημα και ιδιαίτερα τη ΜΜ και την προσοχή. Η αναλυτική παρουσίαση των επιμέρους μοντέλων μνήμης υπερβαίνει τους στόχους της παρούσα μελέτης, ωστόσο ενδεικτικά αναφέρεται το μοντέλο των ενσωματωμένων διεργασιών του Cowan (2005) και το μοντέλο της εκτελεστικής προσοχής των Kane & Engle (2000) που, μαζί με το μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974), έχουν ασκήσει σημαντική επιρροή στο χώρο της γνωστικής ψυχολογίας. Επιγραμματικά, το μοντέλο των εμφυτευμένων

23 10 διεργασιών του Cowan (2005) προσεγγίζει το μνημονικό σύστημα ως ενιαίο και αντιλαμβάνεται την ΕΜ ως το ενεργοποιημένο τμήμα της ΜΜ, τονίζοντας τη σημασία του προσανατολισμού της προσοχής κατά την είσοδο μιας πληροφορίας στην ΕΜ. Από την άλλη πλευρά, το μοντέλο της εκτελεστικής προσοχής των Kane και Engle (2000) αντιλαμβάνεται την ΕΜ ως ένα σύστημα εκτελεστικής προσοχής όπου λαμβάνει χώρα η επεξεργασία των αποθηκευμένων εγγραφών στην ΜΜ. Όσο πιο αποτελεσματικό είναι ένα άτομο κατά την άσκηση της εκτελεστικής προσοχής, δηλαδή στην ικανότητα να αναστέλλει τα άσχετα ερεθίσματα και να διατηρεί μόνο τα σχετικά ερεθίσματα στο επίκεντρο της προσοχής, τόσο καλύτερη αναμένεται να είναι η λειτουργία της ΕΜ του. Παρά τις σημαντικές διαφορές τους, γίνεται εμφανές ότι σημαντικές ομοιότητες εντοπίζονται σε κομβικά σημεία των ανωτέρω μοντέλων κατά την κατανόηση της έννοιας της ΕΜ και ιδιαίτερα στον κομβικό ρόλο που αναγνωρίζουν στην έννοια της προσοχής (για επισκόπηση, βλ. Baddeley, 2009). Σε κάθε περίπτωση, το μοντέλο των Baddeley και Ηitch (1974) θεωρείται το μοντέλο που έχει ασκήσει τη μεγαλύτερη επιρροή στο χώρο της ΕΜ και παραμένει επίκαιρο, με τις υποθέσεις του να επιβεβαιώνονται σε σημαντικό βαθμό από τα σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα. Η δομή του μοντέλου της Εργαζόμενης Μνήμης των Baddeley και Hitch (1974) Σύμφωνα με τους Baddeley και Hitch (1974), η ΕΜ περιγράφεται ως ένα σύστημα προσωρινής διαχείρισης και συγκράτησης πληροφοριών που έχει σύνθετη δομή και αποτελείται από ξεχωριστά υποσυστήματα που συνεργάζονται μεταξύ τους ως μέρος ενός ενιαίου συστήματος (Baddeley, 2003). Τα συστατικά της ΕΜ που

24 11 αναγνωρίστηκαν κατά την αρχική μορφή του μοντέλου των Baddeley και Hitch (1974) ήταν το φωνολογικό κύκλωμα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο και ο κεντρικός επεξεργαστής (Baddeley & Hitch, 1974). Στα τέλη της δεκαετίας του 90, ένα ακόμη υποσύστημα, ο διαχειριστής επεισοδίων (Baddeley, 2000) προστέθηκε στο μοντέλο προκειμένου να ερμηνεύσει ορισμένα φαινόμενα της μνημονικής λειτουργίας που αναφέρονται στη συνέχεια. Παρακάτω περιγράφονται ξεχωριστά όλα τα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ σύμφωνα με το αναθεωρημένο μοντέλο των Baddeley και Hitch (Baddeley & Hitch, Baddeley, 2000). Α. Το Φωνολογικό κύκλωμα Το φωνολογικό κύκλωμα αποτελεί ένα υποσύστημα του μοντέλου της ΕΜ που έχει μελετηθεί με ποικίλα εμπειρικά δεδομένα. Πρόκειται για το υποσύστημα που είναι υπεύθυνο για την απλή αποθήκευση φωνολογικών πληροφοριών (Baddeley, 1986). Το φωνολογικό κύκλωμα φαίνεται να αποτελείται από δύο επιμέρους λειτουργίες: τη φωνολογική αποθήκευση, η οποία είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση λεκτικών πληροφοριών, και το σύστημα της υποφωνητικής επανάληψης που βοηθάει στην ανανέωση του μνημονικού ίχνους (Baddeley, ). Το μνημονικό ίχνος διατηρείται με τη βοήθεια της υποφωνητικής επανάληψης, αλλιώς χάνεται λίγα δευτερόλεπτα μετά την αποθήκευσή του στην ΕΜ (Baddeley, Peterson & Peterson, 1959). Η υποφωνητική επανάληψη φαίνεται πως μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε οπτικό υλικό, το οποίο κατονομάζεται μέσω του υποφωνητικού μηχανισμού και στη συνέχεια αποθηκεύεται φωνολογικά (Baddeley, 1986). Οι εμπειρικές παρατηρήσεις που επιβεβαιώνουν τη λειτουργία του φωνολογικού κυκλώματος είναι το φαινόμενο της φωνολογικής ομοιότητας, του άσχετου λόγου, του μήκους των λέξεων και η αρθρωτική καταστολή (Baddeley,

25 12 Thomson, & Buchanan, Conrad & Hull, Larsen, Baddeley, & Andrade, Murray, 1968). Συγκεκριμένα, το φαινόμενο της φωνολογικής ομοιότητας αποδίδεται στη φωνολογική κωδικοποίηση που λαμβάνει χώρα στο φωνολογικό κύκλωμα (Conrad & Hull, 1964) και αναφέρεται στην τάση να συγκρατούνται λιγότερα στοιχεία στη μνήμη όταν αυτά μοιάζουν φωνολογικά όπως οι λέξεις γάτα, γάλα, γάζα κ.τ.λ. Επίσης, οι επιδράσεις του άσχετου λόγου (Colle & Welsh, 1976) επιβεβαιώνουν τη λειτουργία του φωνολογικού κυκλώματος. Έχει βρεθεί πως το μη σχετικό φωνολογικό υλικό, είτε αυτό έχει νόημα είτε όχι, κερδίζει προσωρινή πρόσβαση στη φωνολογική αποθήκευση και επηρεάζει αρνητικά τη βραχύχρονη μνημονική συγκράτηση (Larsen et al., 2000). Το φαινόμενο του μήκους των λέξεων (Baddeley et al., 1975) αναφέρεται στην τάση να συγκρατούνται λιγότερες πολυσύλλαβες σε σχέση με τις μονοσύλλαβες λέξεις καθώς περισσότερος χρόνος απαιτείται για να γίνει μια επανάληψη και να αρθρωθεί μια πολυσύλλαβη λέξη. Το φαινόμενο του μήκους των λέξεων υποδεικνύει ότι η υποφωνητική επανάληψη λειτουργεί σε πραγματικό χρόνο και η ικανότητα αποθήκευσης στο φωνολογικό κύκλωμα επηρεάζεται από μεταβλητές όπως η ταχύτητα εκφοράς μιας λέξης. Τέλος, η αρθρωτική καταστολή (Baddeley et al., 1975) λαμβάνει χώρα όταν ζητάμε από το συμμετέχοντα να επαναλαμβάνει συνεχώς μια λέξη ενώ παράλληλα εκτελεί ένα έργο συγκράτησης πληροφοριών. Η αρθρωτική καταστολή δεν επιτρέπει στις λεκτικές πληροφορίες να επαναληφθούν ή/και στις οπτικές να κωδικοποιηθούν λεκτικά. Σε αυτή την περίπτωση, η υποφωνητική ικανότητα διατηρείται απασχολημένη με συνέπεια το μνημονικό ίχνος να χάνεται γρήγορα. Επομένως, το φωνολογικό κύκλωμα είναι ένα ευαίσθητο στις φωνολογικές πληροφορίες σύστημα με περιορισμένη ικανότητα αποθήκευσης. Η λειτουργία του

26 13 έχει βρεθεί πως συνδέεται στενά με την απόκτηση της γλώσσας (Baddeley, Gathercole, & Papagno, 1998). Σε μια από τις αρχικές μελέτες διερεύνησης της σχέσης της λειτουργίας του φωνολογικού κυκλώματος με την απόκτηση της γλώσσας, οι Baddeley, Papagno και Vallar (1988) εξέτασαν μια ιταλίδα ασθενή που μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο παρουσίαζε βλάβη στο φωνολογικό κύκλωμα (με το μνημονικό πεδίο της να ανέρχεται στα δύο ψηφία). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ασθενής δεν μπορούσε να μάθει καμία από τις οκτώ λέξεις που παρουσιάστηκαν σε ξένη γλώσσα, σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου που έμαθαν και τις οκτώ λέξεις, και οι συγγραφείς πρότειναν πως το φωνολογικό κύκλωμα εμπλέκεται στη μάθηση της γλώσσας. Παρόμοια έρευνα σε υγιείς επιβεβαίωσε τη λειτουργία του φωνολογικού κυκλώματος κατά τη διάρκεια εκμάθησης άγνωστων λέξεων (Papagno & Vallar, 1992). Επίσης, μια σειρά από πειράματα τόσο σε υγιή παιδιά, όσο και σε παιδιά με συγκεκριμένη γλωσσική διαταραχή έδειξαν ότι το φωνολογικό κύκλωμα παίζει σημαντικό ρόλο στην απόκτηση του λεξιλογίου και φαίνεται πως σχετίζεται στενά με τις δεξιότητες ανάγνωσης και κατανόησης κειμένου (για επισκόπηση, βλ. Baddeley et al., 1998). Β. Το Οπτικοχωρικό σημειωματάριο Το δεύτερο υποσύστημα του μοντέλου της ΕΜ, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, είναι το σύστημα στο οποίο αποθηκεύονται προσωρινά οι πληροφορίες σχετικά με τη θέση, την κατεύθυνση, το σχήμα και το μέγεθος των αντικειμένων (Baddeley, 2003). Με άλλα λόγια, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο είναι υπεύθυνο για την απλή οπτικοχωρική αποθήκευση των πληροφοριών. Σε αντιστοιχία με το φωνολογικό κύκλωμα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο είναι ένα σύστημα περιορισμένης αποθηκευτικής δυνατότητας που έχει την ικανότητα να

27 14 επαναλαμβάνει νοερά την οπτικοχωρική πληροφορία των ερεθισμάτων ώστε να τα κρατήσει ενεργά για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο διάστημα και να τα σωσει από την άμεση φθορά (Baddeley, 2007). Μια σημαντική διαφορά του οπτικοχωρικού σημειωματάριου με το φωνολογικό κύκλωμα αφορά στο είδος της αποθήκευσης που λαμβάνει χώρα στα δύο υποσυστήματα. Το οπτικοχωρικό σημειωματάριο φαίνεται πως είναι κατάλληλο για αποθήκευση και ανάκληση ενός σύνθετου προτύπου, ενώ η αποθήκευση και η ανάκληση στο φωνολογικό κύκλωμα είναι σειριακή/γραμμική (Phillips & Christie, 1977). Έχει προταθεί ότι το οπτικοχωρικό σημειωματάριο χωρίζεται σε ένα συστατικό οπτικής αποθήκευσης, την οπτική κρύπτη στην οποία αποθηκεύονται οι οπτικές πληροφορίες (χρώμα και σχήμα) και σε ένα πιο δυναμικό συστατικό χωροταξικής αποθήκευσης, την εσωτερική γραφίδα όπου επεξεργάζονται οι χωρικές, κιναισθητικές και κινητικές πληροφορίες (Logie, 1995). Ο διαχωρισμός του οπτικού από το χωροταξικό μέρος του οπτικοχωρικού σημειωματαρίου έχει επιβεβαιωθεί από γνωστικές (για επισκόπηση, βλ. Klauer & Zhao, 2004) και νευροαπεικονιστικές (Smith & Jonides, 1997) έρευνες. Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι οι ασθενείς με σύνδρομο Williams παρουσιάζουν έκπτωση στη χωροταξική ΕΜ, ενώ η οπτική ΕΜ διατηρείται ανέπαφη (Vicari, Bellucci, & Carlesimo, 2003). Από την άλλη πλευρά, η σχέση του οπτικοχωρικού σημειωματάριου με την οπτικοχωρική ΜΜ δεν έχει μελετηθεί εκτενώς, ωστόσο το οπτικοχωρικό σημειωματάριο φαίνεται πως διατηρεί άμεση σύνδεση με την οπτικοχωρική ΜΜ, όπως αποτυπώνεται και στο Σχήμα 1. Γ. Ο Κεντρικός επεξεργαστής O κεντρικός επεξεργαστής ελέγχει και συντονίζει τη ροή των πληροφοριών που έρχονται από το περιβάλλον ή από τη MM (Gathercole, 1994) και εμπλέκεται σε

28 15 κάθε έργο που απαιτεί την παράλληλη αποθήκευση και επεξεργασία των ερεθισμάτων. Είναι το υποσύστημα της ΕΜ που ενεργοποιεί τις ήδη αποθηκευμένες πληροφορίες, τις επεξεργάζεται και τις τροποποιεί (Baddeley, 2000). Επίσης, μέσω του διαχειριστή επεισοδίων που θα περιγραφεί στη συνέχεια, ενεργοποιεί στοιχεία από τη ΜΜ και συμμετέχει στην κωδικοποίηση νέων πληροφοριών στη ΜΜ (Baddeley, 2012). Σε γενικές γραμμές, ο κεντρικός επεξεργαστής είναι ο διαχειριστής των αποθεμάτων της προσοχής που επιμερίζεται στα γνωστικά έργα. Σύμφωνα με τον Baddeley (1986), o κεντρικός επεξεργαστής αποτελεί ένα σύστημα προσοχής που ελέγχει τη δράση και έχει τα χαρακτηριστικά που απέδωσαν οι Norman και Shallice (1986) στην έννοια του «εποπτικού συστήματος προσοχής». Σύμφωνα με τους Norman και Shallice (1986), υπάρχουν δύο τρόποι ελέγχου της δράσης από το γνωστικό σύστημα: ο ένας τρόπος είναι αυτοματοποιημένος και αφορά στις καθιερωμένες συνήθειες όπου δεν απαιτείται σημαντικός γνωστικός έλεγχος και προσοχή. Η οδήγηση για έναν έμπειρο οδηγό αποτελεί ένα παράδειγμα του αυτοματοποιημένου ελέγχου. O δεύτερος τρόπος εμπλέκει το εποπτικό σύστημα προσοχής προκειμένου να ολοκληρωθούν επιτυχώς οι μη συνήθεις και καινούργιες δράσεις, όπως η οδήγηση για έναν αρχάριο και η αλλαγή της συνηθισμένης διαδρομής για τη δουλειά. Αυτό το εποπτικό σύστημα της προσοχής θεωρείται ότι είναι παρόμοιο με τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή καθώς παρεμβαίνει για να ενεργοποιηθούν οι στρατηγικές διαχείρισης των πληροφοριών που εισέρχονται στο γνωστικό σύστημα (Baddeley, 2012). Σε μια προσπάθεια περιγραφής της λειτουργίας του κεντρικού επεξεργαστή, ο Βaddeley (2012) ξεχωρίζει τις εξής βασικές λειτουργίες που αφορούν στην προσοχή, εμπλέκουν τις επιτελικές λειτουργίες και προτείνεται ότι εκτελούνται από τον κεντρικό επεξεργαστή: την εγρήγορση, τον προσανατολισμό και τη στροφή της

29 16 προσοχής, ή αλλιώς τον εκτελεστικό έλεγχο. Καθίσταται εδώ εμφανής, η αλληλεξάρτηση ανάμεσα στην έννοια του κεντρικού επεξεργαστή, την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες. Δ. Ο Διαχειριστής επεισοδίων Το υποσύστημα του διαχειριστή επεισοδίων προστέθηκε στο μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974) στα τέλη της δεκαετίας του 90 όταν προέκυψε μια σειρά από φαινόμενα που δεν μπορούσαν να ερμηνευθούν πλήρως από τις λειτουργίες των τριών διατυπωμένων υποσυστημάτων της ΕΜ. Μια από τις παρατηρήσεις αφορούσε σε ένα ασθενή με σοβαρή έκπτωση στη ΜΜ, ο οποίος διατηρούσε την ικανότητα άμεσης ανάκλησης μεγάλου αριθμού λέξεων (μνημονικό πεδίο 20 και πάνω) όταν αυτές συνδέονταν μεταξύ τους δημιουργώντας προτάσεις ή κείμενα (Baddeley & Wilson, 2002). Επίσης, άλλο ένα χαρακτηριστικό εύρημα αποτελεί η νευροψυχολογική αναφορά ενός ασθενή με σοβαρή έκπτωση στη ΜΜ, ο οποίος είχε τη δυνατότητα να θυμάται όλες τις κάρτες που είχαν περάσει στη διάρκεια του παιχνιδιού bridge (Baddeley, 2000). Κανένα από τα προηγούμενα υποσυστήματα της ΕΜ με την περιορισμένη ικανότητα αποθήκευσης δεν φαινόταν να μπορεί να εξηγήσει αυτά τα φαινόμενα. Επίσης, ο κεντρικός επεξεργαστής ως ένα εποπτικό σύστημα προσοχής και επιτελικών λειτουργιών δεν μπορούσε να εξηγήσει την ενοποίηση και τη διατήρηση πληροφοριών διαφορετικών συστημάτων. Με δεδομένο ότι οι πληροφορίες δεν αποθηκεύονταν στη ΜΜ στους ανωτέρω ασθενείς με αμνησία, κρίθηκε απαραίτητη η προσθήκη ενός τέταρτου υποσυστήματος της ΕΜ για την ερμηνεία των παραπάνω φαινομένων (Baddeley, 2000). Ο διαχειριστής επεισοδίων ορίστηκε ως ένα σύστημα που έχει τη δυνατότητα να ενοποιεί πληροφορίες από διαφορετικές πηγές και να δημιουργεί ενιαίες

30 17 αναπαραστάσεις (Μπαμπλέκου, 2011). Σύμφωνα με τους Baddeley, Allen και Hitch (2010), ο διαχειριστής επεισοδίων αποτελεί ένα παθητικό σύστημα συνένωσης πληροφοριών. Ο διαχειριστής θεωρείται «επεισοδιακός» υπό την έννοια ότι αποθηκεύει συμβάντα των οποίων οι πληροφορίες συνδέονται χωρικά και έχουν χρονική διάσταση. Λειτουργεί ως διαχειριστής, όχι μόνο των περιεχομένων των υποσυστημάτων της EM, αλλά και ως σύνδεσμος της EM με τη συνείδηση και τη MM (Βaddeley, 2007). Η εισαγωγή του διαχειριστή επεισοδίων στο μοντέλο έδωσε έμφαση στον τρόπο με τον οποίο αλληλεπιδρούν η ΕΜ και η ΜΜ και προτάθηκε ότι η είσοδος νέου υλικού στη ΜΜ εξαρτάται από το διαχειριστή επεισοδίων (Baddeley, 2007). Σε συμφωνία με τη θεωρία του Baars (1988), ο οποίος προτείνει πως η συνείδηση είναι ένας μηχανισμός συνένωσης των χαρακτηριστικών των ερεθισμάτων σε αντιληπτικά αντικείμενα, ο διαχειριστής επεισοδίων αποτελεί ένα υποσύστημα όπου η συνένωση, η αποθήκευση και η ανάκληση των αναπαραστάσεων γίνεται μέσω της συνειδητής ενημερότητας (Βaddeley, 2012). Η προσθήκη του διαχειριστή επεισοδίων μπορεί να γίνει αντιληπτή ως ένας διαχωρισμός του κεντρικού επεξεργαστή σε ένα σύστημα προσοχής και σε ένα σύστημα αποθήκευσης. Η χωρητικότητα του διαχειριστή επεισοδίων θεωρείται περιορισμένη εξαιτίας των υπερβολικών απαιτήσεων που προκύπτουν από την ταυτόχρονη επεξεργασία διαφορετικών ειδών πληροφοριών (Baddeley, 2000) και έχει προταθεί πως περίπου τέσσερις ενότητες ή επεισόδια μπορούν να αποθηκευτούν στο υποσύστημα του διαχειριστή επεισοδίων (Baddeley, Cowan, 2005). Στο Σχήμα 1 του μοντέλου της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974), όπως αυτό αναθεωρήθηκε από τον Baddeley (2000), παρουσιάζονται τα τέσσερα υποσυστήματα και οι μεταξύ τους συνδέσεις. Τα δύο αποθηκευτικά υποσυστήματα, το φωνολογικό

31 18 κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, διατηρούν αμφίδρομη επικοινωνία με τον κεντρικό επεξεργαστή ο οποίος ελέγχει και συντονίζει τα περιεχόμενά τους. Επίσης, το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο διατηρούν αμφίδρομη επικοινωνία με το διαχειριστή επεισοδίων, όπου αποθηκεύονται οι πληροφορίες που εισέρχονται από τα δύο υποσυστήματα σε μορφή επεισοδίων, υπό την εποπτεία του κεντρικού επεξεργαστή. Γίνεται εμφανές στο σχήμα ότι η λειτουργία της ΕΜ διατηρεί άμεσες συνδέσεις με τη ΜΜ, με την ΕΜ να αναπαριστά μια σειρά από ρέοντα συστήματα όπου γίνεται η προσωρινή αποθήκευση των ερεθισμάτων και τη ΜΜ να αναπαριστά περισσότερο αποκρυσταλλωμένες δεξιότητες και γνώσεις (Baddeley, 2012). Σχήμα1. Το αναθεωρημένο μοντέλο της Εργαζόμενης Μνήμης του Baddeley (2000).

32 19 Η εκτίμηση των υποσυστημάτων της ΕΜ με χρήση γνωστικών έργων Η εκτίμηση των υποσυστημάτων της ΕΜ πραγματοποιείται με σταθμισμένες συστοιχίες, πειραματικές δοκιμασίες και έργα που είναι ειδικά κατασκευασμένα ώστε να εξετάζουν τη λειτουργία ενός συγκεκριμένου υποσυστήματος της ΕΜ. Οι δοκιμασίες χωρίζονται σε απλές και σύνθετες ανάλογα με το υποσύστημα της ΕΜ που αξιολογούν. Οι απλές δοκιμασίες αξιολογούν την απλή φωνολογική και οπτικοχωρική αποθήκευση πληροφοριών, δηλαδή το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο σε όρους του μοντέλου των Baddeley και Hitch (1974). Οι σύνθετες δοκιμασίες απαιτούν τη φωνολογική ή την οπτικοχωρική επεξεργασία των πληροφοριών ταυτόχρονα με τη συγκράτησή τους και εξετάζουν τη σύνθετη ΕΜ, δηλαδή τον κεντρικό επεξεργαστή. Για τη μελέτη του διαχειριστή επεισοδίων έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες πειραματικές δοκιμασίες στις οποίες απαιτείται η δημιουργία και αποθήκευση των φωνολογικών ή/και οπτικοχωρικών πληροφοριών σε ενιαία σύνολα (Baddeley et al., για επισκόπηση, βλ. Nobre, 2013). Στις απλές δοκιμασίες παρουσιάζονται σταδιακά αυξανόμενες σειρές από λεκτικά ή οπτικά ερεθίσματα και οι εξεταζόμενοι καλούνται να τα ανακαλέσουν σειριακά αμέσως μετά την παρουσίασή τους. Η ανάκληση σειράς ψηφίων και θέσης κύβων αποτελούν δύο ευρέως γνωστές, σταθμισμένες δοκιμασίες που έχουν χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της απλής φωνολογικής και οπτικοχωρικής αποθήκευσης στην ΕΜ, αντίστοιχα (Masoura et al., Nathalie et al., Pickering & Gathercole, Stavrakaki, Megari, Kosmidis, & Apostolidou, 2012). Επίσης, οι δοκιμασίες ανάκλησης καταλόγου λέξεων και ψευδολέξεων έχουν χρησιμοποιηθεί στην εκτίμηση της απλής φωνολογικής αποθήκευσης που αντιστοιχεί στη λειτουργία του φωνολογικού κυκλώματος (Masoura et al., Nathalie et al., Pickering & Gathercole, Stavrakaki et al., 2012.). Η ανάκληση οπτικών

33 20 σχημάτων και η ανάκληση διαδρομών αποτελούν δοκιμασίες που αξιολογούν τη λειτουργία του οπτικοχωρικού σημειωματάριου και συγκεκριμένα την απλή οπτική και χωρική αποθήκευση, αντίστοιχα (Della Sala, Gray, Baddeley, & Wilson, Masoura, et al., Nathalie et al., Pickering & Gathercole, Stavrakaki et al., 2012). Για τη μελέτη του διαχειριστή επεισοδίων χρησιμοποιούνται δοκιμασίες που απαιτούν τη συγκράτηση ενοτήτων με φωνολογικά ή/και οπτικοχωρικά ερεθίσματα που υπερβαίνουν την αποθηκευτική ικανότητα του φωνολογικού κυκλώματος και του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, αντίστοιχα. Στις δοκιμασίες με οπτικοχωρικό υλικό, ο συμμετέχων καλείται να δημιουργήσει μια ενιαία αναπαράσταση από τις πληροφορίες που λαμβάνει σχετικά με τη θέση, το χρώμα και το σχήμα του αντικειμένου. Στις δοκιμασίες με λεκτικό υλικό, ο εξεταζόμενος καλείται να αποθηκεύσει μια ενιαία αναπαράσταση από το σύνολο των λεκτικών πληροφοριών που παρουσιάζονται σε λίστες λέξεων, προτάσεις και ιστορίες που υπερβαίνουν την αποθηκευτική ικανότητα του φωνολογικού κυκλώματος. Στα μικτά έργα, το άτομο ενσωματώνει σε μια αναπαράσταση πληροφορίες που έχουν φωνολογική και οπτικοχωρική μορφή, μια χαρακτηριστική λειτουργία του διαχειριστή επεισοδίων της ΕΜ (για επισκόπηση, βλ. Νobre et al., 2013). Το έργο άμεσης ανάκλησης ιστοριών (Wechsler, 1997) έχει χρησιμοποιηθεί στη μελέτη του διαχειριστή επεισοδίων σε προηγούμενες έρευνες (Altgassen, Phillips, Kopp, & Kliegel, Baddeley & Wilson, Berlingeri et al., Gooding, Isaac, & Mayes, Henry, για επισκόπηση, βλ. Νobre et al., 2013). Στη δοκιμασία ανάκλησης ιστοριών παρουσιάζονται δύο σύντομες ιστορίες και, αμέσως μετά το τέλος κάθε ιστορίας, το άτομο καλείται να ανακαλέσει όσα περισσότερα στοιχεία θυμάται. Επίσης, η δοκιμασία λεκτικής μάθησης της

34 21 Καλιφόρνια (Delis, Kramer, Kaplan & Ober, 1987) καθώς και η παρόμοια δοκιμασία ακουστικής-λεκτικής μάθησης του Rey (Rey, 1941) έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη του διαχειριστή επεισοδίων (Allen et al., Martins & Ortiz, 2009). Ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει με τυχαία σειρά (έργο ελεύθερης ανάκλησης) μια λίστα 16 λέξεων η οποία παρουσιάζεται συνολικά πέντε φορές. Ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει όσες περισσότερες λέξεις θυμάται αμέσως μετά από κάθε παρουσίαση της λίστας. Σε ό,τι αφορά τον κεντρικό επεξεργαστή, οι Daneman και Carpenter (1980) ανάπτυξαν το πρώτο έργο μέτρησης της σύνθετης ΕΜ: τη δοκιμασία αναγνωστικού πεδίου όπου το άτομο καλείται να διαβάσει μια πρόταση και να απομνημονεύσει την τελευταία λέξη. Ο εξεταστής παρουσιάζει μια σταδιακά αυξανόμενη σειρά από προτάσεις και ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει την τελευταία λέξη κάθε πρότασης. Επίσης, η αντίστροφη ανάκληση σειρών ψηφίων και θέσεων κύβων έχουν χρησιμοποιηθεί ως έργα φωνολογικής και οπτικοχωρικής σύνθετης ΕΜ, αντίστοιχα (Masoura et al., Nathalie et al., Pickering & Gathercole, Stavrakaki et al., 2012). Τα έργα αυτά απαιτούν την αποθήκευση και την ταυτόχρονη επεξεργασία των πληροφοριών καθώς η ανάκληση των ερεθισμάτων γίνεται αντιστρόφως, από το τελευταίο προς το αρχικό ψηφίο ή κύβο. Τέλος, μια συνήθης πρακτική για τον έλεγχο της λειτουργίας των υποσυστημάτων της ΕΜ είναι η χρήση των ταυτόχρονων έργων (concurrent tasks). Σύμφωνα με αυτή την πειραματική προσέγγιση, χορηγείται μια δοκιμασία που εμπλέκει ένα υποσύστημα της ΕΜ και ταυτόχρονα ζητείται από τον συμμετέχοντα να εκτελέσει μια δεύτερη δοκιμασία. Στη συνέχεια, αξιολογείται η επίδραση της δεύτερης δοκιμασίας στην αρχική επίδοση του ατόμου. Με αυτό τον τρόπο καθίσταται δυνατό να ελεγχθεί το υποσύστημα της ΕΜ που εμπλέκεται στην

35 22 εκτέλεση κάθε γνωστικής δοκιμασίας και να εκτιμηθεί η σχέση του με τα υπόλοιπα υποσυστήματα της ΕΜ (Baddeley, 2012). Για παράδειγμα, οι Logie, Gilhooly και Wynn (1994) έλεγξαν την ικανότητα νοερής επίλυσης μαθηματικών προβλημάτων σε υγιείς χορηγώντας ένα έργο νοερής πρόσθεσης δύο αριθμών. Ταυτόχρονα, οι συμμετέχοντες καλούνταν να εκτελέσουν μια δεύτερη δοκιμασία που είχε επιλεγεί κατάλληλα ώστε να «απασχολεί» ένα υποσύστημα της ΕΜ κάθε φορά. Συγκεκριμένα, ένα έργο φωνολογικής καταστολής, ένα έργο με προβολή εικόνων, καθώς και ένα έργο τυχαίας δημιουργίας γραμμάτων χρησιμοποιήθηκαν για τη μελέτη του ρόλου του φωνολογικού κυκλώματος, του οπτικοχωρικού σημειωματάριου και του κεντρικού επεξεργαστή, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όταν τα άτομα εκτελούσαν ταυτόχρονα με το έργο της νοερής πρόσθεσης δύο αριθμών, ένα δεύτερο έργο που απαιτούσε τη συμμετοχή του κεντρικού επεξεργαστή ή του φωνολογικού κυκλώματος, τότε γίνονταν περισσότερα λάθη. Αντιθέτως, όταν το δεύτερο έργο απαιτούσε την εμπλοκή του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, η επίδοση στη νοερή επίλυση μαθηματικών προβλημάτων παρέμενε ανεπηρέαστη. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι ο κεντρικός επεξεργαστής και το φωνολογικό κύκλωμα αποτελούν τα δύο υποσυστήματα της ΕΜ που συμμετέχουν στην εκτέλεση μαθηματικών πράξεων.

36 23 Το νευροβιολογικό υπόβαθρο των υποσυστημάτων της ΕΜ Ποικίλές έρευνες στο χώρο της νευροεπιστήμης επιχείρησαν να ελέγξουν το βαθμό στον οποίο επιβεβαιώνονται οι θεωρητικές προτάσεις του μοντέλου της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974) από ευρήματα της μελέτης της εγκεφαλικής λειτουργίας. Η πλειονότητα των ερευνών αναφέρει ενεργοποίηση διαφορετικών περιοχών κατά την εκτέλεση γνωστικών έργων που εμπλέκουν ξεχωριστά υποσυστήματα της ΕΜ. Ένα μεγάλο μέρος των ευρημάτων συνηγορούν υπέρ του νευρωνικού διαχωρισμού των υποσυστημάτων της ΕΜ και επιβεβαιώνουν σημαντικές πλευρές του γνωστικού μοντέλου της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974). Πιο συγκεκριμένα, περιοχές των βρεγματικών, κροταφικών και μετωπιαίων λοβών έχει βρεθεί πως ενεργοποιούνται κατά την εκτέλεση δοκιμασιών της ΕΜ. Οι περιοχές του μετωπιαίου λοβού φαίνεται πως εμπλέκονται στην κατανομή των πόρων για την επεξεργασία των πληροφοριών, ενώ συγκεκριμένες περιοχές του κροταφικού και βρεγματικού λοβού έχει βρεθεί πως ενεργοποιούνται ανάλογα με τη φύση του υλικού (φωνολογικό/ οπτικοχωρικό) προς αποθήκευση (Cowan, για επισκόπηση, βλ. Jonides et al., 2008). Τα ευρήματα αναφέρουν πως η απλή φωνολογική αποθήκευση των ερεθισμάτων, ή αλλιώς το φωνολογικό κύκλωμα, δραστηριοποιεί περιοχές του αριστερού κροταφικού και βρεγματικού φλοιού, καθώς και του αριστερού προμετωπιαίου φλοιού (Smith & Jonides, 1997). Επίσης, οι ερευνητικές παρατηρήσεις επιβεβαιώνουν το νευροανατομικό διαχωρισμό της φωνολογικής αποθήκευσης από την υποφωνητική επανάληψη στο φωνολογικό κύκλωμα. Σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, η περιοχή 40 κατά Brodmann ή η υπερχείλιος έλικα εντοπίζονται ως πιθανές έδρες της φωνολογικής αποθήκευσης και η περιοχή Broca ως η έδρα της υποφωνητικής επανάληψης (Baldo & Dronkers, 2006).

37 24 Το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, όπου γίνεται η απλή οπτικοχωρική αποθήκευση, φαίνεται πως εμπλέκει ραχιαίες και κοιλιακές εμπρόσθιες και οπίσθιες φλοιικές περιοχές (για επισκόπηση, βλ. Jonides et al., Salmon et al., 1996). Πιο συγκεκριμένα, τα δεδομένα επιβεβαιώνουν την ύπαρξη δύο συστατικών, ενός χωροταξικού που εδράζεται στο δεξιό βρεγματικό λοβό και τον οπίσθιο ραχιαίο μετωπιαίο, καθώς και ενός οπτικού που εντοπίζεται στον αριστερό μετωπιαίο, βρεγματικό και έσω κροταφικό λοβό (για επισκόπηση, βλ. Wager & Smith, 2003). Επίσης, τα νευροαπεικονιστικά δεδομένα υποστηρίζουν την ύπαρξη του διαχειριστή επεισοδίων (Prabhakaran, Narayanan, Zhao, & Gablieli, Rudner, Fransson, Ingvar, Nyberg, & Ronnberg, 2007), με το μέσο κροταφικό λοβό και τον ιππόκαμπο να ενεργοποιούνται κατά την εκτέλεση δοκιμασιών που απαιτούν τη συνένωση των πληροφοριών σε ενιαίες αναπαραστάσεις (Dehn, 2008). Επίσης, η λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού φαίνεται πως υποστηρίζει το διαχειριστή επεισοδίων με δεδομένο ότι μια βλάβη στον προμετωπιαίο φλοιό έχει συνδεθεί με δυσκολίες στην ικανότητα συνένωσης πληροφοριών (για επισκόπηση, βλ. Kane & Engle, 2002). Τα ερευνητικά δεδομένα εντοπίζουν τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή στον προμετωπιαίο φλοιό (Engle, Kane & Tuholski, 1999) και συγκεκριμένα τον πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό (για επισκόπηση, βλ. Dehn, 2008). Ο πλαγιοραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός έχει βρεθεί ότι συμμετέχει στον έλεγχο της παρεμβολής, ασκώντας ανασταλτικό έλεγχο προκειμένου να διατηρηθούν μόνο οι σχετικές με το έργο πληροφορίες (Kane & Engle, 2002). Επίσης, έχει βρεθεί πως παρατείνει τη δραστηριότητα στο οπίσθιο μέρος του εγκεφάλου και ενεργοποιεί περιοχές της ΜΜ (Kane & Engle, 2002). Γίνεται κατανοητό ότι ο προμετωπιαίος φλοιός αποτελεί μια πολύ σημαντική περιοχή για τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή της ΕΜ καθώς και της σύνδεσής του με τη ΜΜ (Kane & Engle, 2002),

38 25 μια λειτουργία που εμπλέκει το διαχειριστή επεισοδίων του μοντέλου του Baddeley (2000). Σε κάθε περίπτωση και παρά το γεγονός ότι ο μετωπιαίος λοβός αποτελεί μια αδιαμφισβήτητα σημαντική περιοχή για τον κεντρικό επεξεργαστή, η λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή φαίνεται πως αντικατοπτρίζει περισσότερο τις αλληλεπιδράσεις διαφορετικών εγκεφαλικών περιοχών παρά μια μεμονωμένη περιοχή του εγκεφάλου (Collette & Linden, 2002). Στο σημείο αυτό τονίζεται ότι, όπως όλα τα μοντέλα της μνήμης, το μοντέλο της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974) έχει σκοπό να περιγράψει τη γνωστική λειτουργία της ΕΜ και όχι το ακριβές νευροανατομικό της υπόβαθρο. Συνεπώς, η θεωρητική λειτουργική διαίρεση της ΕΜ δεν ισοδυναμεί απαραιτήτως με την νευρωνική διαίρεσή της σε εγκεφαλικό επίπεδο. Εναλλακτικές ερμηνείες σχετικά με τα ευρήματα των νευροαπεικονιστικών μελετών έχουν επίσης προταθεί στο πλαίσιο των προβλέψεων άλλων θεωρητικών μοντέλων της ΕΜ (για επισκόπηση, βλ. D Esposito, 2007). Ωστόσο, οι μελέτες από το χώρο της νευροεπιστήμης συγκλίνουν σε σημαντικό βαθμό ότι το νευροανατομικό υπόβαθρο της λειτουργίας της ΕΜ περιλαμβάνει ένα ευρύ δίκτυο εγκεφαλικών περιοχών με τον προμετωπιαίο φλοιό να κατέχει κεντρικό ρόλο στην επεξεργασία των πληροφοριών και τις συνδέσεις του προμετωπιαίου με τις υπόλοιπες περιοχές του εγκεφάλου να συμμετέχουν στην προσωρινή διατήρηση των πληροφοριών (για επισκόπηση, βλ. D Esposito, 2007).

