Γεια σας! Είμαστε η Αναστασία και η Μαιρια και θα σας μιλήσουμε για τις κληρονομικές αιμοσφαιρινοπάθειες

Transcript

1 Γεια σας! Είμαστε η Αναστασία και η Μαιρια και θα σας μιλήσουμε για τις κληρονομικές αιμοσφαιρινοπάθειες 1

2 2

3 Τα ερυθρά αιμοσφαίρια αποτελούν περίπου το 40 % του συνολικού όγκου του σώματος. Δημιουργούνται συνεχώς στο μυελό των οστών και έχουν σχήμα αμφίκοιλου δίσκου. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια περιέχουν την αιμοσφαιρίνη, μια πρωτείνη η οποία είναι υπεύθυνη για το κόκκινο χρώμα του αίματος. Καθώς αναπνέουμε και το αίμα περνά από τους πνεύμονες, τα μόρια του οξυγόνου προσφύονται στην αιμοσφαιρίνη Στη συνέχεια τα ερυθρά αιμοσφαίρια και η αιμοσφαιρίνη μεταφέρουν το οξυγόνο σε όλο το σώμα και το ελευθερώνουν στους ιστούς. Η μη οξυγονωμένη αιμοσφαιρίνη έλκει το διοξείδιο του άνθρακα και άλλα αέρια τα οποία μεταφέρει στους πνεύμονες για να αποβληθούν. Η αναιμία είναι η κατάσταση στην οποία δεν υπάρχουν αρκετά ερυθρά αιμοσφαίρια ή δεν υπάρχει αρκετή αιμοσφαιρίνη. 3

4 Η δομή της πρωτείνης αιμοσφαιρίνης φαίνεται στο σχήμα. Είναι ένα τετραμερές το οποίο αποτελείται από τέσσερις πολυπεπτιδικές-αλυσίδες, όμοιες ανά δύο Στο κέντρο κάθε πολυπεπτιδικής αλυσίδας υπάρχει ένα μόριο αίμης το οποίο περιλαμβάνει από ένα άτομο σιδήρου. Το σίδηρο δεσμεύει το οξυγόνο για να δημιουργηθεί η οξυγονομένη αιμοσφαιρίνη υπεύθυνη για την οξυγόνωση του οργανισμού. Πάντα οι δύο αλυσίδες είναι α και οι άλλες παρόλο που είναι όμοιες μεταξύ τους δεν είναι α μπορεί να είναι β, γ ή δ πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Έχουν ανιχνευτεί περισσότερα από 750 διαφορετικά μόρια αιμοσφαιρίνης πολλά από τα οποία έχουν συνδεθεί με αιματολογικές παθήσεις. 4

5 Φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη είναι η HBA με 2α και 2β πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Συναντάται στα 95-98% του πληθυσμού. Η HBA2 αποτελείται από 2α και 2δ πολυπεπτιδικές αλυσίδες και συναντάται στα 2-3% του πληθυσμου, και η αιμοσφαιρίνη F (Hb F) η οποία δε συναντάται στους ενήλικες αλλά είναι η κύρια αιμοσφαιρίνη που παράγεται από το έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης, και αποτελείται από δυο α και δυο γ πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Οι διάφορες μορφές της αιμοσφαιρίνης που ανιχνεύονται σε ένα πληθυσμό είναι αποτέλεσμα γενετικών αλλαγών. Κάποιες γνωστές μορφές αιμοσφαιρίνης όπως η μορφή της αιμοσφαιρίνης στα δρεπανοκύτταρα της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας θεωρούνται παθολογικά μιας και προκαλούν τη συγκεκριμένη αιμοσφαιρινοπάθεια ενώ άλλες δε προκαλούν καμία παθολογική ανωμαλία και θεωρούνται φυσιολογικές μορφές της αιμοσφαιρίνης. 5

