ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Γ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν.Δ.

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Γ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν.Δ. ΒΛΑÏΚΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμός Διατρ Η ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΠΡΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ: ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΚΛΙΝΙΚΑ, ΨΥΧΟΜΕΤΡΙΚΑ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΒΙΚΤΩΡΙΑ K. ΚΑΠΙΝΑ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 - - 2

3 - - Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΖΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ: ΚΑΠΡΙΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ: ΜΠΕΝΟΣ ΑΛΕΞΙΟΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Αναπλ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. ΚΑΖΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔHΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. ΚΑΠΡΙΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. ΜΠΕΝΟΣ ΑΛΕΞΙΟΣ : Αναπλ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. ΚΙΜΙΣΚΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ: Επικ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5. ΒΛΑÏΚΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 6. ΤΑΣΚΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 7. ΦΩΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32 αρθρ. 202 & 2 και νόμος 1268/82, αρθρ. 50& 8) 3

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 5

6

7 - Στον σύζυγό μου Γρηγόρη 7

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13 Εισαγωγή 15 Ιστορική αναδρομή Επιδημιολογία και γενετική..20 Γεωγραφικοί παράγοντες.21 Δημογραφικοί και φυλετικοί παράγοντες.21 Ανοσολογία...22 Κλινική εικόνα...24 Διάγνωση...26 Διαφορική Διάγνωση.30 Πορεία και πρόγνωση.30 Θεραπεία.34 ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΠΡΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ/ΠΣ...37 Σωματική αναπηρία 37 Εργασία...38 Κατάθλιψη...41 Γνωστική έκπτωση...42 Ποιότητα Ζωής Κόπωση 45 Μαγνητική τομογραφία ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..53 Στόχοι της μελέτης 55 Σχεδιασμός της μελέτης 55 Περιγραφή Κλιμάκων...59 Η κλίμακα Expanded Disability Status Scale (EDSS)..59 Η κλίμακα Scripps Neurological Rating Scale (NRS)..61 Η κλίμακα Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).62 Timed 25-foot walk 62 9

10 9-HPT.63 PASAT...63 Κλίμακες που χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της ψυχικής και νοητικής κατάστασης των ασθενών. α) Η κλίμακα Beck s Depression Inventory (BDI)..65 β) Η κλίμακα State-Trait Anxiety Inventory (BAI)...65 Οι κλίμακες Wechsler και Wisconsin (WCST).65 Κλίμακες που μεταφράσθηκαν στην ελληνική γλώσσα Η κλίμακα Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) Η κλίμακα Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL -54) Η κλίμακα Work Limitations Questionnaire (WLQ)..86 Πρωτόκολλο Μαγνητικής Τομογραφίας (MRI) Στατιστική Ανάλυση. 102 Αποτελέσματα Συζήτηση ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.125 SUMMARY AND CONCLUSIONS.129 Βιβλιογραφία

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι προβληματισμοί που δημιουργούνται στους πάσχοντες από ένα χρόνιο νόσημα όσον αφορά την πορεία και την εξέλιξη της νόσου τους, καθώς επίσης και κατά πόσο η νόσος στην διάρκεια του χρόνου μπορεί να επηρεάσει την κοινωνικοοικονομική τους δραστηριότητα και γενικότερα την ποιότητα ζωής τους είναι πάρα πολλοί. Στην Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ), ένα χρόνιο και με απρόβλεπτη σχετικά πορεία και πρόγνωση νόσημα του κεντρικού νευρικού συστήματος, οι προβληματισμοί των ασθενών αρχίζουν ουσιαστικά από την πρώτη μέρα της διάγνωσης, για την εξέλιξη της ανελέητης αυτής πάθησης, η οποία εισβάλει συνήθως κατά την νεαρά ενήλικη ζωή του ατόμου (μεταξύ 18 και/ μέχρι 30 ετών συνήθως), που στην πορεία της αποδιοργανώνει σωματικά, ψυχικά και νοητικά τους πάσχοντες. Tα προβλήματα είναι πολλά και ποικίλα και εν πολλοίς εξατομικευμένα σε ασθενείς που βρίσκονται στην πιο δημιουργική και παραγωγική ηλικία της ζωής τους. Ένα από αυτά είναι και κατά πόσο η νόσος αυτή καθ αυτή θα μπορούσε να επηρεάσει στην πορεία του χρόνου την δυνατότητα προς εργασία των ασθενών για να αποφασίσουν για τον επαγγελματικό τους προγραμματισμό και τη σταδιοδρομία τους γενικότερα. Στη διεθνή βιβλιογραφία ενώ υπάρχουν πολλές μελέτες προσδιορισμού της αναπηρίας που προκαλεί η νόσος, υπάρχει ένας πολύ μικρός αριθμός μελετών που αναφέρονται στους λόγους διακοπής της εργασίας των πασχόντων, οι οποίες όμως αδυνατούν να ερμηνεύσουν ορισμένες περιπτώσεις που ανεξήγητα εγκαταλείπουν την επαγγελματική τους δραστηριότητα. Η ανάγκη της μελέτης των διαφόρων παραγόντων επηρεασμού της εργασιακής απόδοσης, που οφείλονται αποκλειστικά στη νόσο γίνεται όλο και πιο επιτακτική, καθότι βλέπουμε ασθενείς με βαριά σωματική αναπηρία που βρίσκονται στην αναπηρική πολυθρόνα να συνεχίζουν να εργάζονται, ενώ άλλοι με ηπιότερη σωματική αναπηρία ή και μόνο με κάποια νευρολογική σημειολογία χωρίς φαινόμενα αναπηρίας να εγκαταλείπουν κάθε τους επαγγελματική δραστηριότητα. Πολλοί εξωγενείς παράγοντες, όπως κοινωνικοοικονομικοί, περιβαλλοντολογικοί, η υποδομή στην πρόσβαση και στο χώρο εργασίας αναμφίβολα επηρεάζουν τη δυνατότητα προς εργασία στους πάσχοντες από ΠΣ. 11

12 Η εκπόνηση αυτής της διατριβής, με τη συσχέτιση των κλινικών ψυχομετρικών και νευροακτινολογικών δεδομένων, σκοπό έχει να ερευνήσει τους παράγοντες και τις επιπτώσεις της σωματικής, ψυχικής και νοητικής αναπηρίας που προκαλεί αυτό το ίδιο το νόσημα και επηρεάζει την επαγγελματική δραστηριότητα των ασθενών. Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω όλους όσοι συνέβαλλαν στην περάτωση αυτής της προσπάθειας. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω προς τον καθηγητή κύριο Αριστείδη Κάζη, για την ανάθεση του θέματος της διατριβής και για την αμέριστη συμπαράσταση καθ όλη τη διάρκεια της ερευνητικής μου προσπάθειας. Ευχαριστώ επίσης θερμά, τα άλλα δυο μέλη της τριμελούς επιτροπής, τον καθηγητή κύριο Γεώργιο Καπρίνη και τον αναπληρωτή καθηγητή κύριο Αλέξιο Μπένο για την απρόσκοπτη βοήθειά τους. Ιδιαίτερα θερμές ευχαριστίες οφείλω στον επίκουρο Καθηγητή κύριο Βασίλειο Κιμισκίδη για την αμέριστη συμπαράσταση και την ουσιαστική βοήθεια που μου προσέφερε καθ όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής μου. 12

13 Γ Ε Ν Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ 13

14

15 Εισαγωγή. Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτκή νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος, αυτοάνοσης αρχής, η έναρξη της οποίας συμπίπτει συνήθως με την νεαρά ενήλικη ζωή του ατόμου. Παθολογοανατομικά χαρακτηρίζεται από πολλαπλές φλεγμονώδειςαπομυελινωτικές εστίες και σε χρόνιες μορφές εστίες γλοίωσης του ΚΝΣ, ενώ η κλινική της πορεία στις περισσότερες των περιπτώσεων είναι υποτροπιάζουσα με εξάρσεις και υφέσεις. Η νόσος παρουσιάζει μεγάλη κλινική ανομοιογένεια ως προς την ηλικία έναρξης, τη συχνότητα της εμφάνισης των κλινικών εκδηλώσεων, τη βαρύτητα, την διαφορετική και εξατομικευμένη πορεία της και της αναπηρίας που προκαλεί με την πάροδο του χρόνου. Προσβάλλει συχνότερα τις γυναίκες από ότι τους άνδρες, ενώ η επίπτωση της νόσου αυξάνει με την αύξηση του γεωγραφικού πλάτους τόσο προς το βόρειο όσο και προς το νότιο ημισφαίριο, με κάποια φυλετική προτίμηση. Η αιτιολογία της νόσου παραμένει ακόμη σκοτεινή, θεωρείται πολυπαραγοντική νόσος στην οποία συμμετέχουν αυτοάνοσοι μηχανισμοί και συνδυασμός περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Πιθανολογείται ότι ένας βραδέως δρών ιός, πυροδοτεί σε γενετικά και ανοσολογικά προδιατεθειμένα άτομα μια παθολογική ανοσολογική διαταραχή που στρέφεται εναντίον των πρωτεϊνών της μυελίνης. Η πρόγνωση της νόσου είναι απρόβλεπτη και εξατομικευμένη. Σε αρκετές περιπτώσεις οδηγεί τους πάσχοντες σχετικά γρήγορα σε βαριές αναπηρίες κυρίως σωματικές, αλλά και αναπηρίες από την ψυχική και νοητική σφαίρα, ενώ σε ένα ποσοστό 20% εμφανίζουν καλοήθη πορεία με ελάχιστη αναπηρία και μετά τα 20 χρόνια από την έναρξη της νόσου. [111] Αν και η ΠΣ έχει μικρή επίδραση στην αναμενόμενη διάρκεια επιβίωσης του πάσχοντα, η αναπηρία που προκαλεί είναι μεγάλο πρόβλημα. Δέκα χρόνια μετά την έναρξη της νόσου το 70% των ασθενών δεν είναι σε θέση να εργάζονται με πλήρες ωράριο. Σημαντική αναπηρία προκαλείται από τις διαταραχές μνήμης, την σπαστική παραπάρεση, την φτωχή συνέργεια των κινήσεων και τις σφυγκτηριακές δυσλειτουργίες. [150] Η αναπηρία ως αποτέλεσμα της νευρολογικής διαταραχής στην ΠΣ είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Συμπτώματα από την νόσο που ένα άτομο αντιλαμβάνεται ως ελάσσονα ενόχληση μπορεί να προκαλούν σημαντική 15