39 26 Οι επιπτώσεις της νευρολογικής γήρανσης και της νευρολογικής βλάβης στη λειτουργία της ΕΜ Η μελέτη ηλικιωμένων ατόμων και ασθενών με νευρολογικές νόσους έχει συνεισφέρει σημαντικά στην κατανόηση της λειτουργίας της ΕΜ. Οι έρευνες σχετικά με την επίδραση της γνωστικής γήρανσης στην ΕΜ αναφέρουν σημαντική σταδιακή έκπτωση στα ηλικιωμένα άτομα τόσο κατά την απλή αποθήκευση, όσο και στη σύνθετη επεξεργασία πληροφοριών. Ωστόσο, η επίδραση της ηλικίας φαίνεται πως επηρεάζει αρνητικά την επίδοση στα έργα της σύνθετης ΕΜ που εκτιμούν τον κεντρικό επεξεργαστή, σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τις δοκιμασίες απλής φωνολογικής και οπτικοχωρικής αποθήκευσης που εκτιμούν το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο (για επισκόπηση, βλ. Bopp & Verhaeghen, 2005). Για παράδειγμα, ο Salthouse (1994) εξέτασε τη λειτουργία των τριών επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ, σύμφωνα με το αρχικό μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974), και έλεγξε την επίδραση της ηλικίας στη λειτουργία της ΕΜ πριν και μετά τον έλεγχο της λειτουργίας κάθε υποσυστήματος της ΕΜ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι έκπτωση παρουσιάζεται και στα τρία υποσυστήματα της ΕΜ, ωστόσο ο κεντρικός επεξεργαστής προβλέπει το μεγαλύτερο ποσοστό της διακύμανσης της ηλικιακής επίδρασης στην επίδοση της ΕΜ (Salhouse, 1994). Επίσης, έχει εντοπιστεί σημαντική διαφοροποίηση στην επίδραση της ηλικίας ανάμεσα στα υποσυστήματα του φωνολογικού κυκλώματος και του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, με το φωνολογικό κύκλωμα να παραμένει πιο ανθεκτικό στα ελλείμματα που επιφέρει η πάροδος του χρόνου (Johnson, Logie & Brockmole, 2010). Η επίδοση στις δοκιμασίες που αξιολογούν το διαχειριστή επεισοδίων έχει βρεθεί ότι επηρεάζεται αρνητικά από την ηλικία (Mitchell, Johnson, Raye, Mather & D Esposito, Plancher, Gyselinck, Nicolas & Piolino, 2010). Ωστόσο, έχει

40 27 προταθεί ότι η έκπτωση του διαχειριστή επεισοδίων φαίνεται να εξηγείται σε σημαντικό βαθμό από τις επιδράσεις του κεντρικού επεξεργαστή και των επιτελικών λειτουργιών (Lecouvey et al., 2015). Συνολικά, τα ευρήματα από ηλικιωμένα άτομα δείχνουν ότι ο κεντρικός επεξεργαστής πλήττεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τα αποθηκευτικά συστήματα υπό τις επιδράσεις της γήρανσης. Τα αποτελέσματα των γνωστικών ερευνών υποστηρίζονται και από τα νευροανατομικά ευρήματα. Με δεδομένες τις φλοιώδεις και υποφλοιώδεις αλλοιώσεις που παρουσιάζονται στον μετωπιαίο λοβό στα ηλικιωμένα άτομα (DeCarli et al., Raz et al., 1997), τα νευροαπεικονιστικά δεδομένα υποστηρίζουν τη σύνδεση της έκπτωσης στη σύνθετη ΕΜ με τη λειτουργική έκπτωση του μετωπιαίου λοβού (Braver, Gray, & Burgess, O'Reilly, Braver, & Cohen, 1999). Κατά την προσπάθεια ερμηνείας των ανωτέρω παρατηρήσεων έχουν αναπτυχθεί σχετικές θεωρητικές προτάσεις. Η μείωση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών έχει προταθεί ως ένας πιθανός παράγοντας που εξηγεί την έκπτωση του κεντρικού επεξεργαστή με την ηλικία (Salthouse, 1996). Η μείωση της ταχύτητας επεξεργασίας φαίνεται πως επηρεάζει τόσο τον αριθμό των ερεθισμάτων που μπορούν να αποθηκευτούν, όσο και τον αριθμό των ενεργειών που μπορούν να εκτελεστούν από το γνωστικό σύστημα σε μια δεδομένη χρονική στιγμή (LaVoie & Cobia, Lecouvey et al., 2015). Η έκπτωση του ανασταλτικού ελέγχου έχει επίσης προταθεί ως ένας παράγοντας που εξηγεί τη σημαντική έκπτωση της σύνθετης ΕΜ, με τα ηλικιωμένα άτομα να παρουσιάζουν έκπτωση της ικανότητας αναστολής της επεξεργασίας μη σχετικών πληροφοριών (Lecouvey et al., 2015). Ποικίλες μελέτες έχουν επίσης πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με νευρολογικές νόσους. Η τραυματική εγκεφαλική βλάβη και η επίπτωσή της στη λειτουργία της ΕΜ

41 28 έχει μελετηθεί εκτενώς. Τα αποτελέσματα των ερευνών συγκλίνουν ότι ο κεντρικός επεξεργαστής παρουσιάζει μεγαλύτερη έκπτωση σε άτομα με κρανιοεγκεφαλική κάκωση σε σχέση με τα άλλα υποσυστήματα της ΕΜ (για επισκόπηση, βλ. Vakil, 2005). Σχετική έρευνα σε ασθενείς με κρανιοεγκεφαλική κάκωση παρατήρησε ότι ο χρόνος αντίδρασης των ασθενών αυξήθηκε δυσανάλογα σε σχέση με την αύξηση του μνημονικού φορτίου σε ένα έργο σύνθετης μνήμης, όπου απαιτoύνταν η διατήρηση μιας σειράς ψηφίων και η γρήγορη λήψη απόφασης σχετικά με το εάν ένα ψηφίο αποτελεί μέρος της αλληλουχίας (Haut, Petros, Frank, & Lamberty, 1990). Οι συγγραφείς ερμήνευσαν τη δυσανάλογη αύξηση του χρόνου απόκρισης ως ένδειξη της δυσλειτουργίας του κεντρικού επεξεργαστή καθώς αναμενόταν ο χρόνος αντίδρασης να αυξηθεί παράλληλα με το μνημονικό φορτίο σε περίπτωση που ο κεντρικός επεξεργαστής δεν δυσλειτουργούσε. Επίσης, μια νευροαπεικονιστική έρευνα (Christodoulou et al., 2001) εντόπισε διαφορές σε άτομα με κρανιοεγκεφαλική κάκωση σε σχέση με τους υγιείς ως προς την ενεργοποίηση του πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού σε έργα που απαιτούσαν τη διατήρηση και διαχείριση των πληροφοριών, δηλαδή βασίζονταν στον κεντρικό επεξεργαστή. Από την άλλη πλευρά, η ενεργοποίηση του πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού στα έργα απλής αποθήκευσης δεν βρέθηκε να παρουσιάζει διαφορές ανάμεσα σε υγιείς και τους ασθενείς (Christodoulou et al., 2001), με τα ευρήματα να επισημαίνουν τη σπουδαιότητα του πλαγιοραχιαίου προμετωπαίου φλοιού για τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή (LaVoie & Cobia, 2007). Επιπρόσθετα, έρευνες σχετικά με τη λειτουργία των υποσυστημάτων της ΕΜ έχουν πραγματοποιηθεί σε άτομα με νευροεκφυλιστικές παθήσεις, όπως η άνοια τύπου Alzheimer (Stopford, Thompson, Neary, Richardson & Snowden, 2012), η νόσος του Parkinson (Lewis et al., 2003) και η ΣΚΠ (Diamond, Deluca, Kim, &

42 29 Kelley, 2008a. Litvan et al., 1988b. Nathalie et al., Rao et al., Ruchkin et al., 1994). Σημαντικές εκπτώσεις στη λειτουργία της ΕΜ εμφανίζονται σε ασθενείς με Alzheimer με τις έρευνες να εντοπίζουν σημαντική έκπτωση στον κεντρικό επεξεργαστή (Belleville, Chertkow, & Gauthier, Logie, Cocchini, Della Sala, & Baddeley, Morris, Morris & Baddeley, 1988), ενώ εκπτώσεις εντοπίζονται συχνά στο φωνολογικό κύκλωμα (Belleville, Peretz, & Malenfant, Caza & Belleville, Hulme, Lee, & Brown, 1993), το οπτικοχωρικό σημειωματάριο (Morris & Baddeley, 1988) και το διαχειριστή επεισοδίων (Baddeley & Wilson, Calderon et al., Lindeboom, Schmand, Tulner, Walstra, & Jonker, 2002). Σε μια μετα-ανάλυση που εξετάζει την έκπτωση των υποσυστημάτων της ΕΜ σε ασθενείς με Alzheimer βρέθηκε ότι στην αρχή της νόσου πλήττεται ο διαχειριστής επεισοδίων και ακολουθεί άμεσα η έκπτωση του κεντρικού επεξεργαστή. Το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο έχει βρεθεί πως πλήττονται αργότερα καθώς εξελίσσεται η ασθένεια (Filgueiras, Landeira- Fernandez, & Charchat-Fichman, 2013). Τα νευροαπεικονιστικά δεδομένα από ασθενείς με Alzheimer φαίνεται πως εξηγούν σε σημαντικό βαθμό τις εκπτώσεις που έχουν καταγραφεί στα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ. Ο προμετωπιαίος λοβός και οι συνδέσεις του με άλλες φλοιϊκές και εν τω βάθει δομές έχει βρεθεί ότι πλήττονται σημαντικά στην άνοια τύπου Alzheimer (Salat, Kaye, & Janowsky, 2001). Επίσης, σημαντικές αλλοιώσεις εντοπίζονται στους ασθενείς με Alzheimer σε κροταφοβρεγματικές περιοχές που, μαζί με τον μετωπιαίο λοβό, είναι γνωστό ότι ενεργοποιούνται κατά την εκτέλεση απλών και σύνθετων έργων της ΕΜ (Magen, Emmanouil, McMains, Kastner, & Treisman, Owen, McMillan, Laird, & Bullmore, 2005).

43 30 Η λειτουργία των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ έχει επίσης μελετηθεί σε ασθενείς με Parkinson και η έκπτωση φαίνεται να εντοπίζεται κυρίως στη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή (Bradley, Welch, & Dick, Dalrymple-Alford, Kalders, Jones, & Watson, Lewis et al, Kensinger, Shearer, Growdon, & Corkin, Owen, Iddon, Hodges, Summers, & Robbins, 1997). Οι Dalrymple- Alford και συνεργάτες (1994) εντόπισαν έκπτωση της επίδοσης των ασθενών με Parkinson κατά την εκτέλεση ταυτόχρονων έργων με παράλληλη διατήρηση της επίδοσης σε έργα απλής φωνολογικής και οπτικοχωρικής αποθήκευσης. Οι Kensinger και συνεργάτες (2003) συνέκριναν την επίδοση ασθενών με Alzheimer και ασθενών με Parkinson σε έργα της ΕΜ. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ένα διαφορετικό πρότυπο έκπτωσης της ΕΜ στις δύο ομάδες. O διαχειριστής επεισοδίων φαίνεται να πλήττεται αρχικά στους ασθενείς με Alzheimer, μέσω της στενής σχέσης του με τη ΜΜ, η οποία πλήττεται πρωτογενώς στη νόσο Alzheimer. Από τη άλλη πλευρά, ο κεντρικός επεξεργαστής και ιδιαίτερα η ικανότητα άσκησης ανασταλτικού ελέγχου βρέθηκε να πλήττεται σε ασθενείς με Parkinson (Kensinger et al., 2003). Οι συγγραφείς συνέδεσαν τα αποτελέσματα με τη νευροανατομική εικόνα που παρατηρείται στις δύο ομάδες ασθενών (Kensinger et al., 2003). H έκπτωση της σημασιολογικής ΜΜ, ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της γνωστικής έκπτωσης στη νόσο του Alzheimer (Locascio, Growdon, & Corkin, 1995), έχει βρεθεί πως οφείλεται σε αλλοιώσεις του κροταφικού νεοφλοιού που αυξάνονται κατά την εξέλιξη της νόσου (Nagy et al., 1999). Η δυσλειτουργία του κροταφικού νεοφλοιού φαίνεται πως επηρεάζει σημαντικά τη διατήρηση των σημασιολογικών πληροφοριών στην ΕΜ (Kensinger et al., 2003), μια ικανότητα που σχετίζεται άμεσα με το διαχειριστή επεισοδίων.

44 31 Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, η νευρωνική σύνδεση των βασικών γαγγλίων με τον πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό έχει βρεθεί πως δυσλειτουργεί από τα πρώτα στάδια της νόσου του Parkinson (Gabrieli, Singh, Stebbins, & Goetz, 1996). Τα βασικά γάγγλια και ο μετωπιαίος λοβός, και συγκεκριμένα η προμετωπιαία περιοχή του, έχει βρεθεί να σχετίζονται με την άσκηση ανασταλτικού ελέγχου (Miller & Cohen, Mink, 1996), μια λειτουργία που ασκείται από τον κεντρικό επεξεργαστή σύμφωνα με το μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974). Με άλλα λόγια, η δυσλειτουργία της σύνδεσης προμετωπιαίου- βασικών γαγγλίων φαίνεται πως εξηγεί σε νευροανατομικό επίπεδο το έλλειμμα του κεντρικού επεξεργαστή κατά την άσκηση του ανασταλτικού ελέγχου. Σε ασθενείς με ΣΚΠ, έχουν πραγματοποιηθεί ποικίλες μελέτες σχετικά με τη λειτουργία της ΕΜ. Σημαντικές εκπτώσεις έχουν εντοπιστεί στον κεντρικό επεξεργαστή (για επισκόπηση, βλ. Brassington & Marsh, Thornton & Raz, Lengenfelder et al., Litvan et al., 1988b. Grigsby et al., Jougleux- Vie et al., 2014), το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο (για επισκόπηση, βλ. Thornton & Raz, Diamond et al., 2008a. Nathalie et al., 2014), καθώς και το διαχειριστή επεισοδίων (Fuso, Callegaro, Pompéia, & Bueno, Panou, Simos, Mastorodemos, Fassaraki, & Plaitakis, 2009). Επίσης, η λειτουργία του προμετωπιαίου λοβού σε ασθενείς με ΣΚΠ έχει συνδεθεί με εκπτώσεις στην επίδοση σε έργα της ΕΜ (Beatty, Goodkin, Beatty, & Monson, Benedict et al., Foong et al., 1999). Ωστόσο, η εξαιρετική ανομοιογένεια που παρατηρείται στην κατανομή των βλαβών στο ΚΝΣ στη νόσο της ΣΚΠ καθιστά δύσκολη την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων κατά τη μελέτη του νευροανατομικού υπόβαθρου των γνωστικών εκπτώσεων που αναπτύσσονται στη νόσο. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα ερευνητικά δεδομένα, τόσο ο βαθμός στον οποίο πλήττονται τα τέσσερα

45 32 υποσυστήματα της ΕΜ, όσο και το νευροανατομικό υπόβαθρο της έκπτωσής τους παραμένουν αντικείμενο μελέτης και δεν έχουν αποσαφηνιστεί σε ικανοποιητικό επίπεδο, όπως θα παρουσιαστεί στα επόμενα κεφάλαια. Συμπεράσματα Το μοντέλο της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974) αποτελεί το πρώτο μοντέλο μνήμης που αντιμετωπίζει την ΕΜ ως ένα σύστημα που αποτελείται από επιμέρους υποσυστήματα. Τα τέσσερα υποσυστήματα της ΕΜ είναι το φωνολογικό κύκλωμα όπου λαμβάνει χώρα η απλή φωνολογική αποθήκευση, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο όπου γίνεται η απλή οπτικοχωρική αποθήκευση, ο διαχειριστής επεισοδίων όπου αποθηκεύονται οι ενοποιημένες πληροφορίες σε μορφή επεισοδίων και ο κεντρικός επεξεργαστής, ο οποίος ελέγχει και συντονίζει τη ροή των πληροφοριών από και προς τα υπόλοιπα υποσυστήματα (Baddeley, 2000). Οι θεωρητικές προτάσεις των Baddeley και Hitch (1974) έχουν επιβεβαιωθεί τόσο σε υγιείς όσο και σε ασθενείς στη διάρκεια των 43 ετών από την αρχική διατύπωση του μοντέλου. Η ΣΚΠ αποτελεί μια νευροεκφυλιστική νόσο που επιδρά σημαντικά στη γνωστική λειτουργία, ωστόσο το πρότυπο των γνωστικών διαταραχών που αναπτύσσονται από ασθενή σε ασθενή χαρακτηρίζεται από σημαντική ανομοιογένεια σε σχέση με άλλες νευρολογικές νόσους. Στο επόμενο κεφάλαιο, θα παρουσιαστούν τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου της ΣΚΠ με σκοπό να γίνουν κατανοητοί οι μηχανισμοί ανάπτυξης της νόσου.

46 33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Η Σκλήρυνση κατά πλάκας Ιστορικά Στοιχεία Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ) ή Πολλαπλή Σκλήρυνση περιγράφτηκε ως ξεχωριστή κλινική οντότητα για πρώτη φορά το 1868 από τον γάλλο νευρολόγο, καθηγητή παθολογικής ανατομίας και αποκαλούμενο «πατέρα της νευρολογίας», Jean Martin Charcot ( ). Ο Charcot περιέγραψε την «τριάδα των συμπτωμάτων της ΣΚΠ» (δυσαρθρία, νυσταγμός, τρόμος) και αναφέρθηκε στη «σημαντική ατονία της μνήμης» και τον «αργό σχηματισμό εννοιών» ως συμπτώματα της νόσου (Charcot, 1868). Ήταν ο πρώτος που χρησιμοποίησε τον όρο «Σκλήρυνση κατά Πλάκας» για να χαρακτηρίσει τις εγκεφαλικές πλάκες που προκαλούνται από τη νόσο και περιέγραψε λεπτομερώς τις αλλαγές που παρατηρούνται στον εγκέφαλο. Αρκετές δεκαετίες αργότερα, και συγκεκριμένα το 1946, ιδρύθηκε η Εθνική Εταιρεία Σκλήρυνσης κατά Πλάκας στην Αμερική η οποία χρηματοδότησε πολλά ερευνητικά πρωτόκολλα για την αιτιολογία, τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου. Η Εθνική Εταιρεία της ΣΚΠ ανέθεσε στο γιατρό George Schumacher να εκδώσει οδηγίες για τη διάγνωση της ΣΚΠ (Schumacher et al., 1965). Τα κριτήρια αναθεωρήθηκαν αρκετές φορές έκτοτε (McDonald et al., Poser et al., 1983), όμως τα βασικά σημεία παραμένουν ίδια έως και σήμερα. Παράλληλα, ο γιατρός John Kurtzke δημιούργησε μια κλίμακα εκτίμησης του βαθμού δυσλειτουργίας που προκαλείται από τη νόσο, τη «Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Δυσλειτουργίας» (Expanded Disability Status Scale, EDSS. Kurtzke, 1983). Αυτά τα εργαλεία επέτρεψαν στους κλινικούς να κάνουν πιο ακριβείς διαγνώσεις και συνέβαλαν

47 34 σημαντικά στην προώθηση της έρευνας. Η πρώτη Μαγνητική Τομογραφία Εγκεφάλου (Magnetic Resonance Imaging, MRI) σε ασθενείς με ΣΚΠ πραγματοποιήθηκε στα 1981 και γρήγορα έγινε αντιληπτό ότι μπορούσε να απεικονίσει τις ώσεις της νόσου, ακόμη και όταν αυτές δεν προκαλούσαν εμφανή κλινικά συμπτώματα. Ο μέσος χρόνος ανίχνευσης της νόσου ήταν τα εφτά έτη μετά την αρχική εκδήλωση της νόσου, όμως με τη βοήθεια της Μαγνητικής Τομογραφίας μειώθηκε στους έξι μήνες. Η Μαγνητική Τομογραφία έδωσε τη δυνατότητα στους γιατρούς να διαμορφώσουν μια εξατομικευμένη εικόνα για κάθε ασθενή τόσο σχετικά με τον εντοπισμό των απομυελινωτικών πλακών, όσο και με την επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής. Στα τέλη του 20 ου αιώνα, η περαιτέρω πρόοδος της τεχνολογίας και τα ερευνητικά ευρήματα βελτίωσαν σημαντικά τη δυνατότητα διάγνωσης της νόσου (Rolak, 2009). Επιδημιολογία Η μέση επίπτωση (incidence) της ΣΚΠ, δηλαδή ο αριθμός των ασθενών που διαγιγνώσκονται με ΣΚΠ σε ετήσια βάση, είναι 2.5 ανά ανά έτος (εύρος 1.1-4), ενώ ο μέσος επιπολασμός (prevalence), δηλαδή ο αριθμός των ασθενών σε μια δεδομένη χρονική στιγμή, ανέρχεται στους 30 ανά (εύρος 5-80) (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας-World Health Organization, 2008). Σύμφωνα με νεότερη αναφορά του Π.Ο.Υ (Browne et al., 2014), η επιδημιολογία της ΣΚΠ φαίνεται πως παρουσιάζει αυξητικές τάσεις με το συνολικό αριθμό των ασθενών με ΣΚΠ να έχει αυξηθεί από 2.1 εκατομμύρια σε 2.3 εκατομμύρια παγκοσμίως κατά τα έτη (Browne et al., 2014). Αυτή η αύξηση αντικατοπτρίζει κυρίως τη βελτίωση της ποιότητας στις διαγνωστικές μεθόδους και τα επιδημιολογικά εργαλεία, καθώς και την αύξηση του προσδόκιμου ζωής των ασθενών με ΣΚΠ (Browne et al., 2014). Η

48 35 νόσος εμφανίζεται σε διπλάσιο ποσοστό σε γυναίκες (World Health Organization, 2008) και τα συμπτώματα εκδηλώνονται συνήθως ανάμεσα στην ηλικία των 25.3 και 31.8 ετών (Μ.Ο. = 29.2 έτη). Η συχνότητα της ασθένειας αυξάνει όσο μεγαλώνει η απόσταση από τον ισημερινό, δηλαδή όσο αυξάνεται το γεωγραφικό πλάτος, τόσο στο βόρειο όσο και στο νότιο ημισφαίριο (Rosati, 2001). Τα ποσοστά της ασθένειας είναι υψηλότερα στην Ευρώπη (μέσος επιπολασμός: 80 ανά άτομα) και ακολουθούν η Ανατολική Μεσόγειος, η Αμερική, ο Δυτικός Ειρηνικός, η Νοτιοανατολική Ασία και η Αφρική. Το κλίμα, η διατροφή, οι τοξίνες, η έκθεση στον ήλιο, οι μεταδοτικές ασθένειες και άλλοι περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες έχουν μελετηθεί ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες του ιδιαίτερου γεωγραφικού εντοπισμού της ΣΚΠ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες σε μετανάστες που μετακινούνται σε περιοχές οι οποίες διαφέρουν ως προς τον επιπολασμό της νόσου (Gale & Martyn, 1995). Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι όσοι μεταναστεύουν σε μικρή ηλικία από χώρες με υψηλή συχνότητα της νόσου σε χώρες με χαμηλή συχνότητα εμφανίζουν τη ΣΚΠ με συχνότητα ανάλογη της χώρας προορισμού, ενώ όταν μεταναστεύουν σε ηλικία μεγαλύτερη των 15 ετών εμφανίζουν τη νόσο σύμφωνα με τη συχνότητα της χώρας προέλευσης (Alter, Leibowitz, & Halpern, Compston & Coles, Marrie, 2004). Οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι κάποιος περιβαλλοντικός παράγοντας έχει σημαντική επίδραση κατά τα πρώτα έτη της ζωής του ατόμου (Alter et al., 1966). Παθοφυσιολογία Η παρουσία βλάβης της μυελίνης (απομυελίνωσης) με φλεγμονώδη αιτιολογία που εμφανίζεται σε πολλαπλά σημεία (εστίες) του ΚΝΣ και σε διαφορετικά χρονικά

49 36 σημεία (διασπορά σε χώρο και χρόνο), αποτελεί βασικό παθολογοανατομικό χαρακτηριστικό της ΣΚΠ. Η εμφάνιση της ΣΚΠ προκαλεί την καταστροφή των κυττάρων που είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία και διατήρηση της μυελίνης. Η μυελίνη αποτελεί μια πλούσια σε λιπίδια ουσία που καλύπτει τους άξονες των νευρικών κυττάρων και είναι απαραίτητη για τη μεταφορά των ηλεκτρικών σημάτων μεταξύ των νευρώνων. Όταν η μυελίνη αποδομείται, οι νευρώνες δεν μπορούν να μεταφέρουν τα ηλεκτρικά σήματα με την ίδια αποτελεσματικότητα. Οι βλάβες που προκαλούνται ονομάζονται «απομυελινωτικές πλάκες» και εμφανίζονται στη λευκή ουσία του ΚΝΣ. Η απώλεια της μυελίνης μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση ποικίλων νευρολογικών συμπτωμάτων και σημείων ανάλογα με τις πληροφορίες που μεταφέρονται από τους προσβεβλημένους νευρώνες. Εκτός από τη λευκή ουσία του ΚΝΣ, έχει βρεθεί ότι η φαιά ουσία και οι νευράξονες πλήττονται πρωτογενώς στη ΣΚΠ (Filippi et al., Rudick & Trapp, 2009). Πιο συγκεκριμένα, τα οπτικά νεύρα, η περικοιλιακή λευκή και φαιά ουσία, το στέλεχος, η παρεγκεφαλίδα και η λευκή ουσία του νωτιαίου μυελού αποτελούν περιοχές που κατά κανόνα πλήττονται στη ΣΚΠ (Lucchinetti et al., 2000). Οι χαρακτηριστικές ώσεις της νόσου εμφανίζονται όταν τα κύτταρα και οι πρωτεΐνες, που φυσιολογικά αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος και προστατεύουν το σώμα από τις εισβολές βλαπτικών εξωγενών παραγόντων, στρέφονται κατά του ίδιου του οργανισμού και καταστρέφουν τη μυελίνη. Ο ακριβής μηχανισμός που πυροδοτεί αυτή την επίθεση του οργανισμού κατά του υγιούς ιστού παραμένει άγνωστος έως και σήμερα. Η έκθεση σε ιό έχει προταθεί ως παράγοντας που προκαλεί την ενεργοποίηση της ανοσοπαθολογικής διεργασίας που προκαλεί τη ΣΚΠ. Ο ιός Epstein Barr (EBV) φαίνεται πως παίζει ένα ιδιαίτερο ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου (Neilsen, Pederson, Rostgaard, Frisch, & Halgrim,

50 ). Επιπλέον, ο ρόλος των ιογενών λοιμώξεων βρέθηκε να είναι σημαντικός κατά τις εξάρσεις της νόσου καθώς ενεργοποιούνται τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και εισβάλλουν στο ΚΝΣ. Η μειωμένη έκθεση στον ήλιο που οδηγεί σε ελαττωμένη παραγωγή βιταμίνης D έχει βρεθεί πως σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα της νόσου (Ascherio, Munger, & Simon, Kulie, Groff, Redmer, Hounshell, & Schrager, 2009). Άλλοι παράγοντες που μελετώνται ως πιθανοί παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση της ΣΚΠ είναι η έκθεση σε μέταλλα, όπως ο μόλυβδος και ο ψευδάργυρος, οι εμβολιασμοί (Gout, 2001), η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία (McMichael & Hall, 2001), ορισμένοι διαιτητικοί παράγοντες, το άγχος και το κάπνισμα (Herman, Oleky, &Ascherio, 2001). Συμπερασματικά, η επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων σε άτομα που έχουν γενετική προδιάθεση φαίνεται πως δημιουργεί μια λανθάνουσα ανοσολογική αντίδραση η οποία στη συνέχεια ενεργοποιείται από κάποια ιογενή λοίμωξη (Bar-Or, 2008). Κλινικές μορφές της νόσου Η φυσική πορεία της ΣΚΠ είναι δύσκολο να προβλεφθεί, μπορεί να εμφανίζει προϊούσα ή κατά ώσεις εξέλιξη ή ακόμη να παραμένει σε ύφεση, και το βασικό χαρακτηριστικό της είναι ότι διαφέρει σημαντικά από ασθενή σε ασθενή. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί ορισμένες βασικές κατηγορίες εξέλιξης της νόσου (μορφές), οι οποίες είναι σημαντικό να λαμβάνονται υπόψη για την πρόγνωση της πορείας της νόσου καθώς και για τις θεραπευτικές παρεμβάσεις. Οι ακόλουθες τέσσερις μορφές της νόσου έχουν αναγνωριστεί (Lublin & Reingold, Lublin et al., 2014):

51 38 1. Η Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα μορφή (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis- RRMS) χαρακτηρίζεται από ξαφνικές περιόδους υποτροπών (ώσεων), οι οποίες ακολουθούνται από μερική ή ολική αποκατάσταση των συμπτωμάτων και περιόδους στασιμότητας της νόσου. Μια επιδείνωση της συμπτωματολογίας ή σημειολογίας του ασθενούς χαρακτηρίζεται ως ώση όταν λαμβάνει χώρα το λιγότερο 30 ημέρες μετά την τελευταία ώση, έχει διάρκεια 24 ώρες τουλάχιστον και ο ασθενής είναι απύρετος. Η πλειοψηφία των ασθενών (85-90%) παρουσιάζουν αυτή τη μορφή κατά την έναρξη της νόσου. 2. Η Πρωτοπαθώς Προϊούσα μορφή (Primary Progressive Multiple Sclerosis- PPMS) χαρακτηρίζεται από προοδευτικά επιδεινούμενη εξέλιξη της νόσου, χωρίς οι ασθενείς να βιώνουν ξαφνικές περιόδους ώσεων. Ένα ποσοστό 10-15% των ασθενών παρουσιάζουν αυτή τη μορφή όπου η νευρολογική βλάβη εγκαθίσταται σταδιακά μετά την έναρξη της νόσου και είναι μη αναστρέψιμη. 3. Η Δευτερογενώς Προϊούσα μορφή (Secondary Progressive Multiple Sclerosis- SPΜS). Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (50-60%) που πάσχουν από Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα μορφή αναπτύσσουν προοδευτικά επιδεινούμενη εξέλιξη της νόσου περίπου μια δεκαετία μετά την έναρξη της νόσου. Οι ώσεις γίνονται λιγότερο συχνές και σταδιακά εγκαθίσταται μόνιμη νευρολογική βλάβη. 4. Η Προϊούσα Υποτροπιάζουσα μορφή (Progressive Relapsing Multiple Sclerosis- PRMS) εμφανίζεται σε ένα μικρό ποσοστό (κάτω του 5%) των ασθενών με Πρωτοπαθώς Προϊούσα μορφή, οι οποίοι εμφανίζουν υποτροπές κατά την προοδευτική πορεία της νόσου.

52 39 Τέλος, ο όρος Κλινικά Μεμονωμένο Σύνδρομο αναφέρεται σε ένα μεμονωμένο επεισόδιο με χαρακτηριστικά απομυελίνωσης του ΚΝΣ που πιθανόν αποτελεί μια πρώτη εκδήλωση της ΣΚΠ. Η πιθανότητα ανάπτυξης της νόσου μετά από ένα κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο κυμαίνεται μεταξύ 30-70% και αυξάνεται με το πέρας των ετών (Miller, Barkhof, Montalban, Thompson, & Filippi, 2005). Συμπτώματα και Διάγνωση Κάθε ασθενής εμφανίζει ένα εξατομικευμένο σύνολο συμπτωμάτων που συνδέεται με τη διασπορά στο χρόνο (περισσότερα από ένα επεισόδια της νόσου) και το χώρο (προσβολή ποικίλων περιοχών του ΚΝΣ) που χαρακτηρίζει τη νόσο. Ο νωτιαίος μυελός, τα οπτικά νεύρα, το εγκεφαλικό στέλεχος, η παρεγκεφαλίδα και το ουρογεννητικό σύστημα πλήττονται συχνά στη ΣΚΠ (Σφάγγος & Τριανταφύλλου, 2001). Ποικίλα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν κατά την πορεία της νόσου όπως απώλεια όρασης, διπλωπία, κόπωση, τρόμος, ίλιγγος, αταξία, αιμωδίες, παραισθησίες, πόνος, δυσαρθρία, σεξουαλικές διαταραχές, αναπνευστική δυσλειτουργία, διαταραχές ελέγχου των σφιγκτήρων κ.α. Επίσης, οι γνωστικές και συναισθηματικές διαταραχές παρατηρούνται σε ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών και μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου. Η κατάθλιψη, η κόπωση, η παθολογική ευφορία, το απρόσφορο γέλιο ή κλάμα, το παραλήρημα, οι ψευδαισθήσεις, η σύγχυση ή/και η διέγερση αποτελούν αρκετά συχνές εκδηλώσεις από την ψυχική σφαίρα (Kesselring & Klement, 2001). Η διάγνωση της ΣΚΠ κατά τα αρχικά στάδια είναι δύσκολη και βασίζεται στη νευρολογική εξέταση και τα κλινικά συμπτώματα αλλά και τα εργαστηριακά ευρήματα του κάθε ασθενούς. Κατά καιρούς έχουν θεσπιστεί διαγνωστικά κριτήρια ταξινόμησης που προσαρμόζονται συνεχώς στα νεότερα ερευνητικά δεδομένα και

53 40 χρησιμοποιούνται στη διάγνωση της νόσου. Τα κριτήρια των Poser και συνεργατών (1983) που χρησιμοποιήθηκαν εκτενώς κατά το παρελθόν, έχουν αντικατασταθεί από τα κριτήρια McDonald και συνεργατών (2001). Τα κριτήρια των McDonald και συνεργατών (2001), τα οποία αναθεωρήθηκαν πρόσφατα από τους Polman και συνεργάτες (2011), χρησιμοποιούνται στη διάγνωση της ΣΚΠ και εστιάζουν στα κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των αλλοιώσεων που καταγράφονται σε κάθε ασθενή. Θεραπεία της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας Η θεραπεία της ΣΚΠ περιλαμβάνει τη χρήση: α) ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων με σκοπό την τροποποίηση της πορείας της νόσου, β) τη θεραπεία των ώσεων και γ) τη συμπτωματική θεραπεία. Τα ανοσοτροποιητικά φάρμακα χρησιμοποιούνται τις τελευταίες δύο δεκαετίες στη μείωση των υποτροπών της νόσου, ωστόσο τα μακροπρόθεσμα οφέλη τους στην πορεία της νόσου παραμένουν υπό διερεύνηση (Clarke, Howard, Rossor, & Shorvon, Cohen & Rudick, Prakash, Snook, Lewis, Motl, & Kramer, 2008). Οι ιντερφερόνες β (1α και 1β) έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τις ώσεις, περιορίζουν τη σωματική δυσλειτουργία και μειώνουν το ποσοστό εκδήλωσης ΣΚΠ σε ασθενείς με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο (Clarke et al., 2009). Η οξική γλατιραμέρη θεωρείται συνθετικό ανάλογο της μυελίνης και έχει βρεθεί πως μειώνει τις ώσεις και το συνολικό όγκο βλαβών στις Τ2 ακολουθίες της Μαγνητικής Τομογραφίας (Johnson et al., 1995). Οι ιντερφερόνες β και η οξική γλατιραμέρη χρησιμοποιούνται ως πρώτης γραμμής θεραπείες. Η φινγκολιμόδη, η μιτοξανδρόνη (Hartung et al., Rizvi & Coyle, 2011) και η ναταλιζουμάμπη (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007) αποτελούν δεύτερης και τρίτης γραμμής

54 41 θεραπείες που έχει βρεθεί ότι έχουν θετική επίδραση στη νόσο και μειώνουν σημαντικά τις ώσεις και τη δυσλειτουργία σε ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε πρώτης γραμμής σκευάσματα (Calabresi et al., Katrych, Simone, Azad, & Mousa, 2009). Τα κορτικοστεροειδή έχει βρεθεί ότι επιταχύνουν την αποκατάσταση του ασθενή μετά από μια υποτροπή και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ώσεων (Sellebjerk et al., 2005). Η συμπτωματική θεραπεία των ποικίλων συμπτωμάτων που εμφανίζονται στην πορεία της νόσου είναι εξαιρετικής σημασίας. Τέλος, έχουν μελετηθεί οι πιθανοί νευροπροστατευτικοί παράγοντες όπως τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, οι στατίνες, η ερυθροποιητίνη, ο αυξητικός παράγοντας-1, η μινοκυκλίνη και η ριζουλόλη, όμως τα αποτελέσματα των ερευνών έδειξαν μικρή ή ασήμαντη θετική επίδραση στην πορεία της νόσου (Rizvi & Coyle, 2011). Δυστυχώς, μέχρι και σήμερα δεν έχει βρεθεί ένας κοινά αποδεκτός δείκτης απομυελίνωσης και νευροπροστασίας και έτσι η ανεύρεση νευροπροστατευτικών παραγόντων καθίσταται δύσκολη (Rizvi & Coyle, 2011). Συμπεράσματα Η ΣΚΠ αποτελεί μια χρόνια, ανοσολογικής αρχής και απομυελινωτικής, κατά κύριο λόγο, φύσης νόσο του ΚΝΣ που χαρακτηρίζεται από μεγάλη ανομοιογένεια σε ό,τι αφορά τις κλινικές εκδηλώσεις και την πορεία της στο χρόνο. Τα τελευταία χρόνια έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου με χρήση νευροανατομικών και ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων. Δυστυχώς, μέχρι και σήμερα δεν έχει βρεθεί μια πλήρως αποτελεσματική θεραπεία της ΣΚΠ. Λαμβάνοντας υπόψιν την ποικιλότητα και την αδυναμία πρόβλεψης των συμπτωμάτων που μπορεί να εμφανιστούν στην πορεία της νόσου, γίνεται κατανοητό

55 42 ότι η ΣΚΠ επηρεάζει αρνητικά την καθημερινή λειτουργικότητα των ασθενών σε προσωπικό, εργασιακό και κοινωνικό επίπεδο. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα ερευνητικά δεδομένα σχετικά με την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών σε ασθενείς με ΣΚΠ με έμφαση στα ευρήματα για τη λειτουργία της ΕΜ, τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών.

56 43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3ο Η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών στη ΣΚΠ αποτέλεσε πόλο έλξης του ερευνητικού και κλινικού ενδιαφέροντος κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Οι ασθενείς με ΣΚΠ εμφανίζουν γνωστικά ελλείμματα σε ποσοστό περίπου 40-70% ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του δείγματος και τα γνωστικά έργα που χρησιμοποιούνται ανά μελέτη (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, Ferreira, Peyser, Rao, LaRocca, & Kaplan, Rao, Leo, Bernardin, & Unverzagt, Rocca et al., Sahraian & Etesam, 2014.). Οι γνωστικές εκπτώσεις των ασθενών με ΣΚΠ χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια, ωστόσο κοινά στοιχεία έχουν αναδειχθεί από τα ευρήματα των μελετών για τη γνωστική δυσλειτουργία στη ΣΚΠ. Συγκεκριμένα, τα ερευνητικά δεδομένα αναφέρουν σημαντική έκπτωση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών (Demaree et al., Denney, Gallagher, & Lynch, Litvan, Grafman, Vendrell, & Martinez, 1988a), της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών (Foong et al., Henry & Beatty, Macniven et al., 2008), της μνήμης (για επισκόπηση, βλ. Brassington & Marsh, 1998.Thorton & Raz, 1997) και ιδιαίτερα της ΕΜ (Grigsby, Ayarbe, Kravcisin, & Busenbark, Lengenfelder et al., Litvan et al., 1988b). Από την άλλη πλευρά, η οπτικοκατασκευαστική αντίληψη, η νοημοσύνη και οι βασικές λεκτικές ικανότητες (κατονομασία και κατανόηση) φαίνεται πως διατηρούνται ανέπαφες ακόμη και στα προχωρημένα στάδια της νόσου (Chiaravalloti & DeLuca, Zakzanis, 2000). Οι διαταραχές μνήμης κατέχουν πρωτεύουσα θέση μεταξύ των γνωστικών ελλειμμάτων στη ΣΚΠ και έχουν αποτελέσει αντικείμενο εντατικής έρευνας προκειμένου να γίνουν κατανοητά τα ειδικότερα χαρακτηριστικά τους με δεδομένη την πολυπλοκότητα του μνημονικού συστήματος. Οι μνημονικές επιδόσεις των

57 44 ασθενών παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλότητα ανάλογα με τη δομή, τη λειτουργία της μνήμης, το υλικό και το στάδιο της επεξεργασίας που εξετάζεται. Οι ασθενείς με ΣΚΠ έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν έκπτωση της MM σε ποσοστό 40-65% (Brassington & Marsh, Rao et al., 1993), με την ικανότητα αναγνώρισης να διατηρείται ανέπαφη σε σημαντικό βαθμό (Zakzanis, 2000). Και στις δύο μορφές της νόσου οι ασθενείς παρουσιάζουν σημαντική έκπτωση κατά την ανάκληση πληροφοριών από τη MM, ενώ η ικανότητα αναγνώρισης φαίνεται πως παραμένει φυσιολογική ή παρουσιάζει ήπια έκπτωση (Zakzanis, 2000). Οι αρχικές έρευνες υποστήριξαν ότι οι πληροφορίες κωδικοποιούνται επαρκώς και οι ασθενείς υποφέρουν από έκπτωση της ικανότητας ανάκλησης των πληροφοριών από τη MM (Rao, Leo, & St. Aubin-Faubert, Zakzanis, 2000). Για παράδειγμα, οι Coolidge, Middleton, Griego και Schmidt (1996) βρήκαν ότι η ανάκληση επηρεάστηκε σημαντικά σε συνθήκες παρεμβολής σε μια δοκιμασία μάθησης μιας λίστας λέξεων. Καθώς η ικανότητα αναγνώρισης παρέμεινε φυσιολογική, οι συγγραφείς πρότειναν ότι η έκπτωση εντοπίζεται στους μηχανισμούς ανάκλησης και όχι στην αρχική κωδικοποίηση των πληροφοριών. Από την άλλη πλευρά, πολλές έρευνες υποστηρίζουν ότι η διαταραχή εντοπίζεται στο αρχικό στάδιο κωδικοποίησης των πληροφοριών στην ΕΜ (DeLuca, Barbieri-Berger, & Johnson, Gaudino, Chiaravalloti, DeLuca, & Diamond, Panou et al., 2009). Για παράδειγμα, οι Deluca και συνεργάτες (1994) βρήκαν ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ χρειάστηκαν περισσότερες προσπάθειες για να μάθουν μια λίστα λέξεων σε σχέση με τους υγιείς. Όμως, όταν έμαθαν τη λίστα, δεν παρουσίασαν διαφορές ως προς την ανάκληση και την αναγνώρισή της. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι οι έρευνες που παρατηρούν έκπτωση στην ανάκληση είναι ανακριβείς καθώς δεν έχουν υπολογίσει την επίδραση της αρχικής κωδικοποίησης (DeLuca et al., 1994).

