Transcript

1 ISSN (X+7) ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ Tεύχος 34 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2010 Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ ΓΛΥΦΑΔΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΖΕΡΒΟΜΑΝΩΛΑΚΗΣ: «Η ΕΠΑΝΑΜΕΤΑΜOΣΧΕΥΣΗ ΙΣΤΩΝ ΩΟΘΗΚΗΣ «ΔΙΑΤΗΡΕΙ» ΤΗΝ ΕΛΠΙΔΑ ΠΑΧΥΣΑΡΚIΑ ΚΑΙ ΔΡΑΣΤΙΚOΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΠO ΣΤOΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΩΝ ΟΛΙΚΟ ΑΙΜΑ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΟΓΚΑΙΜΙΑΣ ΛΟΓΩ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ Η ΕΝΣΩΜΑΤΩΣΗ ΤΗΣ ΡΟΜΠΟΤΙΚΗΣ ΣΕ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΠΤΩΧΩΝ ΕΚΒΑΣΕΩΝ ΚΥΗΣΗΣ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΚΟΙΛΙΟΚΑΚΗ

2 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:07 PM Page 3 Fluconazole 200 mg

3 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:07 PM Page 4 Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α TEYXOΣ 34 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2010 ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ, Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα 16674, Τηλ , Fax , info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ / 6825 ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Πιτσιλίδης, Λάμπρου Πορφύρα 11, Βούλα ΓΕΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Νινέττα Βατικιώτη ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Γιώργος Παναγόπουλος ART DIRECTOR Βιργινία Κάππα ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ Σπύρος Τζωρτζίνης ΥΠΟΔΟΧΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Σοφία Κολοβού ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Όλγα Κοσσυβάκη ΛΟΓΙΣΤΗΡΙΟ Σταμάτης Κωνσταντάτος ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΣΗ Μιχάλης Αιγινίτης Ολη η διαδικασία pre press γίνεται στις εγκαταστάσεις και με προσωπικό της Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ. ΑΡΘΡΑ Παχυσαρκία και δραστικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών...6 Ανάλυση υποομάδων της μελέτης RUTH για τη ραλοξιφένη...7 Χρήση του θειικού μαγνησίου ως νευροπροστατευτικού παράγοντα...9 Νεώτερα για την θεραπεία της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας κάτω άκρων...12 Εμφάνιση της πραγματικής «εξατομικευμένης θεραπείας: Οι αναστολείς PARP...14 Ολικό αίμα στην αντιμετώπιση της υποογκαιμίας λόγω γυναικολογικής αιμορραγίας...22 Επιπλοκές της μη μαιευτικής διαστολής και απόξεσης...24 Ερμηνεία των πτωχών εκβάσεων κύησης σε γυναίκες με κοιλιοκάκη...26 Η ενσωμάτωση της ρομποτικής σε εκπαιδευτικά προγράμματα γυναικολογικής ογκολογίας...28 Εμβόλιο HPV: Επανεξετάζοντας το ανώτατο όριο ηλικίας για τον εμβολιασμό...30 Επιλογές διάσωσης της γονιμότητας για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών...34 Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και καρκίνος των ωοθηκών: ακόμα μία επιβεβαίωση...36 Σύγχρονη αντιμετώπιση των διδύμων...38 ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΖΕΡΒΟΜΑΝΩΛΑΚΗΣ «Η επαναμεταμόσχευση ιστών ωοθήκης «διατηρεί» την ελπίδα / FEMINO

4 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 5

5 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 6 ΑΡΘΡΟ Παχυσαρκία και δραστικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών Περίληψη και Σχόλιο Από την Alison Edelman, MD, MPH, Assistant Professor, Assistant Director of the Family Planning Fellowship, Department of Obstetrics & Gynecology, Oregon Heath & Science University, Portland Σύνοψη: Τα από στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν το συστατικό αιθινυλοιστραδιόλη σε ποσότητα κάτω των 30 mcg μπορεί να είναι λιγότερο δραστικά στις παχύσαρκες γυναίκες. Πηγή: Burkman RT, et al. Association between efficacy and body weight or body mass index for two low-dose oral contraceptives. Contraception 2009;79: Μια μεγάλη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (Ν = γυναίκες) αναλύθηκε αναδρομικά προκειμένου να διερευνηθεί η δραστικότητα των αντισυλληπτικών