16 αναπηρία σε κάποιο άλλο. Για την εκτίμηση της αναπηρίας στην ΠΣ σχεδιάσθηκε καταρχήν από τον Kurtzke το 1955 η πρότυπη κλίμακα αναπηρίας standard disability status scale, η οποία στη συνέχεια επεκτάθηκε από τον ίδιο το 1983 στην Expanded Disability Status Scale (EDSS) για την καταγραφή λεπτομερέστερων διαταραχών. Καθότι όμως η κλίμακα αυτή καταγράφει κυρίως τη σωματική αναπηρία προτάθηκε τελευταία η εφαρμογή της MS Functional Composite (MSFC) η οποία εκτός από την κινητική αναπηρία στα άνω και κάτω άκρα (timed 25- foot walk και 9-hole Peg test 9HPT), αξιολογεί την μνήμη, την προσοχή και τη συγκέντρωση με το PASAT (Paced auditory serial audition test). [30] 16

17 Ιστορική αναδρομή της πολλαπλής σκλήρυνσης. Η πρώτη περιγραφή των παθολογοανατομικών ευρημάτων της ΠΣ έγινε το 1835 από τον Jean Cruveilhier καθηγητή της παθολογικής ανατομίας στην Ιατρική σχολή στο Παρίσι σε παραπληγικό ασθενή. Τα ευρήματα του αυτά τα καταχώρησε στον δεύτερο τόμο του άτλαντα που δημοσίευσε με τίτλο (Anatomie Pathologique du Corps Humain, Paris) «Παθολογική Ανατομική του Ανθρωπίνου Σώματος» και έδωσε την ονομασία «φαιά σκλήρυνση ή σκλήρυνση κατά νησίδες (sclérose en iles). Ακριβώς την ίδια εποχή ο Robert Carswell από την Σκωτία καθηγητής της Παθολογίας στο London University College, συμπεριλαμβάνει στον άτλαντά του με τον τίτλο «Illustrations of the Elementary Forms of Diseases με έγχρωμες λιθογραφίες φαιόχρωμες νησίδες ή πλάκες διασκορπισμένες σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα. Αλλά και ο ίδιος o Charcot δέχεται αργότερα στις διαλέξεις του ότι το 1835 υπήρξε η πρώτη περιγραφή της ΠΣ από αυτούς τους ερευνητές Cruveilhier και Carswell. [33] Επίσης πολλοί συγγραφείς [166],[112] αποδίδουν την πρώτη κλινική και παθολογοανατομική περιγραφή της ΠΣ σχεδόν ταυτόχρονα το 1838 στον Cruveilhier ( ) και στον Carswell. Μεμονωμένες όμως αναφορές ασθενών που η κλινική τους εικόνα και πορεία της νόσου ήταν παρόμοια αυτής της ΠΣ περιγράφονται νωρίτερα ακόμη και σε επίσημα δημόσια έγγραφα, όπως αυτή της Ολλανδής μοναχής Saint Lidwina Von Schiedam του 14 αιώνα, την οποία εξέτασε ο τότε διάσημος προσωπικός γιατρός των Ολλανδών βασιλέων Godfried Sonderdank. Παρουσίασε «περίεργη νόσο» σε ηλικία 16 ετών με ποικίλλουσα συμπτωματολογία που διήρκησε επί 37 έτη και η οποία είναι καταχωρημένη σε κείμενα των τότε τοπικών αρχών, από βλάβες του κεντρικού νευρικού συστήματος, με παράλυση των κάτω άκρων, μείωση της όρασης, αισθητικές διαταραχές, δυσκαταποσία, πιθανότατα δε και ψυχικές διαταραχές, θεωρούμενη ως η πρώτη περιγραφή ΠΣ. Επίσης στο ημερολόγιο και τις επιστολές του Augustus Frederick d Este ( ), γιου του πρίγκιπα Frederick, δούκα του Sussex (6 ος γιος του βασιλέως Γεωργίου ΙΙΙ, του οίκου Ανοβέρου), οι καταχωρήσεις στο περίφημο Ημερολόγιο του, άρχισαν το 1822 με θάμβος στην όραση, προφανώς έναρξη της νόσου με αμφοτερόπλευρη οπτική νευρίτιδα, με δεύτερη ώση το 1826 ενώ το επόμενο έτος παρουσίασε επεισόδια διπλωπίας, μυϊκή αδυναμία και αιμωδίες των κάτω άκρων. Τον Ιούνιο του 1827 ενώ βρισκότανε στην Λοζάννη, αισθάνθηκε ανυπόφορη την ζέστη του 17

18 καλοκαιριού, υποδηλώνοντας έτσι την δυσμενή επίδραση της αυξημένης θερμοκρασίας στους πάσχοντες από ΠΣ, άποψη η οποία υιοθετήθηκε αργότερα από τον Γερμανό Οφθαλμίατρο Uthoff (1889), που φέρει μέχρι σήμερα ως φαινόμενο το όνομά του. [33] Η πρώτη όμως σαφής περιγραφή των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της ΠΣ και η συσχέτιση αυτών με τα μικροσκοπικά παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου, με καταστροφή της μυελίνης, διατήρηση των νευραξόνων, την συσσώρευση μακροφάγων και νευρογλοίας, ανήκει στον Jean Martin Charcot ( ) ο οποίος το 1868 με τις δικές του μελέτες, περιγραφές και διαλέξεις στην Γαλλική Σχολή Νευρολογίας που ίδρυσε ο ίδιος στο Νοσοκομείο Salpetrière, έδωσε το όνομα στη νόσο Σκλήρυνση κατά Πλάκας (la sclérose en plaques Disséminées). Από την λεπτομερή κλινική περιγραφή των σημείων και συμπτωμάτων της νόσου γνωστή παραμένει η τριάδα συμπτωμάτων του Charcot «τρόμος, δυσαρθρία, νυσταγμός» που είχε την ευκαιρία να παρακολουθήσει στην οικιακή του βοηθό και να επιβεβαιώσει τη διάγνωση παθολογοανατομικά, διαχώρισε δε τον τρόμο τελικού σκοπού της ΠΣ από τον τρόμο ηρεμίας των παρκινσονικών. [33] Ο Charcot ήταν παθολόγος με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην κλινική Νευρολογία κυρίως από τον διορισμό του στο Νοσοκομείο Salpetrière το 1862, το οποίο είχε ήδη μετατραπεί από οπλοστάσιο που ήταν επί Λουδοβίκου ΧΙΙΙ σε άσυλο για χρόνιους ασθενείς και ιδιαίτερα για ψυχοπαθείς και νευρολογικούς ασθενείς και στη συνέχεια σε ερευνητικό και εκπαιδευτικό Νοσοκομείο. Εκεί ασχολήθηκε διεξοδικά με την ΠΣ, την πλάγια μυατροφική σκλήρυνση, τη νωτιάδα φθίση και περιέγραψε την σχέση των παθολογοανατομικών ευρημάτων της ΠΣ με τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της νόσου την οποία διαφοροποίησε οριστικά από τη νωτιάδα φθίση. Οι διαλέξεις του για τα νευρολογικά νοσήματα ήταν πολύ δημοφιλείς με μεγάλη επιρροή στον ιατρικό κόσμο της εποχής εκείνης. Ο Βιεννέζος νευρολόγος και νευροανατόμος Sigmund Freud ( ) παρακολούθησε τις διαλέξεις του Charcot, και έκτοτε άρχισε να ενδιαφέρεται για την υστερία. Ο Παθολογοανατόμος Carl Rokitansky ( ) στη Βιέννη το 1850 περιγράφει στο βιβλίο του της νευροπαθολογίας βλάβες στο Νωτιαίο Μυελό και μικροσκοπικά σωματίδια λίπους στις απομυελινωτικές πλάκες θέτοντας έτσι την αρχή της απομυελίνωσης των νευρώνων. 18

