Prisustvo azota menja osobine osnovnog prstena. 1,3-heteroazoli. Azoli nastaju zamenom =CH- grupe azotom u tiofenu, furanu ili pirolu. N PREDAVANJE 9.

Transcript

1 PDAVAJ 9. Azoli nastaju zamenom =- grupe azotom u tiofenu, furanu ili pirolu. imidazol pirazol izotiazol izoksazol tiazol oksazol Prof. dr Mirjana Abramović Prisustvo azota menja osobine osnovnog prstena Direkcioni uticaj =- na osnovni p-suficitarni heterociklični sistem jednak je prisustvu deaktivirajuće grupe.,-heteroazoli * Piridinu sličan azot stabilizuje ciklus. * Povećava se bazičnost heterociklusa. * Povećava se -kiselost kod pirazola i imidazola. * Moguća je tautomerija kod prstena koji sadrže samo azotove atome. * Moguća kvaternizacija. * manjuje se mogućnost elektrofilne supstitucije. * Povećava se mogućnost nukleofilne supstitucije (nukleofilna supstitucija se dešava samo u a-položaju koji je u odnosu na azot koji nalikuje piridinovom azotu). Kod imidazola, oksazola i tiazola (,-heteroazola) elektrofilna supstitucija je moguća u položaju. eravnomeran raspored elektronske gustine u prstenu. Meta-dirigujuća orijentacija =- (azota koji nalikuje piridinovom azotu). položaj o-u odnosu na pyr (deaktiviran) položaj m-u odnosu na pyr (jako aktiviran) položaj o položaj u odnosu na, ili (aktiviran) vi navedeni heterociklični sistemi imaju bazne osobine zbog piridinovog azota ( =- ). Bez obzira na prisustvo azota samo je imidazol jača baza od piridina. stala jedinjenja su slabije baze od piridina, zbog I efekta kiseonika ili sumpora na uvedeni azotov atom. imidazol oksazol tiazol pka 7 pka 0,8 pka, 6

2 Azoli mogu da budu delimično ili potpuno hidrogenizovani. Delimično hidrogenizovani azoli dobijaju nastavak in na ime osnovnog jedinjenja: Δ -izoksazolin tiazolidin Δ -pirazolin Potpuno hidrogenizovana jedinjenja dobijaju nastavak idin na ime osnovnog jedinjenja. 7 Imidazolov prsten sadrži pirolov i piridinski azotov atom. Prsten je sastavni deo molekula nekih biološki važnih jedinjenja kao što su purini, biotin, histidin,... Molekul je planaran sa aromatičnom strukturom. Visoka temperatura topljenja (t.t. 90 o ) posledica je vodoničnog vezivanja (slično kao kod pirazola) ali i velikog dipolnog momenta molekula (6,6 D). astvara se u vodi i protičnim rastvaračima 8 Postoje brojne sintetičke metode zavisno od proizvoda koji se očekuju: imidazol ili derivati sa različitim položajem i brojem supstituenata. ) Imidazol se može dobiti dejstvom amonijaka na glioksal. Predpostavlja se da najpre jedan molekul glioksala hidrolizuje u mravlju kiselinu i formaldehid: + + astali formaldehid reaguje sa amonijakom i drugim molekulom glioksala. Kao konačan proizvod nastaje nesupstituisani imidazol ) upstituisani imidazoli se mogu dobiti iz,- dikarbonilnih jedinjenja ciklokondenzacijom sa amonijakom i različitim aldehidima: ) Brederick-ova sinteza: eakcija za dobijanje imidazola koji nemaju supstituent u položaju ( i su alkil ili aril supstituenti). Kondenzacija a-hidroksiketona sa formamidom KIL-BA BI IMIDALA Imidazol ima amfoterne osobine. elativno je jaka baza (pka 7,0) i slaba kiselina (pka,). Kiselost je veća nego kod alkohola ili pirola. Može da reaguje sa različitim kiselinama: hloridnom, nitratnom, oksalnom, pikrinskom,... U reakciji sa relativno jakim bazama gradi soli: a katjon ima simetričnu strukturu anjon takođe ima simetričnu strukturu a Glavni razlog hemijski raznovrsnih osobina imidazola je prisustvo dva različita atoma azota u istom prstenu. lektrofilna supstitucija primarna u položaju egioselektivnost elektrofilne supstitucije može se utvrditi na osnovu s-kompleksa koji nastaju adicijom elektrofila.