6 Για τη σύνθεση της ανθρώπινης φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης Hb A υπάρχουν δύο γονίδια, που ελέγχουν την παραγωγή της β πολυπεπτιδικής αλυσίδας και άλλα τέσσερα γονίδια που ευθύνονται για την παραγωγή της α πολυπεπτιδικής αλυσίδας. Ίσες ποσότητες του α- και β- μέρους κτίζουν τη φυσιολογική αιμοσφαιρίνη. Στις αιμοσφαιρινοπάθειες, ένα ή περισσότερα γονίδια είναι μεταλλαγμένα με αποτέλεσμα να υπάρχει αλλαγη στα αμινοξέα και να μην παράγεται φυσιολογικά η πρωτείνη. Αυτό μπορεί να επηρεάσει τη δομή, τη συμπεριφορά, το ρυθμό παραγωγής ή τη σταθερότητα της πολυπεπτιδικής αλυσίδας που προκύπτει από το επηρεαζόμενο γονίδιο. Τα γονίδια για τη β σφαιρίνη της αιμοσφαιρίνης βρίσκονται στο χρωμόσωμα 11 ενώ τα γονίδια για την α σφαιρίνη βρίσκονται στο χρωμόσωμα 16. Usually there are four genes that code for alpha globin and two genes that code for beta globin. If the genes for alpha chains is mutated, the most common condition that occurs is alpha thalassemia, which causes a decrease in production of that gene. The level of severity of alpha thalassemia is determined by the number of genes that 6

7 affected. Hemoglobin variants are most often inherited characteristics. First, abnormal beta gene can be inherited in an autosomal recessive fashion. This means that the person who inherits this will have two copies of the altered gene. Both of these genes can be passed to offspring. The next way they can be inherited is in a heterozygous fashion. This means that the person has one normal beta gene and one abnormal beta gene. This person is considered to be a carrier of whichever hemoglobin variant is inherited. Only the abnormal gene can be passed on to offspring in this case. Carriers also do not have to deal with having symptoms or any health concerns. Another way that beta genes can be inherited is in a homozygous fashion. This means that the person has two abnormal beta genes. In this case the person produces the associated hemoglobin variant and may have the symptoms and complications that are associated with they specific hemoglobin variant they have. The severity of the conditions mainly depend on the genetic mutation and it may vary from person to person. The copies of the abnormal beta genes would more than likely be passed to offspring. Along with lengthy list of common hemoglobin variants, there are some variants that are less common. These variants are considered silent, which means that they have no signs or symptoms. They usually affect the functionality and/or the stability of the hemoglobin molecule. With most of these variants are mutations in the alpha globin gene that results in an abnormally long alpha chain and an unstable hemoglobin molecules. Hemoglobin F in the primary hemoglobin produced by the fetus. The hemoglobin transports oxygen efficiently in a low oxygen environment. The hemoglobin production stops at birth and decreases to adult levels by the age of one or two. The levels can be normal to increased in beta thalassemia. Hemoglobin F frequently in creases in individuals with sickle cell anemia and sickle cellbeta thalassemia. Individuals with sickle cell and increase of Hb F have a milder case of the disease. There are situations where the Hb F is increased. This rare condition is called Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH). This is a group of disorders where the Hemoglobin F is increased without signs or clinical features of thalassemia. Some different ethnic groups have different mutations that cause HPFH. Hb F can also be increase by acquired conditions that involve the red blood cells. Elevated Hemoglobin F levels are also associated with Leukemia and myecloproliferative disorders. Hemoglobin H increase the affinity for oxygen. This means that it holds onto the oxygen instead of releasing it into tissue and cells. Hb H usually occurs in some alpha thalassemia and is composed of four beta globin (protein) chains. This variant is usually produced in response to a severe shortage of alpha chains, and usually cause beta chains to function abnormally. List of known hemoglobin variants[edit source] Distribution of red blood cell abnormalities worldwide 6

8 Hb Kansas (β102 Asn>Thr) [1] Hb S Hb C Hb E Hb D-Punjab Hb O-Arab Hb G-Philadelphia Hb Hasharon Hb Lepore Hb M Hb F 6

9 Ένα είδος αιμοσφαιρινοπάθειας είναι η δρεπανοκυτταρική αναιμία η οποία είναι μια κληρονομική διαταραχή του αίματος που επηρεάζει τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η αλλαγή γίνεται στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πολυπεπτιδική αλυσίδα για τη β σφαιρίνη. Για να εμφανιστεί η πάθηση, και τα δυο γονίδια για τη β σφαιρίνη πρέπει να φέρουν τη συγκεκριμένη γενετική μετάλλαξη. Το αποτέλεσμα της μετάλλαξης είναι μια μη φυσιολογική πρωτείνη που προκαλεί μορφολογικές αλλαγές στα ερυθρά αιμοσφαίρια τα οποία χάνουν το σχήμα τους, γίνονται δύσκαμπτα και να εμφανίζονται σαν δρεπάνι ή μισοφέγγαρο, παρουσιάζοντας έτσι διαφορες επιπλοκες. 7