19 Την αγγειακή συμμετοχή και τις φλεγμονώδεις διεργασίες στις απομυελινωτικές πλάκες διατύπωσε πρώτος το 1862 ο Γερμανός παθολογοανατόμος Eduard Rindfleisch. [33] Στην Salpetrière κατά το διάστημα μετεκπαιδεύτηκε και ο Καθηγητής Νευρολογίας του Αιγινήτειου Νοσοκομείου Μ. Κατσαράς ο οποίος κατέθεσε την πρώτη διατριβή για την ΠΣ στην Ελλάδα με τίτλο «Θεραπευτική της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας», διατριβή επί υφηγεσία που δημοσιεύθηκε στο Archives de Neurology, vol. 28, 1883 και αποτελεί το αποτέλεσμα της εκπαίδευσής του στο Παρίσι στην κλινική του J. M. Charcot. [185] Ο μαθητής του Charcot νευρολόγος Καθηγητής Pierre Marie ( ) το 1884 περιγράφει ότι η λοίμωξη είναι το αίτιο της νόσου. Την ίδια εποχή ο Parinaud αναφέρεται στην οπτική νευρίτιδα και ο Gilles de la Tourette το 1886 περιγράφει το αταξικό βάδισμα των ασθενών με ΠΣ. O Sir Williams Richard Gowers ( ) περιγράφει την οπισθοβολβική νευρίτιδα σε ασθενείς με ΠΣ, καθώς επίσης την καταστροφή των νευραξόνων στα τελικά στάδια της νόσου. Στον κλινικό καθορισμό των νευρολογικών σημείων της νόσου σημαντική είναι η ακριβής περιγραφή του ομώνυμου παθολογικού πελματιαίου αντανακλαστικού από τον πολωνικής καταγωγής Joseph Francois Felix Babinski ( ). Το σημείο αυτό περιγράφει ο Babinski το 1896 στη διδακτορική του διατριβή με τίτλο Sur le réflexe cutané plantaire dans certaines affections organiques du système nerveux central που την παρουσίασε στη société de Biologie στο Παρίσι, που απετέλεσε από τότε ένα πολύτιμο σημείο προσβολής του ανώτερου κινητικού νευρώνα και στον κλινικό καθορισμό της ΠΣ μαζί με τα κλινικά και παθολογοανατομικά ευρήματα του Charcot. Στο Göttingen ο Γερμανός παθολογοανατόμος Friedrich von Frerichs ( ) αναφέρεται το 1849 επίσης στη Νωτιαία μορφή της ΠΣ, στον νυσταγμό, τις νοητικές διαταραχές των πασχόντων και την υποτροπιάζουσα πορεία ως βασικό κλινικό γνώρισμα της ΠΣ καθώς επίσης ότι η επίπτωση της νόσου είναι συχνότερη σε άτομα νεαρής ηλικίας. Στην Αμερική η συσχέτιση των συμπτωμάτων της οπτικής νευρίτιδας και της υποξείας εγκάρσιας μυελίτιδας ως μίας συγκεκριμένης και σπάνιας απομυελινωτικής νόσου Νευρο- οπτικομυελίτις», η οποία είναι συχνότερη στους λαούς της Ανατολής, οφείλεται στον Devic το 1894, προς τιμήν του οποίου καθιερώθηκε και με το όνομά του. Στη Γερμανία αργότερα η νόσος ονομάστηκε πολλαπλή σκλήρυνση και στη συνέχεια στην Αγγλία πήρε το όνομα από τον Moxon (1873) νησιδιακή 19

20 σκλήρυνση (Insular Sclerosis) ή διάχυτη σκλήρυνση (diffuse sclerosis) από τις παρατηρήσεις του σε οκτώ ασθενείς, δύο εκ των οποίων ερεύνησε παθολογοανατομικά. Στις ψυχικές διαταραχές των ασθενών με ΠΣ είχε αναφερθεί και ο Charcot, αργότερα όμως το 1926 οι Cottrel και Wilson συμπεριέλαβαν τις νοητικές και συναισθηματικές διαταραχές στην συμπτωματολογία της νόσου, θεωρώντας ότι οι ψυχοδιανοητικές διαταραχές αποτελούν τα κυριότερα συμπτώματα της νόσου. Στα τέλη του 19ου αιώνα η κλινική εικόνα, η πορεία και τα παθολογοανατομικά της ευρήματα ήταν ήδη πολύ καλά γνωστά. Η αιτιολογία, η παθογένεση και η θεραπεία της νόσου όμως προκάλεσαν πολλές αντιγνωμίες και αντιφάσεις ακόμη και μέχρι σήμερα. Ο ίδιος ο Charcot στις διαλέξεις του τονίζει ότι η αιτία της νόσου είναι σκοτεινή, υπαινίσσεται όμως ότι ενδεχομένως λοιμώδη νοσήματα, όπως ο τυφοειδής πυρετός, η χολέρα, η ιλαρά σχετίζονται με την εκδήλωση της νόσου. [33] Σήμερα στην Ελλάδα και την Γαλλία προσφιλής είναι ο όρος Σκλήρυνση κατά Πλάκας, ενώ διεθνώς χρησιμοποιείται ευρέως ο όρος Πολλαπλή Σκλήρυνση (Multiple Sclerosis). Επιδημιολογία και γενετική. Το 1977 ο Kurtzke υποστήριξε την επίδραση του περιβάλλοντος στην νόσο, την γεωγραφική κατανομή της και ότι αυτή αποτελεί μία λοιμώδη νόσο οφειλόμενη σε ιό με παρατεταμένη λανθάνουσα περίοδο. Αναφέρθηκε στην περίεργη αιφνίδια «επιδημία» της νόσου στα νησιά Φερόες, η οποία φαίνεται ότι ακολούθησε την παρουσία των Βρετανικών στρατευμάτων κατά την διάρκεια του δευτέρου παγκοσμίου πολέμου. Αρκετοί ερευνητές όπως ο Cook και συν. (1978), [26] οι Sylwester και Poser (1979) [163] προσπάθησαν να αποδείξουν κάποια συσχέτιση της νόσου με κατοικίδια ζώα, σκυλιά, αγελάδες και όρνιθες. Η συσχέτιση με τα σκυλιά βασίσθηκε στο γεγονός ότι ο ιός από τον οποίο νοσούσαν τα σκυλιά (ανάλογος του ιού της ιλαράς) ενδέχεται να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην αιτιοπαθογένεια της ΠΣ. Όμως η πλήρης σχεδόν απομάκρυνση των σκυλιών από το Ρέικιαβικ της Ισλανδίας επί 50 τουλάχιστον έτη δεν εμπόδισε την υψηλή συχνότητα εμφάνισης της ΠΣ. [26] Στις Η.Π.Α ο Davenport το 1922 και στην Ελβετία οι Bing και Reese το 1926 παρατήρησαν πρώτοι την διαφορετική γεωγραφική κατανομή επίπτωσης της νόσου, ενώ οι πρώτες αναφορές της κληρονομικής επιβάρυνσης στη νόσο γίνονται το 1933 στην Γερμανία από τον Curtius. Την ίδια εποχή πραγματοποιήθηκε το πειραματικό πρότυπο της ΠΣ, η 20

21 πειραματική Αλλεργική εγκεφαλίτις από τους Rivers et al (1933), που τόσο πολύ συνέβαλε μέχρι και επί των ημερών μας στην έρευνα και μελέτη της νόσου. [21] Πολλοί είναι οι παράγοντες που πιθανολογείται ότι εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της νόσου, μεταξύ αυτών αναφέρονται οι γεωγραφικοί, οι δημογραφικοί καθώς και οι γενετικοί. Γεωγραφικοί παράγοντες. Η γεωγραφική κατανομή της νόσου είναι χαρακτηριστική, η συχνότητά της αυξάνει με την αύξηση του γεωγραφικού πλάτους τόσο προς το βόρειο όσο και προς το νότιο ημισφαίριο, ενώ για χώρες κοντά στον ισημερινό ο επιπολασμός της είναι μικρότερος από 5 ανά πληθυσμού, μακράν του ισημερινού φθάνει τους Ζώνες με μεγαλύτερη συχνότητα είναι η βόρεια Ευρώπη, και κυρίως η Σκωτία, ο Καναδάς καθώς επίσης η Αυστραλία και η Ζηλανδία, στη νότια Ευρώπη ανέρχεται σε ανά πληθυσμού. [150] Στη χώρα μας βρέθηκε στο 29,5 ανά πληθυσμού. [120] Χώρες με μικρότερο επιπολασμό από 5 ανά πληθυσμό είναι η Ιαπωνία, η Κίνα, η λατινική Αμερική, μέρος της Αφρικής και της μέσης Ανατολής. Στη Mεγάλη Βρετανία ο επιπολασμός της νόσου ανέρχεται σε 85 σε πληθυσμό όταν στην Ιαπωνία που βρίσκεται στον ίδιο ισημερινό με την μεγάλη Βρετανία βρίσκεται στο 1,4. Φαίνεται ότι οι γεωγραφικοί παράγοντες εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της νόσου, αλλά περιοχές με το ίδιο γεωγραφικό πλάτος έχουν διαφορετικές τιμές επιπολασμού και το αντίθετο περιοχές με διαφορετικό γεωγραφικό πλάτος έχουν τον ίδιο επιπολασμό της νόσου. [36] Δημογραφικοί και φυλετικοί παράγοντες. Συχνότερα προσβάλλονται οι γυναίκες από ότι οι άνδρες σε μια αναλογία 3,1 προς 1,4, ενώ η συχνότερη ηλικία έναρξης της νόσου είναι 18-30, σπανιότερα εμφανίζεται πριν το 10ο έτος ή μετά το εξηκοστό έτος της ζωής. Η επίδραση του περιβάλλοντος υποστηρίζεται από το γεγονός ότι σε άτομα που μεταναστεύουν σε μικρή ηλικία από χώρες με υψηλή συχνότητα της νόσου σε χώρες με χαμηλή συχνότητα εμφανίζουν την συχνότητα της χώρας προορισμού, ενώ σε μεταναστεύσεις σε μεγαλύτερη ηλικία εμφανίζεται η συχνότητα που επικρατεί στην χώρα που μεγάλωσαν μέχρι τα 15 τους έτη. Ενώ ο επιπολασμός της νόσου είναι μεγαλύτερος στους λευκούς των ΗΠΑ, στους μαύρους των ΗΠΑ είναι μεγαλύτερος από ότι στους μαύρους της Ν. Αφρικής. [29] 21