58 45 Παρομοίως, οι Τhornton, Raz και Tucker (2002) παρατήρησαν ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσίαζαν δυσκολία κατά την ανάκληση λέξεων που είχαν ασθενή σύνδεση με την αντίστοιχη λέξη- ζευγάρι τους, ενώ δεν παρουσίαζαν έκπτωση στα ζευγάρια λέξεων όπου η σύνδεση ήταν ισχυρή (Thornton et al., 2002). Συνεπώς, οι μνημονικές διαταραχές στη ΣΚΠ ενδέχεται να οφείλονται στη δημιουργία ασθενών συνδέσεων κατά την αρχική κωδικοποίηση και συγκεκριμένα κατά τη σύνδεση των πληροφοριών στη ΕΜ (Τhornton, Raz, & Tucke, 2002), μια λειτουργία του διαχειριστή επεισοδίων σε όρους του μοντέλου της ΕΜ των Baddeley και Hitch (1974). Τα ερευνητικά δεδομένα αναφέρουν σημαντικά ελλείμματα της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ σε σχέση με τους υγιείς (Archibald & Fisk, Demaree et al., De Luca et al., Landro et al., Rao et al., Ruchkin et al., 1994). Παρακάτω παρουσιάζονται τα ευρήματα από τους ασθενείς με ΣΚΠ για τη λειτουργία της ΕΜ και ακολουθεί η παρουσίαση των δεδομένων για τις λοιπές γνωστικές λειτουργίες που συνδέονται στενά με την ΕΜ και συμμετέχουν στην αρχική κωδικοποίηση των πληροφοριών: τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Η λειτουργία της Εργαζόμενης Μνήμης σε ασθενείς με Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Η έννοια της μνήμης αναφέρεται στην ικανότητα του ατόμου να διατηρεί τις πληροφορίες σε μια ενεργή κατάσταση όταν αυτές δεν εντοπίζονται στο περιβάλλον, να τις μετασχηματίζει όταν είναι απαραίτητο και να τις χρησιμοποιεί για να καθοδηγήσει τη συμπεριφορά του (Postle, 2009). Όπως περιγράφηκε στο κεφάλαιο 1, η ΕΜ αποτελεί ένα σύστημα άμεσης μνημονικής συγκράτησης και επεξεργασίας

59 46 πληροφοριών. Σημαντικές εκπτώσεις στη λειτουργία της ΕΜ παρατηρούνται από τα πρώτα κιόλας στάδια της νόσου (Αudoin et al., Landro et al., 2004) και σε διαφορετικές μορφές της νόσου (Huijbregts et al., 2004). Ωστόσο, ο βαθμός δυσλειτουργίας των επιμέρους υπολειτουργιών της ΕΜ στη ΣΚΠ παραμένει σημείο διχογνωμίας. Προηγούμενες έρευνες (Litvan et al., 1988b. Rao et al., Ruchkin et al., 1994) έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσιάζουν προβλήματα σε ορισμένα υποσυστήματα της ΕΜ. Ένα μεγάλο μέρος των ερευνών εντοπίζει σημαντική έκπτωση στις δοκιμασίες του κεντρικού επεξεργαστή (D Esposito, Onishi, Thompson, Armstrong, & Grossman, Grigsby et al., Lengenfelder, Chiaravalloti, Ricker, & DeLuca, Thornton & Raz, 1997). Οι D Esposito και συνεργάτες (1996) έλεγξαν τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή με χρήση της μεθόδου ταυτόχρονων έργων και βρήκαν ότι η επίδοση των ασθενών ήταν σημαντικά χαμηλότερη από των υγιών σε σχέση με τη συνθήκη εκτέλεσης ενός μόνο έργου. Παρατηρήθηκαν εκπτώσεις σε πρόσθετα έργα του κεντρικού επεξεργαστή που απαιτούσαν τη συγκράτηση και το χειρισμό των αποθηκευμένων πληροφοριών όπως η δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης σειράς ψηφίων. Επίσης, σημειώθηκε μειωμένη επίδοση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών που αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων με ψηφία. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι η έκπτωση εντοπίζεται στον κεντρικό επεξεργαστή και συνδέεται με την έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (D Esposito et al., 1996). Οι Diamond και συνεργάτες (2008a) έλεγξαν εάν επιβεβαιώνεται μια έκπτωση στο φωνολογικό κύκλωμα σε σχέση με το οπτικοχωρικό σημειωματάριο με χρήση της δοκιμασίας PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test. Gronwall, 1977) και της οπτικής μορφής της, το PVSAT (Paced Visual Serial Addition Test. Fos, Greve,

60 47 South, Mathias, & Benefied, 2000), αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η επίδοση των ασθενών με ΣΚΠ παρουσιάζει έκπτωση και στις δύο μορφές της δοκιμασίας, PASAT και PVSAT, ενώ δεν εντόπισαν σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο μορφών. Οι Diamond και συνεργάτες (2008a) παρείχαν τρεις εναλλακτικές ερμηνείες για τα αποτελέσματα της έρευνάς τους: 1) το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο παρουσιάζουν έκπτωση στον ίδιο βαθμό, 2) η κωδικοποίηση του οπτικού ερεθίσματος στη δοκιμασία που χρησιμοποίησαν (PVSAT) επηρεάζεται από τη βλάβη στο φωνολογικό κύκλωμα καθώς ενδέχεται να απαιτείται η πρόσβαση στο φωνολογικό λεξικό, 3) υπάρχει έκπτωση στον κεντρικό επεξεργαστή που εξηγεί την παρόμοια έκπτωση στα δύο υποσυστήματα. Σημειώνεται ότι η δοκιμασία PASAT και η οπτική μορφή της εξ ορισμού εμπλέκουν τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή, σύμφωνα με το μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974), καθώς απαιτούν τη διαχείριση των φωνολογικών ή οπτικών πληροφοριών παράλληλα με την αποθήκευσή τους. Επομένως, τα αποτελέσματα της έρευνας φαίνεται πως αντικατοπτρίζουν μια δυσλειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή στους ασθενείς με ΣΚΠ. Επίσης, το φωνολογικό κύκλωμα των ασθενών με ΣΚΠ έχει βρεθεί να πλήττεται σε σημαντικό βαθμό (Litvan et al., 1988b. Rao et al., Ruchkin et al., 1994). Οι Rao και συνεργάτες (1993) αξιολόγησαν ως έντονο το φαινόμενο της επίδρασης του μήκους της λέξης και πρότειναν ότι η έκπτωση της ΕΜ εντοπίζεται στις διαδικασίες ελέγχου της υπο-αρθρωτικής επανάληψης. Οι Ruchkin και συνεργάτες (1994) εξέτασαν με γνωστικές και ηλεκτροφυσιολογικές μεθόδους δύο αποθηκευτικά υποσυστήματα της ΕΜ και συμπέραναν ότι η έκπτωση στους ασθενείς με ΣΚΠ εντοπίζεται στo φωνολογικό κύκλωμα, ενώ το οπτικοχωρικό σημειωματάριο διατηρείται ανέπαφο. Πρόσφατη έρευνα των Nathalie και συνεργάτες (2014)

61 48 εντόπισε έκπτωση τόσο στο φωνολογικό κύκλωμα όσο και στη χωροταξική αποθήκευση του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, ενώ πρότειναν ότι η οπτική αποθήκευση του οπτικοχωρικού σημειωματάριου και ο κεντρικός επεξεργαστής δεν παρουσιάζουν σημαντική έκπτωση. Σε ό,τι αφορά το διαχειριστή επεισοδίων, έρευνες σε ασθενείς με δευτεροπαθή προϊούσα ΣΚΠ (Archibald & Fisk, 2000) και σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή της νόσου (Fuso et al., Panou et al., 2009) έχουν παρατηρήσει ελλείμματα στη λειτουργία του διαχειριστή επεισοδίων που φαίνεται να εξηγούν την έκπτωση που εντοπίζεται στη ΜΜ επεισοδίων. Στην έρευνα των Panou και συνεργατών (2009) βρέθηκε ότι οι ασθενείς με διαλείπουσα μορφή παρουσίαζαν ελλείμματα στην άμεση ανάκληση νέων λεκτικών πληροφοριών υπό τη μορφή λίστας ή ιστορίας. Επίσης, οι ασθενείς παρουσίαζαν ελλείμματα σε έργα χρονο-καθυστερημένης ανάκλησης [Δοκιμασία καθυστερημένης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (Wechsler, 1997) και Δοκιμασία λεκτικής μάθησης της Καλιφόρνια (Delis et al., 1987)]. Ωστόσο, όταν ελέγχθηκε η επίδοση στην αρχική κωδικοποίηση, η επίδοση στα έργα της χρονοκαθυστερημένης ανάκλησης παρέμεινε φυσιολογική και σε τυπικά επίπεδα. Αυτό το εύρημα ερμηνεύτηκε ως ένδειξη ότι το έλλειμμα εντοπίζεται στο επίπεδο της αρχικής κωδικοποίησης, σε συμφωνία με σχετικές έρευνες (DeLuca et al., Fuso et al., 2010). Οι Fuso και συνεργάτες (2010) σύγκριναν μια ομάδα ασθενών με διαλείπουσα ΣΚΠ που παρουσίαζε έκπτωση στη ΜΜ επεισοδίων με μια ομάδα με ασθενείς με τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά που δεν παρουσίαζαν σημαντική έκπτωση στη ΜΜ επεισοδίων. Η δοκιμασία άμεσης ανάκλησης ιστοριών του Wechsler (Wechsler, 1997) και η δοκιμασία ακουστικής-λεκτικής μάθησης του Rey (Rey, 1941) χορηγήθηκαν σε σκοπό να εκτιμήσουν τη λειτουργία του διαχειριστή επεισοδίων. Τα

62 49 αποτελέσματά τους έδειξαν ότι μόνο η ομάδα με έκπτωση στη ΜΜ επεισοδίων παρουσίαζε ταυτόχρονα έκπτωση στο διαχειριστή επεισοδίων και πρότειναν ότι η έκπτωση στη ΜΜ επεισοδίων οφείλεται σε προβλήματα της ΕΜ και συγκεκριμένα σε ελλείμματα του διαχειριστή επεισοδίων. Οι μεθοδολογικές διαφορές των σχετικών μελετών και η ετερογένεια των υποομάδων των ασθενών σε ό,τι αφορά κυρίως τη μορφή και τη διάρκεια της νόσου σε συνδυασμό με την ίδια τη φύση της νόσου της ΣΚΠ εξηγούν σε μεγάλο βαθμό τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των ερευνών (Thornton & Raz, 1997). Κατά τη μελέτη της βιβλιογραφίας παρατηρείται πως οι δοκιμασίες που επιλέγονται για την αξιολόγηση της λειτουργίας της ΕΜ προσφέρουν συνήθως μια γενική εκτίμηση ή αξιολογούν επιλεκτικά κάποια υποσυστήματα της ΕΜ, χωρίς να εκτιμάται η ακριβής φύση των ελλειμμάτων στο πλαίσιο μιας καλά τεκμηριωμένης γνωστικής θεωρίας. H παρούσα μελέτη παρέχει δεδομένα για τη λεπτομερή φύση και το βαθμό της έκπτωσης των υποσυστημάτων στην ΕΜ σύμφωνα με το ευρέως χρησιμοποιημένο μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974). Επίσης, όπως ήδη έχει αναφερθεί, η λειτουργία της ΕΜ συνδέεται στενά με το υπόλοιπο γνωστικό σύστημα και συγκεκριμένα με τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, λειτουργίες που εμπλέκονται στην αρχική κωδικοποίηση των πληροφοριών. Συνεπώς, μια σφαιρική παρουσίαση των ελλειμμάτων της ΕΜ στους ασθενείς με ΣΚΠ καθιστά αναγκαία την αναφορά στα ερευνητικά δεδομένα που αφορούν τις ανωτέρω λειτουργίες, όπως επιχειρείται στη συνέχεια.

63 50 Η λειτουργία της προσοχής σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας H έννοια της προσοχής συγκεντρώνει ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών και ποικίλα θεωρητικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί προκειμένου να ερμηνεύσουν τις επιμέρους εκφάνσεις της (Leclercq, Posner & Peterson, 1990). Ένα από τα πιο γνωστά μοντέλα της προσοχής αποτελεί το μοντέλο των Posner και Peterson (1990). Σύμφωνα με τους Posner και Peterson (1990), η λειτουργία της προσοχής μπορεί να χωριστεί σε τρία επιμέρους συστατικά: 1. την εγρήγορση, 2. τον προσανατολισμό και 3. τον εκτελεστικό έλεγχο. Η εγρήγορση της προσοχής αναφέρεται στην ετοιμότητα του γνωστικού συστήματος να επεξεργαστεί ένα νέο ερέθισμα. Περιγράφει την ικανότητα διατήρησης της ετοιμότητας για μια παρατεταμένη χρονική περίοδο και μελετάται με δοκιμασίες που απαιτούν τη συνεχή επαγρύπνηση του εξεταζόμενου. Ο προσανατολισμός της προσοχής αναφέρεται στην ικανότητα επιλογής στόχων ανάμεσα σε ανταγωνιστικά ερεθίσματα. Περιγράφει την ικανότητα εστίασης στα σχετικά με το έργο εσωτερικά ή εξωτερικά ερεθίσματα και την ταυτόχρονη αναστολή των μη σχετικών ερεθισμάτων. Ο εκτελεστικός έλεγχος της προσοχής αναφέρεται στην ικανότητα εναλλαγής ανάμεσα σε διαφορετικά ερεθίσματα. Θεωρείται ότι αποτελεί μέρος των επιτελικών λειτουργιών που καθιστούν εφικτή την εκτέλεση ενός έργου με την ομαλή κατανομή των πόρων του γνωστικού συστήματος ανάμεσα στα διαφορετικά ερεθίσματα. Το ποσοστό των ελλειμμάτων της προσοχής ανέρχεται στο 12-25% των ασθενών με ΣΚΠ ανάλογα με το είδος της προσοχής που εκτιμάται (Winkelmann Engel, Apel, & Zetti, 2007). Η εγρήγορση φαίνεται ότι πλήττεται σε σημαντικό βαθμό και έχει προταθεί ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν τα σήματα προκειμένου να ενεργοποιηθούν και να απαντήσουν αποτελεσματικά σε

64 51 ένα ερέθισμα (Roth, Denney & Lynch, Urbanek et al., 2010). Επίσης, οι έρευνες αναφέρουν σημαντική έκπτωση στον προσανατολισμό της προσοχής (McCarthy, Beaumont, Thompson, & Peacock, 2005) και τον εκτελεστικό έλεγχο της προσοχής (Roth et al., Wojtowicz, Omisade, & Fisk, 2013). Οι McCarthy και συνεργάτες (2005) χορήγησαν έργα προσανατολισμού της προσοχής και εκτελεστικού ελέγχου με οπτικά και ακουστικά ερεθίσματα και βρήκαν ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσίασαν σημαντική έκπτωση τόσο στις δοκιμασίες προσανατολισμού της προσοχής όσο και τις δοκιμασίες εκτελεστικού ελέγχου, με τη μεγαλύτερη έκπτωση να παρατηρείται στον εκτελεστικό έλεγχο ανεξάρτητα από το είδος του ερεθίσματος (οπτικό/ακουστικό). Οι Roth και συνεργάτες (2015) βρήκαν σημαντική διαφορά στον εκτελεστικό έλεγχο της προσοχής σε ασθενείς με ΣΚΠ, όμως η διαφορά μειώθηκε δραστικά όταν ελέγχθηκε η επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών. Σε συμφωνία με τους Roth και συνεργάτες (2015), προηγούμενα ερευνητικά δεδομένα προτείνουν ότι η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών αποτελεί ένα παράγοντα που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χορηγούμε έργα εκτίμησης της προσοχής (DeSonneville et al., Wojtowicz et al., 2013). Οι μηχανισμοί της προσοχής φαίνεται πως συμμετέχουν ενεργά στη διαχείριση των περιεχομένων της EM (για επισκόπηση, βλ. Awh, Vogel & Oh, 2006) και συνδέονται στενά με τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή (Baddeley, 2012). H σημαντική σχέση της προσοχής με τη λειτουργία της ΕΜ έχει τονιστεί σε έρευνες με ασθενείς με ΣΚΠ. Τα ερευνητικά δεδομένα προτείνουν ότι τα ελλείμματα της προσοχής εντοπίζονται σε συνδυασμό με εκπτώσεις στην ΕΜ και τις επιτελικές λειτουργίες (Drew, Tippett, Starkey, & Isler, Garcia, Plasencia, Benito, Gomez, & Marcos, 2009). Οι Adler και Lembach (2015) εκτίμησαν την ΕΜ και την προσοχή

65 52 σε ασθενείς με ΣΚΠ και εντόπισαν σημαντική έκπτωση στις δοκιμασίες που αξιολογούσαν το διαχειριστή επεισοδίων, το φωνολογικό κύκλωμα, καθώς και την εγρήγορση της προσοχής. Γίνεται συνεπώς εμφανής η στενή σχέση των εκπτώσεων που καταγράφονται στη λειτουργία της προσοχής και την ΕΜ, χωρίς να είναι ακόμη σαφής η σχέση κάθε υποσυστήματος της ΕΜ με τις επιμέρους λειτουργίες της προσοχής. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα γνωστικά έργα που αξιολογούν τη λειτουργία της προσοχής επηρεάζονται παράλληλα από την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών και τις επιτελικές λειτουργίες, η εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με το μέγεθος της έκπτωσης της προσοχής είναι σημαντικό να γίνεται με τις δέουσες επιφυλάξεις (Charavalloti & DeLuca, 2008) και έπειτα από προσεκτική επιλογή των γνωστικών δοκιμασιών. Οι επιτελικές λειτουργίες σε ασθενείς με ΣΚΠ Ο όρος επιτελικές λειτουργίες αναφέρεται σε μια σειρά από ανώτερες γνωστικές δεξιότητες όπως η ικανότητα προγραμματισμού και οργάνωσης, οι στοχοκατευθυνόμενες συμπεριφορές, η κριτική σκέψη, η επίλυση προβλημάτων, η αφαιρετική σκέψη, ο ανασταλτικός έλεγχος. Σύμφωνα με τους Miyake και συνεργάτες (2000), οι βασικές επιτελικές λειτουργίες είναι τρεις: 1. η γνωστική ευελιξία, 2. η ανανέωση και 3. η αναστολή της αντίδρασης. Η γνωστική ευελιξία (ή εναλλαγή) αφορά στην ικανότητα (εν)αλλαγής ανάμεσα σε δύο ερεθίσματα. Η ανανέωση (ή επικαιροποίηση) περιγράφει την ικανότητα συνεχούς παρακολούθησης των αλλαγών και της αναπροσαρμογής στα νέα δεδομένα. Η αναστολή της αντίδρασης (ή ανασταλτικός έλεγχος) περιγράφει την ικανότητα του ατόμου να ελέγχει την αυτόματη αντίδραση και να ανακόπτει τα ερεθίσματα- παρεμβολές. Αυτές

66 53 οι τρεις επιτελικές λειτουργίες αποτελούν, σύμφωνα με τους Miyake και συνεργάτες (2000), τη βάση των υπόλοιπων, σύνθετων επιτελικών λειτουργιών. Περίπου 15-20% των ασθενών με ΣΚΠ παρουσιάζουν ελλείμματα των επιτελικών λειτουργιών (για επισκόπηση, βλ. Charavalloti & DeLuca, 2008). Ποικίλες έρευνες αναφέρουν έκπτωση των επιμέρους επιτελικών λειτουργιών σε ασθενείς με ΣΚΠ (Drew et al., Foong et al., Winkelmann et al., 2007), με τους ασθενείς με προοδευτική μορφή της νόσου να παρουσιάζουν συνήθως μεγαλύτερη έκπτωση σε σχέση με τους ασθενείς με διαλείπουσα μορφή (Zakzanis, 2000). Τα δεδομένα αναφέρουν ότι η αναστολή της αντίδρασης και η γνωστική ευελιξία αποτελούν λειτουργίες που πλήττονται σε σημαντικό βαθμό στη ΣΚΠ (Henry & Beatty, Messinis et al., 2013). Για παράδειγμα, η επίδοση στη δοκιμασία λέξεων και χρωμάτων του Stroop που αξιολογεί την αναστολή της αντίδρασης έχει βρεθεί πως παρουσιάζει έκπτωση (Kujala, Portin, Revonsuo, & Ruutiainen, Rao et al., 1991). Επίσης, η επίδοση των ασθενών με ΣΚΠ παρουσιάζει σημαντική έκπτωση στη δοκιμασία ταξινόμησης καρτών του Wisconsin που αξιολογεί τη γνωστική ευελιξία (Beatty et al., Santiago, Guardia, Casado, Carmonaa, & Arbizu, 2007). Η επίδοση στη δοκιμασία της λεκτικής ροής, η οποία αξιολογεί την ανανέωση, τον ανασταλτικό έλεγχο και τη γνωστική ευελιξία, έχει επίσης βρεθεί να παρουσιάζει σημαντική έκπτωση σε ασθενείς με ΣΚΠ (Rao et al., 1991). Οι Drew και συνεργάτες (2008) εντόπισαν σημαντική έκπτωση στις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ που παρουσίαζαν τη διαλείπουσα καθώς και τις προοδευτικές μορφές της νόσου. Οι Garcia και συνεργάτες (2009) εντόπισαν σημαντική έκπτωση των επιτελικών λειτουργιών, της προσοχής και της ΕΜ σε συμφωνία με προηγούμενες έρευνες (Arango-Lasprilla, DeLuca, &

67 54 Chiaravalloti, Roca et al., 2008). To δείγμα των ασθενών των Garcia και συνεργατών (2009) αποτελούνταν από ασθενείς με διαλείπουσα μορφή, μικρή σωματική δυσλειτουργία και διάρκεια της νόσου και οι συγγραφείς πρότειναν ότι οι ανωτέρω λειτουργίες (ΕΜ, επιτελικές λειτουργίες και προσοχή) πλήττονται σε σημαντικό επίπεδο από την αρχή της νόσου (Garcia et al., 2009). Επίσης, έχει μελετηθεί η σχέση των επιτελικών λειτουργιών με την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (Diamond, Johnson, Kaufman & Graves, 2008b) και έχει επιβεβαιωθεί ότι η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών αποτελεί προβλεπτικό παράγοντα της επίδοσης στα έργα που αξιολογούν τις επιτελικές λειτουργίες (DeSonneville et al., Drew, Starkey, & Isler, 2009). Η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών σε ασθενείς με ΣΚΠ Η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών αναφέρεται στην ταχύτητα με την οποία ένα άτομο μπορεί να επεξεργαστεί διαφορετικού τύπου πληροφορίες. Σύμφωνα με τον Salthouse (1996), η μείωση της ταχύτητας επεξεργασίας επηρεάζει τον αριθμό των στοιχείων που μπορούν να γίνουν αντικείμενο επεξεργασίας και τον αριθμό των διεργασιών που μπορούν να πραγματοποιηθούν σε μια δεδομένη στιγμή. Τα άτομα με χαμηλή ταχύτητα επεξεργασίας παρουσιάζουν εκπτώσεις κατά την εκτέλεση σύνθετων έργων που απαιτούν τη συγκράτηση και το χειρισμό των πληροφοριών, όπως είναι τα έργα της ΕΜ. H ελάττωση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών αποτελεί ένα από τα πλέον χαρακτηριστικά γνωστικά ελλείμματα που έχει εντοπιστεί σε ποσοστό 35 έως και πάνω από 50% των ασθενών με ΣΚΠ (για επισκόπηση, βλ. Chiavaralloti & DeLuca, DeLuca et al., Nocentini et al., 2006). Σημαντική έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών αναπτύσσεται σε όλες τις μορφές της νόσου της

68 55 ΣΚΠ (για επισκόπηση, βλ. Costa, Genova, Deluca, & Chiaravalloti, 2016), με ορισμένες έρευνες να εντοπίζουν μεγαλύτερη έκπτωση στη δευτεροπαθώς προϊούσα σε σχέση με τη διαλείπουσα μορφή (Snyder & Capperrelly, 2001). Πολλές έρευνες έχουν εντοπίσει σημαντική σχέση ανάμεσα στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών και την ΕΜ (D Esposito et al., DeLuca, Chelune, Tulsky, Lengenfelder, & Chiaravalloti, Demaree et al., 1999), με την επίδοση σε έργα με υψηλό μνημονικό φορτίο να συσχετίζεται με την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με την επίδοση σε έργα με χαμηλό μνημονικό φορτίο (Lengenfelder et al., 2006). Ορισμένοι ερευνητές έχουν δείξει ότι εάν δοθεί αρκετός χρόνος για να ολοκληρωθεί μια δοκιμασία της ΕΜ, τότε η επίδοση επιστρέφει στα τυπικά επίπεδα των υγιών (Demaree et al., Lengenfelder et al., 2006) και έχει προταθεί ότι τα ελλείμματα στην ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ οφείλονται στην ανάγκη για περισσότερο χρόνο στην επεξεργασία πληροφοριών (DeLuca et al., Demaree et al., 1999). Οι Genova, Lengenfelder, Chiaravalloti, Moore και Deluca (2012) πρότειναν ότι η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών αποτελεί τη βασική διαταραχή στους ασθενείς με ΣΚΠ, σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα που αναφέρουν ότι η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών υπογραμμίζει την έκπτωση στον κεντρικό επεξεργαστή (Lengenfelder et al., Strober et al., 2009), την προσοχή (Kujula et al., Wojtowicz et al., 2013) και τις επιτελικές λειτουργίες (Drew et al., 2009). Με άλλα λόγια, φαίνεται ότι η έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών μειώνει την ικανότητα απόκτησης νέων πληροφοριών (DeLuca et al., 2004) και της ολοκλήρωσης σύνθετων γνωστικών έργων (Arnett, Gaudino et al., Kail, Litvan et al., 1988a).

69 56 Συμπεράσματα Στο παρόν κεφάλαιο επιχειρήθηκε μια σύντομη παρουσίαση των θεωρητικών και ερευνητικών δεδομένων για τη λειτουργία της ΕΜ στους ασθενείς με ΣΚΠ και τη σχέση της με τις στενά συνδεόμενες γνωστικές λειτουργίες που εμπλέκονται στην αρχική κωδικοποίηση των πληροφοριών: τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Γίνεται κατανοητό ότι η σύνδεση της ΕΜ και ειδικότερα του κεντρικού επεξεργαστή με τις ανωτέρω λειτουργίες είναι ιδιαίτερα στενή. Αυτή η σχέση καθιστά δύσκολη τη μεμονωμένη εκτίμησή τους καθώς η πλειοψηφία των γνωστικών έργων απαιτεί την εμπλοκή ποικίλων γνωστικών λειτουργιών για την ορθή εκτέλεσή τους. Επομένως, μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της ΕΜ είναι σημαντικό να περιλαμβάνει εκτιμήσεις των λοιπών συνδεόμενων γνωστικών λειτουργιών που εμπλέκονται στην κωδικοποίηση των ερεθισμάτων. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα νευροανατομικά και ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα σχετικά με το νευροβιολογικό υπόβαθρο της γνωστικής δυσλειτουργίας στους ασθενείς με ΣΚΠ σε μια προσπάθεια ολοκληρωμένης κατανόησης της έκπτωσης στην ΕΜ στο πλαίσιο της νόσου της ΣΚΠ.

70 57 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο Το ηλεκτροφυσιολογικό και νευροανατομικό υπόστρωμα της γνωστικής έκπτωσης στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Η μελέτη του ηλεκτροφυσιολογικού και νευροανατομικού υποστρώματος της γνωστικής λειτουργίας στη ΣΚΠ προσφέρει σημαντική πρόσθετη πληροφόρηση στην προσπάθεια κατανόησης των εκπτώσεων που καταγράφονται στις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες των ασθενών με ΣΚΠ. Ποικίλες νευροακτινολογικές και ηλεκτροφυσιολογικές τεχνικές έχουν συμβάλει στη διερεύνηση των γνωστικών διαταραχών που εμφανίζονται στα πλαίσια της νόσου της ΣΚΠ (για επισκόπηση, βλ. DeLuca, Yates, Beale, & Morrow, 2015). Η χρήση της Μαγνητικής Τομογραφίας έχει συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση της γνωστικής έκπτωσης στη ΣΚΠ προσφέροντας δεδομένα για τη διαδικασία της απομυελίνωσης και τη νευροεκφύλιση που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Μια από τις πρώτες διαπιστώσεις των ερευνών αφορά στη σύνδεση της απομυελίνωσης που εντοπίζεται στη λευκή ουσία του εγκεφάλου με τη γνωστική έκπτωση ασθενών με ΣΚΠ (Feinstein, Kartsounis, Miller, Youl, & Ron, Rao et al., 1989). Οι Feinstein και συνεργάτες (1992) μελέτησαν τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με ΣΚΠ στη διάρκεια 4.5 ετών και βρήκαν ότι η γνωστική έκπτωση γίνεται πιο έντονη καθώς αυξάνεται ο συνολικός όγκος των βλαβών στη λευκή ουσία. Η ποσοτική ανάλυση των δεδομένων από τη Μαγνητική Τομογραφία σχετικά με την απομυελινωτική διαδικασία στη λευκή ουσία έχει αναδείξει συσχέτιση μεταξύ του φορτίου των βλαβών στις Τ1 και Τ2 ακολουθίες με τη γνωστική έκπτωση στη ΣΚΠ (Camp et al., Deloire et al., Patti, Failla, Ciancio, L Episcopo, & Reggio, Rossi et al., Sperling et al, 2001), όμως ο βαθμός της συσχέτισης είναι συνήθως χαμηλός ή μέτριος (Rovaris, Comi, & Filippi, 2006). Άλλες έρευνες έχουν

71 58 αποτύχει να εντοπίσουν σημαντική σχέση των κλινικών δεικτών με τη γνωστική έκπτωση (Fulton et al., 1999) Σε ό,τι αφορά τη διαδικασία της νευροεκφύλισης, η εγκεφαλική ατροφία αποτελεί έναν ευαίσθητο δείκτη (Miller, Barkhof, Frank, Parker, & Thompson, 2002) που έχει βρεθεί πως παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με τη γνωστική έκπτωση (για επισκόπηση, βλ. DeLuca et al., 2015). Ποικίλοι δείκτες της εγκεφαλικής ατροφίας έχουν μελετηθεί (διάταση κοιλιών, εμβαδό της επιφάνειας του μεσολοβίου, μείωση της συνολικής φαιάς ουσίας, ενδοκράνιος όγκος εγκεφάλου, ατροφία ιπποκάμπου κ.α) και έχουν συσχετιστεί σε υψηλό βαθμό με τη γνωστική έκπτωση με μεγαλύτερη συνέπεια συγκριτικά με το φορτίο των βλαβών στη λευκή ουσία (για επισκόπηση, βλ. DeLuca et al., 2015). Οι Calabrese και συνεργάτες (2009) εντόπισαν μεγαλύτερο συνολικό όγκο φλοιϊκών βλαβών και μικρότερο συνολικό φλοιϊκό όγκο στους ασθενείς με γνωστική έκπτωση και πρότειναν τις δύο αυτές μεταβλητές, τον όγκο φλοιϊκών βλαβών και το συνολικό φλοιϊκό όγκο, ως ανεξάρτητους προβλεπτικούς παράγοντες της γνωστικής έκπτωσης σε ασθενείς με ΣΚΠ. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η φλοιϊκή ατροφία αποτελεί μια σημαντική μεταβλητή που διαχωρίζει τους ασθενείς με γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς χωρίς γνωστική έκπτωση (Calabrese et al., 2009). Συνολικά, τα ερευνητικά δεδομένα αναδεικνύουν την παθολογία της φαιάς ουσίας ως ένα σημαντικό υπόστρωμα της γνωστικής βλάβης στη ΣΚΠ (Calabrese et al., Nielsen et al., Zivadinov et al., 2001). Επιπρόσθετα, η λειτουργική αποσύνδεση των φλοιϊκών περιοχών και των εν τω βάθει δομών φαιάς ουσίας, που προκαλείται κατά τη διάχυση της βλάβης στη λευκή ουσία, έχει προταθεί ότι συνδέεται σημαντικά με την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών (Dineen et al., Mesaros et al., Roosendaal et al., 2009). Σύγχρονες ποσοτικές τεχνικές νευροαπεικόνισης όπως η απεικόνιση του τανυστή

72 59 διάχυσης (Diffusion Tensor Imaging- DTI) καθιστούν εφικτή την έρευνα του δομικού υπόβαθρου της λειτουργικής αποσύνδεσης. Η μέθοδος DTI έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως τα τελευταία χρόνια και παρέχει πληροφορίες για τη δομή των ιστών, την ακεραιότητα της λευκής ουσίας στη ΣΚΠ καθώς και της σχέσης τους με τη γνωστική έκπτωση (Dineen et al., 2009). Συνολικά, η γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με ΣΚΠ φαίνεται πως συνδέεται με γενικευμένες, δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις και λιγότερο με εστιασμένες βλάβες στον εγκέφαλο. Ωστόσο, υπάρχουν έρευνες που έχουν εντοπίσει σημαντική σχέση ανάμεσα στη βλάβη σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου και τη γνωστική έκπτωση στη ΣΚΠ. Οι εστιακές βλάβες που εντοπίζονται στο μετωπιαίο λοβό έχει βρεθεί πως συνδέονται σημαντικά με την έκπτωση στις επιτελικές λειτουργίες και την ΕΜ (Arnett, Rao, Bernardin, Grafman, Yetkin, & Lobeck, Foong et al., Mainero et al., Staffen et al., 2002), ενώ βλάβες σε βρεγματικές και ινιακές περιοχές, αμφοτερόπλευρα, έχουν συσχετιστεί με σημαντικές εκπτώσεις στις οπτικοχωρικές ικανότητες και τη λεκτική μνήμη (Swirsky-Sacchetti, Mitchell, Seward, Gonzales, Lublin, & Knobler, 1992).Οι Koini και συνεργάτες (2016) χορήγησαν έργα αξιολόγησης των επιτελικών λειτουργιών και της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών και, με χρήση της συμβατικής και της λειτουργικής Μαγνητικής Τομογραφίας, βρήκαν ότι ο όγκος του θαλάμου και η αυξημένη ενεργοποίηση του μετωποβρεγματικού δικτύου αποτελούν σημαντικούς προβλεπτικούς παράγοντες της γνωστικής έκπτωσης στους ασθενείς με ΣΚΠ. Οι μελέτες με λειτουργική Μαγνητική Τομογραφία εγκεφάλου (Functional Magnetic Resonance Imaging- fmri) δείχνουν ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσιάζουν αλλαγές στην εγκεφαλική λειτουργία από τα πρώτα κιόλας στάδια της νόσου και προτού εκδηλωθεί η γνωστική έκπτωση (Audoin et al., Colorando Shukla,

73 60 Zhou, Wolinsky, & Narayana, 2012). Πιο συγκεκριμένα, οι ασθενείς με ΣΚΠ χωρίς γνωστική έκπτωση έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν αυξημένη αμφοτερόπλευρη ενεργοποίηση ορισμένων εγκεφαλικών περιοχών σε σχέση με τους υγιείς (Penner, Rausch, Kappos, Opwis, & Radu, 2003). Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς που έχουν αναπτύξει γνωστική έκπτωση εμφανίζουν χαμηλότερη ενεργοποίηση των περιοχών σε σχέση με τους υγιείς (Penner et al., 2003). Αυτές οι αλλαγές φαίνεται πως αντικατοπτρίζουν την αντισταθμιστική λειτουργική αναδιοργάνωση του εγκεφάλου και εξηγούν σε σημαντικό βαθμό τη διαφορά ανάμεσα στο ποσοστό της δομικής εγκεφαλικής βλάβης και την περιορισμένη εκδήλωση της γνωστικής έκπτωσης (Pantano, Mainero, & Caramia, 2006). Πρόκειται για ένα μηχανισμό που φαίνεται πως αντισταθμίζει τη δομική παθολογία και διατηρεί τη γνωστική επίδοση σε τυπικά επίπεδα (Filippi et al., Schoonheim, Geurts, & Barkhof, 2010). Έχει προταθεί ότι η πλαστικότητα των νευρώνων στην έναρξη της νόσου της ΣΚΠ αντισταθμίζει τη νευρωνική και αξονική βλάβη, όμως με το πέρασμα των ετών ο αντισταθμιστικός μηχανισμός μειώνεται με συνέπεια την εκδήλωση της γνωστικής έκπτωσης (Filippi et al., 2010). Άλλες έρευνες με χρήση των νευροαπεικονιστικών μεθόδων της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (Position Emission Tomography- PET) και της τομογραφίας εκπομπής φωτονίων (Photon Emission Computed Tomography-SPECT) έχουν αναδείξει σημαντικές μεταβολικές αλλαγές τόσο στο σύνολο όσο και σε επιμέρους περιοχές του εγκεφάλου που συσχετίζονται με τη γνωστική έκπτωση (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, Penner, Opwis, & Kappos, 2007). Για παράδειγμα, οι Blinkenberg και συνεργάτες (2000) εντόπισαν μειωμένο μεταβολισμό της γλυκόζης τόσο στο σύνολο όσο και σε επιμέρους περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο προμετωπιαίος φλοιός, το μεσολόβιο, ο θάλαμος και ο

74 61 ιππόκαμπος. Ο μειωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης στις ανωτέρω περιοχές βρέθηκε να συσχετίζεται με τη γνωστική έκπτωση (Blinkenberg et al., 2000). Οι παραπάνω νευροαπεικονιστικές μέθοδοι αποτελούν ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο στη μελέτη του νευροβιολογικού υπόβαθρου της γνωστικής έκπτωσης στη ΣΚΠ καθώς χαρακτηρίζονται από σχετικά ικανοποιητική χρονική και υψηλή χωρική διακριτική ικανότητα. Οι ηλεκτροφυσιολογικές μέθοδοι, όπως το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) και ο διακρανιακός μαγνητικός ερεθισμός (TMS), προσφέρουν πρόσθετη πληροφόρηση σχετικά με τους νευρωνικούς μηχανισμούς που υπόκεινται της γνωστικής δυσλειτουργίας στη νόσο της ΣΚΠ. Η χρήση ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων προσφέρει δεδομένα που επιτρέπουν το χωροχρονικό εντοπισμό των λειτουργικών νευρωνικών συνδέσεων με υψηλή ακρίβεια και καθιστούν εφικτό τον εντοπισμό μεταβολών της λειτουργικότητας των νευρωνικών δικτύων. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (Electroencephalography- EEG) αποτελεί μια ηλεκτροφυσιολογική μέθοδο που έχει εφαρμοστεί εκτεταμένα στη μελέτη του λειτουργικού υποστρώματος νευρολογικών ελλειμμάτων. Σε ό,τι αφορά τη νόσο της ΣΚΠ, η ανάλυση των ΗΕΓραφικών καταγραφών στο πεδίο των συχνοτήτων (ανάλυση φάσματος ισχύος) αναδεικνύει ελλείμματα στο 40-79% των ασθενών με ΣΚΠ, κύρια υπό τη μορφή της αύξησης των βραδέων ρυθμών και μείωσης της ισχύος του ρυθμού (Leocani et al., 2000). Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η υποομάδα ασθενών με γνωστικά ελλείμματα εμφάνιζε στατιστικά σημαντική αύξηση της ισχύος των θ ρυθμών στις μετωπιαίες περιοχές ως και διάχυτη ελάττωση της συνεκτικότητας (coherence), δείκτες που συσχετίζονταν θετικά με το φορτίο βλαβών στη Μαγνητική Τομογραφία (Leocani et al., 2000). Ωστόσο, η σημαντική αυτή μελέτη εμφάνιζε μεθοδολογικές αδυναμίες όπως ο μικρός αριθμός ΗΕΓραφικών

75 62 καναλιών και η έλλειψη ακριβούς μεθόδου για τη μέτρηση του όγκου βλαβών στη Mαγνητική Tομογραφία. Παράλληλα, το κυριότερο ίσως πρόβλημα εντοπίζεται στη χαμηλή διαγνωστική ακρίβεια (diagnostic accuracy) του ΗΕΓγραφήματος που περιορίζει σημαντικά τη δυνατότητα χρήσης του στην κλινική πράξη ως εργαλείου για τη διάγνωση και παρακολούθηση της εξέλιξης των γνωστικών λειτουργιών στη ΣΚΠ. Θεωρητικά, η συνδυαστική εφαρμογή δύο νευροαπεικονιστικών ή/και ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων ενισχύει τα δεδομένα που λαμβάνονται κατά την εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας και περιορίζει τις ελλείψεις των δεδομένων που χαρακτηρίζουν τη μεμονωμένη εφαρμογή μιας μόνο μεθόδου. Πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις κατέστησαν εφικτή τη σύζευξη του Ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος υψηλής διακριτικότητας με το διακρανιακό μαγνητικό ερεθισμό (TMS-EEG) του εγκεφάλου εγείροντας την ενδιαφέρουσα υπόθεση ότι η καινοτόμος αυτή τεχνική θα μπορούσε να αποτελέσει ένα βιοδείκτη των γνωστικών λειτουργιών σε ασθενείς με ΣΚΠ. Το ΗΕΓ σε συνδυασμό με το διακρανιακό μαγνητικό ερεθισμό (TMS-EEG) επιτρέπει τη μελέτη των λειτουργικών συνδέσεων μεταξύ διαφορετικών εγκεφαλικών περιοχών με υψηλό χωροχρονικό εντοπισμό καθώς και της αντίδρασης που προκαλούν τα διακρανιακά μαγνητικά ερεθίσματα σε επίπεδο νευρώνων με υψηλή ευαισθησία (Ilmoniemi et al., Komssi & Kahkonen, 2006). Παρέχει δεδομένα σχετικά με τη νευρωνική αντιδραστικότητα και τη φλοιϊκή διασύνδεση σε πραγματικό χρόνο μέσω της ανάλυσης των προκλητών δυναμικών που αναπτύσσονται κατά την εφαρμογή των μαγνητικών ερεθισμών (TMS-evoked potentials). Με άλλα λόγια, η καταγραφή των επαγόμενων από τα μαγνητικά ερεθίσματα προκλητών δυναμικών μας παρέχει σημαντικές πληροφορίες για τη