10 Η απώλεια της φυσιολογικής ελαστικότητας των ερυθροκυττάρων είναι κεντρικό στη παθοφυσιολογία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Τα φυσιολογικά ερυθροκύτταρα είναι ελαστικά και αλλάζουν σχήμα με αποτέλεσμα να είναι ευέλικτα στις κινήσεις τους μέσα στα τριχοειδή αιμοφόρα αγγεία των ιστών. Στα δρεπανοκύτταρα, η μειωμένη οξυγόνωση έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση της δρεπανοειδούς δομής των ερυθροκυττάρων. Λογω της αλλαγής του σχήματος τους μπλέκονται μεταξύ τους με αποτελεσμα να φράσσουν τα αιμοφόρα αγγεία και να καταστρέφουν τα υπόλοιπα ερυθρά αιμοσφαίρια. tral to the pathophysiology of sickle-cell disease. Normal red blood cells are quite elastic, which allows the cells to deform to pass through capillaries. In sickle-cell disease, low-oxygen tension promotes red blood cell sickling and repeated episodes of sickling damage the cell membrane and decrease the cell's elasticity. These cells fail to return to normal shape when normal oxygen tension is restored. As a consequence, these rigid blood cells are unable to deform as they pass through narrow capillaries, leading to vessel occlusion and ischaemia. The actual anemia of the illness is caused by hemolysis, the destruction of the red cells inside the spleen, because of their misshape. Although the bone marrow attempts to compensate by creating new red cells, it does not match the rate of destruction. Healthy red blood cells typically live days, but sickle cells only survive days. 8

11 Το γονίδιο για τη β πολυπεπτιδική αλυσίδα αποτελείται από 444 ζεύγη βάσεων. Μια μονο αλλαγή βάσης στο 6 ο κωδίκιο της β σφαιρίνης είναι υπεύθυνη για το γονίδιο της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Το αμινοξύ βαλίνη που αντικαθιστά το γλουταμινικό οξύ καθιστα τα μορια της αιμοσφαιρινης ικανά να συνδέονται μεταξύ τους δημιουργώντας μακριές αλυσίδες υπεύθυνες για την αλλαγή στο σχήμα των ερυθροκυττάρων. 9

12 εδώ φαίνεται η μετάλλαξη που δεν είναι τίποτα παραπάνω από την αλλαγή μιας μόνο βάσεως στο μόριο του DNA. Στη περίπτωση αυτή υπάρχει μια μετάλλαξη Α αντι Τ δηλαδή το 20 ο νουκλεοτίδιο αλλάζει από Θυμίνη(Τ) σε αδενίνη(α). Το 20 νουκλεοτίδιο ανήκει στο 6 ο κωδίκιο της ώριμης πρωτεινης. Στην εικόνα φαίνεται το κωδίκιο CTT στο φυσιολογικό DNA που μεταγράφεται στο κωδίκιο GAA του mrna και μεταφράζεται βάση του γενετικού κώδικα στο αμινοξύ γλουταμινικό οξύ. Στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, η μετάλλαξη περιλαμβάνει την αλλαγή βάσεως από Τ σε Α με αποτέλεσμα τη δημιουργία της αλληλουχίας CAT στο μεταλλαγμένο γονίδιο του DNA που μεταγράφεται στο κωδίκιο GUΑ στο mrna και μεταφράζεται με βάση τον γενετικό κώδικα το αμινοξύ βαλίνη. 10

13 Το γλουταμινικό οξύ εχει όξινη υδρόφιλη πλευρική ομάδα ενώ η βαλίνη έχει υδρόφοβη πλευρική ομάδα. Η αλλαγή στο χημικό χαρακτήρα του αμινοξέος επηρεάζει την αναδίπλωση της αλυσίδας με αλυσιδωτές συνέπειες στην τελική τρισδιάστατη δομή και τη χημική συμπεριφορά του μορίου 11