σε συνάρτηση με το βάρος/δμσ. Η μελέτη αυτή συνέκρινε από στόματος αντισυλληπτικά που περιείχαν 25 μg αιθινυλοιστραδιόλης/180/215/250 νοργεστιμάτης έναντι 20 mg αιθινυλοιστραδιόλης/1 mg νορεθινδρόνης. Το βάρος και ο ΔΜΣ χωρίστηκαν σε είτε < ή 70 kg, είτε < ή 25 mg/kg 2. Το μέσο αρχικό βάρος ήταν 62,5 kg (εύρος 39,9-108,9 kg) και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 23 kg/m 2 (εύρος 15,9-47,6 kg/m 2 ). Συνολικά, καταγράφηκαν 37 εγκυμοσύνες. Ελαφρά αλλά όχι στατιστικά σημαντική αύξηση του σχετικού κινδύνου (RR) εγκυμοσύνης βρέθηκε στις ομάδες των 70 kg και 25 mg/kg 2 (RR = 1,25, διάστημα βεβαιότητας (CI) = 0,63-2,46 και RR = 1,85, CI = 0,98-3,45, αντίστοιχα). Σχόλιο Ο προβληματισμός σχετικά με το πώς επηρεάζει η παχυσαρκία τη δραστικότητα των αντισυλληπτικών βρίσκεται στο επίκεντρο πρόσφατων συζητήσεων, αλλά υπάρχει σημαντική ανεπάρκεια δεδομένων στα οποία θα μπορούσαν να βασιστούν κλινικές συστάσεις. Προηγούμενες μελέτες δραστικότητας αντισυλληπτικών εξαιρούσαν γυναίκες με πάνω από 130% του ιδανικού σωματικού βάρους και τα ευρήματα πρόσφατων μελετών ομάδων ήταν αντικρουόμενα - ορισμένα έδειξαν ανεπιθύμητη δράση του βάρους στη δραστικότητα των αντισυλληπτικών και άλλα όχι. Οι Burkman et al ανέλυσαν αναδρομικά αυτά τα δεδομένα από την τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη τους σε 2 διαφορετικά από στόματος αντισυλληπτικά. Διαπίστωσαν μια μικρή δράση της παχυσαρκίας στη δραστικότητα του από στόματος αντισυλληπτικών, αλλά το εύρημα αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Αυτή είναι η μοναδική μελέτη που παρακολούθησε προοπτικά τα ποσοστά κυήσεων σε παχύσαρκες γυναίκες που χρησιμοποιούσαν από στόματος αντισυλληπτικά. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί σημαντικοί περιορισμοί στη μελέτη αυτή. Παρότι τα στοιχεία ελήφθησαν από μια τυχαιοποιημένη μελέτη, η έκβαση (πώς το βάρος/δμσ επηρεάζει τη δραστικότητα) δεν ήταν προγραμματισμένη εξαρχήςα επομένως, η ανάλυση πιθανόν να περιέχει άγνωστο σφάλμα. Επιπλέον, η μελέτη αυτή απέκλειε γυναίκες > 32 kg/m 2. Ο ΔΜΣ 30 kg/m2 είναι η τιμή από την οποία ξεκινά ο ορισμός της παχυσαρκίας, επομένως, πρακτικά, αυτή η μελέτη περιλάμβανε κυρίως έναν πληθυσμό υπέρβαρων και όχι παχύσαρκων γυναικών (παρότι φαίνεται ότι υπήρξε παραβίαση του πρωτοκόλλου και συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μερικές γυναίκες άνω του καθορισμένου ορίου του ΔΜΣ των 32 kg/m 2 ). Έτσι, δυστυχώς, ακόμη δεν έχουμε μια καλή απάντηση στο ερώτημά μας επηρεάζει η παχυσαρκία τη δραστικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών; Ωστόσο, θα έπρεπε να προβούμε σε αλλαγές στην πρακτική που ακολουθούμε όσον αφορά τη συνταγογράφηση αντισυλληπτικών στις παχύσαρκες γυναίκες με βάση ορισμένους από αυτούς τους προβληματισμούς; Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν αρκετές πληροφορίες που να συνιστούν την αποφυγή της χρήσης από στόματος αντισυλληπτικών σε παχύσαρκες γυναίκες. Υπάρχουν όμως αρκετές πληροφορίες, ακόμη και σε γυναίκες με φυσιολογικό ΔΜΣ, ότι οι μέθοδοι αντισύλληψης όπως το ενδομήτριο σπείραμα ή εμφύτευμα είναι πιο αποτελεσματικά από τα αντισυλληπτικά χάπια και η χρήση τους θα πρέπει να προωθείται στις γυναίκες οποιουδήποτε βάρους. 6 / FEMINO

6 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 7 ΑΡΘΡΟ Ανάλυση υποομάδων της μελέτης RUTH για τη ραλοξιφένη Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD, Editor Σύνοψη: Σε γυναίκες κάτω των 60 ετών που διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων, η ραλοξιφένη μείωσε την επίπτωση των επεισοδίων αυτών. Πηγή: Collins P, et al. Effects of the selective estrogen receptor modulator raloxifene on coronary outcomes in the Raloxifene Use for The Heart trial. Results of subgroup analyses by age and other factors. Circulation 2009;119: Ημελέτη RUTH (Χρήση της ραλοξιφένης στην καρδιά) ήταν μια διεθνής τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, η οποία συμπεριέλαβε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε δύο ομάδες, μία σε υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και