76 63 φλοιϊκή αντιδραστικότητα και συνδεσιμότητα των εγκεφαλικών δομών υπό φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες (Kahkonen & Ilmoniemi, Komssi & Kahkonen, 2006). Η μελέτη της συνδεσιμότητας του εγκεφάλου έχει αναδειχθεί, τα τελευταία έτη, σε ιδιαίτερο κλάδο των νευροεπιστημών, γνωστό ως connectomics (Sporns Tononi, & Kotter, 2005) και έχει συμβάλλει στην κατανόηση του υποστρώματος ποικίλων νευρολογικών παθήσεων. Η μελέτη της λειτουργικής συνδεσιμότητας σε ηρεμία (resting state functional connectivity) αποτελεί παράδειγμα που χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στην αξιολόγηση νευρολογικών παθήσεων καθώς έχει αποδειχθεί ότι τα λειτουργικά δίκτυα που είναι ενεργά σε ηρεμία σχετίζονται στενά με τα δομικά δίκτυα του εγκεφάλου (Honey et al., 2009). Τα δίκτυα που κατασκευάζονται αναλύονται στη συνέχεια χρησιμοποιώντας τεχνικές που προέρχονται από τη θεωρία των γράφων (graph theory). Η προσέγγιση αυτή βασίζεται στην απεικόνιση του εγκεφαλικού δικτύου ως ενός γράφου αποτελούμενου από ένα σύνολο κόμβων (nodes) που συνδέονται με σταθμισμένες, ήτοι διαβαθμισμένης βαρύτητας, συνδέσεις (weighted connections). Τα δίκτυα κατασκευάζονται με τη χρήση διαφόρων μέτρων συνδεσιμότητας, ενώ η αρχιτεκτονική του δικτύου αναλύεται με διάφορα μέτρα δικτύου (Bullmore & Sporns, 2009). Τα μέτρα αυτά είναι κατάλληλα για τη συσχέτιση των ηλεκτροφυσιολογικών δικτύων με τις γνωστικές επιδόσεις των ασθενών. Σε ΗΕΓραφικές μελέτες, η συνδεσιμότητα μεταξύ κόμβων (ηλεκτροδίων) διακρίνεται σε λειτουργική (functional) που αφορά στη στατιστική διασύνδεση μεταξύ των ΗΕΓραφικών σημάτων και στην αιτιακή (effective) συνδεσιμότητα που αναφέρεται στην αιτιακή επίδραση της δραστηριότητας ενός ηλεκτροδίου σε ένα άλλο. Τυπικά μέτρα της πρώτης κατηγορίας είναι η συνεκτικότητα (coherence,

77 64 γραμμικό μέτρο) και η πιθανότητα συγχρονισμού (synchronization likelihood, γραμμικό και μη-γραμμικό μέτρο). Τα μέτρα της δεύτερης κατηγορίας βασίζονται στην αιτιότητα κατά Granger (Granger causality) και στη θεωρία πληροφορίας (information theory) (Babiloni et al., 2016). Tα μέτρα της πρώτης κατηγορίας (γραμμικά και μη-γραμμικά) έχουν έναν σημαντικό περιορισμό. Δεν αντανακλούν τον αιτιακό χαρακτήρα των σχέσεων μεταξύ εγκεφαλικών περιοχών και δεν αναδεικνύουν την κατεύθυνση ροής πληροφορίας. Υπάρχουν δύο μεθοδολογικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού. Η πρώτη προσέγγιση βασίζεται στην υιοθέτηση μέτρων που εκτιμούν την κατεύθυνση ροής πληροφορίας, δηλαδή μέτρων αιτιακής συνδεσιμότητας που βασίζονται στην αιτιότητα κατά Granger ή στη θεωρία πληροφορίας. Η δεύτερη προσέγγιση βασίζεται στο συνδυασμό διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού μιας περιοχής ενδιαφέροντος και στην καταγραφή της επίδρασης του ερεθίσματος στην ΗΕΓραφική δραστηριότητα άλλων ηλεκτροδίων (Babiloni et al., Brignani Manganotti, Rossini, & Miniussi, Capotosto, Babiloni, Romani, & Corbetta, 2014). Οι δύο αυτές προσεγγίσεις επιτρέπουν την εκτίμηση της αποκαλούμενης «αιτιακής συνδεσιμότητας», όπου η έννοια «αιτιότητα» αναφέρεται στη ροή νευρωνικών ερεθισμάτων από μία περιοχή σε άλλη και εκφράζεται με μαθηματικούς όρους. Η χορήγηση των μαγνητικών ερεθισμών σε περιοχές του φλοιού οδηγεί σε ενίσχυση ή έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας και συνεπώς επιτρέπει την έμμεση εκτίμηση της συνεισφοράς τους στην εκτέλεση ενός γνωστικού έργου. Η συνδυασμένη χρήση του Διακρανιακού Μαγνητικού Ερεθισμού με το Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα αυξάνει σημαντικά τις δυνατότητες διερεύνησης των αιτιακών σχέσεων σε εγκεφαλικά δίκτυα. Με τη μέθοδο αυτή είναι δυνατό να

78 65 εκτιμηθεί η κατάσταση του εγκεφαλικού δικτύου πριν τη χορήγηση του ερεθίσματος (κατάσταση ηρεμίας), μετά τη χορήγηση του ερεθίσματος (κατάσταση ενεργοποίησης) και να εκτιμηθεί η διαφορά μεταξύ των δύο. Η μελέτη της γνωστικής λειτουργίας σε υγιείς έχει αναδείξει σημαντική τροποποίηση της ταχύτητας και της ακρίβειας στην εκτέλεση δοκιμασιών που ελέγχουν την οπτικοκινητική ικανότητα, τις επιτελικές λειτουργίες και τη λειτουργία της μνήμης κατά τη χορήγηση μαγνητικών ερεθισμών (Luber & Lisanby, 2014). Ωστόσο, τα ερευνητικά δεδομένα από τη χρήση της συνδυαστικής μεθόδου TMS- EEG σε ασθενείς με ΣΚΠ έχουν επικεντρωθεί στη μελέτη της πλαστικότητας της φλοιονωτιαίας κινητικής οδού ως σημαντικής μεταβλητής στην εκδήλωση των σωματικών συμπτωμάτων της ΣΚΠ, όπως η κόπωση και η σπαστικότητα (Houdayer et al., 2015), ενώ τα δεδομένα είναι εξαιρετικά περιορισμένα σε ό,τι αφορά τη μελέτη της γνωστικής λειτουργίας των ασθενών με ΣΚΠ (Papaliagkas et al., 2015). Συνολικά, και παρά το γεγονός ότι ακόμη δεν έχουν εντοπιστεί δείκτες που να προβλέπουν με ακρίβεια τη γνωστική δυσλειτουργία, οι διαταραχές της λευκής και της φαιάς ουσίας σε συνδυασμό με την άμεση επίδραση της απομυελίνωσης και τη λειτουργική αποσύνδεση των συνειρμικών περιοχών και των φλοιϊκών υποφλοιωδών δομών του εγκεφάλου αποτελούν παράγοντες που έχει βρεθεί πως συμβάλουν σημαντικά στη γνωστική έκπτωση στη ΣΚΠ. Η επίπτωση των νευροβιολογικών αλλαγών στη γνωστική λειτουργία φαίνεται πως αντισταθμίζεται κατά τα πρώτα στάδια της νόσου μέσω της τροποποίησης ή/και την υπερ-ενεργοποίηση επιμέρους εγκεφαλικών περιοχών. Με το πέρας των ετών και την αύξηση των δομικών αλλαγών στον εγκέφαλο παρατηρείται υπο-ενεργοποίηση των ίδιων περιοχών που συνοδεύεται από σημαντική γνωστική έκπτωση.

79 66 Το ηλεκτροφυσιολογικό και νευροανατομικό υπόστρωμα της έκπτωσης της Εργαζόμενης Μνήμης στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας Η λειτουργία της ΕΜ εμπλέκει φλοιϊκές και υποφλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου που προσβάλλονται σε προοδευτικά μεγαλύτερο βαθμό παράλληλα με την εξέλιξη της ΣΚΠ. Ποικίλοι μηχανισμοί έχουν προταθεί ως πιθανοί νευροβιολογικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη λειτουργία της ΕΜ: οι επιδράσεις της απομυελίνωσης και της αποσύνδεσης των εγκεφαλικών περιοχών, η δομική βλάβη στο δίκτυο των φλοιϊκών και υποφλοιωδών περιοχών και ιδιαίτερα στον προμετωπιαίο φλοιό, το μειωμένο μέγεθος του προμετωπιαίου και η απορρύθμιση της προμετωπιαίας δραστηριότητας (El-Kholy, Ramadan, El-Sheikh & Ali, 2012). Οι Covey, Zivadinov, Shucard και Schcard (2011) παρατήρησαν ότι η επίδοση στη δοκιμασία της ΕΜ συνδέεται με το συνολικό όγκο βλαβών στη λευκή και τη φαιά ουσία, σε αντίθεση με την έκπτωση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών που συνδέθηκε αποκλειστικά με το φορτίο βλαβών στη λευκή ουσία. Πρόσφατα, οι Baltruschat, Ventura-Campos, Cruz-Gómez, Belenguer και Forn (2015) μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στη φαιά ουσία και την αναδιοργάνωση της λειτουργικής συνδεσιμότητας σε περιοχές του εγκεφάλου σε ασθενείς με προσφάτως διαγνωσμένη ΣΚΠ κατά την εκτέλεση της δοκιμασίας PASAT (Gronwall, 1977), μια δοκιμασία που εμπλέκει τον κεντρικό επεξεργαστή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς παρουσίασαν μεγαλύτερη λειτουργική συνδεσιμότητα σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου σε σχέση με τους υγιείς. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η αυξημένη λειτουργική συνδεσιμότητα στις ανωτέρω περιοχές αναδεικνύει τις αντισταθμιστικές δυνατότητες του εγκεφάλου προκειμένου να διατηρηθεί η γνωστική λειτουργία σε τυπικό επίπεδο. Συνολικά, τα ερευνητικά δεδομένα καταλήγουν ότι η λειτουργία της ΕΜ εξαρτάται από ευρέα

80 67 νευρωνικά δίκτυα που εμπλέκουν φλοιώδεις και υποφλοιώδεις δομές (El-Kholy et al., 2012). Ο ιδιαίτερος ρόλος του προμετωπιαίου λοβού στις σύνθετες γνωστικές λειτουργίες και η σημαντική εμπλοκή του σε έργα ΕΜ έχει επιβεβαιωθεί από τη συντριπτική πλειονότητα των ερευνών. Όπως αναφέρθηκε στο Κεφάλαιο 1, σε έρευνες με υγιείς έχει βρεθεί ότι κατά τη διάρκεια της εκτέλεσης ενός έργου ΕΜ ενεργοποιούνται κυρίως οι προμετωπιαίες περιοχές του μετωπιαίου λοβού που εμπλέκονται στην κατανομή των γνωστικών πόρων, καθώς και περιοχές του βρεγματικού λοβού και του κροταφικού λοβού που λαμβάνουν μέρος στην αποθηκευτική διεργασία (για επισκόπηση, βλ. Cowan, Jonides et al., 2008). Με άλλα λόγια, ο προμετωπιαίος λοβός λαμβάνει πληροφορίες από τις κροταφικές και βρεγματικές περιοχές που συμμετέχουν στην αποθήκευση των πληροφοριών και διατηρεί συνδέσεις με περιοχές που συμμετέχουν στο σχεδιασμό της απάντησης στα ερεθίσματα. Μια τέτοια ανατομική περιοχή φαίνεται πως αποτελεί ιδανικό υπόστρωμα για τη δημιουργία εσωτερικών αναπαραστάσεων που καθοδηγούν τη δράση, με άλλα λόγια για τη λειτουργία της ΕΜ (El-Kholy et al., 2012). Ποικίλες έρευνες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η δυσλειτουργία του μετωπιαίου φλοιού συνδέεται σημαντικά με την έκπτωση στην ΕΜ στη ΣΚΠ (Beatty et al., Benedict et al., Foong et al., Mainero et al., Penke et al., Staffen et al., 2002). Τα δεδομένα από τους δείκτες της Μαγνητικής Τομογραφίας έχουν δείξει ότι το αυξημένο φορτίο βλαβών στη μετωπιαία λευκή ουσία (Foong et al., Sperling et al., 2001) και η μετωπιαία φλοιϊκή ατροφία (Benedict et al., 2002) συνδέονται με χαμηλή επίδοση σε έργα που εμπλέκουν την ΕΜ και τη διατήρηση της προσοχής σε ασθενείς με ΣΚΠ (Sperling et al., 2001). Επιπρόσθετα, ερευνητικά δεδομένα από τη χρήση λειτουργικής Μαγνητικής

81 68 Τομογραφίας σε νευρολογικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΣΚΠ, αναφέρουν ισχυρότερη ενεργοποίηση του προμετωπιαίου φλοιού, ιδιαίτερα της πλαγιοραχιαίας περιοχής του (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) σε δοκιμασίες της ΕΜ (Colorado et al., για επισκόπηση, βλ. Hillary, 2008). Οι Colorado και συνεργάτες (2012) κατέγραψαν σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή αυξημένη ενεργοποίηση του δεξιού πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού κατά την εκτέλεση ενός έργου του κεντρικού επεξεργαστή. Οι Mainero και συνεργάτες (2004) χορήγησαν τη δοκιμασία PASAT σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή και κατέγραψαν αυξημένη ενεργοποίηση στη δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή καθώς και σε προμετωπιαίες, κροταφικές και βρεγματικές περιοχές, αμφοτερόπλευρα. Οι Staffen και συνεργάτες (2002) έδειξαν αυξημένη ενεργοποίηση του δεξιού προμετωπιαίου σε ασθενείς με ΣΚΠ κατά τη εκτέλεση της οπτικής εκδοχής της δοκιμασίας PASAT (PVSAT). Λαμβάνοντας υπόψη την αυξημένη ενεργοποίηση του δεξιού προμετωπιαίου φλοιού σε δοκιμασίες που εμπλέκουν τον κεντρικό επεξεργαστή, οι Hillary και συνεργάτες (2003) χορήγησαν μια δοκιμασία απλής φωνολογικής συγκράτησης προκειμένου να ελέγξουν εάν η αυξημένη ενεργοποίηση της εν λόγω περιοχής παρουσιάζεται και κατά την απλή φωνολογική αποθήκευση, δηλαδή κατά τη λειτουργία του φωνολογικού κυκλώματος. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσιάζουν μεγαλύτερη ενεργοποίηση, σε σχέση με τους υγιείς, στο δεξιό προμετωπιαίο φλοιό και το δεξιό κροταφικό λοβό κατά την εκτέλεση του έργου της απλής φωνολογικής αποθήκευσης (Hillary et al., 2003). Σε ό,τι αφορά το νευροανατομικό εντοπισμό του οπτικοχωρικού σημειωματάριου και του διαχειριστή επεισοδίων, έχει καταγραφεί αυξημένη ενεργοποίηση του προμετωπιαίου λοβού καθώς και πρόσθετων εγκεφαλικών

82 69 περιοχών, αμφοτερόπλευρα. Οι Mainero και συνεργάτες (2004), εκτός από τη δοκιμασία PASAT, χορήγησαν σε ασθενείς με ΣΚΠ ένα έργο άμεσης ανάκλησης ζευγαριών λέξεων που εμπλέκει τον διαχειριστή επεισοδίων της ΕΜ. Στη διάρκεια εκτέλεσης του έργου παρατηρήθηκε αυξημένη ενεργοποίηση των βασικών γαγγλίων, των προμετωπιαίων και κροταφικών περιοχών αμφοτερόπλευρα, καθώς και του αριστερού θαλάμου. Επίσης, οι οπίσθιες βρεγματικές περιοχές έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν αυξημένη ενεργοποίηση σε ασθενείς με ΣΚΠ κατά την εκτέλεση έργων που εμπλέκουν το οπτικοχωρικό σημειωματάριο (Wishart et al., 2004). Συνολικά, οι ασθενείς με ΣΚΠ παρουσιάζουν μεγαλύτερη ενεργοποίηση του δεξιού προμετωπιαίου φλοιού καθώς και πρόσθετων εγκεφαλικών περιοχών αμφοτερόπλευρα ανάλογα με τα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ που εμπλέκει κάθε γνωστική δοκιμασία. Σε συμφωνία με τις παρατηρήσεις από άλλες γνωστικές λειτουργίες, η ισχυρότερη ενεργοποίηση που καταγράφεται στα λειτουργικά νευρωνικά δίκτυα κατά την εκτέλεση των έργων της ΕΜ φαίνεται πως αντικατοπτρίζει μηχανισμούς αντιστάθμισης της έκπτωσης που προκαλείται από τις δομικές αλλαγές που αναπτύσσονται στη νόσο της ΣΚΠ (Mainero et al., Schoonheim et al., 2010). Ο προμετωπιαίος φλοιός, σε συμφωνία με τα ευρήματα από τους υγιείς καθώς και άλλες ομάδες νευρολογικών ασθενών, αποτελεί μια κομβική περιοχή για τη λειτουργία της ΕΜ. Επίσης, διαφαίνεται και στους ασθενείς με ΣΚΠ η σημαντική σχέση του κεντρικού επεξεργαστή με τη λειτουργία του προμετωπιαίου, καθώς και η συμμετοχή του προμετωπιαίου φλοιού σε συνδυασμό με άλλες φλοιϊκές και υποφλοιώδεις περιοχές στη λειτουργία των υπόλοιπων αποθηκευτικών συστημάτων της ΕΜ. Σε ό,τι αφορά τα ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα, τα αποτελέσματα από την καταγραφή προκλητών δυναμικών κατά τη διάρκεια εκτέλεσης έργων της ΕΜ

83 70 παρουσιάζουν ενδιαφέρον. Τα ερευνητικά δεδομένα έχουν αναδείξει τη θετική συσχέτιση ανάμεσα στη γνωστική έκπτωση και την αύξηση του λανθάνοντα χρόνου του επάρματος P300 σε ασθενείς με ΣΚΠ (Kesselring & Klement, Ivica, Titlic, & Pavelin, 2013). Το έπαρμα P300 αποτελεί ένα ενδογενές προκλητό δυναμικό που εκφράζει την εγκεφαλική δραστηριότητα κατά τις επιτελικές λειτουργίες, τη μνημονική λειτουργία και την προσοχή. Οι Ιvica και συνεργάτες (2013) έδειξαν ότι κατά την εκτέλεση ενός έργου διάκρισης των ερεθισμάτων-στόχων από μια σειρά άσχετων ερεθισμάτων, με άλλα λόγια ενός έργου γνωστικής ευελιξίας, εντοπίζονται αλλαγές στο λανθάνων χρόνο καθώς και παθολογικός χρόνος του επάρματος P300 σε ασθενείς με ΣΚΠ. Πρόσθετες σημαντικές αλλοιώσεις στα ενδογενή προκλητά δυναμικά σε ασθενείς με ΣΚΠ έχουν αναδειχτεί από σχετικές έρευνες. Οι Sfagos και συνεργάτες (2003) έδειξαν ότι η επίδοση των ασθενών με ΣΚΠ στις δοκιμασίες σειριακής και αντίστροφης ανάκλησης ψηφίων, που αξιολογούν το φωνολογικό κύκλωμα και τον κεντρικό επεξεργαστή αντίστοιχα, παρουσίαζε έκπτωση σε σχέση με τους υγιείς και καταγράφηκε μειωμένος λανθάνων χρόνος του επάρματος Ρ600 στον αριστερό μετωπιαίο και μειωμένο εύρος του P600 στην αριστερή κροταφοβρεγματική περιοχή. Το έπαρμα P600 θεωρείται ότι αποτελεί ένα δείκτη της συγχρονισμένης νευρωνικής λειτουργίας μετά τον εντοπισμό του στόχου-ερεθίσματος, μια λειτουργία που θεωρητικά εμπλέκει την ΕΜ. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι οι αλλαγές στο εύρος και το λανθάνοντα χρόνο του επάρματος P600 αντικατοπτρίζουν παθολογικά στοιχεία στην ολοκλήρωση της συγχρονισμένης νευρωνικής διεργασίας μετά τον εντοπισμό του ερεθίσματος και την αποθήκευσή του στην ΕΜ. Οι Pelosi, Geesken, Holly, Hayward και Blumhardt (1997) χρησιμοποίησαν ένα έργο απλής λεκτικής συγκράτησης που εμπλέκει το φωνολογικό κύκλωμα και βρήκαν ότι οι ασθενείς με

84 71 ΣΚΠ σε σχέση με τους υγιείς παρουσίαζαν καθυστέρηση στα επάρματα Ν270/Ν290, που αντικατοπτρίζουν τη μειωμένη ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, και μειωμένο εύρος των θετικών επαρμάτων P400/P560, που αναφέρονται στη δυσκολία επιτελικού ελέγχου της προσοχής (Sfagos et al., 2003). Δυστυχώς, τα ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα με εφαρμογή της μεθόδου TMS- EEG κατά την εκτέλεση δοκιμασιών της ΕΜ είναι περιορισμένα και αφορούν σε ομάδες υγιών. Τα αποτελέσματα των σχετικών ερευνών σε υγιείς επιβεβαιώνουν το κομβικό ρόλο του προμετωπιαίου φλοιού κατά την εκτέλεση έργων της ΕΜ. Οι Rogasch, Daskalakis και Fitzgerald (2015) μελέτησαν σε ομάδα υγιών, με τη μέθοδο του ΤMS-EEG, τους μηχανισμούς που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια εκτέλεσης ενός έργου ΕΜ. Μελετήθηκαν οι διαφορές στη μακροπρόθεσμη φλοιϊκή αναστολή (επάρματα Ν40, P60, Ν100) και των διαφορετικών ρυθμών (α, β, γ) που προκαλούνται μετά την εφαρμογή των μαγνητικών ερεθισμάτων. Η μακροπρόθεσμη φλοιϊκή αναστολή (Long-Interval Cortical Inhibition-LICI) αποτελεί μια ηλεκτροφυσιολογική αντίδραση που απάγεται κατά την εφαρμογή του διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο λανθάνων χρόνος της φλοιϊκής αναστολής και το έπαρμα Ν100 αποτελούν συμπληρωματικές μεθόδους για την εκτίμηση της αναστολής που ασκείται στον προμετωπιαίο από τους υποδοχείς των γ-αμινοβουτυρικού οξέος και τόνισαν τη σημασία του ανασταλτικού μηχανισμού κατά την εκτέλεση ενός έργου ΕΜ. Πρόσθετες έρευνες σημειώνουν ότι ο ανασταλτικός έλεγχος που ασκείται από το γ-αμινοβουτυρικό οξύ επηρεάζει τη δραστηριότητα του ρυθμού γ και μεταβάλει τη γνωστική λειτουργία σε υγιείς (Cardin et al., 2009). Οι Daskalakis και συνεργάτες (2008) διερεύνησαν τη σχέση των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών του ανασταλτικού ελέγχου που ασκείται στον πρoμετωπιαίο φλοιό κατά τη διάρκεια εκτέλεσης ενός

85 72 έργου ΕΜ με ΗΕΓ καταγραφές από τον αριστερό προμετωπιαίο και τον αριστερό κινητικό φλοιό με χρήση της μεθόδου TMS-EEG. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη μακροπρόθεσμη φλοιϊκή αναστολή και το ρυθμό γ στον προμετωπιαίο στη διάρκεια του έργου ΕΜ στη συνθήκη υψηλού μνημονικού φορτίου, ενώ δεν εντοπίστηκε σημαντική σχέση στις συνθήκες χαμηλού μνημονικού φορτίου. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι η σχέση των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών του ανασταλτικού ελέγχου (μακροπρόθεσμη φλοιϊκή αναστολή και ρυθμός γ) αναδεικνύεται αποκλειστικά σε συνθήκες υψηλού μνημονικού φορτίου που απαιτούν μεγαλύτερο γνωστικό έλεγχο. Πρόσφατη ηλεκτροφυσιολογική έρευνα μελέτησε τη σχέση της λειτουργίας του αριστερού και του δεξιού πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού στη διάρκεια εκτέλεσης δοκιμασιών που αξιολογούν ξεχωριστά το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο σε υγιή πληθυσμό (Fried, Rushmore, Moss, Valero- Cabre & Pascual-Leone, 2014) με χρήση επαναλαμβανόμενου διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού (rtms) και καταγραφές EEG. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εφαρμογή του μαγνητικού ερεθισμού στο δεξιό πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό μείωσε την επίδοση στο έργο του οπτικοχωρικού σημειωματάριου και παράλληλα αύξησε την επίδοση στο έργο του φωνολογικού κυκλώματος. Συνεπώς, η ενεργοποίηση συγκεκριμένων περιοχών του πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού φαίνεται πως σχετίζεται με διαφορετικές λειτουργίες της ΕΜ και επιβεβαιώνει τις υποθέσεις του μοντέλου των Baddeley και Hitch (1974) για την ύπαρξη ξεχωριστών αποθηκευτικών συστημάτων (Fried et al., 2014). Ωστόσο, σε αντίθεση με τα ευρήματα άλλων ερευνών που έχουν αναφέρει μεταβολές στη λειτουργία της ΕΜ κατά την εφαρμογή TMS στον αριστερό πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό (Mull & Seyal, Mottaghy, Gangitano,

86 73 Krause, & Pascual-Leone, 2003) και έρευνες που αναφέρουν ότι βλάβες στον αριστερό μέσο και ανώτερο μετωπιαίο φλοιό συνδέονται με ελλείμματα της ΕΜ (Barbey, Colom, & Grafman, 2013), οι Fried και συνεργάτες (2014) δεν εντόπισαν σημαντικές αλλαγές κατά την εφαρμογή των μαγνητικών ερεθισμάτων στον αριστερό πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η απουσία σημαντικών αλλαγών κατά την εφαρμογή των μαγνητικών ερεθισμάτων στον αριστερό πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό πιθανότατα αντικατοπτρίζει την προσαρμοστικότητα και τις αντισταθμιστικές λειτουργίες που έχουν καταγραφεί για το δεξιό πλαγιοραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό (Fried et al., 2014), ο οποίος καταφέρνει να ανταπεξέλθει στις απαιτήσεις του έργου παρά την προσωρινή διαταραχή που προκαλείται από την εφαρμογή του μαγνητικού ερεθισμού στην αριστερή πλευρά του. Συνολικά, τα ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν σημαντικές αλλαγές στο νευρωνικό συγχρονισμό που συνδέονται με τη γνωστική έκπτωση. Επίσης, ο ανασταλτικός έλεγχος που ασκείται από τον προμετωπιαίο φλοιό έχει μελετηθεί σε υγιείς με χρήση της μεθόδου EEG-TMS και έχουν αναδειχτεί δείκτες που υποδεικνύουν την ανταπόκριση κατά την εκτέλεση των δοκιμασιών της ΕΜ. Σε ό,τι αφορά τους ασθενείς με ΣΚΠ, η μελέτη των ηλεκτροφυσιολογικών μεταβολών που παρατηρούνται κατά τη εκτέλεση δοκιμασιών της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ αποτελεί ένα αχαρτογράφητο πεδίο. Η μελέτη των μεταβολών αυτών μπορεί να συνεισφέρει σημαντικά στην καλύτερη κατανόηση της διασύνδεσης μεταξύ των νευροβιολογικών αλλοιώσεων και της γνωστικής έκπτωσης στα πλαίσια της ΣΚΠ.

87 74 Συμπεράσματα Το σύνολο των νευροαπεικονιστικών και ηλεκτροφυσιολογικών εμπειρικών δεδομένων υπογραμμίζει το σημαντικό ρόλο του προμετωπιαίου φλοιού στη λειτουργία της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ. Ο προμετωπιαίος φλοιός έχει βρεθεί πως ενεργοποιείται στα έργα της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ και, σε συμφωνία με τα ευρήματα από υγιείς, τα ευρήματα φαίνεται πως επιβεβαιώνουν τις υποθέσεις του μοντέλου των Baddeley και Hitch (1974). Έχει αναγνωριστεί η εμπλοκή διαφορετικών εγκεφαλικών δικτύων κατά την εκτέλεση δοκιμασιών των τεσσάρων υποσυστημάτων της ΕΜ από ασθενείς με ΣΚΠ, με τον προμετωπιαίο φλοιό να κατέχει το ρόλο του διαχειριστή των ερεθισμάτων και συνεπώς να διατηρεί ιδιαίτερη σχέση με τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή. Στο επόμενο κεφάλαιο γίνεται αναφορά στους κλινικούς και ψυχοσυναισθηματικούς παράγοντες που, παράλληλα με τις νευροβιολογικές αλλαγές, έχουν μελετηθεί σχετικά με την επίδρασή τους στη γνωστική έκπτωση των ασθενών με ΣΚΠ.

88 75 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο Παράγοντες που επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία στη Σκλήρυνση Κατά Πλάκας Στα προηγούμενα κεφάλαια, έγινε φανερό ότι η γνωστική έκπτωση στη ΣΚΠ χαρακτηρίζεται από έντονη ανομοιογένεια και η αρχική πρόβλεψη του βαθμού και του είδους της γνωστικής έκπτωσης που θα αναπτυχθεί σε κάθε ασθενή είναι σχεδόν αδύνατη. Ωστόσο, οι έρευνες έχουν αναγνωρίσει ορισμένους παράγοντες που φαίνεται να συνδέονται με την πορεία και το βαθμό της γνωστικής έκπτωσης στη ΣΚΠ. Η διάρκεια της νόσου, η σωματική δυσλειτουργία, η μορφή της νόσου, η κατάθλιψη, η κόπωση και η φαρμακευτική αγωγή αποτελούν ορισμένους παράγοντες που έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τη γνωστική λειτουργία στη ΣΚΠ. Τέλος, οι επιδράσεις του γνωστικού αποθέματος προσφέρουν μια πρόσθετη εξήγηση στην ανομοιογένεια που παρατηρείται στη γνωστική λειτουργία των ασθενών με ΣΚΠ. Η διάρκεια της νόσου και η σωματική δυσλειτουργία Ο ρόλος της διάρκειας της νόσου στην εξέλιξη της έκπτωσης στις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες δεν είναι σαφής. Ένα μεγάλο μέρος των ερευνών έχουν εντοπίσει σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη διάρκεια της ασθένειας και την έκπτωση συγκεκριμένων γνωστικών λειτουργιών (Amato, Ponziani, Siracusa, & Sorbi, Beatty, Goodkin, Hertsgaard, & Monson, Brissart, Morele, Baumann, & Debouverie, Huijbregts et al., Kujala, Portin, & Ruutiainen, Leclercq, Cabaret, Hviid, Chitnis, & Weiner, 2014). Συγκεκριμένα, οι Panou, Mastorodemos, Papadaki, Simos και Plaitakis (2012) εντόπισαν σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη διάρκεια της νόσου και την επίδοση σε έργα που αξιολογούν το φωνολογικό κύκλωμα της ΕΜ και τις επιτελικές λειτουργίες, ιδιαίτερα τη γνωστική

89 76 ευελιξία, σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή της νόσου και κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο. Οι Brissart και συνεργάτες (2012) βρήκαν ότι η διάρκεια της ασθένειας συσχετίστηκε αρνητικά με δύο δοκιμασίες της λεκτικής ΜΜ, την κωδικοποίηση και την ελεύθερη ανάκληση. Οι Piras και συνεργάτες (2003) ανέφεραν έκπτωση στη λεκτική ΜΜ και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών στη διάρκεια 8,5 ετών σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή, ενώ η προσοχή, η βραχύχρονη και οπτική ΜΜ παρέμειναν σταθερές στη διάρκεια του χρόνου και με τη σωματική δυσλειτουργία να χρησιμοποιείται ως συμμεταβλητή. Σε μια μακροπρόθεσμη έρευνα με αξιολόγηση των ασθενών με διαλείπουσα μορφή στη διάρκεια τεσσάρων και δέκα ετών, οι Amato και συνεργάτες (2001) βρήκαν ότι κατά την αρχική αξιολόγηση οι ασθενείς παρουσίασαν ελλείμματα στην κωδικοποίηση και τη μακρόχρονη ανάκληση λεκτικών πληροφοριών. Έπειτα από τέσσερα έτη, εντοπίστηκαν πρόσθετες εκπτώσεις στη λεκτική ροή και τη λεκτική κατανόηση, ενώ στα δέκα έτη εμφανίστηκαν εκπτώσεις σε δοκιμασίες που αξιολογούν το οπτικοχωρικό σημειωματάριο και το φωνολογικό κύκλωμα της ΕΜ. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν έρευνες που αναφέρουν ότι ο βαθμός της γνωστικής έκπτωσης στη ΣΚΠ είναι ανεξάρτητος από τη διάρκεια της ασθένειας (Penman, Rao et al., Sperling et al., 2001). Η αδυναμία εντοπισμού σταθερής συσχέτισης ανάμεσα στη γνωστική έκπτωση και τη διάρκεια της νόσου φαίνεται πως οφείλεται στις μεθοδολογικές διαφορές των ερευνών (επιλογή των γνωστικών δοκιμασιών και χαρακτηριστικά του δείγματος), καθώς και στην ποικιλομορφία των αναπτυσσόμενων βλαβών του ΚΝΣ που χαρακτηρίζει τη νόσο της ΣΚΠ. Για παράδειγμα, ένας ασθενής μπορεί να παρουσιάζει σημαντικές βλάβες στο οπτικό νεύρο ή/και τον νωτιαίο μυελό αλλά να εμφανίζει ελάχιστη φλοιϊκή απομυελίνωση. Κατά συνέπεια, η γνωστική έκπτωση που αναπτύσσεται στη διάρκεια

90 77 του χρόνου αναμένεται να είναι μικρότερη σε σχέση με έναν ασθενή με έντονες φλοιϊκές βλάβες (Rao, Hammeke, & Speech, 1987). Παρομοίως, η σχέση της σωματικής δυσλειτουργίας με τη γνωστική έκπτωση δεν είναι σαφής. Έρευνες έχουν δείξει ότι όσο μεγαλύτερη είναι η σωματική δυσλειτουργία, τόσο πιο έντονα είναι τα γνωστικά ελλείμματα (Amato et al., Brissart et al., Huijbregts et al., Kujala et al., 1997). Οι Brissart και συνεργάτες (2012) αναφέρουν ότι όσο αυξάνεται η βαθμολογία στην κλίμακα EDSS τόσο οι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν δυσκολίες στην κωδικοποίηση και την αποθήκευση πληροφοριών. Οι Tabby και συνεργάτες (2012) εντόπισαν αρνητική συσχέτιση της σωματικής δυσλειτουργίας με τη σύνθετη ΕΜ, την ταχύτητα επεξεργασίας και την οπτικοκατασκευαστικη ικανότητα. Ωστόσο, άλλοι ερευνητές αναφέρουν ότι η σωματική δυσλειτουργία δεν συσχετίζεται με τη γνωστική έκπτωση (Amato et al., Rao et al., Zivadinov et al., 2001). Οι Ruggieri και συνεργάτες (2003) μελέτησαν τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με διαλείπουσα μορφή της νόσου και ήπια σωματική δυσλειτουργία (EDSS<=3.5). Oι ασθενείς παρουσίασαν σημαντική έκπτωση στο διαχειριστή επεισοδίων, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο της ΕΜ και τις επιτελικές λειτουργίες. Η γνωστική έκπτωση βρέθηκε να συσχετίζεται με τη διάρκεια της νόσου, όμως ήταν ανεξάρτητη από το βαθμό της σωματικής δυσλειτουργίας, με τη γνωστική έκπτωση να είναι εμφανής ακόμη και σε χαμηλά επίπεδα σωματικής δυσλειτουργίας. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι οι κλινικά μη εμφανείς νευροβιολογικές αλλοιώσεις που δεν καταγράφονται από την κλίμακα EDSS συμβάλλουν σημαντικά στην εκδήλωση της γνωστικής έκπτωσης (Ruggieri et al., 2003).

91 78 Η επίδραση της μορφής της νόσου Οι περισσότερες έρευνες έχουν εντοπίσει σημαντικές διαφορές ως προς το βαθμό, τη συχνότητα και το είδος των γνωστικών λειτουργιών που πλήττονται σε κάθε μορφή της νόσου (Foong et al., Gaudino et al., Huijbregts et al., 2004), αν και μη στατιστικά σημαντικές διαφορές έχουν επίσης αναφερθεί (Brissart et al Drew et al., Foong et al., Ling & Selby, 1998). Οι ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν ελλείμματα σε έργα που εμπλέκουν την EM και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, ενώ οι ασθενείς με πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή έχουν χαμηλότερη επίδοση από τους υγιείς σε όλες τις γνωστικές δοκιμασίες (Huijbregts et al., 2004), με τις μεγαλύτερες εκπτώσεις να εντοπίζονται στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την EM, την προσοχή, τις επιτελικές λειτουργίες και τη ΜΜ (Ruet, Deloire, Charre Morin, Hamel, & Brochet, 2013). Συνολικά, η γνωστική έκπτωση στη διαλείπουσα μορφή της ασθένειας φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντική σε σχέση με την προοδευτική μορφή της (Beatty et al., Huijbregts et al., Rao et al., Zakzanis, 2000). Οι διαφορές ανάμεσα στην πρωτοπαθώς και τη δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή δεν είναι σαφείς, ωστόσο οι ασθενείς με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή παρουσιάζουν κατά κανόνα τα περισσότερα γνωστικά ελλείμματα (Denney, Sworowski, & Lynch, Zakzanis, 2000). Η επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής Οι φαρμακευτικές προσεγγίσεις στη βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών στη ΣΚΠ περιλαμβάνουν τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα και τη συμπτωματική φαρμακευτική αγωγή που στοχεύει στη μείωση των συμπτωμάτων της νόσου και τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας. Τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα έχει βρεθεί

92 79 πως έχουν θετική επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες (Amato et al., Lyros, Mesinis, Papageorgiou, & Papathanasopoulos, 2010). Η μόνιμη νευρολογική βλάβη μειώνεται καθώς, υπό την επίδραση των ανοσοτροποιητικών σκευασμάτων, περιορίζεται το φορτίο βλαβών στις Τ1 και Τ2 ακολουθίες της MRI, η εγκεφαλική ατροφία και η ενεργός φλεγμονή (Amato et al., 2013). Η αποτελεσματικότητά των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων στη μείωση του αριθμού των υποτροπών και των νέων βλαβών φαίνεται πως είναι σημαντική, ωστόσο ο μηχανισμός της επίδρασής τους στη γνωστική λειτουργία δεν είναι ακόμη απολύτως σαφής (για επισκόπηση, βλ. Rogers & Panegyres, 2007). Η συμπτωματική θεραπεία με τη χρήση αντιχολινεστερασικών σκευασμάτων δεν φαίνεται να έχει σημαντικά θετική επίδραση στη γνωστική λειτουργία (Amato et al., 2013), με εξαίρεση μια μελέτη που έδειξε τη θετική επίδραση της δονεπεζίλης (Krupp et al., 2004). Από την άλλη, οι διεγέρτες του ΚΝΣ έχει βρεθεί πως έχουν θετική επίδραση στη γνωστική λειτουργία (Benedict et al., Geisler et al., Harel, Appleboim, Lavie, & Achiron, 2009), με τη μεθυλφαινιδάτη (Harel et al., 2009) και την L-αμφεταμίνη 136 (Benedict et al., 2008) να βελτιώνουν την επίδοση σε γνωστικά έργα. Τέλος, σημειώνεται ότι τα κορτικοστεροειδή, οι βενζοδιαζεπίνες και τα νευροληπτικά φάρμακα έχει βρεθεί πως επιδρούν αρνητικά στη γνωστική λειτουργία (για επισκόπηση, βλ. Rogers & Panegyres, 2007) και είναι σημαντικό να αξιολογείται η λήψη τους όταν γίνεται εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΣΚΠ. Η επίδραση της κατάθλιψης και της κόπωσης Ένα ποσοστό 27-54% των ασθενών με ΣΚΠ εμφανίζει κατάθλιψη σε κάποια φάση της νόσου (Minden & Schiffer, Santiago et al., 2007). Τα ερευνητικά

93 80 δεδομένα που αφορούν στη σχέση ανάμεσα στην έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και την κατάθλιψη στη νόσο της ΣΚΠ παραμένουν αντικρουόμενα, με ορισμένες έρευνες να αναφέρουν γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με κατάθλιψη (για επισκόπηση, βλ. Arnett, Barwick, & Beeney, Arnett et al., Landro et al., Diamond et al., 2008b) και άλλες έρευνες να μην εντοπίζουν σημαντική σχέση (για επισκόπηση, βλ. Arnett et al., Brassington & Marsh, Garcia et al., 2009). Πιο συγκεκριμένα, έχει βρεθεί ότι η επίδοση των ασθενών με ΣΚΠ και κατάθλιψη επηρεάζεται αρνητικώς κυρίως σε δοκιμασίες που αξιολογούν την EM, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες (Arnett et al., Channon & Green, Diamond et al., 2008b. Landro et al., Thornton & Raz, 1997). Οι Arnett και συνεργάτες (1999) σύγκριναν τρεις ομάδες συμμετεχόντων: μια ομάδα με ασθενείς με ΣΚΠ και κατάθλιψη, μια ομάδα με ασθενείς με ΣΚΠ χωρίς κατάθλιψη και μια ομάδα υγιών. Οι ασθενείς με κατάθλιψη βρέθηκαν να έχουν φυσιολογική επίδοση σε δοκιμασίες που εμπλέκουν το φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, ενώ η επίδοση ήταν χαμηλή σε έργα του κεντρικού επεξεργαστή. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι o κεντρικός επεξεργαστής πλήττεται σε σημαντικό βαθμό στους ασθενείς με ΣΚΠ που παρουσιάζουν κατάθλιψη (Arnett et al., 1999). Η έκπτωση του κεντρικού επεξεργαστή έχει αναφερθεί και σε υγιή άτομα με κατάθλιψη (Channon & Baker, Channon, Baker, & Robertson, 1993.) και έχει προταθεί ότι τα άτομα με κατάθλιψη έχουν μειωμένη γνωστική ικανότητα που αφήνει λιγότερους διαθέσιμους πόρους για την ολοκλήρωση απαιτητικών έργων (Hartlage, Alloy, Vazquez, & Dykman, 1993).