14 Η διαμόρφωση του μορίου της μη οξυγονωμένης αιμοσφαιρίνης, είναι τέτοια που το αμινοξύ βαλίνη μπορεί και δημιουργεί δεσμούς με άλλα μόρια βαλίνης στα γειτονικά μόρια αιμοσφαιρίνης με αποτέλεσμα να δημιουργούνται αλυσίδες 14 μορίων αιμοσφαιρίνης περίπου, οι οποίες σχηματίζουν α έλικες. Οι πολυμερείς αλυσίδες της αιμοσφαιρίνης είναι υπεύθυνες για την αλλαγή στο σχήμα των αιμοσφαιρίων και τα συμπτώματα της ασθένειας. 12

15 Οι ενδείξεις και τα συμπτώματα των ασθενών της δρεπανοκυτταρικής αναιμιας είναι τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες: Ότι Έχουν μικρότερο ύψος από τον μέσο όρο για την ηλικία Και σε επεισόδια κρίσης παρουσιάζουν έντονο πόνο στο στήθος, στην κοιλιά και στα άνω και κάτω άκρα που διαρκούν για μεγάλο χρονικό διάστημα. 13

16 Η δρεπανοκυτταρική αναιμία κληρονομείται σαν αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας....(επεξήγηση της διαφάνειας) 14

17 Οι θαλασσαιμίες είναι κληρονομικές μορφές αναιμίας. Υπάρχει η α και η β θαλασσαιμία. Τα γονίδια για τις α πολυπεπτιδικές αλυσίδες βρίσκονται στο κοντό σκέλος του χρωμοσώματος 16. Τα γονίδια για τις β πολυπεπτιδικές αλυσίδες βρίσκονται στο κοντό σκέλος του χρωμοσώματος

18 Όπως αναφέραμε προηγουμένως για τη δημιουργία της φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης, τα γονίδια στα δυο χρωμοσώματα εκφράζονται φυσιολογικά παράγοντας τις αντίστοιχες πολυπεπτιδικές αλυσίδες οι οποίες σχηματίζουν τα τετραμερή με 2α και 2β πολυπεπτιδικές αλυσίδες/σφαιρίνες. 16

19 Η α θαλασσαιμία οφείλεται σε έλλειψη τμήματος του χρωμοσώματος 16 ή σε έλλειψη ολόκληρου του γονιδίου ή τμήματος του γονιδίου για τις α πολυπεπτιδικές αλυσίδες που δίνουν τις α σφαιρίνες της αιμοσφαιρίνης. Στο χρωμόσωμα 16 υπάρχουν εκτός από τα δυο γονίδια της α σφαιρίνης και το γονίδιο για τις ζητα πολυπεπτιδικές αλυσίδες που εκφράζονται μόνο τις πρώτες 12 εβδομάδες της εμβρυικής ηλικίας. Στην εικόνα φαινονται 2 έμβρυα τα οποια είναι ομόζυγα για την α θαλασσαιμία, κάτι το οποίο δεν είναι συμβατό με τη ζωή 17