μία με εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο. Οι γυναίκες σε κάθε ομάδα τυχαιοποιήθηκαν σε ραλοξιφένη 60 mg/ημέρα ή σε placebo. Στην αρχική έκθεση από τη μελέτη RUTH, δεν εντοπίστηκε συνολική δράση στα στεφανιαία επεισόδια και υπήρχε αύξηση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Καθώς οι μελέτες Women s Health Initiative (Πρωτοβουλία Υγείας Γυναικών) and Nurses Health Study (Μελέτη Υγείας των Νοσηλευτών) ανέφεραν μείωση των στεφανιαίων επεισοδίων που συνδέονταν με θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης σε νέες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο της μελέτης RUTH post-hoc ανάλυση σχετικά με τις επιπτώσεις της ραλοξιφένης σύμφωνα με την ηλικία των γυναικών κατά την ένταξή τους στη μελέτη, καθώς και σύμφωνα με υποομάδες, όπως χρήση φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των στατινών. Συνολικά, η ραλοξιφένη δεν αύξησε ούτε μείωσε τα στεφανιαία επεισόδια σε καμία από τις ομάδες που έλαβαν θεραπεία. Η μόνη κατηγορία που έδειξε σημαντική διαφορά -μείωση των στεφανιαίων επεισοδίων κατά 40%- αποτελείτο από γυναίκες κάτω των 60 ετών. Σχόλιο Η ραλοξιφένη αναμένεται να ασκήσει προληπτική μείωση στη στεφανιαία νόσο καθώς μειώνει την ολική χοληστερόλη και την LDL χοληστερόλη, και προκαλεί χάλαση των στεφανιαίων αρτηριών. Σε μια διετή τυχαιοποιημένη μελέτη σε πιθήκους, η ραλοξιφένη δεν άσκησε καμία προστατευτική δράση έναντι της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αρτηριών παρά τις μεταβολές στα κυκλοφορούντα λιπίδια, παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται στις γυναίκες (αυξήσεις στην HDL χοληστερόλη και μειώσεις στην LDL χοληστερόλη). Παρά τη στατιστικά σημαντική μείωση των στεφανιαίων επεισοδίων στις γυναίκες ηλικίας κάτω των 60 ετών, δεν υπήρχε συσχετισμός σε καμία υποομάδα σύμφωνα με τα έτη από την εμμηνόπαυση, ακόμη και στην ομάδα κάτω των 10 ετών μετά την εμμηνόπαυση. Οι γυναίκες που ήταν κάτω των 60 ετών βρίσκονταν στα 9,9 έτη από την εμμηνόπαυση, σε σύγκριση με 19,4 έτη για τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Το εύρημα της ευεργετικής δράσης της ραλοξιφένης στις νεότερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στη μελέτη RUTH δεν συμφωνεί με την αποτυχία εντοπισμού μιας σχέσης με τα έτη από την εμμηνόπαυση. Οι ερευνητές της μελέτης RUTH επισήμαναν ότι δεν βρέθηκαν στοιχεία για επιβλαβή δράση στις στεφανιαίες αρτηρίες με τη ραλοξιφένη στις ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας, σε αντίθεση με την αύξηση που παρατηρήθηκε στη μελέτη WHI όταν χορηγήθηκαν οιστρογόνα σε γυναίκες άνω των 70 ετών (μια ανάλυση σε παρόμοια ηλικία σχετικά με το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στη μελέτη RUTH θα είχε ενδιαφέρον). Εικάζουν ότι αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι η ραλοξιφένη δεν προκαλεί προφλεγμονώδη απόκριση όπως τα οιστρογόνα, αναφέροντας την απουσία δράσης της ραλοξιφένης στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP). Ωστόσο, η CRP είναι μια πρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ και σε αθηροσκληρωτικές αρτηρίες. Μια προκαλούμενη από τα οιστρογόνα αύξηση στα επίπεδα της CRP μπο- ΤΕΥΧΟΣ 34 / 7

7 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 8 ΑΡΘΡΟ ρεί να οφείλεται στην καλά γνωστή δράση τους να διεγείρουν την σύνθεση πρωτεϊνών στο ήπαρ, ειδικότερα λόγω του φαινομένου της πρώτης διέλευσης με την από στόματος χορήγηση. Μελέτες με πολλαπλούς φλεγμονώδεις δείκτες αναφέρουν ότι η από στόματος θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης αυξάνει μόνο τη CRP, τον μόνο δείκτη που συντίθεται στο ήπαρ. Στην ουσία, ενώ αυξάνει τη CRP, η από στόματος ΘΟΥ μειώνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα άλλων φλεγμονωδών δεικτών με αντιφατικές δράσεις στην ιντερλευκίνη-6. Το σημαντικότερο είναι ότι δεν γνωρίζουμε εάν η μείωση των επιπέδων της CRP με τις στατίνες και η αύξησή τους με τα οιστρογόνα (αν πράγματι ισχύει αυτό) συνέβαλαν στις κλινικές εκβάσεις ή αντανακλούν άλλες δράσεις. Συνεπώς, η