22 Γενετικοί παράγοντες. Μελέτες σε οικογένειες και διδύμους υποστηρίζουν την γενετική συμμετοχή στην εμφάνιση της νόσου. Ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου σε συγγενείς πρώτου βαθμού ανέρχεται στο 4%, ενώ αναφέρεται και η οικογενής μορφή της νόσου όπου στην ίδια οικογένεια νοσούν δύο άτομα συνήθως αδέλφια. Σε μονοζυγωτικούς διδύμους το ποσοστό εμφάνισης της νόσου ανέρχεται σε 26% κατά τους Bobowick AR, 1978 μέχρι και σε 25-35%, ενώ σε διζυγωτικούς στο 2,4%. [3] Δεδομένα από οικογένειες με περισσότερα προσβεβλημένα από ΠΣ μέλη, υποστηρίζουν την υπόθεση ότι πολλαπλά γονίδια ευθύνονται για την εμφάνιση της ΠΣ. Στους λευκούς, ο τάξης ΙΙ απλότυπος DR15, DQ6, DW2 συνδέεται με τον μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της ΠΣ. [150] Ανοσολογία. Η ΠΣ είναι ένα χρόνιο φλεγμονώδες απομυελινωτικό νόσημα του κεντρικού νευρικού συστήματος προφανώς αυτοάνοσης αιτιολογίας, που αφορά τόσο την κυτταρική όσο και την χυμική ανοσία. Οι κυτταρικές διαταραχές που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και τα ευρήματα από το ΕΝΥ καθώς επίσης και τα παθολογοανατομικά ευρήματα του ΚΝΣ σε ασθενείς με ΠΣ, τα οποία είναι παρόμοια με τα ευρήματα που παρατηρούνται σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και σε πειραματικά απομυελινωτικά μοντέλα, υποστηρίζουν την άποψη της συμμετοχής των αυτοάνοσων μηχανισμών στην παθογένεση της ΠΣ. Πιστεύεται ότι οφείλεται σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος η οποία πυροδοτείται από την επίδραση κάποιου βραδέως δρώντος ιού (ιός με μεγάλο χρόνο επώασης) σε άτομα με γενετική προδιάθεση, προκαλώντας παθολογική ανοσολογική αντίδραση η οποία κατευθύνεται εναντίων των πρωτεϊνών της μυελίνης. Το αίτιο που πυροδοτεί την ανοσολογική αντίδραση στην ΠΣ, πιθανολογείται πως είναι διάφοροι ιοί, όπως αυτός της ιλαράς, της ανεμοβλογιάς, της ευλογιάς, της ερυθράς, της parainfluenza, ο ιός του απλού έρπητα, διάφοροι κωρονοϊοί και ο HTLV-I, ως πιθανότεροι όμως φέρονται ο ιός του Epstein- Barr (EBV) και ο human herpes virus 6 (HHV6). Οι ενδείξεις είναι έμμεσες, αλλά πιθανολογείται ότι μετά από μία πρώτη λοίμωξη, ο ιός παραμένει σε λανθάνουσα κατάσταση και οι εξάρσεις της νόσου συνδέονται με μία ενεργοποίηση του ιού. Αιτιολογικά αυτό βεβαίως δεν έχει επιβεβαιωθεί και οι διάφορες θεραπευτικές μελέτες δεν παρουσιάζουν μείωση των ώσεων της νόσου. [150] 22

23 Πιστεύεται ότι το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς με ΠΣ λανθασμένα, εκλαμβάνει ως αντιγόνο τμήμα της κατεστραμμένης μυελίνης από την ιογενή λοίμωξη, από ιό που έχει παρόμοια ενδεχομένως προς την μυελίνη υφή (μοριακή μίμηση). Στις φλεγμονώδεις απομυελινωτικές πλάκες (φαιόχρωες περιγεγραμμένες περιοχές στη λευκή ουσία) κατά την διάρκεια της έξαρσης της νόσου σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα μορφή, υπάρχει έντονη απομυελίνωση με διατήρηση των νευραξόνων, οίδημα με περιαγγειακή διήθηση από ενεργοποιημένα Τ- λεμφοκύτταρα και μακροφάγα, ενώ στις παλιές πλάκες κυριαρχεί το στοιχείο της νευρογλοίας. Στην γενικότερη ανοσολογική αντίδραση εκτός από τα Τ- λεμφοκύτταρα, τα αστροκύτταρα, τα μονοκύτταρα/ μακροφάγα, παίρνουν μέρος και τα Β- κύτταρα και μόρια όπως είναι τα αντισώματα, το συμπλήρωμα, οι κυττοκίνες και τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Τα Τ- λεμφοκύτταρα διερχόμενα από τον Θύμο όταν συναντούν ένα αντιγόνο, ενεργοποιούνται πολλαπλασιάζονται και τότε τα θυγατρικά τους κύτταρα αναζητούν το αντιγόνο στόχο. Τα ενεργοποιημένα αυτά Τ- λεμφοκύτταρα, συγκεντρώνονται γύρω από μικρά αγγεία και στη συνέχεια δημιουργείται φλεγμονή με επικράτηση των κυτταροτοξικών Τ- λεμφοκυττάρων και καταστροφή της μυελίνης. Τα Β- κύτταρα όταν αναγνωρίσουν το ειδικό αντιγόνο διαφοροποιούνται και ενεργοποιούνται σε πλασματοκύτταρα και παράγουν αντισώματα, έτσι στο ΕΝΥ ανιχνεύονται ολιγοκλωνικές ζώνες IgG σε ποσοστό πάνω του 90% σε ασθενείς με ΠΣ. [84] Η ΠΣ θεωρείται αυτοάνοση νόσος, η οποία πυροδοτείται από τα CD4+T βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα (Th). Παρά το γεγονός ότι η παθογένεια της ΠΣ δεν είναι καλά κατανοητή, ο ρόλος των βοηθητικών Τh λεμφοκυττάρων στην έναρξη της αυτοάνοσης φλεγμονής των ιστών είναι καλά τεκμηριωμένος. Η ανακάλυψη των Th 17 κυττάρων έχει δώσει πολλές απαντήσεις καθώς έχει βρεθεί ότι λόγω της αυξημένης δυνατότητας τους να διεισδύουν στους ιστούς και να προκαλούν σοβαρή φλεγμονή, τα Th 17 κύτταρα συνδέονται με μια σειρά από αυτοάνοσες ή χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές όπως η ΠΣ, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου. [91] Τα ενεργοποιημένα βοηθητικά Τ- λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν βεβαίως τα μακροφάγα στην καταστροφή της μυελίνης, εκκρίνουν όμως και κυττοκίνες που διεγείρουν τα Β λεμφοκύτταρα να συνθέσουν ανοσοσφαιρίνη G (IgG) που συντελεί στην απομυελίνωση και βρίσκεται αυξημένη στο ΕΝΥ. Επειδή ενεργοποιούνται μόνο μερικοί κλώνοι των κυττάρων του ΕΝΥ η απάντηση της IgG είναι μονοκλωνική, προφανώς ως δευτεροπαθής αντίδραση της 23

24 μείωσης των CD4+CD45RA+ κατασταλτικώς δρώντων κυττάρων και δεν παρατηρείται στο περιφερικό αίμα. Τα ενεργοποιημένα Τ- λεμφοκύτταρα καθώς επίσης τα αστροκύτταρα και τα μακροφάγα, που εκφράζουν τα αντιγόνα HLA- τάξης II υπάρχουν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε ολόκληρο το ΚΝΣ σε ασθενείς με ενεργό ΠΣ, πιθανολογείται δε ότι η έκφραση του HLA στην επιφάνεια των αστροκυττάρων και των μακροφάγων ενεργοποιεί τα βοηθητικά Τ- λεμφοκύτταρα και καταστέλλει την λειτουργία των κατασταλτικών Τ- λεμφοκυττάρων. Στο αίμα παρατηρείται ελάττωση του αριθμού και της λειτουργίας των CD4+/45+ κατασταλτικών επαγωγικών και των CD8+ κατασταλτικών κυτταροτοξικών Τ- λεμφοκυττάρων. Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά την έξαρση της νόσου παρατηρούνται 5-50 κύτταρα κυρίως βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (CD4+CDw29+), αλλά μπορεί να ανευρίσκονται και πλασματοκύτταρα, μακροφάγα και πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Αντίθετα ο αριθμός των CD4+CD45RA T- λεμφοκυττάρων τα οποία ενεργοποιούν τα κατασταλτικά κύτταρα είναι μειωμένος στο ΕΝΥ όσο και στο περιφερικό αίμα. [150],[67],[34] Στην ανοσολογική αντίδραση της ΠΣ σημαντικό ρόλο παίζουν οι κυττοκίνες κυρίως η β-ιντερφερόνη η οποία βελτιώνει τη λειτουργία των κατασταλτικών Τ- λεμφοκυττάρων, ανταγωνίζεται την γ-ιντερφερόνη η οποία ενισχύει την ανοσοαπάντηση ενεργοποιώντας τα μακροφάγα, προάγει την απομυελίνωση και τη φλεγμονή. Επίσης οι ιντερλευκίνες που παράγονται από τα Τ- λεμφοκύτταρα (λεμφοκίνες), ο TNF-a που εκκρίνεται από ενεργοποιημένα μακροφάγα και ο TNF-β από ενεργοποιημένα Τ- λεμφοκύτταρα είναι μεσολαβητές της φλεγμονής και των κυτταροτοξικών αντιδράσεων, της καταστροφής της μυελίνης και των ολιγοδενδροκυττάρων. Τα επίπεδα του TNF στο ΕΝΥ σχετίζονται με την δραστηριότητα της ΠΣ. Επίσης στην ανοσολογική αντίδραση σημαντικό ρόλο παίζει και η διαμεσολάβηση του συστήματος συμπληρώματος (μια σειρά από πρωτείνες του ορού), από την ενεργοποίηση του οποίου αυξάνουν τα επίπεδα στο ΕΝΥ ασθενών με ΠΣ των C3a και C4a, τα οποία συγκεντρώνεται στις κυτταρικές μεμβράνες για να προσελκύσουν μακροφάγα και να δημιουργήσουν εισόδους, με αποτέλεσμα μια μαζική εισροή ιόντων ασβεστίου και τον θάνατο των κυττάρων και κυρίως των ολιγοδενδροκυττάρων. [25] Οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της προδιάθεσης για εμφάνιση ΠΣ και πιθανόν επηρεάζουν τα κλινικά αποτελέσματα. Η περιοχή HLA είναι η πιο σημαντική περιγραφή στο γονιδίωμα με την αρχική εκδήλωση να προέρχεται από το DRB1 αλληλόμορφο γονίδιο στην περιοχή τάξης ΙΙ. 24