20 Alpha Thalassemia Η α θαλασσαιμία εμφανίζεται όταν ένα ή περισσότερα από τα τέσσερα γονίδια της α πολυπεπτιδικής αλυσίδας δεν είναι φυσιολογικά. Η παραγωγή των α πολυπεπτιδικών αλυσίδων γίνεται εξίσου από τα τέσσερα γονίδια. Στην α θαλασσαιμία το πρόβλημα στα γονίδια οφείλεται πάντα σε μια γενετική ανωμαλία. 1.Η απώλεια ενός γονιδίου μειώνει ελάχιστα τη παραγωγή της α σφαιρίνης. Μπορεί να διαγνωστεί μόνο με εργαστηριακή εξέταση και ο φορέας είναι εντελώς φυσιολογικός. Ένας τέτοιος φορέας αποκαλείται σιωπηλός φορέας μιας και δεν ξεχωρίζει από το φυσιολογικό. 2.Η απώλεια δυο γονιδίων έχει σαν αποτέλεσμα τη παρουσία στο αίμα μικρών σε μέγεθος ερυθροκυττάρων και μια ήπια μορφή αναιμίας η οποία δεν επηρεάζει δυσμενώς τη ποιότητα ζωής του ασθενή. Η πάθηση μπορεί να διαγνωστεί με απλό αιματολογικό έλεγχο. 3.Η απώλεια τριών γονιδίων για την α σφαιρίνη έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση σοβαρής μορφής αιματολογικών προβλημάτων. Οι ασθενείς έχουν σοβαρή αναιμία και χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις. Η μειωμένη παραγωγή α πολυπεπτιδικών αλυσίδων οδηγεί σε αυξημένη αναλογία β προς α σφαιρίνων στο αίμα. Οι β σφαιρίνες ενώνονται σε ομάδες των τεσσάρων σχηματίζοντας τετραμερή της αιμοσφαιρίνης Η όπως ονομάζεται. Το πρόβλημα πηγάζει στην μη φυσιολογική διακίνηση οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη Η. επιπλέον η αιμοσφαιρίνη Η προκαλεί τη καταστροφή της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων προκαλώντας τους μειωμένη διάρκεια ζωής. Απαιτείται συνεχής ιατρική φροντίδα διαφορετικά οι ασθενείς πεθαίνουν κατά την εφηβεία. 4.Η απώλεια και των τεσσάρων αλυσίδων προκαλεί μια κατάσταση που δεν είναι συμβατή με τη ζωή. Οι γ πολυπεπτιδικές αλυσίδες που παράγονται κατά την εμβρυική ηλικία ενώνονται μεταξύ τους και σχηματίζουν την αιμοσφαιρίνη Barts. Τα περισσότερα άτομα με απώλεια και των 4 γονιδίων έχει σαν αποτέλεσμα τον θάνατο του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης ή αμέσως μετά τη γέννα. Alpha thalassemia occurs when one or more of the four alpha chain genes fails to function. Alpha chain protein production, for 18

21 practical purposes, is evenly divided among the four genes. With alpha thalassemia, the "failed" genes are almost invariably lost from the cell due to a genetic accident. (i) The loss of one gene diminishes the production of the alpha protein only slightly. This condition is so close to normal that it can be detected only by specialized laboratory techniques that, until recently, were confined to research laboratories. A person with this condition is called a "silent carrier" because of the difficulty in detection. (ii) The loss of two genes (two-gene deletion alpha thalassemia) produces a condition with small red blood cells, and at most a mild anemia. People with this condition look and feel normal. The condition can be detected by routine blood testing, however. (iii) The loss of three alpha genes produces a serious hematological problem (three-gene deletion alpha thalassemia). Patients with this condition have a severe anemia, and often require blood transfusions to survive. The severe imbalance between the alpha chain production (now powered by one gene, instead of four) and beta chain production (which is normal) causes an accumulation of beta chains inside the red blood cells. Normally, beta chains pair only with alpha chains. With three-gene deletion alpha thalassemia, however, beta chains begin to associate in groups of four, producing an abnormal hemoglobin, called "hemoglobin H". The condition is called "hemoglobin H disease". Hemoglobin H has two problems. First it does not carry oxygen properly, making it functionally useless to the cell. Second, hemoglobin H protein damages the membrane that surrounds the red cell, accelerating cell destruction. The combination of the very low production of alpha chains and destruction of red cells in hemoglobin H disease produces a severe, life-threatening anemia. Untreated, most patients die in childhood or early adolescence. (iv) The loss of all four alpha genes produces a condition that is incompatible with life. The gamma chains produced during fetal life (see Hemoglobin Overview) associate in groups of four to form an abnormal hemoglobin called "hemoglobin Barts". Most people with four-gene deletion alpha thalassemia die in utero or shortly after birth. Rarely, four gene deletion alpha thalassemia has been detected in utero, usually in a family where the disorder occured in an earlier child. In utero blood transfusions have saved some of these children. These patients require life-long transfusions and other medical support. 18