αύξηση ή μείωση των επιπέδων της CRP δεν θα αυξήσει ή θα μειώσει τον κίνδυνο κλινικής νόσου. Μια μελέτη από την Πρωτοβουλία Υγείας Γυναικών (WHI) επαλήθευσε τον συσχετισμό μεταξύ αρχικών επιπέδων της CRP και αυξημένου κινδύνου στεφανιαίας νόσου, αλλά η προκαλούμενη από την από στόματος ΘΟΥ αύξηση Η απόφαση χρήσης της ραλοξιφένης δεν θα πρέπει να επηρεαστεί από τις δράσεις της στο καρδιαγγειακό σύστημα. της CRP δεν αύξησε περαιτέρω τον κίνδυνο. Τα δύο τρίτα των γυναικών στη μελέτη RUTH λάμβαναν θεραπεία με στατίνες. Είναι πιθανόν μια επιβλαβής δράση της ραλοξιφένης να καλύφθηκε από τη θεραπεία με στατίνες. Δεν θα πρέπει να βασιστούμε στη μελέτη RUTH για να πειστούμε ότι η θεραπεία με ραλοξιφένη είναι ασφαλής για τις μεγαλύτερης ηλικίας μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ελεύθερη ανεπιθύμητων ενεργειών στην αρτηριακή θρόμβωση. Το καλογραμμένο άρθρο σύνταξης που συνοδεύει την έκθεση της μελέτης RUTH συντάχθηκε από την Janet Wittes, PhD, στατιστικολόγο. [5] Η συγγραφέας εξέτασε το ενδεχόμενο, εάν αναλυθούν αρκετές υποομάδες, ότι θα προκύψει κάποιο μαθηματικό εύρημα που θα φαίνεται ότι είναι γεγονός. Το πρώτο πρόβλημα είναι η δυσκολία συγκέντρωσης αρκετών αριθμών σε κάθε υποομάδα. Από τις γυναίκες, μόνο (14%-18%) σε κάθε ομάδα ασθενών ήταν κάτω των 60 ετών, και μόνο 134 γυναίκες κάτω των 60 ετών είχαν παρουσιάσει στεφανιαίο επεισόδιο. Αυτή η μία υποομάδα είχε στατιστικά σημαντικά διαφορετικά συμπεράσματα απ ό,τι το σύνολο των ευρημάτων από τις 51 υποομάδες που αναλύθηκαν. Επομένως, πιο συμπέρασμα είναι πιο σημαντικό και πιο αξιόπιστο: ότι η ραλοξιφένη δεν έχει συνολική δράση στην πρόληψη των στεφανιαίων επεισοδίων, ή ότι η ραλοξιφένη μειώνει τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων στις νεότερες από τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες; Οι στατιστικολόγοι υποστηρίζουν ότι το συνολικό συμπέρασμα, ο πρωταρχικός στόχος της σχεδιασμένης μελέτης, είναι ο πιο αξιόπιστος. Αλλά το ευνοϊκό εύρημα στις νέες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες συνάδει με τις αναλύσεις των μελετών WHI και Υγείας των Νοσηλευτών, που προσδίδουν αξιοπιστία στην ανάλυση της ηλικιακής υποομάδας. Η Wittes επισήμανε ότι στις ηλικιακές ομάδες που ορίστηκαν από τον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης, δεν υπήρχαν διαφορές κατά ηλικία. Μόνο σε αυτή την post-hoc ανάλυση, με την παρακίνηση της επιθυμίας αντιστοίχισης των πρόσφατων αναφορών σχετικά με την ηλικία από την WHI, ανέκυψε όφελος σε μία μοναδική υποομάδα. Επιπλέον, η Wittes συμφωνεί με την παρατήρησή μου σχετικά με την αποτυχία να αποδειχθεί μια διαφορά σύμφωνα με τα έτη από την εμμηνόπαυση, καθιστώντας το συμπέρασμα της μοναδικής υποομάδας είτε ως τυχαίο εύρημα είτε ως μια δράση μικρότερη από αυτή που υποδηλώνουν τα εφαρμοσμένα μαθηματικά στην έκθεση. Η Wittes υποστηρίζει ότι οι αναλύσεις υποομάδων που αποτελούνται από λιγότερο του 30% του πληθυσμού της μελέτης δεν είναι αξιόπιστες (στη μελέτη RUTH, οι υποομάδες των νεότερων των 60 ετών αντιστοιχούσαν σε 14%-18% του συνόλου του πληθυσμού). Συμπερασματικά, η απόφαση χρήσης της ραλοξιφένης δεν θα πρέπει να επηρεαστεί από τις δράσεις της στο καρδιαγγειακό σύστημα. Είναι μια απόφαση που αφορά τα οστά και τους μαστούς. 8 / FEMINO

8 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 9 Χρήση του θειικού μαγνησίου ως νευροπροστατευτικού παράγοντα Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD Professor and Chief of Obstetrics, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Σύνοψη: Αν ακόμα είναι αμφιλεγόμενη, η συγκέντρωση δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες υποδηλώνει τη νευροπροστατευτική δράση του θειικού μαγνησίου σε ασθενείς με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό, πριν από τις 34 εβδομάδες κύησης. ΟΙούνιος φαίνεται ότι ήταν ο μήνας του θειικού μαγνησίου τόσο στην επιθεώρηση Obstetrics & Gynecology όσο και στην American Journal of Obstetrics & Gynecology. Δημοσιεύθηκαν δύο ανασκοπήσεις της βιβλιογραφίας (με μετα-αναλύσεις), μία κλινική άποψη και ένα άρθρο σύνταξης στο American Journal of Obstetrics & Gynecology, όλα σχετικά με τη νευροπροστατευτική του δράση. Επιπλέον, δημοσιεύθηκε άλλη μία ανασκόπηση σχετικά με το ίδιο θέμα και ένας σχολιασμός για το θειικό μαγνήσιο ως τοκολυτικό, στο τεύχος Ιουνίου του Obstetrics & Gynecology. Ως επί το πλείστον, το θειικό μαγνήσιο πήγε αρκετά καλά ως προστατευτικός παράγοντας έναντι της εγκεφαλικής παράλυσης (CP). Παρακάτω συνοψίζονται οι πέντε μελέτες που παρείχαν τον όγκο των δεδομένων τα οποία αναλύθηκαν στις μετα-αναλύσεις και συζητήθηκαν στους σχολιασμούς. 