25 Στη μελέτη των Cree A.C (2009), [28] βρέθηκε ότι ασθενείς με DRB1*15 αλληλόμορφα γονίδια είχαν διπλάσιες πιθανότητες να έχουν τυπική μορφή ΠΣ παρά οπτικομυελικπή μορφή. Κλινική εικόνα. Η συχνότερη ηλικία έναρξης της νόσου είναι η νεαρή ενήλικη ζωή του ατόμου (18-30) και σπανιότερα πριν από το 15 έτος της ηλικίας ή και μέχρι την ηλικία των 60 ετών. Όταν η νόσος εμφανίζεται σε μεγαλύτερες ηλικίες, συνήθως έχει την πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή με νωτιαία εντόπιση. Η κλινική εικόνα της νόσου χαρακτηρίζεται από πολυεστιακή διάσπαρτη σημειολογία και υποτροπιάζουσα πορεία ή λιγότερο συχνά με πορεία προϊούσης εξέλιξης με βαθμιαία συσσώρευση υπολειμματικών νευρολογικών διαταραχών λίγα χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η διάρκεια των συμπτωμάτων σε κάθε έξαρση μπορεί να είναι από μερικές ώρες, ημέρες, εβδομάδες ή και μέχρι 3 μήνες. Οι υφέσεις μπορεί να διαρκούν από εβδομάδες, μήνες μέχρι κάποια χρόνια. Μία έξαρση για να θεωρηθεί σαν νέα ώση πρέπει να δίδει συμπτωματολογία από διαφορετικά σημεία του ΚΝΣ και να διαρκεί τουλάχιστον 24 ώρες. Μετά την υποχώρηση της ώσης μπορεί να μην αφήνει υπολειμματική σημειολογία, ενώ άλλοτε η υπολειμματική νευρολογική σημειολογία συσσωρεύεται με την πάροδο των ετών και προκαλεί άλλοτε άλλο βαθμό αναπηρίας. Γενικά η κρισιμότερη περίοδος για συσσώρευση σοβαρής αναπηρίας είναι η πρώτη πενταετία. Η κλινική εικόνα είναι συνήθως διάσπαρτη πολυεστιακή χωρίς να υπάρχει μία συγκεκριμένη κλασική κλινική εμφάνιση. Τα συμπτώματα της ΠΣ εξαρτώνται από την εντόπιση των απομυελινωτικών βλαβών συχνότερα των οποίων είναι το θάμβος στην όραση, αδυναμία ή παράλυση ενός ή περισσοτέρων άκρων, νυσταγμός, δυσαρθρία, αταξία με τρόμο τελικού σκοπού, μειωμένη αντίληψη της εν τω βάθει αισθητικότητας δηλαδή της αίσθησης των δονήσεων και της θέσεως των μελών στο χώρο, η σπαστικότητα και οι κυστικές διαταραχές. Η συχνότερη συμπτωματολογία και σημειολογία που εμφανίζεται προέρχεται από τις απομυελινωτικές εστίες που εντοπίζονται συχνότερα στα οπτικά νεύρα με οπισθοβολβική νευρίτιδα (οπισθοβολβικό άλγος, έκπτωση της οπτικής οξύτητας, κεντρικά σκοτώματα και αποχρωματισμό της οπτικής θηλής), στην λευκή ουσία των ημισφαιρίων, συνήθως περικοιλιακά, στο εγκεφαλικό στέλεχος, την παρεγκεφαλίδα και το νωτιαίο μυελό. Συνήθης νευρολογική συμπτωματολογία εκτός από την οπισθοβολβική νευρίτιδα είναι και οι αιμωδίες, οι δυσαισθησίες στα άκρα, η διπλωπία, η μυϊκή αδυναμία κάποιου από τα άκρα και η παρεγκεφαλιδική αταξία με 25

26 κυριότερα συμπτώματα τον τρόμο του τελικού σκοπού τη δυσαρθρία, το νυσταγμό και την αταξία. Σε προχωρημένα στάδια και κυρίως στην νωτιαία μορφή της νόσου συχνά εμφανίζονται οι διαταραχές από την κύστη (συχνοουρία και ακράτεια) ή ακόμη και από το ορθό, και το χαρακτηριστικό σπαστικοαταξικό βάδισμα. [150] Αρκετά συχνό σύμπτωμα με την έναρξη της νόσου είναι το σημείο Lhermitte κατά το οποίο παράγεται αίσθημα σαν να περνά ηλεκτρικό ρεύμα κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης και των άκρων με την κάμψη της κεφαλής. Η απουσία των κοιλιακών αντανακλάσεων αποτελεί πρώιμο εύρημα της νόσου. Σπαστικοαταξικό βάδισμα, διαταραχές από την κύστη και οπτική ατροφία εμφανίζονται σε ένα ποσοστό 75% των ασθενών σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Η κόπωση ένα σύμπτωμα που προκαλεί σημαντικού βαθμού αναπηρία αποτελεί συχνό σύμπτωμα των ασθενών. Παρατηρείται γύρω στο 50-70% των ασθενών με ΠΣ. Κατά τη διάρκεια της νόσου, ένα ποσοστό 14-21% των ασθενών βιώνουν την κόπωση ως το σοβαρότερο σύμπτωμα της νόσου. [24],[42],[44] Συχνά είναι ακόμη τα παροξυντικά συμπτώματα όπως η νευραλγία του τριδύμου, οι δυστονικές κρίσεις και η παροξυντική εμφάνιση δυσαισθησιών. Οι πόνοι των άκρων που έχουν συνήθως δυσαισθητικό ή και καυσαλγικό χαρακτήρα αλλά και οι πόνοι στην ράχη από την σπαστικότητα που προκαλεί ανώμαλες πιέσεις στο παρασπονδυλικό μυϊκό σύστημα μπορεί να γίνουν χρόνιοι πόνοι σε ασθενείς με προχωρημένη ΠΣ. Από την ψυχική σφαίρα συχνή είναι η κατάθλιψη, οι γνωστικές διαταραχές και σε προχωρημένα στάδια η άνοια. Διάγνωση. Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται στο ιστορικό με την έναρξη της νόσου στη νεαρά ενήλικη ζωή του ατόμου, στην υποτροπιάζουσα πορεία, στην πολυεστιακή νευρολογική σημειολογία και στον παρακλινικό εργαστηριακό έλεγχο (προκλητά δυναμικά, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου), εργαστηριακά με την εξέταση του ΕΝΥ και τον αποκλεισμό άλλων καταστάσεων, λοιμώξεων, αγγειακών ή και χρόνιων αυτοάνοσων νοσημάτων όπως είναι ο ΣΕΛ κ.λ.π. Στη διάγνωση της νόσου σημαντική υπήρξε η εφαρμογή των προκλητών δυναμικών στη δεκαετία του 60 όπου δεν υπήρχαν ακόμη οι σύγχρονες απεικονιστικές εξετάσεις. Με τα προκλητά δυναμικά, σωματοαισθητικά 26