94 81 Επιπρόσθετα, η κόπωση αποτελεί ένα από τα βασικά συμπτώματα που αναφέρουν οι ασθενείς με ΣΚΠ. Υπολογίζεται ότι οι ασθενείς σε ποσοστό περίπου 53% - 83% αναφέρουν έντονη κόπωση (Wood et al., 2013). Όσο μεγαλύτερη κόπωση αναφέρουν πως βιώνουν οι ασθενείς με ΣΚΠ, τόσο πιο έντονα κρίνουν οι ίδιοι ότι είναι και τα γνωστικά ελλείμματα που αντιμετωπίζουν (Parmenter, Denney, & Lynch, 2003). Ωστόσο, η σχέση ανάμεσα στην αυτοαξιολογούμενη- υποκειμενική κόπωση και την πραγματική- αντικειμενική γνωστική έκπτωση στη ΣΚΠ δεν είναι σαφής (Bol, Duits, Hupperts, Verlinden, & Verhey, Kinsinger, Lattie, & Mohr, 2010). Αρκετές είναι οι έρευνες που δεν εντοπίζουν σχέση ανάμεσα στην κόπωση και τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με ΣΚΠ (Johnson, Lange, DeLuca, Korn, & Natelson, Morrow,Weinstock-Guttman, Munschauer, Hojnacki, & Benedict, Parmenter et al., Scarpazza et al., 2013). Η επίδοση σε δοκιμασίες ΕΜ δεν έχει βρεθεί να συσχετίζεται με την αυτό-αναφερόμενη κόπωση (Jougleux-Vie et al., 2014), αν και έχει αναφερθεί συσχέτιση της επίδοσης σε δοκιμασία του διαχειριστή επεισοδίων με την αυτό- αναφερόμενη κόπωση (Nocentini et al., 2006). Από την άλλη πλευρά, η αυτό-αναφερώμενη κόπωση έχει συνδεθεί με μειωμένη επίδοση σε έργα που απαιτούν συνεχή νοητική προσπάθεια (Simioni, Ruffieux, Bruggimann, Annoni, & Schluep, 2007), σε έργα διατήρησης της προσοχής (DeLuca, 2005) και σε έργα ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών (Andreasen, Spliid, Andersen, & Jakobsen, Diamond et al., 2008b). Η σχέση ανάμεσα στην κατάθλιψη, την κόπωση και τη γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με ΣΚΠ είναι σύνθετη (Simioni et al., 2007). Η κόπωση έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται σημαντικά με την κατάθλιψη (Bakshi, 2000a, 2000b. Wood et al., 2013). Οι Bakshi και συνεργάτες (2000b) εντόπισαν σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην

95 82 κόπωση και την κατάθλιψη και πρότειναν ότι κοινοί ψυχολογικοί ή/και νευροανατομικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη της κόπωσης και της κατάθλιψης στη ΣΚΠ. Σε ό,τι αφορά το νευροβιολογικό υπόβαθρο, η κατάθλιψη και η κόπωση έχει βρεθεί πως συνδέονται με τις επιδράσεις της απομυελίνωσης (Bakshi et al., 2000a. Rudroff, Kindred, & Ketelhut, 2016). Επίσης, οι έρευνες εντοπίζουν σχέση ανάμεσα στο βαθμό της φλοιϊκής βλάβης και την κατάθλιψη (για επισκόπηση, βλ. Siegert & Abernethy, 2005), καθώς και την κόπωση (Rudroff et al., 2016). Πιο συγκεκριμένα, έχει βρεθεί ότι στους ασθενείς με ΣΚΠ και κατάθλιψη εντοπίζεται μεγαλύτερος αριθμός βλαβών στις αριστερές μετωπιαίες περιοχές και μεγαλύτερη ατροφία στις αριστερές οπίσθιες κροταφικές περιοχές σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς κατάθλιψη (Feinstein et al., 2004). Σε ασθενείς με έντονη υποκειμενική κόπωση εντοπίζονται αλλοιώσεις στη σύνδεση μετωποβρεγματικών φλοικών περιοχών και άλλων υποφλοιωδών δομών, όπως ο θάλαμος και ο υποθάλαμος, περιοχές που ενεργοποιούνται στη διάρκεια εκτέλεσης έργων εγρήγορσης και διατήρησης της προσοχής. Ο σημαντικός ρόλος του μετωπιαίου λοβού στην παθοφυσιολογία της κόπωσης (Pardini, Bonzano, Mancardi, & Roccatagliata, Sepulcre et al., 2009) και της κατάθλιψης (Zordon et al., 2002) σε ασθενείς με ΣΚΠ έχει τονιστεί σε σχετικές έρευνες και, με δεδομένη τη συμμετοχή του μετωπιαίου λοβού στη γνωστική λειτουργία, ενδέχεται να αντικατοπτρίζει ένα σημαντικό κοινό νευροβιολογικό μηχανισμό στη σχέση της κόπωσης, της κατάθλιψης και της γνωστικής έκπτωσης. Το γνωστικό απόθεμα σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η γνωστική λειτουργία μπορεί να επηρεαστεί από μια σειρά παραγόντων, όπως η διάρκεια της νόσου και η σωματική

96 83 δυσλειτουργία, η κατάθλιψη, η κόπωση και η φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, ακόμη και όταν αυτοί οι παράγοντες λαμβάνονται υπόψη κατά τον πειραματικό σχεδιασμό, η ποικιλομορφία στη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με ΣΚΠ παραμένει σημαντική. Η θεωρία του γνωστικού αποθέματος έχει προταθεί στην προσπάθεια κατανόησης του λόγου για τον οποίο οι ασθενείς με παρόμοια επίπεδα εγκεφαλικής παθολογίας διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους ως προς τις κλινικές εκδηλώσεις, με ορισμένους ασθενείς να μην παρουσιάζουν γνωστική έκπτωση παρά τη σημαντική εγκεφαλική παθολογία και άλλους ασθενείς να παρουσιάζουν σημαντική γνωστική έκπτωση (για επισκόπηση, βλ. Sumowski & Leavitt, 2013). Το γνωστικό απόθεμα είναι μια έννοια που αναφέρεται στην αύξηση της αποτελεσματικότητας και της ευελιξίας των εγκεφαλικών δικτύων μέσα από τις θετικές εμπειρίες ζωής και συγκεκριμένα νοητικά, κοινωνικά και σωματικά ερεθίσματα όπως η εκπαίδευση, τα εργασιακά καθήκοντα και οι δραστηριότητες στη διάρκεια του ελεύθερου χρόνου. Αν και το γνωστικό απόθεμα δεν μπορεί να ποσοτικοποιηθεί άμεσα, το προ-νοσηρό γνωστικό δυναμικό, η εργασιακή κατάσταση, η αυτό-συμπληρούμενη κλίμακα θετικών εμπειριών και τα έτη εκπαίδευσης αποτελούν δείκτες μέτρησης του γνωστικού αποθέματος (Speer & Soldan, 2015). Σύμφωνα με τη θεωρία του γνωστικού αποθέματος, τα άτομα με υψηλότερο γνωστικό απόθεμα μπορούν να υποφέρουν μεγαλύτερα επίπεδα εγκεφαλικής βλάβης προτού εμφανίσουν σημαντική γνωστική έκπτωση (για επισκόπηση, βλ. Barulli & Stern, Stern, 2002). Με όρους ηλεκτροφυσιολογίας, το γνωστικό απόθεμα ορίζεται ως η ενεργητική διαδικασία όπου οι επιμέρους ηλεκτροφυσιολογικοί μηχανισμοί, όπως η αύξηση των συνάψεων και των δεντρικών απολήξεων, καθιστούν εφικτή τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα των εγκεφαλικών δικτύων ή/και την ενεργοποίηση

97 84 εναλλακτικών εγκεφαλικών δικτύων (Benedict & Zivadinov, Staff, Murray, Deary, & Whalley, 2004). Έχει βρεθεί σε έρευνες με λειτουργική Μαγνητική Τομογραφία (Steffener, Reuben, Rakitin & Stern, 2011) και προκλητά δυναμικά (Speer & Soldan, 2015) ότι νέοι και ηλικιωμένοι υγιείς με μεγαλύτερο γνωστικό απόθεμα έχουν νευρωνικά δίκτυα που παραμένουν αποτελεσματικά, ακόμη και όταν η δυσκολία του γνωστικού έργου αυξάνεται. Για παράδειγμα, οι Speer και Soldan (2015) στην έρευνά τους με χρήση της μεθόδου των προκλητών δυναμικών χορήγησαν μια δοκιμασία EM και βρήκαν ότι το υψηλότερο γνωστικό απόθεμα, όπως αξιολογήθηκε από τα έτη εκπαίδευσης και την επίδοση σε ένα έργο λεκτικής νοημοσύνης, συσχετίζεται με μεγαλύτερη νευρωνική αποτελεσματικότητα η οποία εκφράζεται με δείκτες χαμηλής νευρωνικής ενεργοποίησης και υψηλής ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, παρά τη σταδιακή αύξηση του μνημονικού φορτίου. Σε υποστήριξη της θεωρίας, έρευνες έχουν δείξει ότι το αυξημένο γνωστικό απόθεμα, δηλαδή υψηλότερα επίπεδα εκπαίδευσης ή/και καλύτερης εργασιακής κατάστασης ή/και προνοσηρού νοητικού επιπέδου ή/και θετικών εμπειριών, σχετίζεται με καλύτερη κλινική πορεία σε διάφορες παθήσεις, όπως η άνοια τύπου Alzheimer (Pettigrew et al., 2013) και η νόσος του Parkinson (Hindle, Martyr, & Clare, 2014). Τα τελευταία χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες που επιβεβαιώνουν τη θεωρία του γνωστικού αποθέματος σε ασθενείς με ΣΚΠ (Feinstein, Lapshin, O Connor, & Lanctôt, Sumowski & Leavitt, Sumowski, Rocca, & Leavitt, Sumowski, Wylie & Chiaravalloti, 2010). Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι όσο αυξάνονται τα έτη εκπαίδευσης απαιτούνται σοβαρότερες παθολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο για να εκδηλωθεί σημαντική γνωστική έκπτωση (Pinter et al., Scarpazza et al., 2013). Επίσης, έρευνες έχουν αναδείξει την προστατευτική

98 85 επίδραση της εργασίας στη γνωστική λειτουργία και ιδιαίτερα στην ΕΜ και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (Benedict et al., Ruet et al., 2013). Πιο συγκεκριμένα, η διαχρονική έρευνα των Benedict, Morrow, Weinstock- Guttman, Cookfair και Schretlen (2010) έδειξε ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ με εκπαίδευση πάνω από 14 έτη δεν παρουσίασαν έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, όπως αυτή αξιολογήθηκε από τη δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία (Smith, 1982). Αντιθέτως, οι ασθενείς με χαμηλή εκπαίδευση (κάτω από εννέα έτη) παρουσίασαν σημαντική έκπτωση στη διάρκεια του χρόνου. Οι Chillemi και συνεργάτες (2015) χορήγησαν μια σειρά από γνωστικά έργα και βρήκαν ότι το γνωστικό απόθεμα, όπως αυτό μετρήθηκε με ειδικό ερωτηματολόγιο εκτίμησης του γνωστικού αποθέματος, συσχετίστηκε θετικά με τη βραχύχρονη και μακρόχρονη ανάκληση στη δοκιμασία ακουστικής-λεκτικής μάθησης του Rey (Rey, 1941). Οι Da silva και συνεργάτες (2015) έλεγξαν την επίδραση της εκπαίδευσης, ως δείκτη του γνωστικού αποθέματος, σε μια σειρά από γνωστικά έργα σε ασθενείς με ΣΚΠ διατηρώντας σταθερές τις επιδράσεις των λοιπών δημογραφικών και κλινικών παραγόντων. Οι συγγραφείς εντόπισαν ότι το επίπεδο της εκπαίδευσης συσχετίζεται με την επίδοση στην άμεση ανάκληση της δοκιμασίας ακουστικής-λεκτικής μάθησης του Rey και τον αριθμό των εμμονών στη δοκιμασία αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin. Η επίδραση της εκπαίδευσης δεν βρέθηκε να είναι σημαντική στη δοκιμασία ανάκλησης σειράς ψηφίων, ανάκλησης θέσης κύβων, τη μακρόχρονη ανάκληση στη δοκιμασία ακουστικής-λεκτικής μάθησης του Rey, την επανάληψη προτάσεων και τον αριθμό των σωστών κατηγοριών στη δοκιμασία αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin. Οι συγγραφείς κατέληξαν, σε συμφωνία με άλλους ερευνητές (Pinter et al., Scarpazza et al., 2013), ότι η εκπαίδευση αποτελεί ένα σημαντικό

99 86 δείκτη του γνωστικού αποθέματος και η επίδραση της αφορά σε συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες. Οι Pinter και συνεργάτες (2014) μελέτησαν το βαθμό στον οποίο το γνωστικό απόθεμα, όπως αξιολογήθηκε από τα χρόνια εκπαίδευσης, διαμεσολαβεί στη σχέση των δεικτών της Μαγνητικής Τομογραφίας με τις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες σε ασθενείς με ΣΚΠ. Συγκεκριμένα, οι συγγραφείς μελέτησαν δύο ξεχωριστούς παράγοντες της γνωστικής λειτουργίας: τη «Γνωστική αποτελεσματικότητα», παράγοντας που δημιουργήθηκε από τη βαθμολογία στις δοκιμασίες σειριακής πρόσθεσης ψηφίων (PASAT) και αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία (SDMT), και τη «Μνήμη» που δημιουργήθηκε από τη βαθμολογία στις δοκιμασίες χωρικής ανάκλησης (10/36 SRT) και επιλεκτικής υπενθύμισης (SRT). Οι συγγραφείς εντόπισαν ότι τα έτη της εκπαίδευσης λειτούργησαν προστατευτικά ως προς τον αρνητικό αντίκτυπο της μεγαλύτερης φόρτισης της βλάβης της ακολουθίας Τ2 στον παράγοντα «Γνωστική αποτελεσματικότητα», ενώ δεν εντοπίστηκε αντίστοιχη προστατευτική επίδραση για τον παράγοντα «Μνήμη» (Pinter et al., 2014). Οι Scarpazza και συνεργάτες (2013) μελέτησαν το ρόλο της εκπαίδευσης και της εργασιακής κατάστασης ως δείκτες του γνωστικού αποθέματος σε ασθενείς με ΣΚΠ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι, αφού ελέγχθηκαν οι διαφορές μεταξύ των ομάδων ως προς τους δημογραφικούς, κλινικούς και ψυχοσυναισθηματικούς παράγοντες, οι ασθενείς με υψηλό εκπαιδευτικό επίπεδο παρουσίασαν μικρότερη έκπτωση στην επίδοση στα γνωστικά έργα σε σχέση με τους ασθενείς με χαμηλό εκπαιδευτικό επίπεδο. Από την άλλη πλευρά, η εργασιακή κατάσταση δεν βρέθηκε να έχει σημαντική προστατευτική επίδραση στη γνωστική λειτουργία Οι Bonnet και συνεργάτες (2006) έλεγξαν την επίδραση του εκπαιδευτικού επίπεδου στη γνωστική λειτουργία ασθενών με διαλείπουσα μορφή χωρίζοντας σε

100 87 ασθενείς με υψηλό και χαμηλό εκπαιδευτικό επίπεδο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς με χαμηλή εκπαίδευση είχαν σημαντικά χαμηλότερη επίδοση σε όλες τις γνωστικές δοκιμασίες, ενώ οι ασθενείς με υψηλή εκπαίδευση δεν παρουσίασαν διαφορές από την ομάδα υγιών στις δοκιμασίες κατονομασίας, βραχύχρονης και μακρόχρονης λεκτικής και οπτικής μνήμης και τη λεκτική ροή. Ωστόσο, σημαντικές διαφορές από τους υγιείς παρατηρήθηκαν στις δοκιμασίες ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, του κεντρικού επεξεργαστή της ΕΜ και του ανασταλτικού ελέγχου των επιτελικών λειτουργιών ανεξάρτητα από το επίπεδο του γνωστικού αποθέματος. Αξιολογώντας τις δύο ομάδες για διαφορές σε δημογραφικούς, κλινικούς και ψυχοσυναισθηματικούς παράγοντες, οι Bonnet και συνεργάτες (2006) εντόπισαν σημαντική συσχέτιση της επίδοσης στα γνωστικά έργα με τους κλινικούς δείκτες της Μαγνητικής Τομογραφίας στην ομάδα των ασθενών με υψηλή εκπαίδευση, ενώ δεν εντοπίστηκε καμία συσχέτιση των κλινικών δεικτών με την επίδοση της ομάδας με χαμηλή εκπαίδευση. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, φαίνεται πως υπάρχει ένα κατώφλι νευρολογικής βλάβης που όταν ξεπεραστεί, τότε εκδηλώνεται η γνωστική έκπτωση. Οι ασθενείς με χαμηλή εκπαίδευση φαίνεται πως είναι πιο ευαίσθητοι στη νευρολογική βλάβη με τη γνωστική έκπτωση να είναι ήδη εμφανής σε χαμηλά επίπεδα νευρολογικής βλάβης (Bonnet et al., 2006). Σε ό,τι αφορά τη λειτουργία της μνήμης, το νευροβιολογικό υπόστρωμα του γνωστικού αποθέματος παραμένει ασαφές. Μια πιθανότητα είναι ότι το γνωστικό απόθεμα προκαλεί αλλαγές στον ιππόκαμπο καθώς έχει βρεθεί ότι, σε σχέση με άλλες εγκεφαλικές περιοχές, ο ιππόκαμπος επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις περιβαλλοντικές εμπειρίες (Sullivan, Pfefferbaum, Swan, & Carmelli, 2001). Σημαντική σχέση ανάμεσα στον όγκο του ιπποκάμπου και το γνωστικό απόθεμα έχει εντοπιστεί σε υγιείς (Piras, Cherubini, Caltagirone, & Spalletta, Valenzuela,

101 88 Sachdev, Wen, Chen, & Brodaty, 2008). Οι Sumowski και συνεργάτες (2016) εξέτασαν τη σχέση του γνωστικού αποθέματος, χρησιμοποιώντας μια κλίμακα μέτρησης των θετικών εμπειριών, με τον όγκο του ιπποκάμπου σε ασθενείς με ΣΚΠ και υπέθεσαν ότι ο όγκος του ιπποκάμπου διαμεσολαβεί στη σχέση του γνωστικού αποθέματος με τη μνήμη (συνολική λεκτική- οπτικοχωρική). Πραγματοποίησαν μια σειρά από συσχετίσεις του γνωστικού αποθέματος με δείκτες της μαγνητικής τομογραφίας, ελέγχοντας τους δημογραφικούς παράγοντες, και επιβεβαιώθηκε η υπόθεσή τους ότι ο όγκος του ιπποκάμπου, σε αντίθεση με άλλες εγκεφαλικές περιοχές, μεσολαβεί στη σχέση του γνωστικού αποθέματος με τη μνήμη. Ο όγκος του ιπποκάμπου βρέθηκε πως εξηγεί το 20% της σχέσης της συνολικής μνήμης με το γνωστικό απόθεμα. Με άλλα λόγια, η σχέση ανάμεσα στο γνωστικό απόθεμα και τη συνολική μνήμη βρέθηκε να επηρεάζεται μερικώς από τον όγκο του ιπποκάμπου. Ο όγκος του ιπποκάμπου βρέθηκε να εξηγεί σε σημαντικό βαθμό τη σχέση της οπτικοχωρικής μνήμης με το γνωστικό απόθεμα και σε μικρότερο ποσοστό τη σχέση της λεκτικής μνήμης με το γνωστικό απόθεμα. Συνεπώς, ο ρόλος του ιππόκαμπου στη διατήρηση της μνημονικής λειτουργίας και ιδιαίτερα της οπτικοχωρικής μνήμης διαφαίνεται σημαντικός (Sumowski et al., 2016). Συμπεράσματα Καθίσταται εμφανές από τα παραπάνω ευρήματα πως η ευρύτητα των βλαβών στο ΚΝΣ που χαρακτηριστικά παρατηρείται στη ΣΚΠ καθιστά δύσκολη την πρόβλεψη της γνωστικής έκπτωσης που θα αναπτυχθεί στο πλαίσιο της νόσου. Η διάρκεια της νόσου, η σωματική δυσλειτουργία, η μορφή της νόσου, η λήψη φαρμακευτικής αγωγής, η κόπωση και η κατάθλιψη που βιώνει ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με ΣΚΠ, αποτελούν παράγοντες που είναι σημαντικό να λαμβάνονται

102 89 υπόψη κατά τη γνωστική εκτίμηση των ασθενών με ΣΚΠ. Το γνωστικό απόθεμα αποτελεί μια ακόμη σημαντική παράμετρο που έχει βρεθεί να συνδέεται με τη διατήρηση της γνωστικής λειτουργικότητας παρά τις αρνητικές, νευροβιολογικές επιδράσεις της νόσου σε δομικό και λειτουργικό επίπεδο. Το νευροβιολογικό υπόστρωμα του γνωστικού αποθέματος παραμένει υπό διερεύνηση. Σε ό,τι αφορά τη λειτουργία της μνήμης, σχετικές έρευνες έχουν υποδείξει το σημαντικό ρόλο του ιππόκαμπου. Μελλοντικές έρευνες αναμένεται να αναδείξουν με μεγαλύτερη λεπτομέρεια το νευροβιολογικό υπόστρωμα του γνωστικού αποθέματος και το ρόλο του ιππόκαμπου στη διατήρηση της μνημονικής λειτουργίας. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται αναλυτικά οι στόχοι και οι ερευνητικές υποθέσεις της παρούσας διδακτορικής διατριβής που διαμορφώθηκαν λαμβάνοντας υπόψη την υπάρχουσα βιβλιογραφία.

103 90 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο Στόχοι και πειραματικό σχέδιο της διατριβής H παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στην κατανόηση της φύσης των ελλειμμάτων της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ. Στόχος είναι να διερευνηθεί η επίδραση της νόσου της ΣΚΠ στην ΕΜ με μια σειρά από δοκιμασίες που χορηγούνται για πρώτη φορά στο σύνολό τους για την αναλυτική εκτίμηση της έκπτωσης στα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ. Κατά τη μελέτη της σχετικής βιβλιογραφίας, παρατηρείται ότι η ασφαλής εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη λεπτομερή φύση των ελλειμμάτων της ΕΜ στους ασθενείς με ΣΚΠ δεν είναι ακόμη εφικτή (Nathalie et al Thornton & Raz, 1997). Μια βασική έλλειψη προκύπτει από την αναφορά μιας συνολικής βαθμολογίας για τα έργα της ΕΜ από την πλειονότητα των προηγούμενων ερευνών, γεγονός που καθιστά αδύνατες τις επιμέρους συγκρίσεις ανάμεσα στα ξεχωριστά υποσυστήματα της ΕΜ (Nathalie et al. 2014). Με δεδομένο ότι κάθε δοκιμασία της ΕΜ δεν εξετάζει μεμονωμένα ένα υποσύστημα, αλλά επηρεάζεται σε ένα βαθμό από τη λειτουργία των υπολοίπων υποσυστημάτων της ΕΜ και παράλληλα εμπλέκει πρόσθετες γνωστικές λειτουργίες, είναι σημαντικό η εκτίμηση κάθε υποσυστήματος να πραγματοποιείται με περισσότερες από μια δοκιμασίες με σκοπό να αυξηθεί η εγκυρότητα των μετρήσεων. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιούνται τρεις ξεχωριστές δοκιμασίες για την εκτίμηση κάθε υποσυστήματος της ΕΜ (συνολικά 12 δοκιμασίες) και ελέγχεται για πρώτη φορά η επίδραση της νόσου της ΣΚΠ στο δυναμικό των τεσσάρων επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ (φωνολογικό κύκλωμα, οπτικοχωρικό σημειωματάριο, διαχειριστής επεισοδίων, κεντρικός επεξεργαστής).

104 91 Παράλληλα, δίνεται έμφαση στη διερεύνηση της σχέσης των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ με τις λοιπές γνωστικές λειτουργίες που συμβάλλουν στην κωδικοποίηση και επεξεργασία των πληροφοριών, όπως είναι η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η προσοχή και οι επιτελικές λειτουργίες. Η φύση και η έκταση των ελλειμμάτων της ΕΜ σε ασθενείς με ΣΚΠ έχει βρεθεί πως συνδέεται στενά με τα ελλείμματα στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή και τις ανώτερες επιτελικές λειτουργίες (Adler & Lembach, DeLuca et al., Drew et al., Garcia et al., Lengenfelder et al., 2006). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η σχέση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών με τη λειτουργία της ΕΜ, καθώς έχει προταθεί ότι η ελαττωμένη ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών εξηγεί ένα μεγάλο ποσοστό της έκπτωσης στην ΕΜ (DeLuca et al., 2004) και ιδιαίτερα του κεντρικού επεξεργαστή (Lengenfelder et al., Strober et al., 2009) σε ασθενείς με ΣΚΠ. Ωστόσο, δεν έχει ακόμη μελετηθεί η σχέση όλων των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ με τις συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες. Επιπρόσθετα, οι επιδράσεις των κλινικών (διάρκεια της νόσου, σωματική δυσλειτουργία, μορφή της νόσου), νευροβιολογικών (ηλεκτροφυσιολογικοί και νευροανατομικοί δείκτες) και ψυχοσυναισθηματικών (κατάθλιψη και κόπωση) μεταβλητών που σχετίζονται στενά με την έκπτωση της ΕΜ έχουν κατά το παρελθόν εκτιμηθεί μόνο σε σχέση με τη συνολική έκπτωση της ΕΜ, χωρίς να έχει πραγματοποιηθεί μια εκτίμηση της επίδρασής τους στα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εντοπιστούν οι κλινικοί και ψυχοσυναισθηματικοί παράγοντες που επηρεάζουν σημαντικά τη λειτουργία των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ στη ΣΚΠ. Τέλος, οι προστατευτικές επιδράσεις του γνωστικού αποθέματος, όπως αυτό αξιολογείται με το εκπαιδευτικό επίπεδο και

105 92 την εργασιακή κατάσταση, θα ελεγχθούν σε μια προσπάθεια ερμηνείας της ποικιλομορφίας των γνωστικών ελλειμμάτων των ασθενών με ΣΚΠ. Τα βασικά ερευνητικά ερωτήματα της παρούσας μελέτης συνοψίζονται στα εξής: Ποιες από τις γνωστικές λειτουργίες που εμπλέκονται στην κωδικοποίηση των πληροφοριών (ΕΜ, ΜΜ, προσοχή, επιτελικές λειτουργίες και ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών) επηρεάζονται αρνητικά από τη νόσο της ΣΚΠ; Ποια από τα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ (Κεντρικός επεξεργαστής, Φωνολογικό Κύκλωμα, Οπτικοχωρικό σημειωματάριο, Διαχειριστής επεισοδίων) πλήττονται σημαντικά στους ασθενείς με ΣΚΠ; Παρατηρούνται σημαντικές διαφορές μεταξύ των επιμέρους υποσυστημάτων στην ΕΜ; Με άλλα λόγια, εντοπίζονται σημαντικά μεγαλύτερες βλάβες σε ορισμένα υποσυστήματα της ΕΜ και σχετική διατήρηση άλλων υποσυστημάτων υπό τις επιδράσεις της νόσου της ΣΚΠ; Η μνημονική έκπτωση στους ασθενείς με ΣΚΠ εντοπίζεται στο στάδιο της κωδικοποίησης, της αποθήκευσης ή/και της ανάκλησης των πληροφοριών; Ποιοι ψυχοσυναισθηματικοί (κατάθλιψη και κόπωση) και κλινικοί παράγοντες (διάρκεια της νόσου, σωματική δυσλειτουργία, μορφή της νόσου) συσχετίζονται σημαντικά με τη γνωστική έκπτωση στα υποσυστήματα της ΕΜ και ποιοι από αυτούς προβλέπουν τη λειτουργία των υποσυστημάτων της ΕΜ; Ποιες επιμέρους δοκιμασίες της προσοχής, των επιτελικών λειτουργιών και της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών συσχετίζονται σημαντικά με την έκπτωση στα υποσυστήματα της ΕΜ και ποιες από αυτές προβλέπουν τη λειτουργία των υποσυστημάτων της ΕΜ;

106 93 Η λειτουργία των υποσυστημάτων της ΕΜ μπορεί να προβλέψει με ευαισθησία και ακρίβεια τη διαγνωστική ομάδα (ασθενείς-υγιείς) στην οποία ανήκει ένας συμμετέχων ανεξάρτητα από την επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών; Με άλλα λόγια, η διαγνωστική εγκυρότητα των υποσυστημάτων της ΕΜ κατά την αναγνώριση των ασθενών με ΣΚΠ από τους υγιείς είναι σημαντική ακόμη και όταν λαμβάνεται υπόψη η επίδραση των λοιπών εμπλεκόμενων γνωστικών λειτουργιών; Ποιοι ηλεκτροφυσιολογικοί και νευροανατομικοί δείκτες μπορούν να προβλέψουν με ευαισθησία και ακρίβεια την ανάπτυξη διαταραχής στην ΕΜ και τη συνολική γνωστική λειτουργία; Με άλλα λόγια, η απώλεια της φυσιολογικής δομικής και λειτουργικής συνδεσιμότητας μεταξύ περιοχών του εγκεφάλου που ενεργοποιούνται κατά την εκτέλεση των γνωστικών δοκιμασιών μπορεί να προβλέψει την εκδήλωση έκπτωσης στην ΕΜ και τη συνολική γνωστική λειτουργία; Υπάρχουν υποσυστήματα της ΕΜ που προστατεύονται σημαντικά από την επίδραση του γνωστικού αποθέματος (έτη εκπαίδευσης και εργασιακή κατάσταση) στους ασθενείς με ΣΚΠ; Με άλλα λόγια, οι ασθενείς με υψηλό γνωστικό απόθεμα εμφανίζουν μικρότερο ποσοστό έκπτωσης σε ορισμένα υποσυστήματα της ΕΜ στη διάρκεια του χρόνου, παρά τις σημαντικές παθολογικές επιδράσεις της νόσου στο ΚΝΣ (υπόθεση του γνωστικού αποθέματος);

107 94 Ερευνητικές Υποθέσεις Σύμφωνα με τα ανωτέρω ερευνητικά ερωτήματα διαμορφώθηκαν οι παρακάτω βασικές ερευνητικές υποθέσεις: Υπόθεση 1: Σε συμφωνία με προηγούμενα ερευνητικά ευρήματα αναμένεται να εντοπιστούν εκπτώσεις στις γνωστικές λειτουργίες που εμπλέκονται στην κωδικοποίηση των πληροφοριών στην ομάδα των ασθενών με ΣΚΠ και ιδιαίτερα στην ΕΜ (D Esposito et al., Landro et al., Rao et al., Ruchkin et al., 1994), την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, Ferreira, Sahraian & Etesam, 2014). Σε ό,τι αφορά τα υποσυστήματα της ΕΜ, αναμένεται να εντοπιστούν σημαντικές εκπτώσεις στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς στο μεγαλύτερο μέρος των δοκιμασιών που αξιολογούν το φωνολογικό κύκλωμα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο, τον κεντρικό επεξεργαστή και το διαχειριστή επεισοδίων, σε συμφωνία με προηγούμενες έρευνες (D Esposito et al., Diamond et al., 2008a. Fuso et al., Grigsby et al., Lengenfelder et al., Litvan et al., 1988b. Nathalie et al., Rao et al., Ruchkin et al., Panou et al., 2009). Υπόθεση 2: Ο βαθμός της έκπτωσης αναμένεται να είναι παρόμοιος στο φωνολογικό κύκλωμα και τη χωρική αποθήκευση του οπτικοχωρικού σημειωμάταριου, σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα (Nathalie et al., 2014) που αναφέρουν παρόμοιου βαθμού έκπτωση για τα δύο αποθηκευτικά συστήματα, εξαιρώντας την οπτική αποθήκευση του οπτικοχωρικού σημειωμάτριου η οποία έχει βρεθεί πως διατηρείται ανέπαφη (Nathalie et al., 2014). Η έκπτωση του διαχειριστή

108 95 επεισοδίων δεν έχει μελετηθεί σε προηγούμενες έρευνες με ασθενείς με ΣΚΠ σε σχέση με την έκπτωση στα υπόλοιπα υποσυστήματα της ΕΜ και συνεπώς είναι δύσκολο να διατυπωθεί ακριβής υπόθεση. Ωστόσο, είναι πιθανό ο διαχειριστής επεισοδίων να πλήττεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τα υπόλοιπα αποθηκευτικά συστήματα με δεδομένη τη στενή σύνδεσή του με τη ΜΜ, η οποία είναι γνωστό ότι παρουσιάζει σημαντική έκπτωση στους ασθενείς με ΣΚΠ (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, Zakzanis, 2010). Ο κεντρικός επεξεργαστής αναμένεται να παρουσιάζει μεγαλύτερη έκπτωση σε σχέση με τα αποθηκευτικά συστήματα λαμβάνοντας υπόψη τη σχέση του με την ταχύτητα επεξεργασία πληροφοριών (Lengenfelder et al., Strober et al., 2009), την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες (Garcia et al., 2009) που είναι γνωστό ότι πλήττονται σημαντικά στη νόσο της ΣΚΠ. Υπόθεση 3: Κατά την αξιολόγηση του σταδίου όπου εντοπίζεται η μνημονική έκπτωση, αναμένεται να εντοπιστεί σημαντική έκπτωση στο στάδιο της κωδικοποίησης των πληροφοριών και της ικανότητας μάθησης, σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα (DeLuca et al, DeLuca, Gaudino, Diamond, Christodoulou, & Engel, Gaudino et al., Lafosse, Mitchell, Corboy, & Filley, Panou et al., Τhornton et al., 2002) που αναφέρουν ότι όταν ληφθεί υπόψη η έκπτωση στην κωδικοποίηση των πληροφοριών τότε δεν παρουσιάζονται σημαντικές διαφορές από τους υγιείς ως προς την αποθήκευση και την ανάκλησή της (DeLuca et al., 1994). Υπόθεση 4: Σημαντικές συσχετίσεις αναμένεται να εντοπιστούν ανάμεσα στη γνωστική λειτουργία των ασθενών με ΣΚΠ και σε ορισμένους κλινικούς (μορφή της

109 96 νόσου, διάρκεια της νόσου, σωματική δυσλειτουργία) και ψυχοσυναισθηματικούς παράγοντες (κατάθλιψη και κόπωση) σε συμφωνία με ένα μέρος των ερευνών (Arnett et al., Brissart et al., Huijbregts et al., Krupp & Elkins, Kujala et al., 1997, Ruet et al., Thornton & Raz, 1997). Καθώς οι προηγούμενες μελέτες δεν παρέχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση των κλινικών και ψυχοσυναισθηματικών παραγόντων στη λειτουργία των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ, είναι δύσκολο να διατυπωθεί ακριβής υπόθεση. Ωστόσο, αναμένεται να εντοπιστούν ορισμένες σημαντικές συσχετίσεις των κλινικών και ψυχοσυναισθηματικών παραγόντων με κάποια υποσυστήματα της ΕΜ. Υπόθεση 5: Η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η προσοχή και οι επιτελικές λειτουργίες αναμένεται να συσχετίζονται σημαντικά με ορισμένα υποσυστήματα της ΕΜ σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα που εντοπίζουν σύνδεση της ΕΜ, και ιδιαίτερα του κεντρικού επεξεργαστή, με την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (Demaree et al., Deluca et al., D Esposito et al., Genova et al., Lengenfelder et al., 2006), των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής (Adler & Lembach, Drew et al., García et al., 2009). Οι ανωτέρω λειτουργίες αναμένεται να προβλέψουν ένα σημαντικό ποσοστό της λειτουργίας των υποσυστημάτων της ΕΜ χωρίς ωστόσο να εξηγούν το σύνολο της έκπτωσης της ΕΜ (Deluca et al., 2004). Υπόθεση 6: Η ΕΜ, η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η προσοχή και οι επιτελικές λειτουργίες αναμένεται να παρουσιάζουν υψηλή διαγνωστική ακρίβεια με δεδομένο ότι πλήττονται σε σημαντικό βαθμό στη νόσο της ΣΚΠ (για επισκόπηση, βλ. Chiaravalloti & DeLuca, 2008). Ιδιαίτερα η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών

110 97 αναμένεται να προβλέψει ένα σημαντικό ποσοστό της πιθανότητας ένας συμμετέχοντας να είναι ασθενής, Παράλληλα, η λειτουργία ορισμένων υποσυστημάτων της ΕΜ αναμένεται να προβλέψει την ύπαρξη της νόσου και να διακρίνει τις δύο ομάδες με υψηλή ακρίβεια, ακόμη και όταν έχει ληφθεί υπόψη η επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών. Ιδιαίτερα ο κεντρικός επεξεργαστής, λόγω του κομβικού ρόλου του στην επεξεργασία των νέων πληροφοριών (Baddeley, 2000) και της σχέσης του με την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες (Baddeley, 2012), αναμένεται να παρουσιάσει υψηλή διαγνωστική εγκυρότητα. Επίσης, ο διαχειριστής επεισοδίων αναμένεται να παρουσιάσει σημαντική διαγνωστική εγκυρότητα μέσω της στενής σχέσης του με τη ΜΜ (Chiaravalloti & DeLuca, Zakzanis, 2010) που ενδέχεται να του προσδίδει ένα κομβικό ρόλο κατά την διαγνωστική εκτίμηση. Υπόθεση 7: Οι δείκτες της μαγνητικής τομογραφίας αναμένεται να προβλέψουν την ανάπτυξη έκπτωσης στην ΕΜ καθώς και τη συνολική γνωστική λειτουργία, σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα (Calabrese et al., για επισκόπηση, βλ. DeLuca et al., 2015). Από την άλλη πλευρά, η δυνατότητα των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών, που λαμβάνονται από τη μέθοδο του Διακρανιακού Μαγνητικού Ερεθισμού του εγκεφάλου σε συνδυασμό με Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (TMS- EEG), να προβλέψουν την ανάπτυξη εκπτώσεων στην ΕΜ δεν έχει αξιολογηθεί στο παρελθόν σε ασθενείς με ΣΚΠ και συνεπώς δεν είναι εφικτό να διατυπωθεί ακριβής υπόθεση. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τα ευρήματα από τη μελέτη των ενδογενών προκλητών δυναμικών με χρήση μεμονομένων ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων (Ivica et al., Sfagos et al., 2003), καθώς και τα ευρήματα από την εφαρμογή της μεθόδου TMS- EEG σε υγιείς (Daskalakis et al.,

111 Fried et al., 2014), αναμένεται οι ηλεκτροφυσιολογικοί δείκτες που θα μελετηθούν να προβλέψουν την ανάπτυξη γνωστικής έκπτωσης στους ασθενείς με ΣΚΠ με ικανοποιητική ακρίβεια. Υπόθεση 8: Το επίπεδο της εκπαίδευσης (Benedict et al., Bonnet, Da silva et al., Pinter et al., Scarpazza et al., 2013) και η εργασιακή κατάσταση (Ruet et al., Benedict et al., 2005) αναμένεται να λειτουργούν προστατευτικά σε συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες των ασθενών με ΣΚΠ. Η προστατευτική επίδραση της εκπαίδευσης και της εργασιακής κατάστασης στα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ ελέγχεται για πρώτη φορά στην παρούσα μελέτη. Το φωνολογικό κύκλωμα με δεδομένη τη στενή σχέση του με τη γλωσσική ανάπτυξη (για επισκόπηση, βλ. Baddeley et al., 1998) και ο κεντρικός επεξεργαστής μέσω της σημαντικής συσχέτισής του με την ακαδημαϊκή επίτευξη (Daneman & Carpenter, Engle, Tuholski, Laughlin, & Conway, 1999) ενδέχεται να προστατεύονται σε σημαντικό βαθμό από το γνωστικό απόθεμα, τουλάχιστον όταν αυτό αξιολογείται από το εκπαιδευτικό επίπεδο.