3 Adicijom elektrofila u položaju, od tri rezonancione strukture dve imaju pozitivne heteroatome (s-kompleks stabilizovan samo jednim oblikom) I II III Adicijom elektrofila u položaju nastaje s-kompleks koji je rezonanciono stabilizovan samo jednim oblikom. Intermedijer koji nastaje adicijom elektrofila u položaju je najstabilniji jer se rezonanciono stabilizuje sa dva oblika, a samo jedan ima pozitivno naelektrisanje na pirolovom azotu. Kod -supstituisanih imidazola moguć je specijalan tip prototropije (brza izmena protona sa položaja na položaj i obrnuto). Transfer protona sa - na - zove se anularna tautomerija. Položaji i su iz tog razloga identični. ()-metilimidazol AULAA TAUTMIJA-tautomerija unutar prstena Pojedinačne forme tautomera se ne mogu izolovati. Iz nepoznatog razloga izuzetak čine nitro- i metoksi-imidazoli avnoteža je pomerena samo na jednu od strana, odnosno, samo jedan od tautomera je dominantan. dominantna forma: -nitroimidazol Anularna tautomerija je moguća i kod disupstituisanih derivata imidazola: dominantna forma: -metoksiimidazol lektrofilna supstitucija se po pravilu odvija na položaju (), kao rezultat anularne tautomerije. Alkilovanje ili acilovanje je moguće i na azotu. alogenovanje se može odvijati i u kiseloj i u baznoj sredini. u kiseloj sredini halogen se vezuje u položaju () u baznoj sredini dolazi do deprotonovanja pirolovog azota, gradi se anjon i povećava elektronska gustina u prstenu. alogen se vezuje u položaju Br, (u baznoj sredini) Br -bromimidazol 6 itrovanje: eakcije se odvijaju sporo. U kiseloj sredini najpre se formira katjon koji smanjuje reaktivnost imidazola. itrovanje se izvodi klasičnim reagensom ( u smeši sa ) ili ista smeša uz dodatak acetanhidrida.,-dinitro imidazol -nitroimidazol U višku, tj. pri ošrijim uslovima, nastaje kao konačan proizvod,-dinitro imidazol 7 ulfonovanje imidazola se izvodi pušljivom sumpornom kiselinom pri čemu dolazi do protonovanja (), što otežava proces sulfonovanja. (U kiseloj sredini reakcija se odvija preko karbokatjona) 60 o ()-imidazolsulfonska kiselina 8

4 Alkilovanje i acilovanje imidazola U slabo baznoj sredini elektrofilna supstitucija se dešava na azotu. Inicijalno nastaje kvaternarna so, koja brzo podleže deprotonovanju, pri čemu nastaje -alkilimidazol. a još jednim molom I dobija se konačni proizvod: I I - I I,-dialkilimidazoliju-jodid U jako baznoj sredini nastaju samo -metilimidazoli - + I I ili -monosupstituisani imidazoli u prisustvu a reaguju sa alkilhalogenidima ili dialkil-sulfonatom u metanolu. astaje smeša,- i,-disupstituisanih imidazola. a a I, atrijumove soli imidazola reaguju sa acil-hloridima u dihlormetanu i grade odgovarajuće -supstituisane imidazole. Kada su u pitanju ili - supstituisani imidazoli dobija se smesa produkata. Imidazoli koji su supstituisani u položaju (npr. -metil imidazol) reaguju sa n-butillitijumom u dietiletru i grade odgovarajuće -litijumimidazole. n-buli Li I,-dimetlimidazol ukleofilna supstitucija je proces koji, kao i u slučaju drugih jedinjenja iste klase, ne predstavlja transformacije tipične za imidazolov prsten. upstitucija halogena se najlakše odigrava u položaju. Prisustvo grupa koje čine prsten elektrondeficitarnim olakšavaju reakcije: Preko metalovanog imidazola moguće je sa I dobiti,-dimetlsupstituisani imidazol. Imidazoli koji nemaju supstituent u položaju mogu nukleofilno reagovati sa K na povišenoj temperaturi (00 o ). Imidazol aktivira a- vezu alkil grupa vezanih za prsten, što omogućava funkcionalizaciju tog položaja. Ako ne postoji dodatna aktivacija a- koristi se BuLi BuLi t 6 Prisustvo elektronakceptorskih grupa doprinosi smanjenju pka a-, pa je moguća primena slabijih baza: 6 at eakcija se odvija sporo.-metil-,-difenilimidazol daje imidazol-()-on t