27 οπτικά [69] και ακουστικά, αποκαλύπτονται και κλινικά σιωπηλές εστίες απομυελίνωσης που προσδιορίζουν έτσι την εις τόπο διασπορά της νόσου. Η συχνή προσβολή του οπτικού νεύρου, ως οπισθοβολβική νευρίτιδα, συνοδεύεται κλινικά από έκπτωση της όρασης με η χωρίς οπισθοβολβικό άλγος. Σε αυτή την περίπτωση στα αρχικά στάδια ενώ ο ασθενής παραπονείται για έκπτωση της όρασης, με την βυθοσκόπηση βλέπουμε φυσιολογικό βυθό με φυσιολογική θηλή. Την κλινική διάγνωση επιβεβαιώνουν τότε τα οπτικά προκλητά δυναμικά που είναι καθυστερημένα στον πάσχοντα οφθαλμό και η μαγνητική τομογραφία του οπτικού νεύρου. Σε μεταγενέστερα στάδια της οπισθοβολβικής νευρίτιδας αρχίζει η ατροφία της οπτικής θηλής με αποχρωματισμό αυτής που αρχίζει από το κροταφικό της ήμισυ. Σε προχωρημένα στάδια παρατηρείται αποχρωματισμός της θηλής η οποία στην βυθοσκόπηση φαίνεται σαν λευκός δίσκος με σαφή όρια και αγγεία που μόλις διαγράφονται. Οίδημα οπτικής θηλής παρατηρείται σπάνια στην ΠΣ και μόνο σε οπτική θηλίτιδα. Σε αυτή την περίπτωση εκείνο που προσανατολίζει σε ΠΣ και όχι χωροκατακτητική εξεργασία του εγκεφάλου είναι ότι από την αρχή συνοδεύεται από έκπτωση της όρασης. Σταθμό όμως στη διάγνωση της νόσου απετέλεσε η χρήση της αξονικής τομογραφίας εγκεφάλου το Ενώ την εποχή εκείνη θεωρήθηκαν τα αποτελέσματα της αξονικής τομογραφίας επανάσταση στην διαγνωστική ιατρική εν γένει, επισκιάσθηκε γρήγορα αυτός ο ενθουσιασμός από την αυξημένη διακριτική ικανότητα και υπεροχή της Μαγνητικής τομογραφίας Nuclear magnetic resonance imaging (MRI). Ο καθηγητής Νευρολογίας Töre Broman παρατήρησε το 1947 σε παθλογοανατομικά παρασκευάσματα ασθενών που έπασχαν από ΣΚΠ τις διαταραχές του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, η οποία σήμερα παρατηρείται στην MRI του ΚΝΣ με την χρησιμοποίηση παραμαγνητικής ουσίας. Την διαταραχή αυτή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού διαπίστωσε και ο Elvin Kabat το 1942 με την μέθοδο της ηλεκτροφόρησης σε Άγαρ όπου διαπίστωσε την αύξηση της γ- σφαιρίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, πράγμα που άνοιξε τον δρόμο στην εργαστηριακή επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης και στην μελέτη της διαταραχής του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών με ΠΣ. [50] Στο ΕΝΥ, το λεύκωμα, η βασική πρωτεΐνη της μυελίνης και τα κύτταρα, κυρίως μονοπύρηνα μπορεί να είναι ελαφρά αυξημένα (30-50 ανά mm3) κατά την περίοδο των εξάρσεων της νόσου. Η γ-σφαιρίνη είναι αυξημένη στο 50% των περιπτώσεων. Χαρακτηριστική όμως είναι η διάσπαση της IgG σφαιρίνης σε ολιγοκλωνικές ζώνες που παρατηρείται στην ανοσοηλεκτροφόρηση του 27

28 ΕΝΥ σε ένα ποσοστό 90% των περιπτώσεων ανεξάρτητα αν η νόσος βρίσκεται σε ώση ή σε ύφεση. Παρά την υψηλή συχνότητα ανίχνευσης ολιγοκλωνικών ζωνών στο ΕΝΥ ασθενών με ΠΣ, η διάγνωση δεν μπορεί να στηριχθεί μόνο σε αυτές γιατί συχνά ανιχνεύονται και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα και λοιμώξεις του ΚΝΣ. Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου αποτελεί σήμερα την πιο ευαίσθητη εργαστηριακή εξέταση η οποία αποκαλύπτει την ύπαρξη παλαιών και νέων απομυελινωτικών εστιών στο ΚΝΣ. Οι πρόσφατες απομυελινωτικές εστίες εντοπίζονται με την πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας στην Τ1 ακολουθία της MRI, ενώ με τις Τ2 και FLAIR ακολουθίες εντοπίζονται οι πρόσφατες και παλαιότερες εστίες. Τέλος στην Τ1 ακολουθία εντοπίζονται επίσης οι παλαιότερες καταστροφικές εστίες ως μαύρες τρύπες. Η αξονική τομογραφία αποκαλύπτει ελάχιστες και κυρίως μεγάλες απομυελινωτικές εστίες. Στην δεκαετία του 1950 αναφαίνονται για πρώτη φορά η ανάγκη καθορισμού διαφόρων κριτηρίων ως προς την μορφή και τη διάγνωση της νόσου, από τους Allisson και Millar το 1954 τα οποία στη συνέχεια τροποποιήθηκαν από τους Schumacher 1965 και McDonald 1977, μέχρι τα μέχρι σήμερα ισχύοντα κριτήρια του Poser et al (1983). [139] Για να μιλήσουμε για βέβαιη ΠΣ θα πρέπει να έχουμε έναν από τους παρακάτω συνδυασμούς σύμφωνα με τα κριτήρια του Poser MC και συν (1983). [139] Α) Ιστορικό δύο τουλάχιστον προσβολών (ώσεων) και κλινική ένδειξη για δύο ξεχωριστές βλάβες. Β) Ιστορικό δύο προσβολών, κλινική ένδειξη μιας βλάβης και παρακλινική ένδειξη (προκλητά δυναμικά, νευροαπεικόνιση) για άλλη μια ξεχωριστή βλάβη. Γ) Ιστορικό δύο προσβολών, κλινική ή παρακλινική ένδειξη μιας βλάβης και ευρήματα από το ΕΝΥ (αύξηση της γ-σφαιρίνης ή και ολιγοκλωνικές ζώνες στο ΕΝΥ που σημαίνει εργαστηριακά βέβαιη ΠΣ). Δ) Ιστορικό μιας προσβολής, κλινική ή παρακλινική ένδειξη δύο ξεχωριστών βλαβών και ευρήματα από το ΕΝΥ. Η κάθε υποτροπή θεωρείται ως νέα ώση όταν διαρκεί τουλάχιστον 24 ώρες, όταν αφορά διαφορετική εντόπιση της βλάβης στο ΚΝΣ και όταν τη διαχωρίζει χρονικά από την προηγούμενη τουλάχιστον ένας μήνας. Πρόσφατα το 2001 θεσπίστηκαν τα διαγνωστικά κριτήρια του McDonald που στηρίζονται κυρίως στην διασπορά στον χρόνο και στο χώρο των απομυελινωτικών βλαβών και στα ευρήματα του ΕΝΥ. 28

29 Προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια για την ΠΣ. [114] Κλινικές ώσεις Αντικειμενικές βλάβες Επιπρόσθετα στοιχεία για να τεθεί η διάγνωση 2ή περισσότερες 2ή περισσότερες Κανένα. Οι κλινικές ενδείξεις αρκούν (επιπρόσθετες ενδείξεις είναι επιθυμητές αλλά πρέπει να είναι σύμφωνες με την ΠΣ). 2ή περισσότερες 1 Διασπορά στο χώρο στη μαγνητική τομογραφία ή θετικό ΕΝΥ και 2 ή περισσότερες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία χαρακτηριστικές για την ΠΣ ή επιπλέον κλινική ώση σε διαφορετικό σημείο του νευρικού συστήματος. 1 2ή περισσότερες Διασπορά στο χρόνο στη μαγνητική τομογραφία ή δεύτερη κλινική ώση. 1 (μονοσυμπτωματική) 0 (προϊούσα μορφή από την έναρξη) 1 Διασπορά στο χώρο στη μαγνητική τομογραφία ή θετικό ΕΝΥ και 2 ή περισσότερες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία χαρακτηριστικές για την ΠΣ ΚΑΙ Διασπορά στο χρόνο στη μαγνητική τομογραφία ή δεύτερη κλινική ώση. 1 Θετικό ΕΝΥ ΚΑΙ Διασπορά στο χώρο στη μαγνητική τομογραφία, ένδειξη 9 ή περισσότερων βλαβών εγκεφάλου στην Τ2 ακολουθία ή 2 ή περισσότερων βλαβών στο νωτιαίο μυελό ή 4-8 βλαβών του εγκεφάλου και 1 του νωτιαίου μυελού ή θετικά οπτικά προκλητά δυναμικά με 4-8 βλάβες στη μαγνητική τομογραφία ή θετικά οπτικά προκλητά δυναμικά με λιγότερες από 4 βλάβες στον εγκέφαλο και 1 βλάβη στο νωτιαίο μυελό. ΚΑΙ Διασπορά στο χρόνο στη μαγνητική τομογραφία ή συνεχόμενη πρόοδος της νόσου για ένα χρόνο. 29