112 99 ΜΕΘΟΔΟΣ Συμμετέχοντες Στην έρευνα συμμετείχαν συνολικά 65 άτομα που χωρίστηκαν σε δύο ομάδες εξισωμένες ως προς το φύλο, την ηλικία και τα χρόνια της εκπαίδευσης (βλ. Πίνακας 1). Στην πρώτη ομάδα συμμετείχαν 38 ασθενείς (15 άντρες) με κλινική διάγνωση ΣΚΠ, σύμφωνα με τα κριτήρια των McDonald και συνεργατών (2001). Ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν έτη (Τ.Α. = 9.55) και η μέση διάρκεια εκπαίδευσης ήταν έτη (Τ.Α. = 2.35). Στη δεύτερη ομάδα συμμετείχαν 27 υγιή άτομα (13 άντρες) με μέσο όρο ηλικίας έτη (Τ.Α. = 7.30) και μέση διάρκεια εκπαίδευσης έτη (Τ.Α. = 1.25). Όλοι οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν σχετικά με το σκοπό της μελέτης και δήλωσαν ενυπογράφως σε ένα ειδικά διαμορφωμένο έντυπο ότι δέχονται να συμμετάσχουν στην παρούσα μελέτη, σύμφωνα με τους κανόνες της δεοντολογίας της έρευνας. Πίνακας 1. Συγκρίσεις των δημογραφικών στοιχείων της ομάδας των ασθενών με την ομάδα ελέγχου. Ασθενείς με ΣΚΠ (Ν = 38) Ομάδα Ελέγχου (Ν = 27) M.O. (T.A.) M.O. (T.A.) T Χ 2 p Ηλικία (9.55) (7.30) ns Εκπαίδευση (2.35) (1.25) ns Φύλο 15 άντρες 23 γυναίκες 13 άντρες 14 γυναίκες ns

113 100 Σε ό,τι αφορά τα κλινικά χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών, η μέση διάρκεια της νόσου ήταν έτη (Τ.Α. = 6.17). Οι 24 ασθενείς παρουσίαζαν την υποτροπιάζουσα- διαλείπουσα μορφή και 14 ασθενείς παρουσίαζαν προϊούσα μορφή της νόσου (τέσσερις ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα και δέκα με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή) και ευρίσκονταν σε διάφορα στάδια από άποψη κλινικής βαρύτητας. Η πλειονότητα των ασθενών βρισκόταν σε φαρμακευτική αγωγή. Συγκεκριμένα, 15 ασθενείς λάμβαναν Glatiramer acetate (Copaxone), τέσσερις ασθενείς λάμβαναν fingolimod (Gilenya), από τρεις ασθενείς λάμβαναν interferon beta 1-alpha I.M. (Avonex), interferon beta 1-alpha s.c. (Rebif-44) και dimethyl fumarate (Τecfidera) και από ένας ασθενής λάμβανε teriflunomide (Aubagio), interferon beta-1b (Betaferon), Daclizum, Mitoxantrone (Novantrone) και natalizumab (Tysabri). Δύο ασθενείς είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών προβαθμίδων (Bone Marrow Transplantationm BMT). Οι υπόλοιποι τρεις ασθενείς δεν βρίσκονταν υπό φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της παρούσας μελέτης. Σε ό,τι αφορά την εργασιακή τους κατάσταση, 17 ασθενείς εργάζονταν σε τακτική βάση (ελεύθεροι επαγγελματίες/ δημόσιοι και ιδιωτικοί υπάλληλοι) και 11 ασθενείς δεν εργάζονταν (οικιακά/ μακροχρόνια- άνω των δύο ετών- άνεργοι). Οι υπόλοιποι δέκα ασθενείς δεν συμμετείχαν στις αναλύσεις σχετικά με την επίδραση της εργασιακής κατάστασης στη γνωστική λειτουργία καθώς εργάζονταν περιστασιακά ή/και είχαν λιγότερα από δύο έτη ανεργίας. Η «Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Δυσλειτουργίας» (EDSS) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της σωματικής δυσλειτουργίας των ασθενών στη διάρκεια της παρούσας μελέτης (Kurtzke, 1983). Ο βαθμός δυσλειτουργίας προκύπτει από τη συνεκτίμηση των ευρημάτων της νευρολογικής εξέτασης και της

114 101 ικανότητας βάδισης του ασθενή. Η βαθμολογία κυμαίνεται από 0.0 έως 10.0 και αντιπροσωπεύει το σύνολο των ελλειμμάτων του ασθενή σε μια δεδομένη χρονική στιγμή. Ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας ήταν 3.59 (Τ.Α. = 1.93). Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών παρουσιάζονται αναλυτικά στον Πίνακα 2 μαζί με το μέσο όρο της βαθμολογίας τους στις υποκλίμακες του ερωτηματολογίου της κόπωσης και της κατάθλιψης που παρουσιάζονται αναλυτικά στη συνέχεια (στην ενότητα Υλικό). Πίνακας 2. Οι μέσοι όροι (και οι τυπικές αποκλίσεις) των κλινικών χαρακτηριστικών της ομάδας των ασθενών (Ν = 38). Ασθενείς με ΣΚΠ (Ν = 38) Μ.Ο. (Τ.Α.) Διάρκεια της νόσου (6.17) EDSS- Σωματική δυσλειτουργία 3.59 (1.93) MFI- Γενική κόπωση (4.08) MFI- Σωματική κόπωση (4.66) MFI- Νοητική κόπωση 9.03 (3.74) MFI- Ελαττωμένη δραστηριότητα 9.31 (4.11) MFI- Μειωμένο κίνητρο 7.03 (2.87) BDI-Σύνολο (7.98) BDI-Σύντομη μορφή 3.96 (3.38)

115 102 Επίσης, μια υποομάδα 19 ασθενών (7 άντρες), εκ των οποίων οι 14 ασθενείς παρουσίαζαν υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα μορφή και οι πέντε ασθενείς την προϊούσα μορφή της νόσου, έλαβαν μέρος σε α) ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο με ανάπτυξη διάταξης συνδυασμένης ΗΕΓραφικής καταγραφής και διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού (TMS-EEG) και β) μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI). Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν δεν παρουσίαζαν διαφορές από την ομάδα των υγιών (Ν = 29) ως προς το φύλο [X 2 (1, Ν = 45) =.375, p >.05], την ηλικία [t(45) = 1.287, p >.05] και τα χρόνια της εκπαίδευσης [t(45) = 1.319, p >.05]. Ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν έτη (Τ.Α. = 8.59) και η μέση διάρκεια εκπαίδευσης ήταν έτη (Τ.Α. = 1.91). Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν έτη (Τ.Α. = 4.91) και ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας ήταν 3.54 (Τ.Α. = 2.07). Όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνταν από το ειδικό ιατρείο της ΣΚΠ που λειτουργεί στη Γ Νευρολογική κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Γεώργιος Παπανικολάου». Ως κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών από τη γνωστική εκτίμηση ορίστηκαν τα εξής: η ύπαρξη λοιπών νευρολογικών ή αναπτυξιακών διαταραχών, τα σοβαρά προβλήματα όρασης ή/και λεπτής κινητικότητας, η πρόσφατη λήψη κεντρικώς δρώντων φαρμάκων (με την εξαίρεση ανοσοτροποποιητικών ή ανοσοκατασταλτικών σκευασμάτων), η παρατεταμένη στέρηση ύπνου ή η έντονη κόπωση κατά το τελευταίο εικοσιτετράωρο, καθώς και η αδυναμία συνεργασίας για τη πραγματοποίηση της εξέτασης. Επίσης, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με βαθμολογία μικρότερη από 26 πόντους στη δοκιμασία M ini M en tal Stat e Examination (MMSE. Folstein et al., 1975) έτσι ώστε να αποκλειστούν τα άτομα με γενικευμένη γνωστική έκπτωση (Amato et al., Scarpazza et al., 2013).

116 103 Τα κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών από τη νευροφυσιολογική και νευροακτινολογική εξέταση περιελάμβαναν: α) την παρουσία σοβαρού βαθμού νοητικής ή ψυχικής διαταραχής (συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης), β) τη χρήση κεντρικώς δρώντων φαρμάκων (με την εξαίρεση ανοσοτροποποιητικών και ανοσοκατασταλτικών θεραπειών), γ) τις συνήθεις αντενδείξεις διενέργειας Διακρανιακού Μαγνητικού Ερεθισμού (Keel, Smith, & Wassermann, 2001) και ε) την αδυναμία συμμόρφωσης με τις πειραματικές διαδικασίες. Σε ό,τι αφορά των επιλογή των συμμετεχόντων στην ομάδα των υγιών, η λήψη ενός σύντομου κλινικού ιστορικού προηγήθηκε της γνωστικής εκτίμησης προκειμένου να αποκλειστούν τυχόν συμμετέχοντες με ιστορικό ψυχιατρικής ή νευρολογικής νόσου, χρήσης ουσιών, μαθησιακών δυσκολιών, ή/και με σημαντικά προβλήματα στην κίνηση ή/και την όραση. Όλοι οι συμμετέχοντες μιλούσαν την Ελληνική ως μητρική γλώσσα. Υλικό Παρακάτω περιγράφονται αναλυτικά οι δοκιμασίες που χορηγήθηκαν για την εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών, καθώς και τα ερωτηματολόγια που χρησιμοποιήθηκαν για τη αξιολόγηση της κατάθλιψης και της κόπωσης. Εκτίμηση της Εργαζόμενης Μνήμης Για την αξιολόγηση της ΕΜ, χορηγήθηκαν οι εξής δοκιμασίες που αξιολογούν όλα τα επιμέρους υποσυστήματα της ΕΜ σύμφωνα με το μοντέλο των Baddeley και Hitch (1974). Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν η ανάκληση σειράς ψηφίων, η ανάκληση λίστας λέξεων, η ανάκληση λίστας ψευδολέξεων, η ανάκληση θέσης κύβων, η ανάκληση οπτικών σχημάτων, η ανάκληση διαδρομών, η ανάκληση λέξεων

117 104 σε προτάσεις, η αντίστροφη ανάκληση σειράς ψηφίων, η αντίστροφη ανάκληση θέσης κύβων (Della Sela et al., Masoura et al., Pickering & Gathercole, Stavrakaki et al., 2012), η δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (Wechsler, Constantinidou & Ioannou, 2008) και η ελληνική δοκιμασία λεκτικής μάθησης (Vlahou et al., 2013), βασισμένη στη δοκιμασία λεκτικής μάθησης της Καλιφόρνια (Delis et al., 1987). Οι δοκιμασίες παρουσιάζονται αναλυτικά παρακάτω σύμφωνα με το υποσύστημα της ΕΜ που αξιολογούν. Φωνολογικό Κύκλωμα (Απλή Φωνολογική Βραχύχρονη Συγκράτηση) Οι δοκιμασίες ανάκληση σειράς ψηφίων, ανάκληση λίστας λέξεων και ανάκληση λίστας ψευδολέξεων χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του φωνολογικού κυκλώματος, ή αλλιώς της απλής φωνολογικής βραχύχρονης συγκράτησης. Οι τρεις δοκιμασίες αποτελούν μέρος της συστοιχίας αξιολόγησης της ΕΜ των Pickering και Gathercole (2001), έχουν προσαρμοστεί στην ελληνική γλώσσα και έχουν χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενες έρευνες με ενήλικες (Masoura et al., Stavrakaki et al., 2012). Ανάκληση Σειράς Ψηφίων Η δοκιμασία ανάκλησης σειράς ψηφίων περιλαμβάνει την προφορική παρουσίαση από τον εξεταστή αυξανόμενων σε δυσκολία αριθμό-σειρών με ρυθμό έναν αριθμό ανά δευτερόλεπτο. Αμέσως μετά την εκφώνηση μιας σειράς αριθμών, ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει τους αριθμούς με την ίδια σειρά που τους άκουσε. Για παράδειγμα, ο εξεταστής παρουσιάζει τη σειρά « » και ο εξεταζόμενος πρέπει να επαναλάβει αμέσως « ». Οι λίστες των αριθμών της δοκιμασίας είναι αύξουσας δυσκολίας καθώς οι αριθμοί που παρουσιάζονται σε μια

118 105 σειρά αυξάνονται σταδιακά με ανώτερο όριο τους εννέα αριθμούς. O εξεταζόμενος περνάει στο αμέσως επόμενο επίπεδο (δηλαδή αυξάνεται η σειρά κατά μία λέξη) κάθε φορά που καταφέρνει να απαντήσει σωστά σε τέσσερις από τις έξι προσπάθειες του επιπέδου. Όταν ο εξεταζόμενος κάνει τρία συνεχόμενα λάθη στο ίδιο επίπεδο, η δοκιμασία τερματίζεται. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0 Μέγιστη βαθμολογία = 54). Ανάκληση Λίστας Λέξεων Παρομοίως, η δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων αναφέρεται στην προφορική παρουσίαση καταλόγων λέξεων τις οποίες ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει με την ίδια σειρά. Για παράδειγμα, ο εξεταστής εκφωνεί τη λίστα λέξεων «κλειδί- άκρη- δίχτυ- νύφη- πουλί» και ο εξεταζόμενος πρέπει να επαναλάβει αμέσως «κλειδί- άκρη- δίχτυ- νύφη- πουλί». Ο αριθμός των λέξεων που παρουσιάζονται σε κάθε σειρά αυξάνεται σταδιακά με ανώτερο όριο τις εννέα λέξεις. Όπως και στην ανάκληση ψηφίων, ο εξεταζόμενος περνάει στο επόμενο επίπεδο κάθε φορά που καταφέρνει να δώσει τέσσερις σωστές απαντήσεις. Η δοκιμασία τερματίζεται όταν ο εξεταζόμενος κάνει τρία συνεχόμενα λάθη στο ίδιο επίπεδο. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Ανάκληση Λίστας Ψευδολέξεων Αντίστοιχα, στη δοκιμασία ανάκλησης λίστας ψευδολέξεων ο εξεταστής προφέρει τη λίστα ψευδολέξεων «κόρδια- μώλι- βρενιά- σχίρω» και ο εξεταζόμενος επαναλαμβάνει «κόρδια- μώλι- βρενιά- σχίρω». Ο αριθμός των ψευδολέξεων που παρουσιάζονται σε κάθε σειρά αυξάνεται σταδιακά με ανώτερο όριο τις εννέα

119 106 ψευδολέξεις, ενώ οι κανόνες αλλαγής επιπέδου και τερματισμού της δοκιμασίας είναι όμοιοι με αυτούς που περιγράφονται στις δύο προηγούμενες δοκιμασίες. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Οπτικοχωρικό Σημειωματάριο (Απλή χωροταξική και οπτική βραχύχρονη συγκράτηση) Η εκτίμηση του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, ή αλλιώς της απλής χωροταξικής και οπτικής βραχύχρονης συγκράτησης, πραγματοποιήθηκε με τις δοκιμασίες ανάκλησης θέσης κύβων, ανάκλησης διαδρομών και ανάκλησης οπτικών σχημάτων, οι οποίες έχουν προσαρμοστεί στην ελληνική γλώσσα και έχουν χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενες έρευνες με ενήλικες (Masoura et al., 2009). Συγκεκριμένα, η δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της χωροταξικής συγκράτησης και η δοκιμασία ανάκλησης οπτικών σχημάτων χορηγήθηκε για την αξιολόγηση της οπτικής συγκράτησης (Della Sela et al., Vandierendonck et al., 2004). Η δοκιμασία ανάκλησης διαδρομών αξιολογεί σφαιρικά τόσο την οπτική όσο και τη χωρική διάσταση της ΕΜ (Pickering, 2006). Ανάκληση Θέσης Κύβων Στη δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων, ο εξεταστής παρουσιάζει μια σειρά από τρισδιάστατους μικρούς κύβους που είναι τοποθετημένοι σε μια σταθερή ξύλινη επιφάνεια. Η ξύλινη επιφάνεια αποτελείται από εννέα συνολικά κύβους και ο εξεταστής αγγίζει ορισμένους με το δάκτυλό του με ρυθμό ένα κύβο ανά δευτερόλεπτο. Αμέσως μετά, ο εξεταζόμενος καλείται να αγγίξει με την ίδια σειρά

120 107 τους κύβους. Σταδιακά, ο αριθμός των κύβων που δείχνει ο εξεταστής αυξάνεται με ανώτατο όριο τους εννέα κύβους. Όπως και στις δοκιμασίες του φωνολογικού κυκλώματος, κάθε φορά που ο εξεταζόμενος καταφέρνει να απαντήσει σωστά σε τέσσερις από τις έξι προσπάθειες του ίδιου επιπέδου, περνάει στο αμέσως επόμενο επίπεδο. Όταν ο εξεταζόμενος κάνει τρία συνεχόμενα λάθη στο ίδιο επίπεδο, η δοκιμασία τερματίζεται. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Ανάκληση Διαδρομών Στη δοκιμασία ανάκλησης διαδρομών, ο εξεταστής παρουσιάζει ένα φύλλο μεγέθους Α4 που απεικονίζει ένα λαβύρινθο με ένα ανθρωπάκι στο κέντρο του σε μαύρο χρώμα, ενώ μια κόκκινη γραμμή προσδιορίζει τη διαδρομή που θα ακολουθήσει για να οδηγηθεί στην έξοδο του λαβυρίνθου. Σημειώνεται ότι, αν και υπάρχουν αρκετές διαδρομές εξόδου από τον λαβύρινθο, ο εξεταζόμενος καλείται να συγκρατήσει εκείνη που σημειώθηκε με την κόκκινη γραμμή. Η εικόνα παρουσιάζεται για περίπου τρία δευτερόλεπτα και, αμέσως μετά ζητείται από τον εξεταζόμενο να χαράξει τη διαδρομή που συγκράτησε σε ένα παρόμοιο λαβύρινθο. Ο βαθμός δυσκολίας αυξάνεται καθώς οι πτυχές του λαβύρινθου πληθαίνουν σταδιακά και μεγαλώνει η διαδρομή που πρέπει να συγκρατηθεί. Οι κανόνες αλλαγής επιπέδου και τερματισμού της δοκιμασίας είναι όμοιοι με αυτούς που περιγράφονται στη δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54).

121 108 Ανάκληση Οπτικών Σχημάτων Η δοκιμασία ανάκλησης οπτικών σχημάτων περιλαμβάνει τη σταδιακή παρουσίαση από τον εξεταστή 42 σχημάτων που αποτελούνται από επιμέρους λευκά και μαύρα μικρά τετράγωνα. Ο εξεταζόμενος έχει μπροστά του τα ίδια σχήματα με τη διαφορά ότι όλα τα επιμέρους τετράγωνα είναι λευκά. Ο εξεταστής παρουσιάζει κάθε σχήμα για τρία δευτερόλεπτα και στη συνέχεια ο εξεταζόμενος καλείται να σκιάσει τα ίδια τετράγωνα στο λευκό σχήμα που έχει μπροστά του έτσι ώστε να γίνει όμοιο με το αρχικό σχήμα. Το επίπεδο δυσκολίας αυξάνεται καθώς ο αριθμός των μαύρων τετραγώνων που πρέπει να συγκρατηθούν σε κάθε σχήμα μεγαλώνει με μέγιστο όριο τα 14 μαύρα τετράγωνα. Σημειώνεται ότι στη δοκιμασία ανάκλησης οπτικών σχημάτων, κάθε επιμέρους επίπεδο αποτελείται από τρεις προσπάθειες ίσης δυσκολίας (αντί για έξι) και απαιτείται να είναι λανθασμένες και οι τρεις απαντήσεις σε ένα επίπεδο προκειμένου να τερματιστεί η χορήγηση (Della Sela et al., 1997). Ένας βαθμός για καθεμία από τις τρεις προσπάθειες των 14 επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 42). Κεντρικός Επεξεργαστής (Σύνθετη Φωνολογική και Οπτικοχωρική Εργαζόμενη μνήμη) Η δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις, βασισμένη στη δοκιμασία αναγνωστικού πεδίου της ΕΜ των Daneman και Carpenter (1980), και η δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης σειράς ψηφίων χορηγήθηκαν για την εκτίμηση της ικανότητας της σύνθετης φωνολογικής ΕΜ, ενώ η δοκιμασία αντίστροφη ανάκληση θέσης κύβων για την εκτίμηση της ικανότητας της σύνθετης οπτικοχωρικής ΕΜ (Masoura et al., 2009). Και οι τρεις δοκιμασίες θεωρείται ότι εμπλέκουν τον κεντρικό

122 109 επεξεργαστή καθώς απαιτούν ταυτόχρονα την ενεργητική επεξεργασία και την αποθήκευση των ακολουθιών που παρουσιάζονται από τον εξεταστή. Ανάκληση Λέξεων σε Προτάσεις Η δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις περιλαμβάνει την παρουσίαση μιας σειράς από σύντομες προτάσεις και ο εξεταζόμενος καλείται 1) να κρίνει εάν κάθε πρόταση που άκουσε έχει λογικό νόημα ή όχι και 2) να ανακαλέσει με την ίδια σειρά την τελευταία λέξη κάθε πρότασης μετά το τέλος της παρουσίασης της σειράς των προτάσεων. Για παράδειγμα, σε μια σειρά από δύο προτάσεις, ο εξεταζόμενος ακούει την πρόταση «οι γάτες έχουν πόδια» και κρίνει ότι έχει νόημα, στη συνέχεια ακούει την πρόταση «οι μπανάνες κάνουν ποδήλατο» και κρίνει ότι δεν έχει νόημα. Αμέσως μετά αναφέρει στον εξεταστή «πόδια» και «ποδήλατο». Ο βαθμός της δυσκολίας αυξάνει σταδιακά με μέγιστο όριο τις εννέα προτάσεις στην ίδια σειρά. Ο εξεταζόμενος περνάει στο αμέσως επόμενο επίπεδο κάθε φορά που καταφέρνει να απαντήσει σωστά σε τέσσερις από τις έξι προσπάθειες του ίδιου επιπέδου. Όταν ο εξεταζόμενος κάνει τρία συνεχόμενα λάθη στο ίδιο επίπεδο, η δοκιμασία τερματίζεται. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Αντίστροφη Ανάκληση Σειράς Ψηφίων Η δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης σειράς ψηφίων αποτελεί την ανεστραμμένη χορήγηση της δοκιμασίας ανάκλησης σειράς ψηφίων. Κάθε φορά που ο εξεταστής παρουσιάζει μια σειρά από αριθμούς, ο εξεταζόμενος καλείται να τους ανακαλέσει με την αντίστροφη σειρά ξεκινώντας από τον τελευταίο αριθμό που άκουσε. Για παράδειγμα, ο εξεταστής παρουσιάζει τη σειρά « » και ο

123 110 εξεταζόμενος πρέπει να επαναλάβει αμέσως « ». Ο βαθμός της δυσκολίας αυξάνει σταδιακά με μέγιστο όριο τα εννέα ψηφία στην ίδια σειρά και οι κανόνες αλλαγής επιπέδου και τερματισμού της δοκιμασίας είναι όμοιοι με αυτούς που περιγράφονται στην προηγούμενη δοκιμασία. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Αντίστροφη Ανάκληση Θέσης Κύβων Αντίστοιχα, στη δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης θέσης κύβων ο εξεταστής αγγίζει μια σειρά από κύβους και ο εξεταζόμενος καλείται να αγγίξει τους ίδιους κύβους με την αντίστροφη σειρά, δηλαδή ξεκινώντας από τον τελευταίο που άγγιξε ο εξεταστής και ολοκληρώνοντας με τον πρώτο κύβο. Όπως και στις δύο προηγούμενες δοκιμασίες, ο βαθμός της δυσκολίας αυξάνει σταδιακά με μέγιστο όριο τους εννέα κύβους στην ίδια σειρά ακολουθώντας τους ίδιους κανόνες αλλαγής επιπέδου και τερματισμού της δοκιμασίας. Ένας βαθμός δίνεται για καθεμία από τις έξι προσπάθειες των εννέα επιπέδων (Ελάχιστη βαθμολογία = 0, Μέγιστη βαθμολογία = 54). Διαχειριστής επεισοδίων (Άμεση συγκράτηση ενοποιημένων πληροφοριών) Η δοκιμασία της λεκτικής μάθησης και η δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών του Wechsler χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση του διαχειριστή επεισοδίων. Οι δύο δοκιμασίες έχουν χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενες έρευνες ως δείκτες της λειτουργίας του διαχειριστή επεισοδίων της ΕΜ (Allen et al., Baddeley & Wilson, Berlingeri et al., Fuso et al., για επισκόπηση, βλ. Nobre, 2013).

124 111 Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης Στην ελληνική δοκιμασία λεκτικής μάθησης (Greek Verbal Learning Test, GVLT. Vlahou et al., 2013), η οποία είναι βασισμένη στη δοκιμασία λεκτικής μάθησης της Καλιφόρνια (California Verbal Learning Test, CVLT. Delis et al., 1987), ο εξεταζόμενος ακούει πέντε φορές μια λίστα με 16 λέξεις από τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες και κάθε φορά καλείται να ανακαλέσει όσο το δυνατόν περισσότερες λέξεις με τυχαία σειρά. Αμέσως μετά, μια νέα λίστα (λίστα παρεμβολής) με 16 διαφορετικές λέξεις παρουσιάζεται μια φορά και ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει τα στοιχεία της. Οι εξαρτημένες μεταβλητές που μελετήθηκαν ως δείκτες της λειτουργίας του διαχειριστή επεισοδίων, σε συμφωνία με τους Allen και συνεργάτες (2010), περιλαμβάνουν τον αριθμό των ανακληθέντων λέξεων μετά την πρώτη παρουσίαση της πρώτης λίστας (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 16) και τον αριθμό των ανακληθέντων λέξεων της λίστας παρεμβολής (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 16). Δοκιμασία Άμεσης Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών Στη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (Λογική Μνήμη Ι, Wechsler Memory Scale-III. Wechsler, Constantinidou & Ioannou, 2008), ο εξεταστής διαβάζει δύο σύντομες ιστορίες και, αμέσως μετά από καθεμία, ζητάει από τον εξεταζόμενο να ανακαλέσει όσο το δυνατόν περισσότερα στοιχεία της. Κάθε ιστορία αναλύεται για τις ανάγκες της βαθμολόγησης σε 22 επιμέρους στοιχεία και δίνεται ένας βαθμός για κάθε στοιχείο που ανακαλείται ορθά στις δύο ιστορίες (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 44).

125 112 Πρόσθετοι δείκτες της μνημονικής λειτουργίας Η δοκιμασία λεκτικής μάθησης και η δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών παρέχουν πρόσθετους δείκτες της μνημονικής λειτουργίας, οι οποίοι χρησιμοποιήθηκαν στις αναλύσεις της παρούσας μελέτης. Πιο συγκεκριμένα, υπολογίστηκαν οι εξής μεταβλητές: Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών- Καθυστερημένη Ανάκληση (Λογική Μνήμη ΙΙ, Wechsler Memory Scale-III. Wechsler, Constantinidou & Ioannou, 2008) Περίπου 30 λεπτά μετά την παρουσίαση των δύο ιστοριών της δοκιμασίας άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών, ο εξεταζόμενος καλείται να ανακαλέσει και πάλι όσα περισσότερα στοιχεία θυμάται από τις δύο ιστορίες. Κάθε ιστορία αναλύεται σε 22 επιμέρους στοιχεία, όπως στην άμεση ανάκληση. Επίσης, μελετήθηκε το σύνολο των ανακληθέντων στοιχείων των ιστοριών ως δείκτης της καθυστερημένης ανάκλησης επεισοδίων (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 44 βαθμοί). Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε σύγκριση του συνόλου των ανακληθέντων στοιχείων στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών κατά την άμεση και καθυστερημένη ανάκληση που παρέχει μια ακόμη εκτίμηση της ικανότητας αποθήκευσης των πληροφοριών. Δοκιμασία λεκτικής μάθησης (Vlahou et al., 2013) 1) το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων από την πρώτη έως και την πέμπτη παρουσίαση της πρώτης λίστας (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 80) χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης της κωδικοποιήσης των πληροφοριών και της ικανότητας μάθησης.

126 113 2) το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων της πρώτης λίστας μετά από σύντομη καθυστέρηση (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 16 βαθμοί) χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης της βραχύχρονης συγκράτησης. 3) το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων της πρώτης λίστας μετά από μακρόχρονη καθυστέρηση (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 16 βαθμοί) ως δείκτης της ΜΜ. 4) το σύνολο των λέξεων της πρώτης λίστας που αναγνωρίστηκαν ορθά (Ελάχιστη τιμή = 0, Μέγιστη τιμή = 16 βαθμοί) χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης της ικανότητας αναγνώρισης. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκαν οι εξής συγκρίσεις μεταξύ των ανωτέρω μεταβλητών προκειμένου να διερευνηθεί το στάδιο όπου εντοπίζεται η μνημονική έκπτωση: 1) το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων από την πρώτη παρουσίαση της πρώτης λίστας συγκρίθηκε με το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων από την πέμπτη παρουσίαση της πρώτης λίστας στη δοκιμασία λεκτικής μάθησης για την αξιολόγηση της ικανότητας κωδικοποίησης των πληροφοριών και της ικανότητας μάθησης. 2) ο δείκτης της βραχύχρονης συγκράτησης με το δείκτη της μακρόχρονης συγκράτησης για την εκτίμηση της ικανότητας αποθήκευσης των πληροφοριών 3) το σύνολο των λέξεων που ανακλήθηκαν ορθώς (μέσω της αναγνώρισης) συγκρίθηκε με την ανάκληση μετά από μακρόχρονη καθυστέρηση για την εκτίμηση της ικανότητας ανάκλησης των πληροφοριών.

127 114 Εκτίμηση των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής Αναστολή της αντίδρασης Για την εκτίμηση της αναστολής της αντίδρασης χρησιμοποιήθηκε η Δοκιμασία Χρωμάτων και Λέξεων (Stroop Color and Word Test. Golden, Zalonis et al., 2009). Η δοκιμασία περιλαμβάνει τρεις διαφορετικές συνθήκες, στις οποίες ο εξεταζόμενος έχει στη διάθεσή του 45 δευτερόλεπτα. Στην πρώτη συνθήκη, ο εξεταζόμενος καλείται να διαβάσει, όσο το δυνατόν ταχύτερα, μια σειρά από τυπωμένες με μαύρο μελάνι λέξεις (κόκκινο, πράσινο, μπλε) που παρουσιάζονται κάθετα σε στήλες. Η δεύτερη συνθήκη διαφέρει στο ότι οι λέξεις αντικαθίστανται από σύμβολα (ΧΧΧ) τυπωμένα με διαφορετικά χρώματα και ο εξεταζόμενος αναφέρει τα χρώματα. Στην τρίτη συνθήκη, παρουσιάζονται οι λέξεις τυπωμένες με διαφορετικά χρώματα (κόκκινο, πράσινο κ. α) και ο εξεταζόμενος καλείται να αναφέρει το χρώμα με το οποίο είναι τυπωμένες οι λέξεις, παραβλέποντας το περιεχόμενό τους. Δημιουργήθηκαν τρεις ξεχωριστές μεταβλητές από το σύνολο των λέξεων που πρόλαβε να αναγνώσει ο εξεταζόμενος μέγιστη τιμή τους 60 βαθμούς για κάθεμια από τις τρεις συνθήκες. Επίσης, δημιουργήθηκε η μεταβλητή «Παρεμβολή», μετά την αφαίρεση της τρίτης συνθήκης από τη δεύτερη συνθήκη, όπου όσο μεγαλύτερη είναι η βαθμολογία τόσο μεγαλύτερη αξιολογείται η παρεμβολή (Golden & Golden, 2002). Με δεδομένο ότι οι περισσότερες δοκιμασίες δεν αξιολογούν μεμονομένα τις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες, σημεiώνεται ότι εκτός από την αναστολή της αντίδρασης, η δοκιμασία χρωμάτων και λέξεων του Stroop αξιολογεί τη γνωστική ευελιξία (Homack & Riccio, Spreen & Strauss, Stroop, 1935).

128 115 Γνωστική ευελιξία Για την εκτίμηση της γνωστικής ευελιξίας χρησιμοποιήθηκε η Δοκιμασία Οπτικοκινητικής Ιχνηλάτησης (Trail Making Test, TMT. Armitage, Vlahou & Kosmidis, 2002). Η δοκιμασία αποτελείται από δύο ξεχωριστά μέρη: Στο πρώτο μέρος ο εξεταζόμενος καλείται να ενώσει, με τη σειρά και όσο το δυνατόν ταχύτερα, τους αριθμούς που παρουσιάζονται τυχαία διασκορπισμένοι σε ένα φύλλο χαρτί. Στο δεύτερο μέρος, ο εξεταζόμενος καλείται να ενώσει τους αριθμούς και τα γράμματα που παρουσιάζονται τυχαία διασκορπισμένα σε ένα φύλλο χαρτί, εναλλάσσοντας συνεχώς ανάμεσα σε αριθμούς και γράμματα. Για παράδειγμα, καλείται να ενώσει από το 1 στο Α, από το Α στο 2, από το 2 στο Β κ.τ.λ. Οι μεταβλητές που μελετήθηκαν αφορούν στο χρόνο που χρειάστηκε για να ολοκληρωθεί το πρώτο και το δεύτερο μέρος της δοκιμασίας, καθώς και τη διαφορά ανάμεσα στο χρόνο των δύο δοκιμασιών (Δεύτερο Μέρος Πρώτο Μέρος). Εκτός από τη γνωστική ευελιξία, σύμφωνα με τους Sanchez-Cubillo και συνεργάτες (2009), το πρώτο μέρος της δοκιμασίας οπτικοκινητικής ιχνηλάτησης αξιολογεί τις οπτικοχωρικές ικανότητες, το δεύτερο μέρος αξιολογεί την ανανέωση μαζί με τον εκτελεστικό έλεγχο της προσοχής και ο δείκτης «Δεύτερο Μέρος Πρώτο Μέρος» παρέχει μια ξεχωριστή εκτίμηση του εκτελεστικού ελέγχου της προσοχής. Επιπλέον, για την εκτίμηση της γνωστικής ευελιξίας χρησιμοποιήθηκε και η Δοκιμασία Ταξινόμησης Καρτών του Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test- WCST. Heaton, Chelune, Talley, Kay & Curtiss, Αρετούλη & Κοσμίδου, 2005). Ο εξεταζόμενος καλείται να αντιστοιχίσει σε μια από τις τέσσερις κάρτεςκλειδιά που βρίσκονται μπροστά του, 128 κάρτες με σχήματα που διαφέρουν ως προς το είδος (τετράγωνο, κύκλος, τρίγωνο, αστέρι), την ποσότητα (ένα έως τέσσερα

129 116 σχήματα) και το χρώμα (κόκκινο, κίτρινο, πράσινο, μπλε). Ο εξεταστής δεν υποδεικνύει με ποιον τρόπο θα πρέπει να αντιστοιχηθούν οι κάρτες, αλλά κάθε φορά δίνει ανατροφοδότηση σχετικά με την επιλογή του εξεταζόμενου (σωστό ή λάθος). Το κριτήριο (είδος, χρώμα ή ποσότητα), σύμφωνα με το οποίο η επιλογή κρίνεται ως σωστή ή λανθασμένη, αλλάζει από τον εξεταστή χωρίς προειδοποίηση μετά την ορθή συμπλήρωση μιας κατηγορίας, δηλαδή κάθε δέκα διαδοχικές σωστές απαντήσεις του εξεταζόμενου. Η δοκιμασία ολοκληρώνεται μόλις συμπληρωθούν έξι διαφορετικές κατηγορίες ή όταν εξαντληθούν οι 128 κάρτες. Ως μεταβλητές μελετήθηκαν το σύνολο των σωστών απαντήσεων, το σύνολο των προσπαθειών μέχρι την ολοκλήρωση της δοκιμασίας και ο αριθμός των προσπαθειών μέχρι να συμπληρωθεί η πρώτη κατηγορία. Η δοκιμασία ταξινόμησης καρτών του Wisconsin χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των τριών βασικών επιτελικών λειτουργιών (γνωστική ευελιξία, ανανέωση και αναστολή της αντίδρασης) αλλά φάινεται πως εκτιμά κατά κύριο λόγο τη γνωστική ευελιξία (Eling, Derck, & Maes, 2008). Γνωστική ανανέωση Για την εκτίμηση της γνωστικής ανανέωσης χρησιμοποιήθηκε η ελληνική Δοκιμασία Λεκτικής Ροής (Greek Verbal Fluency Task, VFT. Kosmidis, Vlahou, Panagiotaki, & Kioseoglou, 2004). Ο εξεταζόμενος καλείται να εκφέρει στη διάρκεια ενός λεπτού όσες περισσότερες λέξεις μπορεί να θυμηθεί από μια κατηγορία που ορίζει ο εξεταστής. Η κατηγορία είναι είτε σημασιολογική (Ζώα, Φρούτα και Αντικείμενα), είτε φωνολογική (λέξεις που ξεκινούν από Χ, Σ και Α). Οι μεταβλητές που μελετήθηκαν περιλαμβάνουν το σύνολο των λέξεων από τις τρεις σημασιολογικές κατηγορίες και το σύνολο των λέξεων από τις τρεις φωνολογικές κατηγορίες. Κάθε λέξη από τις επιμέρους κατηγορίες βαθμολογείται με ένα βαθμό

130 117 και συνεπώς όσες περισσότερες λέξεις αναφέρει ο εξεταζόμενος για κάθε κατηγορία, τόσο αυξάνεται η βαθμολογία που λαμβάνει στις ανωτέρω μεταβλητές. Σύμφωνα με τους Miyake et al. (2000), και οι τρεις επιτελικές λειτουργίες απαιτούνται για την εκτέλεση της δοκιμασίας της λεκτικής ροής: η ανανέωση (με συνεχή έλεγχο των αναπαραστάσεων στην ΕΜ), η γνωστική ευελιξία (ανάμεσα στις επιμέρους κατηγορίες) και η αναστολή (των κυρίαρχων απαντήσεων). Εκτίμηση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών Για την εκτίμηση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών χρησιμοποιήθηκε η Δοκιμασία Αντιστοίχισης Συμβόλων σε Ψηφία- Προφορική Χορήγηση (Symbol Digit Modalities Test- Oral form, SDMT. Smith, Argirokastritou, Samanda, & Messinis. 2005). Ο εξεταζόμενος καλείται να αντιστοιχήσει μια σειρά από σύμβολα σε συγκεκριμένους αριθμούς, όσο το δυνατόν ταχύτερα στη διάρκεια 90 δευτερολέπτων, σύμφωνα με ένα αρχικό σχέδιο- πρότυπο που έχει μπροστά του σε όλη τη διάρκεια της δοκιμασίας. Το σύνολο των ορθών αντιστοιχίσεων συμβόλων σε ψηφία είναι η μεταβλητή που μελετήθηκε. Η δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της ταχύτητας επεξεργασίας των πληροφοριών και της ικανότητας οπτικής ανίχνευσης (Spreen & Strauss, 1998). Κατάθλιψη Αυτό-αξιολόγηση της κατάθλιψης Το Ερωτηματολόγιο της Κατάθλιψης του Beck- II (Beck Depression Invertory- II, BDI-II, Beck, Steer, & Brown, Fountoulakis et al., 2003) είναι ένα ερωτηματολόγιο αυτό-αξιολόγησης που αποτελεί την πλέον διαδεδομένη δοκιμασία για την εκτίμηση της κατάθλιψης στο γενικό πληθυσμό (Wallin, Wilken, Turner,

131 118 Williams, & Kane, 2006). Ο εξεταζόμενος καλείται να απαντήσει με τη μέθοδο των πολλαπλών επιλογών σε 21 ερωτήσεις και να επιλέξει ανάμεσα σε τέσσερις διαφορετικές απαντήσεις, εκείνη που περιγράφει πιο πιστά τη διάθεσή του κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων εβδομάδων. Κάθε απάντηση λαμβάνει μηδέν έως τρεις βαθμούς ανάλογα με την ένταση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων που βίωσε τις δύο τελευταίες εβδομάδες. Η μεγαλύτερη βαθμολογία αντιστοιχεί σε εντονότερη καταθλιπτική διάθεση και η μέγιστη δυνατή βαθμολογία είναι 63 βαθμοί. Το ερωτηματολόγιο έχει μεταφραστεί και σταθμιστεί στα ελληνικά (Fountoulakis et al., 2003) και έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ποικίλα νευρολογικά νοσήματα (Lykouras et al., 1998). Σε μια προσπάθεια να διαχωριστεί η επίδραση της κόπωσης από την κατάθλιψη, με δεδομένο ότι η διάγνωση της κατάθλιψης περιλαμβάνει την αξιολόγηση του αισθήματος της κόπωσης, έχει αναπτυχθεί μια σύντομη μορφή του BDI- II (BDI-Fast Screen. Beck, Steer, & Brown, Papathanasiou, Messinis, Georgiou, & Papathanasopoulos, 2014) με την οποία διαχωρίζεται η κατάθλιψη από το αίσθημα της κόπωσης και τους λοιπούς πιθανούς εμπλεκόμενους παράγοντες, όπως η φαρμακευτική αγωγή και η σωματική δυσλειτουργία (Wang & Gorenstein, 2013a). Η ανάγκη για τη δημιουργία μιας σύντομης μορφής της δοκιμασίας προέκυψε από τη διαπίστωση ότι τα βιολογικά και συμπεριφορικά προβλήματα που αξιολογούνται από ορισμένες ερωτήσεις στην αρχική μορφή της, ενδέχεται να προκαλούνται από την ίδια την ασθένεια ή/και τη φαρμακευτική αγωγή και συνεπώς να οδηγούν λανθασμένα στη διάγνωση της κατάθλιψης (Wang & Gorenstein, 2013b). Η σύντομη μορφής του BDI-II aποτελείται από εφτά επιμέρους ερωτήσεις που αντιστοιχούν στα ερωτήματα ένα έως τέσσερα και εφτά έως εννέα της αρχικής μορφής του BDI-II και η βαθμολόγησή του είναι παρόμοια, με μέγιστη βαθμολογία

132 119 τους 21 βαθμούς. Η εγκυρότητα του BDI-FS έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΣΚΠ (Benedict, Fishman, McClellan, Bakshi, & Weinstock-Guttman, Papathanasiou et al., 2014). Τόσο η βαθμολογία στο σύνολο του ερωτηματολογίου όσο και στη σύντομη μορφή του λήφθηκαν υπόψη στις αναλύσεις της παρούσας μελέτης, έτσι ώστε να μελετηθούν τυχόν διαφορές μεταξύ των δύο μετρήσεων ως προς τη συσχέτισή τους με τις γνωστικές λειτουργίες. Κόπωση Αυτό-αξιολόγηση της κόπωσης To Πολυδιάστατο Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης της Κόπωσης (Multidimensional Fatigue Scale, Smets, Garsesen, Bonke, & De Haes, Lyrakos, Spyropoulos, Xatziagelaki, Tinas, & Kostopanagiotou, 2013) είναι ένα ερωτηματολόγιο αυτό-αξιολόγησης όπου ο εξεταζόμενος καλείται να απαντήσει σε είκοσι δηλώσεις σχετικά με την κόπωση που βίωσε τις τελευταίες εβδομάδες. Οι είκοσι ερωτήσεις δημιουργούν πέντε ξεχωριστές υποκλίμακες και συγκεκριμένα τη γενική κόπωση, τη σωματική κόπωση, τη νοητική κόπωση, τη μειωμένη βούληση και την ελαττωμένη δραστηριότητα. Η γενική κόπωση περιλαμβάνει γενικές δηλώσεις για το αίσθημα της κόπωσης και τη μειωμένη λειτουργικότητα του ασθενή. Η σωματική κόπωση περιλαμβάνει δηλώσεις για τα βιολογικά συμπτώματα που συνδέονται με την κόπωση και η νοητική κόπωση αναφέρεται στις γνωστικές λειτουργίες, όπως η αδυναμία συγκέντρωσης, η απώλεια της καθημερινής μνήμης κ.α. Η μειωμένη βούληση αναφέρεται στην έλλειψη κινήτρων για την έναρξη μιας δραστηριότητας, ενώ η ελαττωμένη δραστηριότητα στην ελλιπή εκτέλεση δραστηριοτήτων ως αποτέλεσμα του αισθήματος κόπωσης. Κάθε υποκλίμακα περιλαμβάνει πέντε δηλώσεις οι οποίες αξιολογούνται με μια πέντε σημείων κλίμακα

133 120 τύπου Likert. Ο εξεταζόμενος συμπληρώνει ένα Χ σε ένα από τα πέντε σημεία της κλίμακας ανάλογα με το βαθμό συμφωνίας ή διαφωνίας του με την κάθε δήλωση. Σε κάθε υποκλίμακα, η βαθμολογία κυμαίνεται από τέσσερα έως 20, με τη μεγαλύτερη βαθμολογία να αντιστοιχεί σε εντονότερο αίσθημα κόπωσης. Το ερωτηματολόγιο έχει χρησιμοποιηθεί τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε διαφορετικές ομάδες ασθενών, ανάμεσά τους και οι ασθενείς με ΣΚΠ (Hagelin, Wengström, Runesdotter, & Fürs, Schwarz, Kraus, & Hinz, 2003).