5 Imidazol je stabilan prema jakim oksidacionim sredstvima (npr. azotnoj kiselini), međutim, pod dejstvom peroksidnih kiselina dolazi do otvaranja prstena. - edukcija imidazola odvija se teško, pa se iz tog razloga delimično ili potpuno hidrogenizovani proizvodi imidazola dobijaju indirektnim putem. Dvostruka priroda azota u molekulu imidazola odgovorna je za veliki broj raznovrsnih reakcija. Predpostavlja se da je to osnovni razlog ogromnog biološkog značaja aminokiseline histidin koja u molekulu sadrži imidazolov prsten. histidin - histamin Aminokiselina histidin dekarboksilacijom prelazi u biogeni amin histamin (vazodilatator). imetidin je farmakološki preparat koji snižava sekreciju kiseline u želucu - blokira histaminske receptore: cimetidin 6 Prsten sadrži: * kiseonik vezan kao u furanu * azot koji nalikuje azotu piridina Kiseonik je u prstenu odgovoran za reakcije otvaranja prstena i Diels-Alderove reakcije. Piridinu sličan azot uslovljava reakcije elektrofilne adicije, a sa druge strane ubrzava delovanje nukleofila na - atom. Bez obzira što se oksazol može okarakterisati kao heteroaren, zbog šest delokalizovanih elektrona u prstenu, njegova aromatičnost je niska i može se uporediti sa aromatičnošću furana. 7 ksazol i njegovi derivati se mogu sintetisati na više načina:. a-alogen ili a-hidroksiketoni kondenzuju sa amidima kiselina (-alkilovanje) i grade oksazole (Blümlein-Lewy sinteza).. eakcijom tozilmetil izocijanida sa aldehidima, u prisustvu K (bazna kataliza), najpre nastaje,-dihidro-,-oksazol koji se konvertuje u oksazol eliminacijom p-toluensulfonske kiseline (van Leusen sinteza): + X Tos Tos K -, X - Tos 8. ksazol se može dobiti i ciklizacijom -acil-b-amino ketona. eakcija je slična reakciji dobijanja furana, pirola ili tiofena iz,-dikarbonilnih jedinjenja. ili - Kiselo-bazne osobine oksazola ksazol je slaba baza; pka - 0,8. Može se protonovati na -atomu. Pri reakciji sa kiselinama ne dolazi do degradacije: + oli oksazola reaguju brže sa nukleofilima od oksazola. Delimično i potpuno hidrogenizovani oksazoli (,-dihidrooksazol i,-oksazolidin) se pri protonovanju azota razlažu: +,-dimetiloksazol 9 + 0