30 Διαφορική διάγνωση. Διαφορική διάγνωση της ΠΣ πρέπει να γίνει από νόσους που μιμούνται την ΠΣ. Αυτές είναι η κοκκιωμάτωση Wegener, η νόσος του Whipple, η δυσπλασία Arnold Chiari καθώς επίσης και κάποια σύνδρομα του νωτιαίου μυελού όπως ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, οι όγκοι εγκεφάλου και οι πιεστικές βλάβες του νωτιαίου μυελού. Επίσης πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από νόσους που μιμούνται την ΠΣ στη μαγνητική τομογραφία και είναι οι διάφορες παραλλαγές ΠΣ (σύνδρομο Devic, νόσος του Shilder,), το γήρας, η ημικρανία, η νόσος Binswanger, πολλαπλές μεταστάσεις, αγγειίτιδες (σύνδρομο Sjögren, οζώδης πολυαρτηριίτιδα, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, νόσος του Behcet, γιγαντοκυτταρική πολυαρτηριίτιδα), τη σαρκοείδωση, λευκοδυστροφίες, (εγκεφαλίτιδες: μυελοπάθεια από HTLV-1, υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα, προοδευτική πολυεστιακή εγκεφαλοπάθεια, οξεία διάσπαρτη εγκεφαλομυελίτιδα (ADEM), φυματίωση, σύφιλη, νόσο του Lyme, χρόνια απομυελινωτική φλεγμονώδης πολυνευροπάθεια, υποξεία συνδυασμένη σκλήρυνση (Β12). Τέλος στη διαφορική διάγνωση πρέπει να συμπεριληφθούν νόσοι που ομοιάζουν την ΠΣ τόσο κλινικά όσο και στα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας και είναι το AIDS, προθρομβωτικές καταστάσεις, νωτιοπαρεγκεφαλιδική εκφύλιση, μιτοχονδριακές εγκεφαλοπάθειες, CADASIL. Κάποια από τα παραπάνω νοσήματα ομοιάζουν στην ΠΣ τόσο στα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας όσο και στα ευρήματα από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και είναι οι αγγειίτιδες, η νόσος Behcet, η νόσος Lyme, η σαρκοείδωση, η αδρενολευκοδυστροφία, μυελοπάθεια από HTLV- 1, η οπτική ατροφία του Leber, η νόσος ADEM. [40] Πορεία και πρόγνωση της ΠΣ Η κλινική πορεία και η πρόγνωση της ΠΣ, ποικίλει από περίπτωση σε περίπτωση. Υπάρχουν περιπτώσεις που ουδέποτε είχαν κάποια κλινική συμπτωματολογία και η διάγνωσή τους τέθηκε μετά το θάνατό τους παθολογοανατομικά. Αντίθετα σε άλλες περιπτώσεις η πορεία είναι τόσο κακοήθης όπως στην μορφή Marburg όπου μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της νόσου καταλήγει ο ασθενής στον θάνατο. Περίπου 10% των ασθενών με καλοήθη πορεία έχουν μόνο μερικές ώσεις σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους με σχετικά μικρή αναπηρία. Οι περισσότεροι 30

31 των ασθενών περίπου το 85% έχουν υποτροπιάζουσα πορεία, με εξάρσεις και υφέσεις, και η οποία μετά από μακροχρόνια πορεία περίπου 5-10 έτη οδηγεί στη δευτεροπαθώς προϊούσα χρόνια μορφή της νόσου. Καθοριστική γραμμή μεταξύ των δύο αυτών μορφών δεν είναι εύκολο να προσδιορισθεί με την δραστηριότητα της νόσου στην MRI εγκεφάλου. Η πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή όμως έχει μερικά κλινικά και παρακλινικά χαρακτηριστικά που την διαφοροποιούν από τις άλλες μορφές της νόσου. Δυστυχώς δεν υπάρχουν ακόμη σαφείς ενδείξεις που να μπορούν να προσδιορίσουν την ακριβή εξέλιξη και πρόγνωση της νόσου. Τα χαρακτηριστικά μιας καλής πρόγνωσης της νόσου μπορούν να συνοψισθούν στα ακόλουθα: α) πολύ μικρή αναπηρία, 5 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου. β) πλήρης και ταχεία ύφεση των αρχικών συμπτωμάτων της νόσου. γ) ηλικία μικρότερη των 35 ετών κατά την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων της νόσου. δ) μεμονωμένο σύμπτωμα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της νόσου. ε) οξεία μονοσυμπτωματική έναρξη, και στ) μικρή διάρκεια των ώσεων. Γενικά ώσεις με αισθητικές διαταραχές ή με μέτρια οπτική νευρίτιδα σχετίζονται με καλή πρόγνωση. Αντίθετα σε κακή πρόγνωση συνηγορούν η πολυσυμπτωματική ώση με παρεγκεφαλιδική σημειολογία (αταξία ή τρόμος τελικού σκοπού), ίλιγγοι ή πυραμιδική σημειολογία. Την τελευταία δεκαετία η χορήγηση ιντερφερόνης βοηθά στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου με καλύτερα αποτελέσματα όταν χορηγηθεί στα πρώιμα στάδια της νόσου. [86],[87] Τις τελευταίες δυο δεκαετίες ο μέσος όρος της επιβίωσης από την έναρξη της νόσου ανήλθε από 25 σε 35 χρόνια, προφανώς από την καλύτερη αντιμετώπιση των λοιμώξεων και των κατακλίσεων. [150] Ανάλογα με την πορεία και την εξέλιξη της νόσου, γίνονται σήμερα αποδεκτές τέσσερις μορφές της. 1. Υποτροπιάζουσα: χαρακτηρίζεται από εξάρσεις (ώσεις) της νόσου που ακολουθούνται από ατελή ή και πλήρη αποκατάσταση των συμπτωμάτων. 2. Δευτεροπαθώς προϊούσα: στην μορφή αυτή η νόσος ξεκινά σαν υποτροπιάζουσα με εξάρσεις και υφέσεις και μετά από μερικά χρόνια μπαίνει σε πορεία προοδευτικής επιδείνωσης, μερικές φορές όμως μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται κάποιες ώσεις. 3. Πρωτοπαθώς προϊούσα: η μορφή αυτή χαρακτηρίζεται από συνεχή προοδευτική επιδείνωση από την έναρξη της νόσου χωρίς εξάρσεις. 4. Προοδευτική υποτροπιάζουσα: η μορφή αυτή έχει από την αρχή συνεχή προοδευτική επιδείνωση που συνδυάζεται με κάποιες εξάρσεις (ώσεις) στην πορεία της. 31

32 Η επίδραση της ΠΣ στο προσδόκιμο επιβίωσης έχει μελετηθεί με πολλές μεθόδους. Με λίγες εξαιρέσεις, ο μέσος όρος διάρκειας της νόσου σε θανατηφόρες περιπτώσεις, υπολογίζεται ανάμεσα σε 13 και 20 χρόνια. Ο βαθμός αναπηρίας σε κάποια δεδομένη στιγμή είναι η ισχυρότερη ένδειξη του προσδόκιμου επιβίωσης. Τέσσερις δυσμενείς παράγοντες ξεχωρίζουν: η ηλικία έναρξης, η διάρκεια νόσου, η προϊούσα μορφή και η βαριά αναπηρία. Θάνατος από άμεση επίδραση της ΠΣ στο νευρικό σύστημα είναι σπάνιος και οφείλεται σε παράλυση των αναπνευστικών μυών, κώμα άγνωστης αιτιολογίας ή επακόλουθο επιληπτικής κατάστασης. Συνηθέστερα ο θάνατος προέρχεται από επιπλοκές λοίμωξης λόγω της παράλυσης, από μη σχετιζόμενη νόσο ή κάποιες φορές από αυτοκτονία. Σχετικά με την πρόγνωση της αναπηρίας, αναφέρεται ότι μετά από 15 χρόνια με ΠΣ, περίπου 25% των ασθενών ήταν απόλυτα ενεργείς και ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό έπασχαν από βαριά αναπηρία. Η πορεία της ΠΣ κυμαίνεται από το θάνατο κατά την αρχική εκδήλωση της νόσου και μέσα σε λίγες εβδομάδες από αυτή, μέχρι την περίπτωση της νόσου που διαγνώσθηκε τυχαία σε νεκροψία μετά το θάνατο σε μεγάλη ηλικία. Ο όρος κακοήθης αναφέρεται σε περιπτώσεις θανάτου μέσα σε 5 χρόνια από την έναρξη της νόσου, οι οποίες είναι και εξαιρετικά σπάνιες. Οι καλοήθεις μορφές αποτέλεσαν αντικείμενο διεξοδικότερης έρευνας. Αναφέρονται σε ασθενείς που δεν έχουν περιορισμούς στην καθημερινότητά τους μετά από μια πορεία νόσου το λιγότερο 10 ετών και με μέσο όρο 13 έτη. Πρακτικά είναι ικανοί να περπατάνε περισσότερο από 800 μέτρα χωρίς βοήθεια και διατηρούν την ικανότητα προς εργασία. Ο αρχικός ορισμός καλοήθους μορφής είναι εκείνη στην οποία δεν υπάρχει αναπηρία 10 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου. Αναπόφευκτα τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να περιλαμβάνουν σημαντικό αριθμό ασθενών στους οποίους η διάγνωση δεν είναι σίγουρη, κυρίως επειδή δεν έχουν αναπτύξει τις χαρακτηριστικές αναπηρίες. Παρατηρήθηκε όμως ότι η καλοήθης νόσος, μετά 10 με 15 χρόνια μπορεί να προκαλέσει αναπηρία. Οι McAlpine et al (1955) [112] παρατήρησαν ότι σε κάθε σειρά ασθενών που εξετάζονται σχετικά νωρίς μετά την έναρξη, περίπου το ένα τρίτο μπορεί να χαρακτηριστεί καλοήθης σε 10 χρόνια, αλλά μόνο το ένα τέταρτο του συνόλου δεν θα έχει σημαντική αναπηρία 15 χρόνια μετά και το ένα πέμπτο μετά 20 χρόνια. Επίσης ο Kurtzke et al (1983), [97] χαρακτήρισαν ως καλοήθεις μορφές εκείνες που είχαν βαθμολογία 0-2 στην κλίμακα αναπηρίας μετά από 10 με 15 χρόνια. Αναφέρουν ότι μετά από αυτό το χρονικό διάστημά από την έναρξη περίπου 20% από τους άνδρες ασθενείς είχαν καλοήθη νόσο. 32