22 Ας δούμε τώρα και τη β θαλασσαιμία 19

23 Η ομάδα γονιδίων για τη β σφαιρίνη έχει χαρτογραφηθεί στο άκρο του κοντού σκέλους του χρωμοσώματος 11 στη περιοχή 11p15.5 ξεκινώντας από το 5 προς το 3 άκρο τα γονίδια για τις πολυπεπτιδικές αλυσίδες ε, Gγ, Αγ, δ και β είναι τοποθετημένα με τη σειρά που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του οργανισμού. Αρχικά στον λεκιθικό σάκκο εκφράζονται τα ε και αργότερα στην εμβρυική ηλικία οι γ αλυσίδες της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης. Μετά τη γέννηση ξεκινά η έκφραση των γονιδίων β για τις β πολυπεπτιδικές αλυσίδες που θα δώσουν τις β σφαιρίνες της αιμοσφαιρίνης. Στο 5 άκρο της ομάδας των γονιδίων υπάρχει μια άλλη ομάδα γονιδίων LCR η οποία ελέγχει και ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων αυτών. Το γονίδιο για τις β σφαιρίνες αποτελείται από 1600 ζεύγη αζωτούχων βάσεων και χωρίζεται σε 3 κωδικά τμήματα(εξώνια) και 2 μη κωδικά τμήματα εσώνια. Το εξώνιο 1 αποτελείται από 142 ζεύγη βέσεων, το εξώνιο 2 αποτελείται από 223 ζεύγη αζωτούχων βάσεων και το εξώνιο 3 αποτελείται από 261 ζεύγη αζωτούχων βάσεων. Υπάρχουν μόνο 2 γονίδια που κωδικοποιούν τη πολυπεπτιδική αλυσίδα για τη β σφαιρίνη ένα σε κάθε χρωμόσωμα 11. Η β θαλασσαιμία σπάνια προκαλείται από 20

24 πλήρη απώλεια των γονιδίων για τη β σφαιρίνη. Το γονίδιο της β σφαιρίνης υπάρχει αλλά παράγει πολύ μικρές ποσότητες β πολυπεπτιδικών αλυσίδων. Οι μεταλλάξεις είναι πάρα πολλές και περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη μεταγραφή του DNA, την ωρίμανση του πρόδρομου mrna αλλά και τη μετάφραση του γονιδίου. Η σοβαρότητα της ασθένειας σε κάθε ασθενή διαφέρει ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης. 20

25 Β θαλασσαιμία Η β θαλασσαιμία ονομάζεται και μεσογειακή αναιμία, αφού εμφανίζεται σε ψηλή συχνότητα σε πλυθησμούς γύρω από τη Μεσόγειο θάλασσα. Ένα συνηθισμένο φαινόμενο σε ασθενείς με β θαλασσαιμία είναι η συσσώρευση μορίων α σφαιρίνης αφού οι α πολυπεπτιδικές αλυσίδες παράγονται κανονικά. Οι α σφαιρίνες είναι ασταθείς και δε μπορούν να σχηματίσουν σταθερά τετραμερή με αποτέλεσμα να ιζηματοποιούνται στα ανώριμα ερυθροκύτταρα στο μυελό των οστών με τα ανάλογα κλινικά συμπτώματα όπως ανεπαρκής αιμοποίηση, περιφερική αιμόλυση και υποχρωματικά ερυθροκύτταρα. The fact that there are only two genes for the beta chain of hemoglobin makes beta thalassemia a bit simpler to understand than alpha thalassemia (2). Unlike alpha thalassemia, beta thalassemia rarely arises from the complete loss of a beta globin gene. The beta globin gene is present, but produces little beta globin protein. The degree of suppression varies. Many causes of suppressed beta globin gene expression have been found. In some cases, the affected gene makes essentially no beta globin 21