6 ksazoli koji nemaju supstituent na položaju reaguju sa n-butil litijumom u TF na -7 o i daju -litijumoksazol. -Litijumoksazolov prsten se lagano otvara na sobnoj temperaturi i gradi litijum-enolat -oksoetilizocijanida. -Litijumoksazol je u ravnoteži sa otvoreniom formom pa se mogu dobiti proizvodi obe strukture: Ph n-buli TF, -7 o Ph Li Ph Li 6 Ph Ph 6 Prisustvo azota deaktivira prsten, elektrofilna supstitucija je otežana. Moguća je u prisustvu elektrondonorskih grupa. lektrofilna supstitucija je moguća u položaju. ksazoli se kvaternizuju halogenalkanima. X X Bromovanje -metil--feniloksazola sa Br u ili sa B daje -brom--metil--feniloksazol 6 Br, Br 6 -brom--metil--feniloksazol Merkuri(II)-acetat u sirćetnoj kiselini supstituiše -supstituisane oksazole u položaju, -supstituisane u položaju, a,- disupstituisane u položaju (acetoksimerkuri grupa se može zameniti elektrofilom). Uticaj azota na smanjenje mogućnosti elektrofilne supstitucije u prstenu evidentan je u reakciji nitrovanja -feniloksazola / Umesto da se supstitucija odvija u položaju, reakcija se odvija u aromatičnom prstenu benzena u para položaju. g( ) Br g Br,-dialkil--acetoksimerkuri-,-oksazol. ukleofilna supstitucija je moguća u položaju čak i ukoliko na - postoji supstituent. Tok reakcije zavisi od reagensa. U većini slučajeva prsten se otvara. U slučaju da je nukleofilni reagens, dolazi do reciklizacije prstena oksazol se transformiše u imidazol. U reakciji sa amonijakom prsten se otvara a se zatim reciklizacijom transformiše u imidazol mehanizam. bog smanjene p-elektronske gustine na -, reakcije nukleofilne supstitucije na -halogenoksazolima dešavaju se vrlo brzo:. Posebno su reaktivni -halogenbenzoksazoli: agrevanjem sa formamidom ili primarnim aminom oksazoli se takođe transformišu u deivate imidazola. K DMF 6 6

7 ksazoli imaju izražene dienske osobine TM TM + Ph Ph Ph furanski derivat Diels-Alder-ovom reakcijom sa aktiviranim dienofilima mogu se dobiti drugi heterociklusi: furan, piridinski derivati i dr. Tiazol je aromatični planarni sistem. lektroprivlačni karakter piridinskog -atoma smanjuje elektronsku gustinu na - t + t ukleofilna supstitucija se odvija na - lektrofilna supstitucija je dominantna u položaju - e daju Diels-Alderove reakcije. 7 piridinski derivat 8 Tiazol je bazniji od oksazola ali manje bazan od piridina pka=, () je nosilac baznih osobina, a na njih mogu znatno uticati prisutni supstituenti. lektrondonorske grupe pojačavaju bazičnost a elektronprivlačne je smanjuju. Derivati tiazola mogu se dobiti reakcijom a-halogenketona i tioamida. agrevanjem reaktanata u odgovarajućim rastvaračima u prvoj fazi dolazi do alkilovanja sumpora tioamidne grupe, da bi zatim ciklizacijom tog intermedijera nastao finalni proizvod: pka=, pka=,98 pka=0,09 9 Br + t t t Ph Me Ph Ph 0 U sintezi derivata tiazola koriste se i acilaminoketoni koji u prisustvu reagenasa za prevođenje karbonilne u tiokarbonilnu daju odgovarajuće proizvode. U takvim transformacijama kao reagensi se obično koriste P. esupstituisani tiazoli u položaju reaguju sa organo litijumovim reagensima ili alkilmagnezijum-halogenidima. tmgbr Me P Me n-buli MgBr Li Iz ovih jedinjenja se mogu dobiti -tiazoli reakcijom sa alkil-halogenidima, karbonilnim jedinjenjima, i dr. 7

8 eakcija elektrofilne supstitucije se može odvijati na -atomu, -atomu ili na -atomu u položaju (pod uslovom da u položaju ili postoji neka aktivirajuća grupa). Kvaternizacija tiazola-supstitucija na azotu eakcija sa alkil-halogenidima odvija se isključivo na azotu. eakcija je vrlo spora: itrovanje tiazola je moguće ukoliko je prisutna elektrondonorska grupa. -Metiltiazol reaguje sporo i daje -nitro jedinjenje. / -metil--nitrotiazol I I I I,-Dimetiltiazol reaguje brže. astaje,-dimetil--nitrotiazol. eakcija se ubrzava uvođenjem još jedne aktivirajuće grupe: /,-dimetil--nitrotiazol ulfonovanje tiazola zahteva ekstremne uslove. ulfonovanje tiazola se vrši sa conc. na 0 o u prisustvu merkuri(ii)-acetata. astaje tiazol--sulfonska kiselina. alogenovanje u velikoj meri zavisi od strukture tiazolskog derivata. a reakciju se npr. mogu koristiti amino-jedinjenja koja andmeyerovom reakcijom daju odgovarajući proizvod: Tiazoli lakše podležu nukleofilnoj nego elektrofilnoj supstituciji. ukleofilna supstitucija se dešava prvenstveno u položaju (sličnost sa piridinom), zatim () i (). ahvaljujući različitoj reaktivnosti halogena u različitim položajima, nukleofilna supstitucija može se izvesti s velikim stepenom selektivnosti., a ubr, Br Br a) Vodonik u položaju može se zameniti sa reagensima visoke nukleofilnosti (npr. sa a ). a dekalin, 0 o 6 b) ukleofilna supstitucija se brže odvija ako u položaju postoji dobra odlazeća grupa. a -oksidi nastaju reakcijom peroksi-kiselina sa tiazolom. + + a TF Formiranjem -oksida menja se reaktivnost prstena. Moguće je elektrofilno halgenovanje sa -bromsukcinimidom u položaju c) Pored supstitucije halogena moguća je i supstitucija drugih funkcionalnih grupa u položaju kao što so nitro i sulfonska grupa. 7 B Br 8 8