1Magnesium and Neurological Endpoints Trial (MAGNET - Μελέτη για το μαγνήσιο και νευρολογικά τελικά σημεία). Η μελέτη αυτή αποτελείτο από δύο σκέλη, τα οποία εφαρμόστηκαν σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με μονή ή δίδυμη κύηση με πρόωρο τοκετό (PTL) κάτω των 34 εβδομάδων ή με πρόωρη ρήξη υμένων (pprom). Ενενήντα δύο τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη θειικού μαγνησίου ή placebo για τη διακοπή του τοκετού και 52 τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη θειικού μαγνησίου ή placebo για νευροπροφύλαξη. Στο σκέλος Μόνο 70 από τις 535 ασθενείς της ομάδας του placebo και 70 από τις 527 ασθενείς της ομάδας του θειικού μαγνησίου δεν προχώρησαν στον τοκετό μετά τις 24 ώρες. της τοκόλυσης, 29% (16/55) είχε ανεπιθύμητες εκβάσεις (ενδοκοιλιακή αιμορραγία, νεογνική νοσηρότητα, περικοιλιακή λευκομαλακία ή εγκεφαλική παράλυση), συγκριτικά με 21% (6/29) στην ομάδα του placebo. Στο σκέλος της νευροπροφύλαξης, 27% (11/30) εκείνων που έλαβαν θειικό μαγνήσιο είχαν ανεπιθύμητες εκβάσεις, συγκριτικά με 21% στην ομάδα του placebo. Παρότι οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές, η τάση σε αυτή τη μελέτη ήταν ανησυχητική ως προς τον αυξημένο κίνδυνο με το θειικό μαγνήσιο. 2Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulfate (ACTOMgSO4 Αυστραλασιατική συνεργατική μελέτη του θειικού μαγνησίου). ΤΕΥΧΟΣ 34 / 9

9 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 10 ΑΡΘΡΟ Πρόκειται για μια πολυκεντρική μελέτη που σχεδιάστηκε προκειμένου να δοκιμαστεί η νευροπροστατευτική ικανότητα θειικού μαγνησίου για 24 ώρες σε επίτοκες ασθενείς με προχωρημένη διαστολή τραχήλου κάτω από τις 34 εβδομάδες κύησης. Μόνο 70 από τις 535 ασθενείς της ομάδας του placebo και 70 από τις 527 ασθενείς της ομάδας του θειικού μαγνησίου δεν προχώρησαν στον τοκετό μετά τις 24 ώρες. Σε αυτή την επιλεγμένη ομάδα ασθενών, 24% των νεογνών στην ομάδα του placebo και 19,8% των νεογνών στην ομάδα του θειικού μαγνησίου κατέληξαν ή είχαν CP. Επίσης, η αδρή κινητική λειτουργία εμφάνιζε έκπτωση στα παιδιά στην ηλικία των 2 ετών, σε 17% στην ομάδα του θειικού μαγνησίου έναντι 22,7% στην ομάδα του placebo. Αυτή η μελέτη υποδήλωσε ευεργετική δράση του θειικού μαγνησίου, αν και όχι θεαματική. 3Magnesium Sulfate for Prevention of Preeclampsia (Magpie) trial (Μελέτη του θειικού μαγνησίου για την πρόληψη της προεκλαμψίας). Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν 175 νοσοκομεία σε 33 χώρες προκειμένου να διαπιστωθεί εάν το θειικό μαγνήσιο προ- Η περιγεννητική θνητότητα ήταν περίπου η ίδια στις ομάδες του θειικού μαγνησίου και του placebo. λαμβάνει τις επιληπτικές κρίσεις (γεγονός που συνέβη σε 58% λιγότερες ασθενείς). Σε ένα υποσύνολο νεογνών που μελετήθηκε αργότερα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θανάτου ή νευροαισθητικών αναπηριών μεταξύ των παιδιών που εκτέθηκαν in utero σε θειικό μαγνήσιο συγκριτικά με το placebo. 4Μελέτη PREMAG. Δεδομένα παρακολούθησης παρουσιάστηκαν σε επιστολή προς τον αρχισυντάκτη της επιθεώρησης Pediatrics, τα οποία αφορούσαν μια πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Γαλλία, όπου 508 ασθενείς σε πρόωρο τοκετό πριν από τις 34 εβδομάδες κύησης τυχαιοποιήθηκαν σε μεγάλη δόση θειικού μαγνησίου ή placebo. Το περιγεννητικό ποσοστό θνητότητας στην ομάδα του θειικού μαγνησίου ήταν παρόμοιο με εκείνο του placebo (9,4% έναντι 10,4%), αλλά η επίπτωση μέτριας έως σοβαρής CP ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα του θειικού μαγνησίου (1,9% έναντι 3,5%, σχετικός κίνδυνος (RR) = 0,55 διάστημα βεβαιότητας (CI) = 0,32-0,95). Η μελέτη αυτή αντιστοιχεί σε ένα «τσεκάρισμα» στη στήλη με τα θετικά αποτελέσματα για το θειικό μαγνήσιο. 