26 protein (beta-0-thalassemia). In other cases, the production of beta chain protein is lower than normal, but not zero (beta-(+)-thalassemia). The severity of beta thalassemia depends in part on the type of beta thalassemic genes that a person has inherited. (i) one-gene beta thalassemia has one beta globin gene that is normal, and a second, affected gene with a variably reduced production of beta globin. The degree of imbalance with the alpha globin depends on the residual production capacity of the defective beta globin gene. Even when the affected gene produces no beta chain, the condition is mild since one beta gene functions normally. The red cells are small and a mild anemia may exist. People with the condition generally have no symptoms. The condition can be detected by a routine laboratory blood evaluation. (Note that in many ways, the one-gene beta thalassemia and the two-gene alpha thalassemia are very similar, from a clinical point of view. Each results in small red cells and a mild anemia). (ii) two-gene beta thalassemia produces a severe anemia and a potentially lifethreatening condition. The severity of the disorder depends in part on the combination of genes that have been inherited: beta-0-thal/ beta-0-thal; beta-0-thal/ beta-(+)-thal; beta-(+)-thal/ beta-(+)-thal. The beta-(+)-thalassemia genes vary greatly in their ability to produce normal hemoglobin. Consequently, the clinical picture is more complex than might otherwise be the case for three genetic possibilities outlined. What is the difference between thalassemia minor and major? There are two forms of beta thalassemia. They are thalassemia minor and thalassemia major (which is also called Cooley's anemia). Thalassemia minor: The individual with thalassemia minor has only one copy of the beta thalassemia gene (together with one perfectly normal beta-chain gene). The person is said to be heterozygous for beta thalassemia. Persons with thalassemia minor have (at most) mild anemia (with slight lowering of the hemoglobin level in the blood). This situation can very closely resemble that with mild iron-deficiency anemia. However, persons with thalassemia minor have a normal blood iron level (unless they have areiron deficient for other reasons). No treatment is necessary for thalassemia minor. In particular, iron is neither necessary nor advised. Thalassemia major (Cooley's anemia): The child born with thalassemia major has two genes for beta thalassemia and no normal beta-chain gene. The child is homozygous for beta thalassemia. This causes a striking deficiency in beta chain production and in the production of Hb A. Thalassemia major is, therefore, a serious disease. The clinical picture associated with thalassemia major was first described in 1925 by the American pediatrician Thomas Cooley. Hence, the name Cooley's anemia in his honor. 21

27 At birth the baby with thalassemia major seems entirely normal. This is because the predominant hemoglobin at birth is still fetal hemoglobin (Hb F). Hb F has two alpha chains (like Hb A) and two gamma chains (unlike Hb A). It has no beta chains so the baby is protected at birth from the effects of thalassemia major. Anemia begins to develop within the first months after birth. It becomes progressively more and more severe. The infant fails to thrive (to grow normally) and often has problems feeding (due to easy fatigue from lack of oxygen, with the profound anemia), bouts of fever (due to infections to which the severe anemia predisposes the child) and diarrhea and other intestinal problems. Η β Θαλασσαιμία ονομάζεται και μεσογειακή αναιμία αφού εμφανίζεται σε ψηλή συχνότητα στους πληθυσμούς γύρω από τη Μεσόγειο Θάλασσα γενετική προσέγγιση σε βίντεο. 21

28 Και η β θαλασσαιμία κληρονομείται με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα 22

29 Συμπτώματα της β θαλασσαιμίας Ηπατοσπληνομεγαλία που συνδέεται με την αποδόμηση των ερυθροκυττάρων Μεγάλα πλατιά και μακρά οστά που οφείλονται στη προσπάθεια του οργανισμού να αυξήσει τη ποσότητα μυελού των οστών Ίκτερος, χλωμότητα, νωθρότητα και μειωμένη ανάπτυξη. Λίγη μυϊκή μάζα Στα παλαιότερα χρόνια γίνονταν λιγότερες μεταγγίσεις αίματος με αποτέλεσμα να έχουν λίγο οξυγόνο στο αίμα τους και να μην μπορούν να ασκηθούν. Στις μέρες μας οι μεταγγίσεις είναι πολύ πιο ικανοποιητικές κι έτσι δεν παρουσιάζουν πολύ μεγάλη διαφορά από τα φυσιολογικά άτομα. 23

30 Δεν υπάρχει κύρια θεραπεία Γίνονται μεταγγίσεις για αντιμετώπιση των οξέων προβλημάτων και την αποκατάσταση ή πρόληψη των επιπλοκών και των κρίσεων. Οι μεταγγίσεις πρέπει να ξεκινούν από πολύ μικρή ηλικία. Στα 4-5 χρόνια θα είναι πλέον αργά. Σίγουρα με τις μεταγγίσεις γίνεται υπερφόρτωση του αίματος με σίδηρο και για την αποβολή του οι ασθενείς πίνουν ειδικά χάπια. Κατά συνέπεια, αποβάλλονται και άλλα βαρέα μέταλλα όπως είναι ο ψευδάργυρος, ο οποίος αποτελεί προσθετική ομάδα της καρβοξιπεπτιδάσης, οπότε πίνουν άλλα επιπλέον χάπια για την πρόσληψη του ψευδαργύρου. Η μοναδική θεραπεία που υπάρχει αλλά αποφεύγεται είναι η μεταμόσχευση μυελού λόγω του ότι είναι πολύ ριψοκίνδυνη Βρίσκεται σε εξέλιξη η γονιδιακή θεραπεία στην Αμερική 24