9 Alkil-derivati koji poseduju a- vezu reaguju sa bazama dajući anjon koji može da reaguje sa različitim elektrofilima: Li / eaktivnost je iskorišćena u sintezi aldehida. Alkilovanjem -alkil derivata, a zatim redukcijom -kvaternizovanog derivata i hidrolizom tiazolidina dobijaju se aldehidi.. BuLi, TF. Karbanjon koji nastaje stabilizovan je rezonancijom. eaguje sa karbonilnim jedinjenjima i gradi alkohole..me BF,TF.aB /t.g,me tercijarni alkohol 9 0. Potpuno hidrogenizovani tiazolov prsten ugrađen je u strukturu penicilina. penam tiazolidin Penam je biciklični (biciklo[..0]heptan) sistem koji se sastoji se od,-tiazolidinskog prstena koji je fuzionisan sa prstenom azetidina. Molekul je hiralan. 99. Fleming je otkrio da Penicillium notatum; inhibira rast bakterija. 9. Flory i hain su izolovali aktivnu supstancu poznatu kao penicilin u obliku a-soli. truktura penicilina G utvrđena je 9 god. x- kristalografijom. Penicilanska kiselina: 6 7 (,, 6)-6-(acilamino)-,-dimetl-7- oksopenam--karboksilna kiselina Prirodni penicilini se razlikuju pema strukturi -ostatka Pokušaji totalne sinteze penicilina su bili relativno uspešni ali zbog malog prinosa neisplativi. 6-Aminopenicilanska kiselina se može dobiti iz prirodnih resursa. Acilovanjem kiseline dobijaju se penicilini. Brojni polusintetički penicilini se koriste za sprečavanje rasta i razvoja bakterija (ampicilin, kloksacilin, oksacilin,...) vakve strukture nisu posebno stabilne, zbog napona uzrokovanog deformacijom valencionih uglova, kao i zbog torzionog napona. u u Amidna funkcionalna grupa sa azotom daje specifične osobine mehanizmu dejstva te klase lekova. Delokalizacija elektrona kod b-laktamskih sistema je otežana, zbog prisustva čvorne dvostruke veze: Posledica tog efekta jeste da karbonilna grupa amidne funkcionalnosti ima delimično karakter keto-grupe, što je čini reaktivnijom u reakcijama s nukleofilima. vi ti faktori doprinose reaktivnosti penicilina, koji, ponašajući se kao veoma efektivni acilirajući reagensi, inhibiraju transpeptidaze, enzime koji učestvuju u sintezi proteina ćelijskog zida bakterija. 9