5Beneficial Effects of Antenatal Magnesium (BEAM) trial (Μελέτη ευεργετικών δράσεων του προγεννητικού μαγνησίου). Πρόκειται για μια μεγάλη μελέτη που πραγματοποιήθηκε από το περιγεννητικό δίκτυο NICHD, σε ασθενείς σε κίνδυνο τοκετού πριν από τις 32 εβδομάδες κύησης. Η περιγεννητική θνητότητα ήταν περίπου η ίδια στις ομάδες του θειικού μαγνησίου και του placebo (9,4 για την ομάδα του θειικού μαγνησίου έναντι 8,5% για την ομάδα ελέγχου), αλλά το ποσοστό μέτρια έως σοβαρής CP ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα ελέγχου (1,9% έναντι 3,5%, RR = 0,55, CI = 0,32-0,95). Αυτό αντιστοιχεί σε ένα έντονο «τσεκάρισμα» στη στήλη με τα θετικά αποτελέσματα για το θειικό μαγνήσιο, αλλά -όπως θα δούμε- όχι σε διπλό «τσεκάρισμα». Δύο μετα-αναλύσεις δημοσιεύθηκαν τον Ιούνιο, μία από τους Doyle et al και μία από τους Conde-Agudelo & Romero. Αφού ανέλυσαν και συνδύασαν τα καλύτερα από τα διαθέσιμα δεδομένα, οι συγγραφείς και των δύο μελετών κατέληξαν στο ότι το θειικό μαγνήσιο είχε μια προστατευτική δράση έναντι της μέτριας προς σοβαρής CP (RR = 0,61 και 0,64, αντίστοιχα) και μία μετα-ανάλυση έδειξε μείωση της αδρής κινητικής δυσλειτουργίας (RR = 0,60). Καμία από τις δύο αναλύσεις δεν έδειξε σημαντική διαφορά στην παιδιατρική θνητότητα. Σχόλιο Οι συγγραφείς των μετα-αναλύσεων εμφανίστηκαν έντονα αρνητικοί σχετικά με τα οφέ- 10 / FEMINO

10 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 11 Το θειικό μαγνήσιο είχε μια προστατευτική δράση έναντι της μέτριας προς σοβαρής CP (RR = 0,61 και 0,64, αντίστοιχα) και μία μετα-ανάλυση έδειξε μείωση της αδρής κινητικής δυσλειτουργίας (RR = 0,60). λη του θειικού μαγνησίου ενώ ο Rouse, ο κύριος συγγραφέας της μελέτης BEAM, σε ένα άρθρο γνώμης στο ίδιο τεύχος της American Journal of Obstetrics & Gynecology, υπολόγισε ότι χορηγώντας θεραπεία σε 63 γυναίκες με επαπειλούμενο τοκετό πριν από τις 32 εβδομάδες, είναι δυνατό να προληφθεί ένα περιστατικό μέτριας προς σοβαρής CP. Παρά τη μικρή στροφή προς τις αρετές του θειικού μαγνησίου, η παραπάνω μελέτη δεν θα πρέπει να αποτελέσει μια κατηγορηματική υιοθέτηση της ικανότητάς του για προστασία έναντι της CP. Στην πραγματικότητα, από τις πέντε μελέτες, μόνο δύο έδειξαν όφελος και αυτή που έκανε τη μεγάλη διαφορά ήταν η μετα-ανάλυση. Το όφελος της μετα-ανάλυσης είναι η συγκέντρωση στοιχείων, όταν οι ανεξάρτητες μελέτες δεν έχουν το στατιστικό βάρος να δείξουν μια διαφορά μεταξύ ομάδων. Ωστόσο, όπως συχνά συμβαίνει, οι σχεδιασμοί των παραπάνω μελετών δεν ήταν όμοιοι, καθώς και τα κριτήρια συμπερίληψης και η ανομοιογένεια των ασθενών. Παραδείγματος χάριν, 8% των ασθενών της ACTOMgSO4 είχαν pprom, ενώ 86% της μελέτης BEAM είχαν τη συγκεκριμένη επιπλοκή της κύησης. Επίσης, ίσως ο σημαντικότερος παράγοντας, τον οποίο επισήμαναν οι Cahill & Caughey σε μία συνοδευτική ανασκόπηση, ήταν ότι η μελέτη που άλλαξε την ισορροπία σχετικά με τη CP ήταν η μελέτη BEAM. Σε αυτή τη μελέτη, το ποσοστό θανάτων ήταν υψηλότερο (αλλά όχι στατιστικά σημαντικά) στην ομάδα του θειικού μαγνησίου. Δεδομένου ότι πολλοί από τους θανάτους νεογνών αντιστοιχούσαν σε αναμενόμενα περιστατικά CP, οι συγγραφείς υπολόγισαν ότι από τους 99 θανάτους στο σκέλος του θειικού μαγνησίου, αν είχαν επιβιώσει μόλις δύο περισσότερα περιστατικά CP σε νεογνά, τα αποτελέσματα θα είχαν καταστεί στατιστικά μη σημαντικά. Τέλος, το θειικό μαγνήσιο σίγουρα δεν στερείται ανεπιθύμητων ενεργειών αρκεί να ρωτήσετε γυναίκες που το έλαβαν. Παραδείγματος χάριν, οι Elliott et al, στο ίδιο τεύχος του Obstetrics & Gynecology, επιχειρηματολογούν υπέρ της επαναφοράς του θειικού μαγνησίου ως τοκολυτικού. Στον σχολιασμό τους, οι συγγραφείς απαριθμούν τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρήσει οι κλινικοί ιατροί σε ασθενείς που έλαβαν θειικό μαγνήσιο: απώλεια αντανακλαστικών, θολή