134 121 Τεχνολογικός εξοπλισμός Α. Ηλεκτροφυσιολογικά Δεδομένα Το ΗΕΓράφημα υψηλής πυκνότητας (high-density EEG) διενεργήθηκε σε ηλεκτρικά απομονωμένες συνθήκες με ΗΕΓράφο 64 καναλιών συμβατό με Διακρανιακό Μαγνητικό Ερεθισμό (eximia, Nexstim Oy,Finland) στο Εργαστήριο Διακρανιακού Μαγνητικού Ερεθισμού του Α.Π.Θ (Αναπληρωτής Καθηγητής Β. Κ. Κιμισκίδης). Για τον ερεθισμό του εγκεφάλου χρησιμοποιήθηκε ερεθιστής MagPro X100 (MagVenture A/S, Farum, Denmark) και κυκλικό πηνίο 114-mm (MC-125). Η επιλογή του συγκεκριμένου πηνίου, έναντι του εστιακού πηνίου σχήματος 8, έγινε με βάση το γεγονός ότι τα υπό μελέτη γνωστικά δίκτυα έχουν εκτεταμένη φλοιική κατανομή και συνεπώς το κυκλικό πηνίο που επιτυγχάνει τον αμφοτερόπλευρο ερεθισμό του εγκεφάλου θεωρήθηκε ως το πλέον κατάλληλο. Χορηγήθηκαν μονήρη διφασικά ερεθίσματα με το πηνίο επικεντρωμένο στην κορυφή της κεφαλής. Κατά τη διάρκεια του ερεθισμού καταβλήθηκε προσπάθεια να μειωθεί ο ήχος που σχετίζεται με τα μαγνητικά ερεθίσματα με τη χρήση της ακουστικής προστασίας (συσκευή ακουστικών MagVenture A/S, Farum, Denmark). Για τη μείωση του παράσιτου που προκαλούν τα μαγνητικά ερεθίσματα χρησιμοποιήθηκε η τεχνική των μικροπαρακεντήσεων των Julkunen και συνεργατών (2008). Κατά τη διάρκεια των συνεδριών του μαγνητικού ερεθισμού, το ΗΕΓ καταγράφονταν συνεχώς με 60 ηλεκτρόδια Ag/AgCl, ειδικά σχεδιασμένα ώστε να αποφεύγεται η υπερθέρμανσή τους από τα επαγώμενα ηλεκτρικά ρεύματα, τα οποία συνδέονταν με κατάλληλο ενισχυτή (eximia, Nexstim Ltd.,Helsinki, Finland). Το Ηλεκτροοφθαλμογράφημα (EOG) καταγραφόταν ταυτόχρονα. Κατά τη λήψη του σήματος, το ηλεκτρόδιο αναφοράς συνδέονταν στη δεξιά μαστοειδή και η γείωση τοποθετούνταν στο δεξιό ζυγωματικό οστούν σε απόσταση τέσσερα εκαστοστά. Τα ΗΕΓραφικά σήματα

135 122 φιλτράρονταν μεταξύ 0.1 και 500 Hz και ακολουθούσε δειγματοληψία με συχνότητα 1450 Hz και ακρίβεια 16-bit. Λήψη και προ-επεξεργασία ΗΕΓραφικών δεδομένων Η λήψη των TMS-EEG δεδομένων έγινε με βάση το ακόλουθο πρωτόκολλο. Καταρχήν, προσδιορίζονταν ο ουδός διέγερσης του κινητικού φλοιού (corticomotor threshold) με την προσαρμοστική τεχνική του Awiszus (Awiszus, 2003). Στη συνέχεια, καταγράφονταν το ΗΕΓ για πέντε λεπτά υπό συνθήκες ηρεμίας με άνοιγμα και κλείσιμο των ματιών κάθε 30 δευτερόλεπτα. Το βήμα αυτό είχε ως σκοπό την εξοικείωση του εξεταζόμενου με την ΗΕΓραφική καταγραφή. Ακολουθούσε η εξέταση ενδιαφέροντος (TMS-EEG) που περιελάμβανε πέντε λεπτά ΗΕΓ ηρεμίας με μάτια κλειστά και χορήγηση μαγνητικών ερεθισμάτων με ένταση 120% του ουδού ανά 15 δευτερόλεπτα. Το επίπεδο συνείδησης των εξεταζομένων παρακολουθούνταν συνεχώς (ΗΕΓραφικά και κλινικά) και παρέμενε σταθερό κατά τη διάρκεια της εξέτασης. Η προεπεξεργασία των TMS-EEG δεδομένων περιελάμβανε τα ακόλουθα στάδια: α) Απομάκρυνση παρασίτων. Ο διακρανιακός μαγνητικός ερεθισμός προκαλεί μηχανικής και ηλεκτρικής φύσης παράσιτα στο ΗΕΓραφικό σήμα που είναι αναγκαίο να απομακρυνθούν πριν την περαιτέρω ανάλυση του σήματος. Το κυριότερο από αυτά είναι ένα μεγάλου εύρους παράσιτο που εμφανίζεται ταυτόχρονα με τη χορήγηση του ερεθίσματος και διαρκεί λιγότερο από 20 ms. Το παράσιτο αυτό απομακρύνθηκε με τεχνικές πλήρωσης κενού (gap filling algorithms), όπως περιγράφεται στην έρευνα των Kimiskidis, Kugiumtzis, Papagiannopoulos και Vlaikidis (2013). Ενίοτε, ο μαγνητικός ερεθισμός προκαλεί μετακίνηση του επιπέδου

136 123 αναφοράς (baseline shift), πρόβλημα που απομακρύνθηκε με κατάλληλες τεχνικές (Kimiskidis et al., 2013). β) Εφαρμογή φίλτρου. Μετά την απομάκρυνση των παρασίτων, το σήμα φιλτράρεται (low pass frequency 0.01 Hz και high pass frequency 70 Hz, filter order 60) και η συχνότητα δειγματοληψίας μειώνεται στα 200 Hz. γ) Αλλαγή αναφοράς. Ακολουθεί αναφορά των ΗΕΓραφικών δεδομένων στο άπειρο (reference to infinity) (Yao, 2001). To συγκεκριμένο σχήμα αναφοράς θεωρείται ως το πλέον κατάλληλο για μελέτες συνδεσιμότητας εγκεφάλου (brain connectivity analysis) (Qin, Xu, & Yao, 2010). δ) Καθορισμός περιοχής ενδιαφέροντος. Η τελική ανάλυση διενεργείται: α) στο σύνολο των καναλιών (global network) και β) σε περιοχή ενδιαφέροντος (region of interest, ROI) που εντοπίζεται στην περιοχή του πλαγιοραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού (Dorsolateral Prefrontal Cortex) και περιλαμβάνει τα ηλεκτρόδια F1, F5, F7 στο αριστερό ημισφαίριο και F2, F6 & F8 στο δεξιό ημισφαίριο. Για την παρούσα υπομελέτη, χρησιμοποιήθηκαν τμήματα της καταγραφής διάρκειας δευτερόλεπτα αμέσως πριν και 300 milliseconds μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος. Τα τμήματα αυτά περιελάμβαναν, μετά τη μείωση της συχνότητας δειγματοληψίας, 283 σημειακά δεδομένα έκαστο. Σε κάθε υποκείμενο αναλύθηκαν 15 ελεύθερα παρασίτων ΗΕΓραφικά σήματα. Ανάλυση δεδομένων Η ανάλυση των ΗΕΓραφικών δεδομένων έγινε με την κατασκευή ηλεκτροφυσιολογικών εγκεφαλικών δικτύων (brain networks). Η ανάλυση δεδομένων έγινε από τον Καθηγητή Δ. Κουγιουμτζή (Τμήμα Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών, Πολυτεχνική Σχολή Α.Π.Θ.). Όπως αναφέρθηκε στην

137 124 ενότητα Εισαγωγή, μία κύρια υποκατηγορία μέτρων αιτιακής συνδεσιμότητας βασίζεται στην αιτιότητα κατά Granger. H έννοια αυτή βασίζεται στην άποψη ότι εάν η πρόβλεψη των μελλοντικών τιμών μίας χρονοσειράς μπορεί να βελτιωθεί με την ενσωμάτωση της γνώσης των παρελθουσών τιμών μίας δεύτερης χρονοσειράς, τότε η δεύτερη θεωρείται ότι ασκεί αιτιακή επίδραση στην πρώτη (Granger, 1969). Μία βασική διάκριση των μέτρων αιτιότητας κατά Granger είναι σε διμεταβλητά μέτρα (bivariate measures), που δεν συνυπολογίζουν την επίδραση άλλων μεταβλητών, και σε πολυμεταβλητά μέτρα, που λαμβάνουν υπόψιν την επίδραση άλλων μεταβλητών και συνεπώς μπορούν να εκτιμήσουν τις άμεσες αιτιακές σχέσεις. Σημειώνεται ότι η εκτίμηση των άμεσων αιτιακών σχέσεων σε δεδομένα από ΗΕΓράφο υψηλής πυκνότητας, δηλαδή με μεγάλο αριθμό καναλιών, εμφανίζει μία ιδιαίτερη μεθοδολογική δυσκολία, γνωστή στη βιβλιογραφία ως κατάρα της διαστατικότητας (curse of dimensionality). Mία από τις δυνατές προσεγγίσεις για την επίλυση του προβλήματος αυτού είναι η χρήση μέτρων όπως το Restricted conditional Granger causality index (RCGCI) και p-restricted conditional Granger causality index (p- RCGCI) (Siggiridou & Kugiumtzis, 2016). Συνεπώς, στο πλαίσιο της παρούσας μελέτης ως μέτρα συνδεσιμότητας (brain connectivity measures) χρησιμοποιήθηκαν τα Restricted conditional Granger causality index (RCGCI) και p-restricted conditional Granger causality index (p- RCGCI) (Siggiridou & Kugiumtzis, 2016). Tα μέτρα αυτά είναι αντιπροσωπευτικά μέτρα αιτιότητας κατά Granger μετά από προσαρμογή γραμμικών μοντέλων στο πεδίο του χρόνου και έχουν χρησιμοποιηθεί σε μελέτες συνδεσιμότητας με ΗΕΓ, τόσο σε ηρεμία όσο και μετά τη χορήγηση διακρανιακών μαγνητικών ερεθισμάτων (Siggiridou, Koutlis, Tsimpiris, Kimiskidis, & Kugiumtzis, 2015).

138 125 Για την ποσοτικοποίηση της συνδεσιμότητας πριν και μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος χρησιμοποιήθηκαν δύο μέτρα δικτύου (ισχύς και βαθμός) σε επίπεδο κόμβου (node-specific) και δικτύου (network). Ως φυγόκεντρη ισχύς (outstrength) ενός καναλιού (κόμβος) ορίζεται το άθροισμα των RCGCI τιμών των συνδέσεων από το συγκεκριμένο κανάλι σε καθένα από τα υπόλοιπα, ως κεντρομόλος ισχύς (in-strength) το άθροισμα των RCGCI τιμών από κάθε άλλο κανάλι προς το συγκεκριμένο κανάλι και ως ισχύς (strength) ο μέσος όρος της κεντρομόλου και φυγόκεντρης ισχύος. Παρομοίως ορίζεται ο κεντρομόλος βαθμός (in-degree), ο φυγόκεντρος βαθμός (out-degree) και ο βαθμός (degree) ενός καναλιού, αφού έχει προηγηθεί μετατροπή των σταθμισμένων συνδέσεων σε δυαδικές συνδέσεις θέτοντας 1 όποτε η τιμή του RCGCI είναι στατιστικά σημαντική. Τέλος, ορίζεται ως μέτρο δικτύου η μέση ισχύς (average strength) και ο μέσος βαθμός (average degree) όλων των καναλιών. Β. Νευροακτινολογικά δεδομένα Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν με τυπικό πρωτόκολλο μαγνητικής τομογραφίας για πολλαπλή σκλήρυνση σε τομογράφο 1.5Τ. Το πρωτόκολλο αυτό περιλαμβάνει T1SE (με και χωρίς χορήγηση σκιαστικού), T2TSE, FLAIR και DWI ακολουθίες. Δεν παρατηρήθηκαν εστίες πρόσληψης σκιαστικού. Οι μετρήσεις του όγκου βλαβών υψηλού σήματος στην Τ2 ακολουθία (T2-hyperintense lesion volume, T2LV) διενεργήθηκαν από την επίκουρη καθηγήτρια ακτινολογίας νευροακτινολογίας Δρ. Ευφροσύνη Παπαδάκη (Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης), χωρίς γνώση της ταυτότητας του εξεταζομένου, με ημιαυτόματη τεχνική διαχωρισμού (semi-automated segmentation technique). Συνοπτικά, πολλαπλές περιοχές ενδιαφέροντος (ROIs), που περιείχαν τις Τ2 βλάβες, περιχαρακώνονταν σε

139 126 κάθε διαδοχική τομή. Η κάλυψη (masking) των βλαβών έγινε με διαχωρισμό του σήματος με βάση το ιστόγραμμα έντασης των προκαθορισμένων ROIs. Ο διαχωρισμός της εικόνας και η μέτρηση του όγκου βλαβών έγινε με το λογισμικό Image J (Image J, 1.45, National Institute of Health, USA). Οι δείκτες της μαγνητικής τομογραφίας που μελετήθηκαν στην υποομάδα των ασθενών (n = 19) είναι οι εξής: Ο συνολικός όγκος Τ2 βλαβών (T2LL) υπολογίστηκε ως το άθροισμα των όγκων των μεμονωμένων βλαβών (Μ.Ο. = , Τ.Α. = ). Η μέτρηση του συνολικού όγκου του εγκεφάλου (Total brain volume, Μ.Ο. = , Τ.Α. = ) διενεργήθηκε επίσης με ημιαυτόματη μέθοδο, με τη χρήση ROIs που περιχαρακώνονταν από τον τεχνικό σε πολλαπλές διαδοχικές τομές, ώστε να περιλαμβάνουν το συνολικό εγκεφαλικό παρέγχυμα, και στη συνέχεια αυτόματη αφαίρεση του σήματος με ένταση ΕΝΥ. Τα MRI μέτρα ατροφίας του εγκεφάλου περιελάμβαναν το λόγο του εμβαδού του μεσολοβίου στη μέση οβελιαία γραμμή (mid-sagittal corpus callosum area) προς το λόγο του εμβαδού του ενδοκράνιου χώρου στη μέση οβελιαία γραμμή (midsagittal intracranial skull surface area, CC/MISS, Μ.Ο. = 1.72, Τ.Α. = 2.40) καθώς και το εύρος της τρίτης κοιλίας (THIRDVW, Μ.Ο. = , Τ.Α. = ). Η τελευταία παράμετρος μετρήθηκε με βάση τη μέθοδο των Benedict και συνεργατών (2004). Συνοπτικά, φέρονταν γραμμή, παράλληλα με τη διημισφαιρική σχισμή, στην τομή όπου η τρίτη κοιλία ήταν πλέον εμφανής. Για τη μέτρηση του εύρους φέρονταν δεύτερη γραμμή, κάθετη ως προς την πρώτη, στη μεσότητα αυτής (βλ. Σχήμα 2).

140 127 Σχήμα 2. Το εύρος της τρίτης κοιλίας (Α) και το εμβαδό μεσολοβίου-ενδοκράνιου χώρου στο οβελιαίο επίπεδο (Β). Διαδικασία Η γνωστική εκτίμηση και η λήψη των ηλεκτροφυσιολογικών και νευροακτινολογικών δεδομένων διενεργήθηκαν σε χρονική απόσταση τουλάχιστον 30 ημερών από την πιο πρόσφατη ώση της νόσου ή τη λήψη στεροειδών. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν μία φορά σε πλήρη έλεγχο κατά τη διάρκεια της

141 128 μελέτης με τη γνωστική αξιολόγηση να προηγείται πάντοτε της ηλεκτροφυσιολογικής και της νευροανατομικής εξέτασης. Η γνωστική εκτίμηση των συμμετεχόντων χωρίστηκε σε δύο διακριτά μέρη. Στο πρώτο μέρος αξιολογήθηκε η λειτουργία της ΕΜ, ενώ στο δεύτερο μέρος αξιολογήθηκαν άλλες γνωστικές λειτουργίες και πιο συγκεκριμένα η προσοχή, οι επιτελικές λειτουργίες, η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών καθώς και η MM. Μετά την ολοκλήρωση του πρώτου μέρους της εξέτασης, ακολουθούσε ένα σύντομο δεκάλεπτο διάλειμμα και αμέσως μετά, πριν την έναρξη του δεύτερου μέρους της εξέτασης, οι εξεταζόμενοι καλούνταν να συμπληρώσουν τα δύο ερωτηματολόγια αυτό-αξιολόγησης της κατάθλιψης και της κόπωσης. Προτού ξεκινήσει η χορήγηση κάθε γνωστικής δοκιμασίας, η εξετάστρια παρείχε συγκεκριμένες προφορικές οδηγίες και παραδείγματα, σύμφωνα με τις καθιερωμένες οδηγίες χορήγησης προκειμένου ο εξεταζόμενος να εξοικειωθεί με τη φύση και τις απαιτήσεις των δοκιμασιών. Όλες οι δοκιμασίες χορηγήθηκαν σε ήσυχο χώρο, με κατάλληλο φωτισμό και θερμοκρασία ενώ η εξετάστρια καθόταν σε ένα γραφείο απέναντι από τον εξεταζόμενο.

142 129 Στατιστική ανάλυση Η ομάδα των ασθενών και η ομάδα των υγιών ελέγχθηκαν για τυχόν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους ως προς την ηλικία και τα έτη εκπαίδευσης με τη στατιστική μέθοδο σύγκρισης ανεξάρτητων δειγμάτων t-test, καθώς και για διαφορές ως προς το φύλο με τον έλεγχο ανεξαρτησίας για κατηγορικές μεταβλητές Χ 2. Υπολογίστηκαν οι συντελεστές ασυμμετρίας και κύρτωσης για όλες τις μεταβλητές για να ελεγχθεί εάν οι μεταβλητές ακολουθούν κανονική κατανομή. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με χρήση των ακατέργαστων τιμών των μεταβλητών, καθώς και των σταθμισμένων τιμών τους ανάλογα με το σκοπό της ανάλυσης. H μέθοδος ανάλυσης διακύμανσης χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση της επίδοσης της ομάδας ελέγχου και της ομάδας των ασθενών στις ακατέργαστες τιμές όλων των γνωστικών μεταβλητών και υπολογίστηκε ο μέσος όρος, οι τυπικές αποκλίσεις και το μέγεθος της επίδρασης των διαφορών (Partial η 2 ) μεταξύ των δύο ομάδων για κάθε μεταβλητή. Η διαγνωστική εγκυρότητα των γνωστικών δοκιμασιών ελέγχθηκε με χρήση της καμπύλης λειτουργικών χαρακτηριστικών (Receiver Operating Characteristic Curve- ROC), η οποία αξιολογεί τη διαγνωστική ακρίβεια ενός γνωστικού εργαλείου και παρέχει μια σύγκριση της ακρίβειας δύο ή περισσότερων δοκιμασιών. Στόχος ήταν να εντοπιστούν οι δοκιμασίες που διακρίνουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τις δύο ομάδες (ασθενείς-υγιείς). Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (Area under ROC, AUROC) λαμβάνει τιμές από 0.5 έως 1.0, με τις μεγαλύτερες τιμές να αντικατοπτρίζουν την υψηλή διαγνωστική ακρίβεια ενός εργαλείου. Υπολογίστηκαν οι τιμές των περιοχών κάτω από τις καμπύλες ROC για όλες τις γνωστικές δοκιμασίες που χορηγήθηκαν, δημιουργήθηκαν οι γραφικές αναπαραστάσεις των δοκιμασιών της ΕΜ με υψηλό ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας

143 130 και επιλέχθηκαν οι δοκιμασίες που συγκεντρώνουν υψηλό ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας για τις περαιτέρω αναλύσεις. Στη συνέχεια, η ατομική επίδοση των ασθενών σε κάθε γνωστική δοκιμασία ξεχωριστά μετατράπηκε σε σταθμισμένες τιμές (Ζ-scores), ή αλλιώς σε «Δείκτες Τυπικής απόκλισης», με χρήση των τιμών του μέσου όρου και της τυπικής απόκλισης της επίδοσης της ομάδας ελέγχου, σύμφωνα με προηγούμενες έρευνες (Demery, Larson, Dixit, Bauerand, & Peristein, Drake, Carra, Allegri, & Luetic, Hardmeier et al., 2012). Με αυτό τον τρόπο, η επίδοση κάθε ασθενή παρουσιάζεται με όρους τυπικής απόκλισης από την ομάδα των υγιών και έτσι καθίσταται εφικτή α) η στάθμιση της επίδοσης των ασθενών σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του δείγματος της παρούσας μελέτης, β) η κατηγοριοποίηση σε ασθενείς με ή χωρίς έκπτωση σε κάθε μεταβλητή και γ) η δημιουργία γνωστικών δεικτών από το μέσο όρο των τιμών των επιμέρους, αντιπροσωπευτικών μεταβλητών (Hardmeier et al., 2012). Στην παρούσα μελέτη, οι δύο τυπικές αποκλίσεις από τους υγιείς χρησιμοποιήθηκαν ως κατώφλι της ένδειξης για τη γνωστική έκπτωση σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες (Achiron et al., Schulz, Kopp, Kunkel, & Faiss, 2006). Επίσης, δημιουργήθηκαν οι ακόλουθοι δείκτες: ο δείκτης «Εργαζόμενη Μνήμη» από το μέσο όρο των δοκιμασιών που παρουσίασαν τη μεγαλύτερη ευαισθησία και ακρίβεια στο διαχωρισμό των ασθενών από τους υγιείς (η δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων για το φωνολογικό κύκλωμα, η δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων για τη χωροταξική διάσταση του οπτικοχωρικού σημειωματάριου, η δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων σε προτάσεις για τον κεντρικό επεξεργαστή και η δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών για το διαχειριστή επεισοδίων), καθώς και ο δείκτης «Συνολική Γνωστική λειτουργία» από το μέσο όρο των τεσσάρων επιλεγμένων δοκιμασιών της ΕΜ, της δοκιμασίας αντιστοίχησης

144 131 συμβόλων σε ψηφία (ως δείκτης της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών) και των προσπαθειών για τη συμπλήρωση της 1 η κατηγορίας στη δοκιμασία Ταξινόμησης Καρτών του Wisconsin (ως δείκτης των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής). Η μέθοδος ανάλυσης διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (Repeated measures ANOVA) με post-hoc έλεγχο πολλαπλών συγκρίσεων με την τεχνική Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο των διαφορών ανάμεσα στις δοκιμασίες των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ που παρουσίασαν το υψηλότερο ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας με χρήση των σταθμισμένων τιμών τους. Επίσης, η μέθοδος ανάλυσης διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (Repeated measures ANOVA) με post-hoc έλεγχο πολλαπλών συγκρίσεων με την τεχνική Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο των διαφορών των δοκιμασιών που αξιολογούν τα μνημονικά στάδια της κωδικοποίησης, αποθήκευσης και ανάκλησης. Ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του βαθμού γραμμικής συμμεταβολής των δημογραφικών, κλινικών, ψυχοσυναισθηματικών και γνωστικών μεταβλητών (ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, επιτελικές λειτουργίες και προσοχή) στην ομάδα των ασθενών με τις σταθμισμένες τιμές της συνολικής ΕΜ και των επιμέρους υποσυστημάτων της, καθώς και της συνολικής γνωστικής λειτουργίας. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκαν γραμμικές παλινδρομήσεις κατά βήμα προκειμένου να αξιολογηθεί ο βαθμός στον οποίο η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, οι επιτελικές λειτουργίες και η προσοχή προβλέπουν τη συνολική ΕΜ και τα επιμέρους υποσύστηματά της, λαμβάνοντας υπόψη τις συσχετιζόμενες δημογραφικές, κλινικές και ψυχοσυναισθηματικές μεταβλητές. Ο έλεγχος Χ 2 χρησιμοποιήθηκε για τον πρόσθετο έλεγχο της σχέσης της έκπτωσης στην ΕΜ με την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών.

145 132 Επιπρόσθετα, με χρήση της μεθόδου της λογιστικής παλινδρόμησης, ελέγχθηκε η κλινική χρησιμότητα των υποσυστημάτων της ΕΜ στη διάγνωση της νόσου της ΣΚΠ, δηλαδή στον εντοπισμό των ασθενών ανάμεσα στους υγιείς. Πιο συγκεκριμένα, αξιολογήθηκε ο βαθμός στον οποίο η λειτουργία των επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ προβλέπει τους ασθενείς με ΣΚΠ από τους υγιείς, ακόμη και όταν έχει ελεγχθεί η επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής. Με αυτό τον τρόπο, αξιολογήθηκε η πιθανότητα ένας ασθενής, σε σχέση με έναν υγιή, να εμφανίζει έκπτωση στα υποσυστήματα της ΕΜ αφού πρώτα έχει ελεγχθεί η επίδραση των συσχετιζόμενων γνωστικών λειτουργιών. Για τον έλεγχο της καλής προσαρμογής (goodness-of-fit) του μοντέλου χρησιμοποιήθηκε η καμπύλη ROC με χρήση των πιθανοτήτων που προβλέπονται από το μοντέλο (Predicted Probabilities). Η καμπύλη ROC αναπαριστά τα ζεύγη ευαισθησίας και ειδικότητας για κάθε πιθανό διαχωριστικό σημείο (cut-off point). Η ευαισθησία αναφέρεται στην ικανότητα των μεταβλητών του μοντέλου να προβλέπουν τα αληθώς θετικά αποτελέσματα, ενώ η ειδικότητα μιας δοκιμασίας αναφέρεται στην ικανότητα πρόβλεψης των αληθώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Συνεπώς, ένα μοντέλο με υψηλή ευαισθησία μπορεί να εντοπίζει τους ασθενείς ανάμεσα στους υγιείς, ενώ ένα μοντέλο με υψηλή ειδικότητα μπορεί να εντοπίζει σε υψηλό ποσοστό τους υγιείς ανάμεσα στους ασθενείς. Σε ό,τι αφορά τα ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα, υπολογίστηκε η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για την εκτίμηση των ηλεκτροφυσιολογικών και νευροακτινολογικών δεικτών που διακρίνουν με μεγαλύτερη ακρίβεια α) τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ και β) τους ασθενείς χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς με συνολική

146 133 γνωστική έκπτωση. Η ανάλυση αυτή έγινε σε επίπεδο του συνόλου των κόμβων (global network) όσο και σε επίπεδο κόμβων μετωπιαίου λοβού (frontal network). Τέλος, για την εκτίμηση της θεωρίας του γνωστικού αποθέματος, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ξεχωριστές, εξισωμένες ως προς τα δημογραφικά, ψυχοσυναισθηματικά και κλινικά χαρακτηριστικά ομάδες ανάλογα με α) τα έτη εκπαίδευσης και β) την εργασιακή κατάσταση. Με τον τρόπο αυτό αξιολογήθηκαν οι διαφορές στην επίδοση στις γνωστικές δοκιμασίες μεταξύ των ομάδων αφού πρώτα αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις των δημογραφικών, κλινικών, νευροανατομικών, ηλεκτροφυσιολογικών και ψυχοσυναισθηματικών παραγόντων. Καθώς ο αριθμός των ασθενών σε κάθε ομάδα ήταν μικρός, χρησιμοποιήθηκε o μη παραμετρικός έλεγχος για δύο ανεξάρτητα δείγματα Mann-Whitney για τη σύγκριση των δύο ομάδων στα υποσυστήματα της ΕΜ, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή, τις επιτελικές λειτουργίες καθώς και τη συνολική γνωστική λειτουργία. Σύμφωνα με τη θεωρία του γνωστικού αποθέματος, σε περίπτωση που εντοπιστούν διαφορές την επίδοση των δύο ομάδων στις γνωστικές δοκιμασίες αφού πρώτα οι επιδράσεις των πιθανών διαμεσολαβητικών μεταβλητών έχουν ελεγχθεί, τότε τα έτη εκπαίδευσης ή/και η εργασιακή κατάσταση ενδέχεται να αποτελούν προστατευτικούς παράγοντες της γνωστικής λειτουργίας στους ασθενείς με ΣΚΠ.

147 134 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ο έλεγχος t-test για ανεξάρτητα δείγματα δεν έδειξε σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες ως προς την ηλικία και την εκπαίδευση [t(63) = 1.810, p >.05 για την ηλικία και t(59) = -.770, p >.05 για την εκπαίδευση] και ο έλεγχος Χ 2 δεν έδειξε σημαντικές διαφορές ως προς το φύλο [Χ 2 (1, N = 65) =.612, p >.05]. Σημειώνεται ότι το Levene s test έδειξε ότι οι δύο ομάδες δεν είχαν ίσες διακυμάνσεις στα έτη εκπαίδευσης (p <.01) και έτσι οι βαθμοί ελευθερίας προσαρμόστηκαν καταλλήλως (από 63 σε 59). Επιπρόσθετα, προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι οι δύο ομάδες δεν διαφέρουν ως προς τα έτη εκπαίδευσης, πραγματοποιήθηκε μη παραμετρικός έλεγχος Mann-Whitney U και δεν εντοπίστηκε σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες (p >.05). Πραγματοποιήθηκε έλεγχος για έκτοπες τιμές σε όλες τις μεταβλητές για την ομάδα των ασθενών και την ομάδα ελέγχου, χωριστά. Για τον εντοπισμό των ακραίων τιμών χρησιμοποιήθηκε το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR). Οι έκτοπες τιμές εντοπίστηκαν και πήραν την τιμή της υψηλότερης αποδεκτής τιμής της μεταβλητής. Σε όλες τις μεταβλητές, οι τιμές ασυμμετρίας και κύρτωσης κυμαίνονταν από -2 έως +2 και συνεπώς δεν παρουσίαζαν σημαντική απόκλιση από την κανονική κατανομή. Στην ομάδα των ασθενών αποτέλεσε εξαίρεση η συνθήκη 1 της δοκιμασίας χρωμάτων και λέξεων για την οποία εφαρμόστηκε λογαριθμικός μετασχηματισμός στις τιμές των δύο ομάδων και οι τιμές αυτές χρησιμοποιήθηκαν στις περαιτέρω αναλύσεις. Στην ομάδα των υγιών αποτέλεσαν εξαίρεση οι τιμές ασυμμετρίας και κύρτωσης (> ± 2) για τη μεταβλητή «παρεμβολή» της δοκιμασίας χρωμάτων και λέξεων του Stroop, η οποία παρέμεινε μη κανονική μετά το λογαριθμικό μετασχηματισμό της και εξαιρέθηκε από την περαιτέρω ανάλυση. Επίσης, εντοπίστηκαν υψηλές τιμές ασυμμετρίας και κύρτωσης (> ± 2) στην ομάδα

148 135 των υγιών για τις μεταβλητές «Δοκιμασία λεκτικής μάθησης- Αναγνώριση», «Δοκιμασία ταξινόμησης καρτών του Wisconsin- Σύνολο σωστών» και «Δοκιμασία ταξινόμησης Καρτών του Wisconsin- Προσπάθειες για την ολοκλήρωση της δοκιμασίας». Οι μεταβλητές αυτές εξαιρέθηκαν κατά τη σύγκριση των δύο ομάδων. 1. Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις γνωστικές δοκιμασίες Όπως φαίνεται αναλυτικά στους Πίνακες 3 και 4, η επίδοση των ασθενών βρέθηκε να διαφέρει σημαντικά από τους υγιείς σε όλες τις δοκιμασίες, με τους συμμετέχοντες με ΣΚΠ να υπολείπονται σε όλες τις δοκιμασίες. Σύμφωνα με τους Todman και Dugard (2007), το μέγεθος της επίδρασης της διαφοράς ανάμεσα σε δύο μεταβλητές κοντά στο.01 θεωρείται μικρό, μεσαίο στο.06 και υψηλό στο.14. Το μέγεθος της επίδρασης σημειώθηκε πολύ υψηλό σε όλες τις επιμέρους δοκιμασίες.

149 136 Πίνακας 3. Μέσοι όροι, τυπικές αποκλίσεις και το μοντέλο ανάλυσης διακύμανσης για την επίδραση της ομάδας στις επιμέρους δοκιμασίες της ΕΜ. Δοκιμασίες φωνολογικού κυκλώματος Ανάκληση σειράς ψηφίων Ανάκληση λίστας λέξεων Ανάκληση λίστας μηλέξεων Δοκιμασίες οπτικοχωρικού σημειωματάριου Ανάκληση θέσης κύβων Ανάκληση οπτικών Ομάδα ασθενών Ομάδα υγιών F (1, 63) Partial η 2 Μ.Ο. Τ.Α. Μ.Ο. Τ.Α *** *** *** *** σχημάτων Ανάκληση διαδρομών ***.262 Δοκιμασίες κεντρικού επεξεργαστή Ακουστική ανάκληση λέξεων σε προτάσεις ***.463 Αντίστροφη ανάκληση θέσης κύβων ***.437 Αντίστροφη ανάκληση σειράς ψηφίων ***.446 Δοκιμασίες διαχειριστή επεισοδίων Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης - Προσπάθεια *** Λίστα Παρεμβολής Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών - Άμεση ανάκληση ***.505 ***p <.001

150 137 Πίνακας 4. Μέσοι όροι, τυπικές αποκλίσεις και το μοντέλο ανάλυσης διακύμανσης για την επίδραση της ομάδας στις δοκιμασίες ΜΜ, προσοχής, επιτελικών λειτουργιών και ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών. Ομάδα ασθενών Ομάδα υγιών Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης *p <.05, ***p <.001 Μ.Ο. Τ.Α. Μ.Ο. Τ.Α. F(1, 63) Partial η 2 Προσπάθεια ***.243 Σύνολο Άμεσης Ανάκλησης (Προσπάθειες 1έως 5) ***.233 Ανάκληση μετά από Βραχύχρονη καθυστέρηση ***.210 Ανάκληση μετά από Μακρόχρονη καθυστέρηση Αναγνώριση *.094 Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών Καθυστερημένη Ανάκληση ***.568 Δοκιμασία Χρωμάτων και Λέξεων Συνθήκη ***.219 Συνθήκη ***.221 Συνθήκη ***.282 Δοκιμασία Οπτικοκινητικής Ιχνηλάτησης Μέρος *.071 Μέρος Δείκτης TRAIL2 - TRAIL Δοκιμασία Αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας ***.237 Δοκιμασία Λεκτικής Ροής Σημασιολογικό μέρος *.075 Φωνολογικό μέρος ***.205 Δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία ***.303

151 Εκτίμηση της διαγνωστικής ακρίβειας των δοκιμασιών με χρήση της καμπύλης ROC Στη συνέχεια, ελέγχθηκε η διαγνωστική εγκυρότητα των γνωστικών δοκιμασιών με χρήση της καμπύλης λειτουργικών χαρακτηριστικών (Receiver Operating Characteristic Curve- ROC) που αξιολογεί τη διαγνωστική ακρίβεια των γνωστικών έργων. Στόχος ήταν να εντοπιστούν οι γνωστικές δοκιμασίες που διακρίνουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τις δύο ομάδες. Πρώτα, αξιολογήθηκε η διαγνωστική ακρίβεια των δοκιμασιών της ΕΜ (βλ. Πίνακας 5) και ακολούθησε η εκτίμηση της διαγνωστικής ακρίβειας των μεταβλητών που αξιολογούν τη ΜΜ, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, τις επιτελικές λειτουργίες και την προσοχή (βλ. Πίνακας 6). Σημειώνεται ότι οι μεταβλητές της δοκιμασίας οπτικοκινητικής ιχνηλάτησης και η μεταβλητή «Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας» της δοκιμασίας αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση με τις αρνητικές τιμές τους, καθώς σε αυτές τις μεταβλητές η αυξημένη βαθμολογία ισοδυναμεί με μειωμένη επίδοση. Στους Πίνακες 5 και 6 παρουσιάζονται οι τιμές των περιοχών κάτω από τις καμπύλες ROC για όλες τις γνωστικές δοκιμασίες και ακολουθεί σχήμα με τις καμπύλες ROC των δοκιμασιών με υψηλό ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας (βλ. Σχήμα 3). Από τον Πίνακα 5 προκύπτει ότι οι δοκιμασίες με τη μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια είναι οι εξής: η δοκιμασία ανάκλησης σειράς λέξεων του φωνολογικού κυκλώματος (.890), η δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων του οπτικοχωρικού σημειωματάριου (.889), η δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις του κεντρικού επεξεργαστή (.935) και η δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (.925) του διαχειριστή επεισοδίων για την εκτίμηση της ΕΜ. Στον Πίνακα 6 φαίνεται ότι η δοκιμασία αντιστοίχησης αριθμών σε σύμβολα που αξιολογεί την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών βρέθηκε επίσης να παρουσιάζει υψηλή διαγνωστική ακρίβεια (.841). Οι προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης

152 139 κατηγορίας της δοκιμασίας αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin παρουσίασαν την υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια από τις δοκιμασίες που αξιολογούν τις επιτελικές λειτουργίες και την προσοχή (.895). Πίνακας 5. Oι τιμές των περιοχών κάτω από τις καμπύλες ROC για τις δοκιμασίες της ΕΜ. Δοκιμασίες ΕΜ Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Δοκιμασίες φωνολογικού κυκλώματος Ανάκληση σειράς ψηφίων Ανάκληση λίστας λέξεων Ανάκληση λίστας μη- λέξεων Δοκιμασίες οπτικοχωρικού σημειωματάριου Ανάκληση θέσης κύβων Ανάκληση οπτικών σχημάτων Ανάκληση διαδρομών Δοκιμασίες κεντρικού επεξεργαστή Ακουστική ανάκληση λέξεων σε προτάσεις Αντίστροφη ανάκληση θέσης κύβων Αντίστροφη ανάκληση σειράς ψηφίων Δοκιμασίες διαχειριστή επεισοδίων Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης- - Προσπάθεια Λίστα Παρεμβολής Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών - - Άμεση ανάκληση

153 140 Πίνακας 6. Oι τιμές των περιοχών κάτω από τις καμπύλες ROC για τις δοκιμασίες της ΜΜ, της προσοχής, των επιτελικών λειτουργιών και της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών. Δοκιμασίες Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης- Προσπάθεια Σύνολο Άμεσης Ανάκλησης (Προσπάθειες 1 έως 5) Ανάκληση μετά από Βραχύχρονη καθυστέρηση Ανάκληση μετά από Μακρόχρονη καθυστέρηση Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών Καθυστερημένη Ανάκληση Δοκιμασία Χρωμάτων και Λέξεων Συνθήκη Συνθήκη Συνθήκη Δοκιμασία Οπτικοκινητικής Ιχνηλάτησης Μέρος Μέρος Δείκτης TRAIL2 - TRAIL Δοκιμασία Αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας Δοκιμασία Λεκτικής Ροής Σημασιολογικό μέρος Φωνολογικό μέρος Δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία

154 Σχήμα 3. Οι καμπύλες ROC των δοκιμασιών με υψηλό ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας. 141

155 Συγκρίσεις μεταξύ των υποσυστημάτων της ΕΜ Η παραγοντική ανάλυση της διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με posthoc έλεγχο πολλαπλών συγκρίσεων με την τεχνική Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο των διαφορών ανάμεσα στα υποσυστήματα της ΕΜ. Πιο συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε σύγκριση της επίδοσης στις τρεις δοκιμασίες που αξιολογούν κάθε υποσύστημα της ΕΜ έτσι ώστε να εντοπιστούν τυχόν διαφορές μεταξύ των δοκιμασιών που αξιολογούν το ίδιο υποσύστημα της ΕΜ. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε σύγκριση της επίδοσης στις υποδοκιμασίες που βρέθηκε να παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια για κάθε υποσύστημα της ΕΜ και συγκεκριμένα: τη δοκιμασία ανάκλησης σειράς λέξεων, τη δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων, τη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις και τη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών. Ο έλεγχος των διαφορών μεταξύ των δοκιμασιών πραγματοποιήθηκε με χρήση των σταθμισμένων τιμών των μεταβλητών, τα περιγραφικά στοιχεία των οποίων παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

156 143 Πίνακας 7. Περιγραφικά στοιχεία (αριθμός και ποσοστό των ασθενών με έκπτωση, μέσος όρος σταθμισμένων τιμών) των ασθενών με έκπτωση (κάτω από 2 Τ.Α. από την ομάδα των υγιών) στα υποσυστήματα της ΕΜ, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, τις επιτελικές λειτουργίες, την προσοχή καθώς και τη συνολική γνωστική λειτουργία. Αριθμός ασθενών με έκπτωση Μ.Ο. Σταθμισμένων τιμών Ποσοστό ασθενών με έκπτωση (κάτω από 2 Τ.Α. από την ομάδα των υγιών) Δοκιμασίες φωνολογικού κυκλώματος Ανάκληση σειράς ψηφίων % Ανάκληση λίστας λέξεων % Ανάκληση λίστας μη- λέξεων % Δοκιμασίες οπτικοχωρικού σημειωματάριου Ανάκληση θέσης κύβων % Ανάκληση οπτικών σχημάτων % Ανάκληση διαδρομών % Δοκιμασίες κεντρικού επεξεργαστή Ακουστική ανάκληση λέξεων σε προτάσεις % Αντίστροφη ανάκληση θέσης κύβων % Αντίστροφη ανάκληση σειράς ψηφίων % Δοκιμασίες διαχειριστή επεισοδίων Δοκιμασία Λεκτικής Μάθησης - Προσπάθεια % - Λίστα Παρεμβολής % Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών- Άμεση ανάκληση % Συνολική ΕΜ % ΜΜ (Δοκιμασία Ανάκλησης Σύντομων Ιστοριών- Καθυστερημένη ανάκληση) % Ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών % Προσοχή-Επιτελικές λειτουργίες % Συνολική γνωστική λειτουργία %

157 144 1) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις τρεις δοκιμασίες του φωνολογικού κυκλώματος Η κύρια επίδραση των τριών δοκιμασιών του φωνολογικού κυκλώματος δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2, 118) =.518, p >.05, partial η 2 =.009], με τη βαθμολογία στις τρεις δοκιμασίες να μην παρουσιάζει σημαντικές διαφορές (δοκιμασία ανάκλησης σειράς ψηφίων: Μ.Ο. = -.933, δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων: Μ.Ο. = -.041, δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις: Μ.Ο. = ). Επίσης, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των τριών δοκιμασιών με την ομάδα δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2, 118) =.462, p >.05, partial η 2 =.008]. 2) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις τρεις δοκιμασίες του οπτικοχωρικού σημειωματάριου Η προϋπόθεση της σφαιρικότητας βρέθηκε να παραβιάζεται (Χ 2 (2, Ν = 61) = 9.394, p =.009) και οι βαθμοί ελευθερίας προσαρμόστηκαν κατάλληλα με χρήση της μεθόδου Huynh-Feldt (ε =.870). Η κύρια επίδραση των τριών δοκιμασιών του οπτικοχωρικού σημειωματάριου βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1.819, ) = , p <.001, partial η 2 =.167], με τη βαθμολογία στη δοκιμασία ανάκληση οπτικών σχημάτων να παρουσιάζει σημαντικά μικρότερη έκπτωση σε σχέση με τη δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων και τη δοκιμασία ανάκλησης διαδρομών (δοκιμασία ανάκλησης οπτικών σχημάτων: Μ.Ο. = -.255, δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων: Μ.Ο. = , δοκιμασία ανάκλησης διαδρομών: Μ.Ο. = ). Επίσης, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των τριών δοκιμασιών με την ομάδα βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1.819, ) = , p <.001, partial η 2 =.199], με το ποσοστό έκπτωσης στη δοκιμασία ανάκλησης οπτικών σχημάτων να είναι σημαντικά μικρότερο σε σχέση με τις υπόλοιπες δοκιμασίες στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με τους υγιείς.