10 .Vitamin B (tiamin, aneurin) pored pirimidinskog sadrži i tiazolov prsten. alazi se u velikom broju namirnica biljnog i životinjskog porekla. tiamin edostatak tiamina izaziva bolest beri-beri i oštećenje nervnog sistema,-tali lektrofilna supstitucija bi kod,-heteroazola mogla da se odigrava u položajima, ili. ksperimentalni podaci, međutim, pokazuju da se ovaj tip reakcije kod svih,-heteroazola odigrava prvenstveno u položaju. a ovakav tok reakcije utiče meta-dirigujuća orijentacija =- (azota koji nalikuje piridinskom azotu). 6 U formiranom p-elektronskom sekstetu, tri elektrona potiču od ugljenikovih, a tri su sa azotovih atoma. Prvi put je izolovan iz semena lubenice. Javlja se u tri tautomerna oblika: (I) aromatičan Pirazol je aromatično jedinjenje sa osobinama piridina i pirola (I) (II) -izomer (III) nearomatični 7 -izomer lektrofilna supstitucija je na osnovu rezonancionih formi moguća u položajima, i. 8 a tok reakcije utiče meta-dirigujuća orijentacija oba azota u molekulu pirazola:. Pirazol se može dobiti iz etina i diazometana. kao kod piridina b-položaj kao kod pirola, furana i tiofena b-položaj koji je aktiviran rezonancijom kao kod piridina a-položaj kao kod piridina g-položaj ksperimentalni podaci pokazuju da se elektrofilna supstitucija odigrava prvenstveno u položaju Derivati pirazola se dobijaju kondenzacijom,- dikarbonilnih jedinjenja sa hidrazinom: + - -izomer -izomer 60 0

11 Pirazol ima kristalnu strukturu i relativno visoku tačku topljenja. Visoka tačka topljenja posledica je dimerizacije molekula preko vodoničnih veza. -metilpirazol a razliku od pirazola -metilpirazol je tečnost sa niskom tačkom topljenja. 6 a) lektrofilna supstitucija se odigrava u položaju itrovanjem pirazola u prisustvu konc. sumporne kiseline nastaje -nitropirazol: -nitropirazol itrovanjem pirazola u prisustvu anhidrida sirćetne kiseline nastaje -nitro-derivat koji daljom reakcijom sa sumpornom kiselinom prelazi u -nitropirazol, Ac / -nitro derivat pirazola -nitropirazol 6 ulfonovanjem pirazola u prisustvu konc. sumporne kiseline, uz zagrevanje, nastaje pirazol--sulfonska kiselina:, t pirazol--sulfonska kiselina Mnogi postupci za halogenovanje pirazola poznati su u literaturi, a struktura dobijenih proizvoda u velikoj meri zavisi od uslova reakcije. alogenovanje sa ili Br se odvija u. Dobijaju se -halogenpirazoli. alogenovanjem pirazola sa kalijumdihlorjodatom dobija se -jodpirazol KI I 6 -jodpirazol b) eakcije sa bazama Pirazolovi -supstituisani derivati reaguju sa jakim bazama uz raskidanje - veze. upstitucijom na () generiše se nukleofil koji se može upotrebiti za funkcionalizaciju (reakcija se odvija sa jakom bazom u prisustvu elektrofila) F Br LDA TF F BrF F Br Br BuLi TF, F 6 Pirazol ne reaguje sa većinom nukleofila. ukleofilna supstitucija halogena u halogenpirazolima se teško odvija u položajima i. Pirazol je vrlo otporan prema oksidacionim sredstvima. Lako podleže redukciji: su okso derivati,-dihidropirazola. avnotežni položaj zavisi od tipa supstituenata i rastvarača:,-dihidro--pirazol--on,-dihidro-pirazol--on -forma -forma -hidroksipirazol -forma,-dihidropirazol pirazolidin 6 Analgoantipiretici, važni derivati,-dihidropirazola antipirin (fenazon),-dimetil--fenil-,-dihidro-pirazol--on 66 6