όραση, λήθαργο, μυϊκή αδυναμία, καθώς και την πιο επικίνδυνη επιπλοκή της υπερφόρτωσης υγρών και το πνευμονικό οίδημα (παρουσιάζεται σε μία μελέτη σε 4 από τους 455 ασθενείς). Επίσης, υπάρχει πάντοτε ο κίνδυνος ακούσιας χορήγησης υπερβολικής δόσης του φαρμάκου. Το ζήτημα είναι ότι, παρά τις ενδείξεις για την αξία του θειικού μαγνησίου στις δύο μετααναλύσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω, ορισμένοι πιστεύουν ότι δεν υπάρχουν ακόμα αρκετά στοιχεία από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ενιαία πρωτόκολλα, οι οποίες να υποστηρίζουν τη χορήγηση σε κάθε ασθενή με επαπειλούμενο τοκετό πριν από τις 32 εβδομάδες ένα φάρμακο το οποίο είναι ακριβό (καθώς η χορήγησή του απαιτεί εντατική διαδικασία) και έχει πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες. Όπως υπολογίστηκε παραπάνω, πράγματι, μπορεί να είναι αναποτελεσματικό ή άσκοπο να λάβουν τη θεραπεία 62 στις 63 ασθενείς, στο καλύτερο πιθανό σενάριο. Πραγματικά εύχομαι να ήμασταν καλύτεροι στην πρόγνωση του αληθούς πρόωρου τοκετού, έτσι ώστε να χρειαζόταν να αντιμετωπιστεί ένα μικρό μόνο ποσοστό των γυναικών με πρόωρες συστολές. Εν τω μεταξύ, κάθε κλινικός γιατρός θα πρέπει να λάβει την απόφασή του/της βάσει της συνολικής κλινικής εικόνας. ΤΕΥΧΟΣ 34 / 11

11 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 12 ΑΡΘΡΟ Νεώτερα για την θεραπεία της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας κάτω άκρων Γράφει ο Ευάγγελος Π. Δημακάκος, Αγγειολόγος-Παθολόγος, Υπεύθυνος Αγγειολογικού Ιατρείου της Ογκολογικής Μονάδας της Γ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Η Σωτηρία», Γενικός Γραμματέας Ελληνικής Λεμφολογικής Εταιρείας. Oόρος «χρόνια φλεβική ανεπάρκεια» κάτω άκρων περιλαμβάνει το μεγαλύτερο πεδίο δράσης της φλεβολογίας, για όλες τις καταστάσεις που προκαλούνται από χρόνιες διαταραχές της φλεβικής επαναφοράς. Κλινικά χαρακτηρίζεται από οίδημα, αίσθημα καύσου, νυκτερινές κράμπες βαριά, κουρασμένα πόδια δερματικές αλλαγές, πόνο, αίσθηση τάσης και νυγμός. Η χρόνια φλεβική ανεπάρκεια εμφανίζεται στο 4-13% του πληθυσμού, ενώ τα ήπια φλεβικά προβλήματα είναι πολύ κοινά, αφού εμφανίζονται σε πάνω από 50 % του πληθυσμού. Η Χρόνια Φλεβική Ανεπάρκεια (Χ.Φ.Α.) εμφανίζεται σε διπλάσια συχνότητα στις γυναίκες, ενώ τα πρώτα συμπτώματά της μπορεί να εμφανιστούν από τη νεαρή ηλικία. Η συντηρητική αντιμετώπιση της Χ.Φ.Α. περιλαμβάνει: 1Γενικές οδηγίες, όπως απώλεια βάρους, αποφυγή ορθοστασίας και καθιστικής ζωής, σύσταση για βάδισμα και κολύμπι, χρήση ανατομικών υποδημάτων κ.α.. 2Ειδικές ελαστικές κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης. 3Διουρητικά, για βραχυπρόθεσμη αγωγή. 4Φαρμακευτική αγωγή, που περιλαμβάνει φυτικά σκευάσματα, όπως οι Ρουτοσίδες, τα Φλαβονοειδή, οι Κουμαρίνες, οι Σαπωνίνες, οι Ανθοκυανίνες και οι Προκυανιδίνες. Σήμερα, στην ιατρική φαρέτρα μας, έρχεται να προστεθεί ένα σκεύασμα, που ανήκει στην κατηγορία των φυσικών φλαβονοειδών, το AS 195 ή πιο γνωστό ως Antistax, που προέρχεται από το εκχύλισμα φύλλων κόκκινης αμπέλου (vinis Vinifera). Το εκχύλισμα AS 195, που ήδη χορηγείται στο εξωτερικό, έχει αποδειχτεί ότι, βοηθά στη διατήρηση της καλής λειτουργίας των φλεβών των κάτω άκρων και στην άμεση αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας. Οι ενδείξεις του σκευάσματος περιλαμβάνουν: μείωση του οιδήματος των κάτω ακρών μείωση των υποκειμενικών ενοχλημάτων που σχετίζονται με ΧΦΑ όπως βαριά ή κουρασμένα πόδια, αίσθημα καύσου, αίσθηση τάσης, κράμπες ή πόνος. Διατίθεται σε δισκία, με προτεινόμενη δοσολογία 1 δισκίο των 360 mg την μέρα την ημέρα και σε gel, που περιέχει mg εκχυλίσματος AS 195/100g, 2-3 φορές την ημέρα. Πρέπει να σημειωθεί, όσον αφορά το gel, ότι μέχρι τώρα δεν υπάρχει κάποιο αντίστοιχο προϊόν τοπικής χρήσης, το οποίο να είναι άμεσα αποτελεσματικό. Πρόσφατα, όμως, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα το AS 195 (Antistax ) Cooling Leg Gel, που είναι το μοναδικό, το οποίο περιέχει φυσικό φλαβονοειδές εκχύλισμα, είναι εύκολα απορροφούμενο και μη λιπαρό προϊόν και βοηθά στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της καυσαλγίας, του κνησμού και αναζωογονεί τα κουρασμένα, βαριά πόδια. Στην αντιμετώπιση της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας των κάτω άκρων συνίσταται ο συνδυασμός δισκίων και gel, ο οποίος φέρνει άμεσα και γρήγορα αποτελέσματα. Περαιτέρω αναφορά: Nees S et al. Arzneim./Drug Res., 53(5), (2003) Kiesewetter H et al. Arzneim./Drug Res., 50(1), (2000) Schaefer E et al Arzneim.-Forsch /Drug Res., 53 (4), (2003). 12 / FEMINO