33 Γενικά φαίνεται ότι μεγάλη διάρκεια νόσου συνδέεται με καλοήθη χαρακτήρα, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι οι ασθενείς με μακρά επιβίωση και καλοήθη νόσο δεν υποτροπιάζουν. Η αδυναμία μας είναι όμως ακόμη και μέχρι σήμερα ότι δεν βρέθηκε κανένα αξιόπιστο προγνωστικό μέσο, το οποίο να αποκαλύπτει από τα αρχικά στάδια της νόσου την καλοήθη μορφή. [150] Έχουν αναγνωριστεί κάποιοι παράγοντες που συνδέονται με κακή πρόγνωση, όπως είναι η προϊούσα μορφή από την έναρξη της νόσου. Πάντως είναι δύσκολο να διαχωριστεί από την ηλικία έναρξης, καθώς οι περισσότεροι ερευνητές βρήκαν ότι η προϊούσα μορφή είναι πολύ συχνότερη σε μεγάλη ηλικία έναρξης. Έτσι η έναρξη μετά τα 40 και η προϊούσα μορφή συνδέονται με κακή πρόγνωση. Είναι αλήθεια ότι μια πρώτη υποτροπή που ακολουθείται από 5 χρόνια ελεύθερα συμπτωμάτων, είναι πιθανόν να αποτελεί μια καλοήθη νόσο, ενώ η προϊούσα παρεγκεφαλιδική αταξία από την έναρξη θα οδηγήσει σύντομα σε βαριά αναπηρία. [111] Φτωχή πρόγνωση παρατηρείται στις περιπτώσεις με πολυσυμπτωματική ώση, όπως παρεγκεφαλιδικές διαταραχές αταξία, τρόμος ή ίλιγγος- ή και συμπτώματα από τις πυραμιδικές ουδούς. Αναπηρία και ικανότητα προς εργασία είναι σημαντική υπόθεση σε χρόνια νοσήματα με έναρξη στην ηλικία των ετών. Δέκα χρόνια μετά την έναρξη της νόσου 70% των ασθενών με ΠΣ έχουν μειωμένο ωράριο. Το μεγαλύτερο μέρος της αναπηρίας οφείλεται σε νοητικές διαταραχές, σπαστική παραπάρεση, αταξία και σφυγκτηριακές διαταραχές. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες ο μέσος όρος θνησιμότητας από την νόσο αυξήθηκε από τα 25 στα 35 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου, προφανώς λόγω της καλύτερης αντιμετώπισης των λοιμώξεων και τον κατακλίσεων. [150] 33

34 Θεραπεία. Η θεραπεία της ΠΣ αποτελεί ακόμη μια μεγάλη πρόκληση, αφού μέχρι σήμερα δεν είναι ακόμη γνωστό ένα συγκεκριμένο και αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα, έτσι ώστε να περιοριζόμαστε ακόμη στην συμπτωματική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και των επιπλοκών της. Ωστόσο όμως τα σχετικά πρόσφατα αποτελέσματα θεραπευτικών μελετών μιας σειράς σκευασμάτων δείχνουν ότι η φυσική ιστορία της ΠΣ μπορεί να βελτιωθεί. Πριν όμως ξεκινήσει μια θεραπευτική αντιμετώπιση απαραίτητη κρίνεται η σωστή και ρεαλιστική ενημέρωση του ασθενούς και τον συγγενών του για το τι σημαίνει ΠΣ, ποια είναι η πιθανή πορεία και εξέλιξη και όλες οι λεπτομέρειες και ο τρόπος της θεραπείας, τα αναμενόμενα αποτελέσματα και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες κάθε θεραπευτικής παρέμβασης. Τα θεραπευτικά μέτρα κατατάσσονται σε ειδικά (ανοσοκατασταλτικά και ανοσορυθμιστικά) και στα συμπτωματικά. Για τις ώσεις χορηγείται η Μεθυλπρεδνιζολόνη σε δόση 1gr ημερησίως σε ενδοφλέβια έγχυση για 7 ή 10 ημέρες. Στη συνέχεια ακολουθεί χορήγηση από του στόματος Prednizone 80 mg ημερησίως με σταδιακή μείωση της δόσης κατά 20 mg κάθε 4 ημέρες. Τα κορτικοστεροειδή γενικά σε διάφορα σχήματα, καθώς επίσης η παλαιότερα χρησιμοποίηση της κορτικοτροφίνης (ACTH) θεωρούνται ακόμη και σήμερα αποτελεσματικά ως πρώτη θεραπεία των ώσεων της ΠΣ τα οποία με την αποιδηματική και ανοσοκατασταλτική τους δράση συντομεύουν τη διάρκεια των συμπτωμάτων και ενισχύουν την αγωγιμότητα των νευραξόνων, [46],[118],[168] μειώνουν επίσης την πλειοκύττωση του ΕΝΥ και τις απομυελινωτικές εστίες στην MRI. [150] Ανεπιθύμητες ενέργειες από την χορήγηση των κορτικοστεροειδών και ειδικότερα σε μακροχρόνια λήψη, όπως η κατάθλιψη, η άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και η οστεοπόρωση δεν είναι σπάνιες και χρήζουν ανάλογης αντιμετώπισης. Η ειδική θεραπεία με ανοσορυθμιστικά που ξεκίνησε το 1993 με την Ιντερφερόνη-β (Interferon-1b) άλλαξε την εξέλιξη της νόσου. Το 1957 οι Isaacs και Lindenmann ανακάλυψαν την ιντερφερόνη (IFN), μία ουσία η οποία προστάτευε τα κύτταρα από τις ιογενείς λοιμώξεις. Είναι πρωτεΐνες με αντι-ιική δράση οι οποίες εκκρίνονται από κύτταρα ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα. [88] Από το 1993 και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν 3 διαφορετικές μορφές ανασυνδυασμένης IFN για τη θεραπεία της ΠΣ, οι οποίες μειώνουν το 34

35 ποσοστό των υποτροπών και τη φλεγμονώδη δραστηριότητα στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, [50] με ανάλογα αποτελέσματα και του glatiramer acetate (Copaxone) ένα πολυμερές τεσσάρων αμινοξέων. Σε όλες τις Ιντερφερονες αναπτύσσονται μετά από κάποιο χρονικό διάστημα θεραπείας εξουδετερωτικά αντισώματα, πιο συχνά στην Ιντερφερόνη-1β (Betaseron) περίπου στο 30% των ασθενών, στην Ιντερφερόνη β-1α (Rebif) περίπου στο 24% και στην Ιντερφερονη β-1α (Avonex) περίπου στο 5%. Η Mitoxantrone ένα συνθετικό αντινεοπλασματικό anthracenedione σκεύασμα, το οποίο ενδείκνυται σε σοβαρές υποτροπιάζουσες μορφές ή ακόμη και σε προϊούσα εξέλιξη της νόσου. Χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 12mg/m2 σώματος κάθε 3 μήνες. Επειδή όμως είναι καρδιοτοξικό φάρμακο συνιστάται πριν την χορήγησή του να γίνει υπερηχογράφημα καρδιάς και το κλάσμα εξώθησης δεν πρέπει να είναι κάτω του 50%. Αυτή η θεραπεία μπορεί να γίνει για 8 μέχρι 10 φορές καθ όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς καθότι εκτός των άλλων και της λευκοπενίας που προκαλεί, αναφέρεται λευχαιμία στα πρώτα 5 χρόνια της θεραπείας σε ένα ποσοστό 1% των περιπτώσεων. Σήμερα χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ΠΣ το Natalizumab (Tysabri) ένα ανσυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά των α4-βintegrin υποδοχέων και έτσι μπλοκάρει τη σύνδεση του λεμφοκυττάρου με το VCAM-1. Σε διπλές τυφλές μελέτες, το natalizumab μειώνει τις κλινικές υποτροπές της νόσου στο 68% περίπου στη διάρκεια ενός χρόνου και μείωση των νέων εστιών στην Τ2 ακολουθία κατά 83%. [138] Στις θεραπευτικές μελέτες συνδυασμού του natalizumab με β-ιντερφερονη 1-α παρατηρήθηκε μείωση στο 53% των κλινικών ώσεων κατά 24%. [148] Ο συνδυασμός όμως της Natalizumab με ιντερφρόνες αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) με μία συχνότητα 1 σε 1000 ασθενείς κατά την διάρκεια 17,9 Μηνών θεραπείας, καθώς και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων. [57] Από τα ανοσοκατασταλτικά έχουν χρησιμοποιηθεί η Azathioprine σε δόση 3-5mg/kr και η Cyclophosphamide σε δόσεις 800 μέχρι 1000 mg/m2 και η Methotrexate σε δόσεις 7,5-15mg από το στόμα μία φορά την εβδομάδα. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα περιγράφονται και από την χορήγηση υψηλών δόσεων γ-σφαιρίνης στην υποτροπιάζουσα μορφή και από την πλασμαφαίρεση σε βαριές εξελισσόμενες καταστάσεις. Για τους πόνους που παρατηρούνται από την σπαστικότητα χορηγείται η Baclofen σε δόσεις 40 μέχρι 80mg από του στόματος ή σε βαρύτερες και επίμονες καταστάσεις με ενδοραχιαία έγχυση. 35