12 Pripada grupi nesteroidnih antiinflamatornih lekova, sprečava sintezu prostaglandina iz arahidonske kiseline: F fipronil celekoksib F Insekticid, mehanizam dejstva se zasniva na inhibiciji hloridnih jonskih kanala: aromatični heterociklus adrži piridinu sličan azot, ali se razlikuje od oksazola ili pirola jer sadrži s-vezu - koja je slabija za oko 00kJ/mol od - ili - veze Izoksazol je zasupljen u strukturi prirodnih proizvoda ali su rasprostranjenije strukture redukovanih oblika: -izoksazolin -izoksazolin izoksazolidin ezonancione strukture izoksazola: aisen-ova reakcija b-ketoestara i hidroksilamina.a, +., Me ili aisen-ova sinteza iz b-diketona i hidroksilamina I II III V VI IV + ame Me 69 ezonancione strukture od I-IV slične su rezonancionim oblicima furana. lektrofilna supstitucija je najpovoljnija u položaju. ezonancione strukture V i VI ukazuju na elektron-privlačno dejstvo piridinskog azota i I efekta kiseonika. ukleofilna supstitucija 70 je moguća u položajima i eakcije halogenovanja, sulfonovanja, nitrovanja, Vilsmeierovo formilovanje,.. i dr. vrše se u položaju. Izoksazol je slabije reaktivan od furana ali reaktivniji od benzena. U jednoj od novijih metoda nitrovanja koristi se smesa tetrametilamonijum-nitrata i anhidrida trifluormetan sulfonske kiseline (Tf ) pri čemu se in situ generiše nitrujući agens: ( ) Tf 7 intetički važne reakcije:.inteza a-cijanoketona: nukleofilnim napadom baza -nesupstituisani izoksazoli otvaraju ciklus a-cijanoketon z-cijanoenolat U slabo baznoj sredini izoksazol se deprotonuje na - i prsten se otvara. Preko mehanizma, koji se ubrzava zbog lakog raskidanja slabe - veze, stvara se z-cijanoenolat koji dalje vodi stvaranju a-cijanoketona 7

13 .inteza estara koji se koriste u dobijanju peptida - a-ketoketimin Izoksazolijum soli (nesupstituisane u položaju -) su nestabilne slično estar izoksazolu. U baznoj sredini se prsten otvara a reaktivni a-ketoketimin u reakciji sa kiselinama daje estre koji se koriste u sintezi peptida. 7 Lako kidanje - veze koristi se u preparativne svrhe..katalitičkom hidrogenizacijom nastaju enaminoketoni koji dalje hidrolizom daju b-diketone, a/i enaminoketon,-diketon.edukcijom sa a u tečnom amonijaku u prisustvu terc-butoksida nastaju b-aminoketoni koji zagrevanjem sa kiselinama prelaze u a,b-nezasićene ketone. b-aminoketon a/, ()a - 7 a,b-nezasićeni keton Polusintetički penicilini: u penicilinu = oksacilin Antituberkulotik: l kloksacilin adrži piridinov azot povezan sa tiofenovim sumporom. Prosta - veza je slaba. U reakcijama prsten se obično otvara razlaganjem - veze. Izotiazol je aromatičan Izotiazol je slaba baza sa pka = -0,. Bazne osobine su nešto izraženije nego kod izoksazola (pka = -,9), ali je slabija baza od pirazola (pka =,) Protonovanje se vrši na -atomu. pr. tečni izotiazol u reakciji sa prelazi u kristalnu so: cikloserin -amino-,-izoksazolidin--on 7 + eakcija se koristi kao dokazna reakcija na izotiazol. 76 Prisustvo aktivirajućih grupa olakšava se tok reakcija: lektrofilna reakcija na azotu-kvaternizacija-izvodi se sa metil-jodidom, dimetil-sulfatom, diazometanom,..i dr. I I eakcije se izvode u uslovima tipičnim za tu klasu heterocikličnih jedinjenja: alogenovanje, nitrovanje i sulfonovanje odvija se u položaju (azot smanjuje elektronsku gustinu u prstenureakcije se odvijaju sporije nego kod tiofena a brže nego kod benzena) -hlorsukcinimid 77 78

14 eaguje sporije sa nukleofilima od oksazola. U reakcijama nukleofilne supstitucije halogenih derivata, najreaktivniji je položaj (), što omogućava selektivnu supstituciju različitim nukleofilima: a Trisupstituisani izotiazoli se oksiduju peroksidnim kiselinama. astaju -oksidi koji dalje grade,-diokside -oksid,-dioksid Izotiazoli koji nisu supstituisani u položaju grade izotiazol-()- on-,-dioksid sa u na 80 o, izotiazol-()-on-,-dioksid 80 saharin sintetički zaslađivač brasileksin Ima fungicidno dejstvo Jedinjenje sa antivirusnim dejstvom 8