31 Προεμφυτευτική γενετική δίαγνωση Α) το έμβρυο δημιουργείται με εξωσωματική γονιμοποίηση και διαιρείται μέχρι που να δημιουργηθει βλαστοκύστη με κύτταρα. Β) Γίνεται απομόνωση ενός μόνο κυττάρου από τη βλαστοκυστη, και απομονώνουν το πυρηνικό DNA Γ) με το PCR (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης) πολυμερίζουν, δηλαδή πολλαπλασιάζουν, τα τμήματα των γονιδίων για τις α ή τις β πολυπεπτιδικές αλυσίδες αναλόγως με τη πάθηση που ελέγχεται Δ) Τα τμήματα DNA αλληλουχούνται και συγκρίνονται με βάση δεδομένων από ήδη καταχωρημένα γνωστά τμήματα των γονιδίων για να ανιχνευτεί τυχόν μετάλλαξη που μπορεί να προκαλέσει θαλασσαιμία. 25

32 26

33 27

34 Origin and history of the IVS-I-110 and codon 39 beta-thalassemia mutations in the Lebanese population. Zahed L, Demont J, Bouhass R, Trabuchet G, Hänni C, Zalloua P, Perrin P. Author information Abstract Using restriction fragment length polymorphisms (RFLPs) and sequence haplotype analysis, we studied the chromosomal background of the beta-globin gene in 31 unrelated Lebanese IVS-I-110 or codon 39 (Cd39) subjects, and five normal betaabeta/a individuals. Our results are compared with those from similar studies in other parts of the Mediterranean in an attempt to provide insights into historical patterns of selection and disease. The great majority of the Lebanese chromosomes with the IVS-I-110 mutation are associated with the RFLP haplotype I and sequence haplotype HT1, which is probably the ancestral structure on which the mutation first emerged. The remainder of the IVS-I-110 alleles are linked to the 5'-subhaplotype 12 RFLP haplotype and/or HTR sequence haplotype. In contrast, in Turkey, IVS-I-110 is associated with six distinct sequence haplotypes and four distinct RFLP haplotypes, suggesting that the mutation probably emerged there. The diversity of sequence haplotypes described in Turkey was probably generated through recombination or gene conversion events with the most frequent betaa autochthonous structures. Our data on Lebanese betaa chromosomes and Algerian betaa chromosomes, along with 28

35 previously described Turkish betaa chromosomes, strengthen this hypothesis. Following its emergence in Turkey, the IVS mutation was probably introduced to Lebanon later, by migration or settlements. Cd39 demonstrates a remarkable level of sequence and RFLP haplotype heterogeneity in Algeria, in contrast to its relative homogeneity in Turkish samples. However, its rarity in the Near East, and more specifically in Lebanon, does not allow us to draw any conclusions concerning its origin and gene flow. 28

36 α + -Thalassemia Trait Caused by a Nonsense Mutation in the α2-globin Gene: Codon 54 (CAG>TAG) 2009, Vol. 33, No. 1, Pages (doi: / ) HTML PDF (192 KB) PDF Plus (194 KB) Reprints Permissions Barry Eng 1, Lynda Walker 1 and John S. Waye 1, 2 1 Hamilton Regional Laboratory Medicine Program, Hamilton Health Sciences, Hamilton, ON, Canada 2 Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada Correspondence: John S. Waye, Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University Medical Centre, Hamilton, ON, L8N 3Z5, Canada, x76273, waye@hhsc.ca We report a new α-thalassemia (α-thal) point mutation detected in a woman with α + -thal trait. Sequence analysis identified a nonsense mutation in exon 2 of the α2-globin gene, at amino acid codon 54 (CAG>TAG). Read More: em 29