158 145 3) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις τρεις δοκιμασίες του κεντρικού επεξεργαστή Η κύρια επίδραση των τριών δοκιμασιών του κεντρικού επεξεργαστή δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2, 118) =.326, p >.05, partial η 2 =.012], με τη βαθμολογία στις τρεις δοκιμασίες να μην παρουσιάζει σημαντικές διαφορές (δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις: Μ.Ο. = -.898, δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης θέσης κύβων: Μ.Ο. = -.976, δοκιμασία αντίστροφης ανάκλησης ψηφίων: Μ.Ο. = ). Επίσης, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των τριών δοκιμασιών με την ομάδα δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2, 118) =.370, p >.05, partial η 2 =.013]. 4) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις τρεις δοκιμασίες του διαχειριστή επεισοδίων Η προϋπόθεση της σφαιρικότητας βρέθηκε να παραβιάζεται (Χ 2 (2, Ν = 61) = , p =.000) και οι βαθμοί ελευθερίας προσαρμόστηκαν κατάλληλα με χρήση της μεθόδου Huynh-Feldt (ε =.784). Η κύρια επίδραση των τριών δοκιμασιών του διαχειριστή επεισοδίων βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1.631, ) = , p <.001, partial η 2 =.285], με τη βαθμολογία στη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερη έκπτωση σε σχέση με την ανάκληση της πρώτης λίστας και την ανάκληση της λίστας παρεμβολής (δοκιμασία λεκτικής μάθησης- αρχική ανάκληση πρώτης λίστας: Μ.Ο. = -.462, δοκιμασία λεκτικής μάθησης- ανάκληση λίστας παρεμβολής: Μ.Ο. = -.263, δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών: Μ.Ο. = ). Επίσης, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των τριών δοκιμασιών με την ομάδα βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1.631, ) = , p <.001, partial η 2 =.368], με την ομάδα των ασθενών να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό έκπτωσης στη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών.

159 146 5) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στις τέσσερις δοκιμασίες των υποσυστημάτων της ΕΜ Η προϋπόθεση της σφαιρικότητας βρέθηκε να παραβιάζεται (X 2 (5, Ν = 61) = , p =.024) και οι βαθμοί ελευθερίας προσαρμόστηκαν κατάλληλα με χρήση της μεθόδου Huynh-Feldt (ε =.858). Η κύρια επίδραση των τεσσάρων επιμέρους υποσυστημάτων δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2.747, ) = 1.930, p >.05, partial η 2 =.032], με τη βαθμολογία στα τέσσερα υποσυστήματα της ΕΜ να μην παρουσιάζει σημαντικές διαφορές (δοκιμασία ανάκλησης σειράς λέξεων- φωνολογικό κύκλωμα: Μ.Ο. = , δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων- οπτικοχωρικό σημειωματάριο: Μ.Ο. = , δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις- κεντρικός επεξεργαστής: Μ.Ο. = -.898, δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών- διαχειριστής επεισοδίων: Μ.Ο. = ). Ωστόσο, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των υποσυστημάτων της ΕΜ με την ομάδα βρέθηκε να είναι σημαντική [F(2.747, ) = 4.956, p =.018, partial η 2 =.059]. Όπως γίνεται εμφανές στο Σχήμα 4, οι ασθενείς βρέθηκαν να παρουσιάζουν δυσανάλογα μεγαλύτερη έκπτωση σε σχέση με τους υγιείς στην άμεση ανάκληση των σύντομων ιστοριών, μια δοκιμασία που χορηγήθηκε για την αξιολόγηση του διαχειριστή επεισοδίων.

160 147 Σχήμα 4. Οι διαφορές της ομάδας των ασθενών και των υγιών στα τέσσερα υποσυστήματα της ΕΜ.

161 Εκτίμηση των σταδίων της μνημονικής λειτουργίας Η παραγοντική ανάλυση της διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με post-hoc έλεγχο πολλαπλών συγκρίσεων με την τεχνική Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο των διαφορών της επίδοσης των δύο ομάδων στα τρία στάδια τις μνημονικής λειτουργίας (κωδικοποίηση, αποθήκευση, ανάκληση). 1) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στην ικανότητα κωδικοποίησης πληροφοριών Η ικανότητα κωδικοποίησης των πληροφοριών αξιολογήθηκε συγκρίνοντας το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων από την πρώτη παρουσίαση της πρώτης λίστας με το σύνολο των ανακληθέντων λέξεων από την πέμπτη παρουσίαση της πρώτης λίστας στη δοκιμασία λεκτικής μάθησης. Η κύρια επίδραση των δύο δοκιμασιών βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 5.106, p <.05, partial η 2 =.080], με τη βαθμολογία στην πέμπτη παρουσίαση να είναι μεγαλύτερη σε σχέση με την αρχική παρουσίαση (αρχική ανάκληση πρώτης λίστας: Μ.Ο. = -.462, πέμπτη ανάκληση αρχικής λίστας: Μ.Ο. = -.807), όπως αναμενόταν. Η κύρια επίδραση της ομάδας ήταν σημαντική με τους υγιείς [F(1, 59) = , p <.05, partial η 2 =.245] να έχουν καλύτερη επίδοση και στις δύο δοκιμασίες σε σχέση με τους ασθενείς (ασθενείς: Μ.Ο. = , υγιείς: Μ.Ο. = -.023). Επίσης, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των δύο δοκιμασιών με την ομάδα βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 5.620, p <.05, partial η 2 =.087], με τους ασθενείς να παρουσιάζουν σημαντικά μεγαλύτερη έκπτωση από τους υγιείς κατά την πέμπτη ανάκληση της λίστας. Συνεπώς, η ομάδα των ασθενών φαίνεται πως κωδικοποιεί τις πληροφορίες με σημαντικά χαμηλότερο ρυθμό σε σχέση με τους υγιείς.

162 149 2) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στην ικανότητα αποθήκευσης πληροφοριών Η ικανότητα αποθήκευσης των πληροφοριών εκτιμήθηκε από α) τη σύγκριση του συνόλου των ανακληθέντων στοιχείων στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών κατά την άμεση και καθυστερημένη ανάκληση και β) τη σύγκριση της βραχύχρονης ανάκλησης με τη μακρόχρονη ανάκληση στη δοκιμασία λεκτικής μάθησης. α) Η κύρια επίδραση των δύο δοκιμασιών δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 1.736, p >.05, partial η 2 =.029], με τις βαθμολογίες στην άμεση και καθυστερημένη ανάκληση να μην διαφέρουν σημαντικά (άμεση ανάκληση: Μ.Ο. = , καθυστερημένη ανάκληση: Μ.Ο. = ). Η κύρια επίδραση της ομάδας ήταν σημαντική με τους υγιείς να έχουν καλύτερη επίδοση και στις δύο δοκιμασίες [F(1, 59) = , p <.001, partial η 2 =.572] σε σχέση με τους ασθενείς (ασθενείς: Μ.Ο. = , υγιείς: Μ.Ο. =.227). Ωστόσο, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των δύο δοκιμασιών με την ομάδα δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 2.808, p >.05, partial η 2 =.045] υποδεικνύοντας ότι δεν εντοπίζεται σημαντική έκπτωση της ικανότητας αποθήκευσης των πληροφοριών, με τις δύο ομάδες να παρουσιάζουν παρόμοιο ποσοστό έκπτωσης ανάμεσα στην άμεση και καθυστερημένη ανάκληση των πληροφοριών. β) Η κύρια επίδραση των δύο δοκιμασιών βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = , p <.001, partial η 2 =.300], με τη βαθμολογία στη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ανάκληση να διαφέρουν σημαντικά (βραχυπρόθεσμη ανάκληση: Μ.Ο. = -.812, μακροπρόθεσμη ανάκληση: Μ.Ο. = -.202). Η κύρια επίδραση της ομάδας ήταν σημαντική με τους υγιείς να έχουν καλύτερη επίδοση και στις δύο δοκιμασίες [F(1, 59) = 9.293, p <.01, partial η 2 =.136] σε σχέση με τους ασθενείς

163 150 (ασθενείς: Μ.Ο. = -.999, υγιείς: Μ.Ο. = -.015). Η μελέτη της αλληλεπίδρασης των δύο δοκιμασιών με την ομάδα βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = , p <.001, partial η 2 =.294], με τη βραχυπρόθεσμη ανάκληση να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερη έκπτωση από τη μακροπρόθεσμη ανάκληση στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με τους υγιείς. Με άλλα λόγια, η ικανότητα μακρόχρονης αποθήκευσης των πληροφοριών παρουσίασε μικρότερη έκπτωση σε σχέση με την άμεση ανάκλησή τους. Το εύρημα αυτό σε συνδυασμό με τη μη στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ της άμεσης και καθυστερημένης ανάκλησης επεισοδίων υποδεικνύουν πως δεν εντοπίζεται σημαντική έκπτωση στην ικανότητα αποθήκευσης. 3) Σύγκριση της επίδοσης των δύο ομάδων στην ικανότητα ανάκλησης πληροφοριών Το σύνολο των λέξεων που ανακλήθηκαν (μέσω αναγνώρισης) ορθώς συγκρίθηκε με την ανάκληση μετά από μακρόχρονη καθυστέρηση ώστε να εκτιμηθεί η ικανότητα ανάκλησης των πληροφοριών. Η κύρια επίδραση των δύο δοκιμασιών δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 1.433, p >.05, partial η 2 =.024], με τη βαθμολογία στην αναγνώριση και τη μακρόχρονη ανάκληση να μην διαφέρουν σημαντικά (αναγνώριση: Μ.Ο. = -.399, μακρόχρονη ανάκληση: Μ.Ο. = -.202). Η κύρια επίδραση της ομάδας ήταν σημαντική [F(1, 59) = 5.144, p <.05, partial η 2 =.080], με τους υγιείς να έχουν καλύτερη επίδοση και στις δύο δοκιμασίες σε σχέση με τους ασθενείς (ασθενείς: Μ.Ο. = -.612, υγιείς: Μ.Ο. =.010). Ωστόσο, η μελέτη της αλληλεπίδρασης των δύο δοκιμασιών με την ομάδα δεν βρέθηκε να είναι σημαντική [F(1, 59) = 2.101, p >.05, partial η 2 =.034] και συνεπώς δεν εντοπίζεται μεγαλύτερο ποσοστό έκπτωσης της ικανότητας ανάκλησης των πληροφοριών στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με τους υγιείς.

164 Η σχέση των δημογραφικών, κλινικών, ψυχοσυναισθηματικών και γνωστικών μεταβλητών με την επίδοση των ασθενών στις δοκιμασίες της ΕΜ Στη συνέχεια, ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του βαθμού γραμμικής συμμεταβολής των δημογραφικών, κλινικών, ψυχοσυναισθηματικών και γνωστικών μεταβλητών (βλ. Πίνακες 8 και 9). Γίνεται εμφανές ότι με εξαίρεση την ηλικία που συσχετίστηκε με τις επιμέρους γνωστικές λειτουργίες, οι υπόλοιποι δημογραφικοί, κλινικοί και ψυχοσυναισθηματικοί παράγοντες δεν παρουσίασαν σημαντικές συσχετίσεις με την ΕΜ και τα υποσυστήματά της, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, την προσοχή και τις επιτελικές λειτουργίες. Η χωροταξική αποθήκευση της ΕΜ ήταν το μόνο υποσύστημα της ΕΜ που δεν συσχετίστηκε με την ηλικία, αναδεικνύοντας ενδεχομένως ένα βαθμό ανθεκτικότητας με το πέρας του χρόνου σε αντίθεση με τα ευρήματα σε υγιείς που αναφέρουν μεγαλύτερη ανθεκτικότητα στο φωνολογικό κύκλωμα (Johnson et al., 2010). Ο δείκτης της συνολικής γνωστικής λειτουργίας συσχετίστηκε με τη σωματική δυσλειτουργία (r = -399, p <.05) και τη γενική κόπωση (r = -361, p <.05), με τη μειωμένη γνωστική λειτουργία να συσχετίζεται με αυξημένη σωματική δυσλειτουργία και γενική κόπωση.

165 152 Πίνακας 8. Συσχετίσεις Pearson των δημογραφικών, κλινικών και ψυχοσυναισθηματικών μεταβλητών με την επίδοση στις δοκιμασίες της ΕΜ. Δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων (Φωνολογικό κύκλωμα) Δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων- (Οπτικοχωρικό σημειωματάριο) Δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις- (Κεντρικός επεξεργαστής) Δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (Διαχειριστής επεισοδίων) Δείκτης συνολικής ΕΜ Σημείωση. Φύλο: 0 = άντρας, 1 = γυναίκα. Εργασιακή κατάσταση: 0 = άνεργος, 1 = εργαζόμενος. Μορφή της νόσου: 0 = διαλείπουσα μορφή, 1 = πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής προϊούσα μορφή. *p <.05, **p <.01 Δείκτης συνολικής γνωστικής λειτουργίας Φύλο Ηλικία * * ** ** ** Εκπαίδευση Εργασιακή κατάσταση Διάρκεια της νόσου Κλίμακα EDSS * Μορφή της νόσου

166 153 Πίνακας 8. (Συνέχεια) *p <.05 Δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων (Φωνολογικό κύκλωμα) Δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων- (Οπτικοχωρικό σημειωματάριο) Δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις- (Κεντρικός επεξεργαστής) Δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών (Διαχειριστής επεισοδίων) Δείκτης συνολικής ΕΜ Δείκτης συνολικής γνωστικής λειτουργίας MFI- Γενική κόπωση * MFI- Σωματική κόπωση MFI- Νοητική κόπωση MFI- Ελαττωμένη δραστηριότητα MFI-Μειωμένο κίνητρο BDI-Σύνολο BDI- Σύντομη μορφή

167 154 Πίνακας 9. Συσχετίσεις με συντελεστή Pearson των γνωστικών μεταβλητών με την επίδοση στις δοκιμασίες της ΕΜ Δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων- Φωνολογικό κύκλωμα Δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων- Οπτικοχωρικό σημειωματάριο.563 ** Δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις-. Κεντρικός επεξεργαστής.539 **.475 ** Δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών- Διαχειριστής επεισοδίων Δοκιμασία αντιστοίχησης συμβόλων σε ψηφία- Ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών *.447 ** Δοκιμασία αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin- Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας- Επιτελικές λειτουργίες και προσοχή ** Δοκιμασία καθυστερημένης ανάκλησης σύντομων ιστοριών- ΜΜ **.436 **.325* Δείκτης συνολικής ΕΜ.800 **.733 **.749 **.652 **.360 * ** Δείκτης συνολικής γνωστικής λειτουργίας *.521 **.490 **.575 **.932 **.469 **.565 ** -- *p <.05, **p <.01

168 155 Όπως φαίνεται στον Πίνακα 9, τα τρία υποσυστήματα της ΕΜ συσχετίστηκαν μεταξύ τους, όμως ο διαχειριστής επεισοδίων δεν παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με τα υπόλοιπα υποσυστήματα της ΕΜ. Αυτή η ανεξαρτησία της δοκιμασίας του διαχειριστή επεισοδίων από τις υπόλοιπες δοκιμασίες της ΕΜ φαίνεται πως οφείλεται στη φύση της δοκιμασίας της άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών που συνδέεται στενά με τη ΜΜ, σε αντίθεση με τις υπόλοιπες τρεις δοκιμασίες της ΕΜ. Ωστόσο, το εύρημα αυτό θέτει ένα ερώτημα σχετικά με τη χρήση της δοκιμασίας της άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών ως κατάλληλου δείκτη του διαχειριστή επεισοδίων, καθώς θα ήταν αναμενόμενο μια κατάλληλη δοκιμασία του διαχειριστή επεισοδίων να συσχετίζεται στενά τόσο με τα υποσυστήματα της ΕΜ όσο και με τη ΜΜ. Επίσης, ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι ο δείκτης των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής δεν συσχετίστηκε με κανένα από τα υποσυστήματα της ΕΜ, ούτε με τον κεντρικό επεξεργαστή όπως θα ήταν αναμενόμενο σύμφωνα με τον Baddeley (2012). Η απουσία συσχέτισης τονίζει την ανεξαρτησία των μετρήσεων της δοκιμασίας αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin- Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας από τη λειτουργία της ΕΜ και φαίνεται πως αναδεικνύεται η χρησιμότητά της όταν στόχος είναι να αξιολογηθούν οι εκτελεστικές λειτουργίες και η προσοχή ανεξάρτητα από τη λειτουργία της ΕΜ. Η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών βρέθηκε να συσχετίζεται σημαντικά με την επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις που αξιολογεί τον κεντρικό επεξεργαστή και τη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών που αξιολογεί το διαχειριστή επεισοδίων. Καθώς δεν εντοπίστηκαν σημαντικές συσχετίσεις της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών με τις δοκιμασίες του φωνολογικού κυκλώματος και του οπτικοχωρικού σημειωματάριου δεν πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω αναλύσεις για τα δύο υποσυστήματα της ΕΜ.

169 156 Συνεπώς, πραγματοποιήθηκαν δύο γραμμικές παλινδρομήσεις για τον έλεγχο της προβλεπτικής ικανότητας της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών στις δοκιμασίες του κεντρικού επεξεργαστή και του διαχειριστή επεισοδίων. Μια γραμμική παλινδρόμηση κατά βήμα πραγματοποιήθηκε με εξαρτημένη μεταβλητή τη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις και προβλεπτικές μεταβλητές την ηλικία, τη μόνη δημογραφική μεταβλητή που συσχετίστηκε σημαντικά με την επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις, καθώς και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Τo μοντέλο παλινδρόμησης που προέκυψε ήταν στατιστικώς σημαντικό [R 2 =.114, F(1, 35) = 5.899, p <.01) με την επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών να είναι σημαντική (β =.380, t(35) = 2.429, p <.05) και να προβλέπει το 14.4% της διακύμανσης της επίδοσης στη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις. Η δεύτερη γραμμική παλινδρόμηση κατά βήμα πραγματοποιήθηκε με εξαρτημένη μεταβλητή τη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών και προβλεπτικές μεταβλητές την ηλικία και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Τo μοντέλο παλινδρόμησης που προέκυψε χτίστηκε σε δύο βήματα και ήταν στατιστικώς σημαντικό [R 2 =.308, F(2, 34) = 7.580, p <.01). Στο πρώτο βήμα η επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών ήταν σημαντική (β =.447, t(35) = 2.956, p <.01) και προέβλεψε το 20% της διακύμανσης της επίδοσης στη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών, ενώ στο δεύτερο βήμα λήφθηκε υπόψη η σημαντική επίδραση της ηλικίας [β = -.340, t(34) = , p <.05] μαζί με την επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών [β =.362, t(34) = 2.462, p <.05)], με τις δύο μεταβλητές να προβλέπουν το 30.8% της επίδοσης στη δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών.

170 157 Σε μια περαιτέρω ανάλυση της σχέσης της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών με την ΕΜ και τα υποσυστήματά της, πραγματοποιήθηκε έλεγχος Χ 2 προκειμένου να ερευνηθεί ο βαθμός ανεξαρτησίας των εκπτώσεων που σημειώνονται σε κάθε μεταβλητή. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται αναλυτικά τα αποτελέσματα. Πίνακας 10. Έλεγχος του βαθμού ανεξαρτησίας της έκπτωσης στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών από τα υποσυστήματα της ΕΜ. Αριθμός ασθενών με έκπτωση Αριθμός ασθενών με ταυτόχρονη έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών X 2 (36) 1. Δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων- Φωνολογικό κύκλωμα Δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων- Οπτικοχωρικό σημειωματάριο 3. Δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις ** Κεντρικός επεξεργαστής 4. Δοκιμασία άμεσης ανάκλησης σύντομων ιστοριών Διαχειριστής επεισοδίων 6. Δοκιμασία αντιστοίχησης καρτών του Wisconsin- Προσπάθειες για τη συμπλήρωση της 1 ης κατηγορίας- Επιτελικές λειτουργίες και προσοχή 7. Δείκτης συνολικής ΕΜ Δείκτης συνολικής γνωστικής λειτουργίας *** **p <.01, ***p <.001

171 158 Γίνεται εμφανές από τον Πίνακα 10 ότι η παρουσία έκπτωσης στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών είναι ανεξάρτητη από την έκπτωση στα τρία υποσυστήματα της ΕΜ και συγκεκριμένα από την έκπτωση στο φωνολογικό κύκλωμα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο και το διαχειριστή επεισοδίων. Από την άλλη πλευρά, η έκπτωση στον κεντρικό επεξεργαστή βρέθηκε να συνδέεται με την έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών [X 2 (1, N = 36) = 8.229, p <.01]. Πιο συγκεκριμένα, από τους 12 ασθενείς που παρουσίασαν έκπτωση στον κεντρικό επεξεργαστή, οι εννέα παρουσίασαν ταυτόχρονα έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Επίσης, η συνολική γνωστική λειτουργία συνδέθηκε με την έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών [X 2 (1, N = 36) = 9.663, p <.001], με τους 14 από τους 18 ασθενείς με σημαντική συνολική γνωστική έκπτωση να παρουσιάζουν ταυτόχρονα ελλείμματα στην ΕΜ και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα από τις συσχετίσεις Pearson, τις γραμμικές παλινδρομήσεις και τον έλεγχο ανεξαρτησίας Χ 2, φαίνεται ότι η έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών συνδέεται στενά με τη λειτουργία του κεντρικού επεξεργαστή και του διαχειριστή επεισοδίων χωρίς ωστόσο να προβλέπει το σύνολο της διακύμανσης των τιμών τους ή/και την ύπαρξη έκπτωσης σε αυτά τα υποσυστήματα της ΕΜ. Παράλληλα, η έκπτωση στο φωνολογικό κύκλωμα και το οπτικοχωρικό σημειωματάριο φαίνεται να αναπτύσσεται ανεξάρτητα από την έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών. Συνεπώς, τα αποτελέσματα της παρούσας αναδεικνύουν ένα σημαντικό βαθμό ανεξαρτησίας μεταξύ της έκπτωσης στα υποσυστήματα της ΕΜ και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών.

172 Έλεγχος της κλινικής χρησιμότητας των δοκιμασιών της ΕΜ στη διαγνωστική κατηγοριοποίηση των συμμετεχόντων. Στη συνέχεια, με χρήση της μεθόδου της δυαδικής λογιστικής παλινδρόμησης, ελέγξαμε το βαθμό στον οποίο η λειτουργία των τεσσάρων επιμέρους υποσυστημάτων της ΕΜ μπορεί να διακρίνει τους ασθενείς με ΣΚΠ από τους υγιείς, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών. Στο μοντέλο ως υποψήφιες προβλεπτικές μεταβλητές της ομάδας (ασθενείς- υγιείς) εισήχθησαν οι τέσσερις δοκιμασίες της ΕΜ καθώς και οι δείκτες της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, της προσοχής και των επιτελικών λειτουργιών. Για την επιλογή του κατάλληλου μοντέλου χρησιμοποιήθηκαν εμπρόσθιοι (forward) αλγόριθμοι επιλογής των προβλεπτικών μεταβλητών. Το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης χτίστηκε σε δύο βήματα όπου στο πρώτο βήμα εισήχθη η επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών, ενώ στο δεύτερο βήμα εισήχθη και η δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις. Το τελικό μοντέλο ήταν στατιστικώς σημαντικό [Χ 2 (2, Ν = 61) = , p<.001], ενώ βρέθηκε να εξηγεί τη διακύμανση της εξαρτημένης μεταβλητής (ασθενείς-υγιείς) σε πολύ ικανοποιητικό βαθμό (δείκτης NagelkerkeR 2 =.848). Με βάση τις δύο αυτές προβλεπτικές μεταβλητές, οι συμμετέχοντες ταξινομήθηκαν στις δύο ομάδες (ασθενείς- υγιείς) κατά τρόπο σωστό σε ποσοστό 95.1%. Υπολογίστηκε το ποσοστό των αληθώς θετικών (αληθώς θετικά/ σύνολο θετικών), δηλαδή της ευαισθησίας, καθώς και των αληθώς αρνητικών (αληθώς αρνητικά/ σύνολο αρνητικών), δηλαδή της ειδικότητας. Στο πρώτο βήμα,η επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών βρέθηκε να προβλέπει σωστά την ομάδα των συμμετεχόντων σε ποσοστό 86.9% (89.2% ευαισθησία και 83.3% ειδικότητα), ενώ στο δεύτερο βήμα, με την

173 160 εισαγωγή και της δοκιμασίας ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις, το ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας ανέβηκε στο 95.1% (94.6% ευαισθησία και 95.8% ειδικότητα). Προσέχοντας (βλ. Πίνακα 11) στο βήμα 2 τη στήλη Exp(B) που περιέχει τις τιμές των αντιλογάριθμων των συντελεστών λογιστικής παλινδρόμησης (Β) των δύο προβλεπτικών μεταβλητών, συμπεραίνουμε ότι η αύξηση κατά μία μονάδα της επίδοσης στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών αντιστοιχεί σε αύξηση της σχετικής πιθανότητας του να είναι κάποιος συμμετέχοντας υγιής κατά 436% - 100% = 336%. Αντίστοιχα, η αύξηση κατά μία μονάδα της επίδοσης στη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις αντιστοιχεί σε αύξηση της σχετικής πιθανότητας του να είναι κάποιος συμμετέχοντας υγιής κατά 904% - 100% = 804%. Πρακτικά, θα μπορούσαμε να πούμε ότι η χαμηλή επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις και στη δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα να είναι κάποιος συμμετέχοντας ασθενής (και συνεπώς με μειωμένη πιθανότητα να είναι υγιής). Η ελαττωμένη ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η προσοχή και οι επιτελικές λειτουργίες, η επίδοση στη δοκιμασία ανάκλησης λίστας λέξεων και τη δοκιμασία ανάκλησης θέσης κύβων δεν επιλέχτηκαν από τη μέθοδο forward να συμπεριληφθούν στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης και συνεπώς δεν προβλέπουν σε σημαντικό βαθμό την εξαρτημένη μεταβλητή.

174 161 Πίνακας 11. Αποτελέσματα της λογιστικής παλινδρόμησης για τη διακριτική εγκυρότητα των δοκιμασιών της ΕΜ, της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, των επιτελικών λειτουργιών και της προσοχής. B S.E. Exp(Β) Wald statistic Βήμα 1 Δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών *** Βήμα 2 Δοκιμασία ανάκλησης λέξεων σε προτάσεις ** ***p<.001, **p<.01 Δοκιμασία ανάκλησης σύντομων ιστοριών ** Για τον έλεγχο της καλής προσαρμογής (goodness-of-fit) του μοντέλου χρησιμοποιήθηκε συμπληρωματικά και η καμπύλη ROC με χρήση των πιθανοτήτων κατάταξης των συμμετεχόντων που υπολογίστηκαν από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης (Predicted Probabilities) (βλ. Σχήμα 5). Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUROC) διαφέρει σημαντικά από το 0.5 (p<.001), λαμβάνει την τιμή.946 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης [.946, 1.000] και συνεπώς το μοντέλο της λογιστικής παλινδρόμησης κατηγοριοποιεί, με πολύ μεγάλο βαθμό επιτυχίας, τους συμμετέχοντες σε υγιείς και ασθενείς.

175 162 Σχήμα 5. Η καμπύλη λειτουργικών χαρακτηριστικών (ROC) με χρήση των πιθανοτήτων που προβλέπονται από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης.

176 Έλεγχος της κλινικής χρησιμότητας των ηλεκτροφυσιολογικών και νευροανατομικών δεικτών στη διαγνωστική κατηγοριοποίηση των ασθενών. Η υποομάδα των ασθενών (n = 19) που συμμετείχαν στη νευροακτινολογική και ηλεκτροφυσιολογική εκτίμηση χωρίστηκαν σε δύο ξεχωριστές ομάδες σύμφωνα με α) την παρουσία έκπτωσης ή μη στη συνολική ΕΜ και β) την ύπαρξη έκπτωσης ή μη στη συνολική γνωστική λειτουργία. Οι δύο τυπικές αποκλίσεις από τους υγιείς χρησιμοποιήθηκαν ως κατώφλι της ένδειξης για τη γνωστική έκπτωση (Achiron et al., Schulz, Kopp, Kunkel, & Faiss, 2006). α) Η ομάδα χωρίς έκπτωση στη συνολική ΕΜ (n = 9, 3 άντρες) είχε μέσο όρο ηλικίας έτη (Τ.Α. = 9.5) και μέση διάρκεια εκπαίδευσης (Τ.Α. = 2.40). Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν έτη (Τ.Α. = 5.79) και ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας (EDSS) ήταν 3.00 (Τ.Α. = 1.65). Στην ομάδα με έκπτωση στη συνολική ΕΜ (n = 10, 4 άντρες), ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν έτη (Τ.Α. = 7.78) και η μέση διάρκεια εκπαίδευσης ήταν έτη (Τ.Α. = 3.09). Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 9.00 έτη (Τ.Α. = 5.68) και ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας ήταν 3.11 (Τ.Α. = 1.95). Ο μη παραμετρικός έλεγχος Mann-Whitney έδειξε ότι οι δύο ομάδες δεν διέφεραν ως προς τις ανωτέρω μεταβλητές με εξαίρεση την ηλικία (U = , p =.50), με τους ασθενείς με μεγαλύτερη έκπτωση στη συνολική ΕΜ να είναι οριακά πιο ηλικιωμένοι. Υπολογίστηκαν οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) ώστε να εκτιμηθεί η δυνατότητα των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών και συγκεκριμένα των τιμών μέσης ισχύος και μέσου βαθμού των μέτρων συνδεσιμότητας RCGCI & p-rcgci να διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της

177 164 ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ. Η ανάλυση έγινε σε επίπεδο του συνόλου των κόμβων (global network) όσο και σε επίπεδο κόμβων μετωπιαίου λοβού (frontal network) και τα αποτελέσματα για τις τιμές μέσης ισχύος του μέτρου RCGCI παρουσιάζονται στον Πίνακα 12, ενώ τα αποτελέσματα για τις τιμές μέσης ισχύος του μέτρου p-rcgci παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

178 165 Πίνακας 12. Οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για τις τιμές μέσης ισχύος του RCGCI που διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ στο σύνολο των κόμβων (global network) και τους κόμβους του μετωπιαίου λοβού (frontal network). Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Σύνολο κόμβων RCGCI Pre Post Diff Κόμβοι μετωπιαίου λοβού RCGCI-In Pre Post Diff RCGCI-Out Pre Post Diff RCGCI-In/Out Pre Post Diff Σημείωση. Pre = οι τιμές πριν τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Post = οι τιμές μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Diff = η διαφορά μεταξύ των τιμών πριν και μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος (Post Pre)

179 166 Πίνακας 13. Οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για τις τιμές μέσου ισχύος του μέτρου p-rcgci που διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ στο σύνολο των κόμβων (global network) και τους κόμβους του μετωπιαίου λοβού (frontal network). Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Σύνολο κόμβων p-rcgci Pre Post Diff Κόμβοι μετωπιαίου λοβού p-rcgci-in Pre Post Diff p-rcgci-out Pre Post Diff p-rcgci-in/out Pre.7.09 Post Diff Σημείωση. Pre = οι τιμές πριν τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Post = οι τιμές μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Diff = η διαφορά μεταξύ των τιμών πριν και μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος (Post Pre) Επίσης, υπολογίστηκαν οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) ώστε να εκτιμηθεί η δυνατότητα των νευροακτινολογικών δεικτών και συγκεκριμένα του συνολικού όγκου εγκεφάλου, του συνολικού όγκου T2 βλαβών, του λόγου του εμβαδού του μεσολοβίου στη μέση οβελιαία γραμμή (mid-sagittal corpus callosum area) προς το λόγο του εμβαδού του ενδοκράνιου χώρου στη μέση οβελιαία γραμμή (mid-sagittal intracranial skull surface area, CC/MISS, Μ.Ο. = 1.72, Τ.Α. = 2.40) καθώς και του εύρους της τρίτης κοιλίας (THIRDVW) να διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ. Οι

180 167 τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) των νευροακτινολογικών δεικτών δεν βρέθηκαν να προβλέπουν με ακρίβεια την ύπαρξη ή μη έκπτωσης στην ΕΜ, όπως φαίνεται στον Πίνακα 14. Πίνακας 14. Οι τιμές κάτω από την καμπύλη για τους νευροακτινολογικούς δείκτες που διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς έκπτωση της ΕΜ από τους ασθενείς με έκπτωση στην ΕΜ. Δείκτες MRI Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Συνολικός όγκος βλαβών T Συνολικός όγκος εγκεφάλου CC/MISS Εύρος της τρίτης κοιλίας (THIRDVW) β) Η ομάδα χωρίς έκπτωση στη συνολική γνωστική λειτουργία (n = 10, 4 άντρες) είχε μέσο όρο ηλικίας 32.1 έτη (Τ.Α. = 7.12) και μέση διάρκεια εκπαίδευσης έτη (Τ.Α. = 2.22). Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν έτη (Τ.Α. = 6.65) και ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας (EDSS) ήταν 2.55 (Τ.Α. = 1.63). Στην ομάδα με σημαντική συνολική γνωστική έκπτωση (n = 9, 3 άντρες), ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν έτη (Τ.Α. = 8.42) και η μέση διάρκεια εκπαίδευσης ήταν έτη (Τ.Α. = 3.33). Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 9.12 έτη (Τ.Α. = 4.42) και ο μέσος όρος της βαθμολογίας στην κλίμακα σωματικής δυσλειτουργίας ήταν 3.62 (Τ.Α. = 1.83). Ο μη παραμετρικός έλεγχος Mann-Whitney έδειξε ότι οι δύο ομάδες δεν διέφεραν ως προς τις ανωτέρω μεταβλητές με εξαίρεση την ηλικία (U = , p =.18), με τους ασθενείς με μεγαλύτερη συνολική γνωστική έκπτωση να είναι πιο ηλικιωμένοι.

181 168 Παρόμοια ανάλυση πραγματοποιήθηκε για την εκτίμηση των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών που διακρίνουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τους ασθενείς χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς με σημαντική συνολική γνωστική έκπτωση. Πιο συγκεκριμένα, υπολογίστηκαν οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) ώστε να εκτιμηθεί η δυνατότητα των ηλεκτροφυσιολογικών δεικτών και συγκεκριμένα των τιμών μέσης ισχύος των μέτρων RCGCI & p-rcgci να διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς με συνολική γνωστική έκπτωση. Η ανάλυση έγινε σε επίπεδο του συνόλου των κόμβων (global network) όσο και σε επίπεδο κόμβων μετωπιαίου λοβού (frontal network) και τα αποτελέσματα για τις τιμές μέσης ισχύος του μέτρου RCGCI παρουσιάζονται στον Πίνακα 15, ενώ τα αποτελέσματα για τις τιμές μέσης ισχύος του μέτρου p-rcgci παρουσιάζονται στον Πίνακα 16.

182 169 Πίνακας 15. Οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για τις τιμές μέσης ισχύος του RCGCI που διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς με συνολική γνωστική έκπτωση στο σύνολο των κόμβων (global network) και τους κόμβους του μετωπιαίου λοβού (frontal network). Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Σύνολο κόμβων RCGCI Pre Post Diff Κόμβοι μετωπιαίου λοβού RCGCI-In Pre Post Diff RCGCI-Out Pre Post Diff RCGCI-In/Out Pre Post Diff Σημείωση. Pre = οι τιμές πριν τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Post = οι τιμές μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Diff = η διαφορά μεταξύ των τιμών πριν και μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος (Post Pre)

183 170 Πίνακας 16. Οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για τις τιμές μέσης ισχύος του p-rcgci που διακρίνουν τους ασθενείς χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση από τους ασθενείς με συνολική γνωστική έκπτωση στο σύνολο των κόμβων (global network) και τους κόμβους του μετωπιαίου λοβού (frontal network). Περιοχή κάτω από την καμπύλη p Σύνολο κόμβων p-rcgci Pre Post Diff Κόμβοι μετωπιαίου λοβού p-rcgci-in Pre Post Diff p-rcgci-out Pre Post Diff p-rcgci-in/out Pre Post Diff Σημείωση. Pre = οι τιμές πριν τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Post = οι τιμές μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος Diff = η διαφορά μεταξύ των τιμών πριν και μετά τη χορήγηση του μαγνητικού ερεθίσματος (Post Pre) Στο σχήμα 6(α) και 6(β) παρουσιάζονται δίκτυα κατασκευασμένα με βάση τις τιμές του p-rcgci (6α) και RCGCI (6β) σε ασθενή χωρίς γνωστική έκπτωση (αριστερά) και σε ασθενή με γνωστική έκπτωση (δεξιά).

184 171 Σχήμα 6(α). Τα κατασκευασμένα δίκτυα με βάση τις τιμές μέσης ισχύος του p- RCGCI σε ασθενή χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση (αριστερά) και σε ασθενή με συνολική γνωστική έκπτωση (δεξιά). Σχήμα 6(β). Τα κατασκευασμένα δίκτυα με βάση τις τιμές μέσης ισχύος του RCGCI σε ασθενή χωρίς συνολική γνωστική έκπτωση (αριστερά) και σε ασθενή με συνολική γνωστική έκπτωση (δεξιά).