12 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:08 PM Page 13

13 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 14 ΑΡΘΡΟ Εμφάνιση της πραγματικής «εξατομικευμένης θεραπείας: Οι αναστολείς PARP Περίληψη και Σχόλιο Από τον Robert L. Coleman, MD, Professor, University of Texas; M.D. Anderson Cancer Center, Houston Σύνοψη: Τα γονίδια BRCA λειτουργούν ως καταστολείς όγκων και διαδραματίζουν έναν σημαντικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA. Γυναίκες και άνδρες που έχουν μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε αυτά τα γονίδια, διατρέχουν αυξημένο διά βίου κίνδυνο να εμφανίσουν αρκετούς καρκίνους, μεταξύ των οποίων καρκίνο μαστού, ωοθηκών ή προστάτη. Η ευαισθησία των όγκων στην αναστολή του PARP -ενός ενζύμου μονής αλύσου επιδιόρθωσης του DNA- που ανακαλύφθηκε πρόσφατα, ανοίγει ένα νέο κεφάλαιο στη θεραπευτική προσέγγιση του καρκίνου. Αυτή η μελέτη φάσης Ι παρέχει την πρώτη «καταρχήν απόδειξη» της στρατηγικής αυτής στην κλινική. Πηγή: Fong PC, et al. Inhibition of poly(adp-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009 Jun24; Epub ahead of print. Προκλινικά στοιχεία έδειξαν πρόσφατα την εξαιρετική ευαισθησία των ελλειμματικών ως προς το BRCA κυττάρων στην αναστολή του ενζύμου μονής αλύσου επιδιόρθωσης πολύ-(adp-ριβόζης) πολυμεράσης (PARP). Η αναστολή των PARP οδηγεί σε μια συσσώρευση θραυσμάτων DNA μονής αλύσου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θραύσματα διπλής αλύσου στις διακλαδώσεις αντιγραφής. Φυσιολογικά, τα θραύσματα αυτά επιδιορθώνονται μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, στον οποίο τα γονίδια BRCA παίζουν μείζονα ρόλο. Ωστόσο, παρουσιάζεται «συνθετική φονικότητα» όταν αυτά τα ίδια τα γονίδια λειτουργούν με ακατάλληλο τρόπο λόγω μετάλλαξης ή σιωπηλής μετάλλαξης. Το γεγονός αυτό έδωσε την αφορμή για την κλινική ανάπτυξη μιας νέας τάξης καινοτόμου θεραπείας, του αναστολέα PARP, ο οποίος είναι θεωρητικά ελπιδοφόρος για ασθενείς με όγκους που βασίζονται σε αυτή την οδό για συνεχιζόμενη κυτταρική ανάπτυξη. Προκειμένου να δοκιμαστεί αυτή η υπόθεση και να αξιολογηθεί η ασφάλεια του πρώτου φαρμάκου της κατηγορίας, της olaparib (ολαπαρίμπη), πραγματοποιήθηκε μια κλινική μελέτη φάσης 1, με κλιμάκωση των δόσεων ώστε να εξεταστούν οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές δράσεις σε ασθενείς με καρκίνους ανθεκτικούς στην καθιερωμένη θεραπευτική αντιμετώπιση. Δεδομένου του μηχανισμού δράσης της ολαπαρίμπης, ο πληθυσμός της μελέτης εμπλουτίστηκε για ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1 και BRCA2. Συνολικά, στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 60 ασθενείς, μεταξύ των οποίων 22 που είχαν μια μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2 και μία με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό συνδεόμενου με BRCA καρκίνου. Η δόση της ολαπαρίμπης ξεκινούσε από 10 mg ημερησίως, χορηγούμενη 2 στις 3 εβδομάδες, έως 600 mg δύο φορές ημερησίως, συνεχόμενα. Στα δύο υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα, παρατηρήθηκαν τοξικότητες θέτοντας περιορισμούς στις δόσεις. Αυτό οδήγησε σε μια συμβιβαστική δόση των 200 mg δύο φορές ημερησίως, η οποία μελετήθηκε σε μια δεύτερη ομάδα των ασθενών με μεταλλάξεις BRCA1 και BRCA2 μόνο. Γενικά, το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό με πρωτοπαθείς τοξικές αντιδράσεις υπνηλίας, μεταβολής της διάθεσης και κόπωσης. Το προφίλ τοξικότητας δεν αυξήθηκε στον υποπληθυσμό BRCA. Η ανάλυση της λειτουργίας του PARP μέσω μελετών φαρμακοδυναμικής έδειξε ταχεία και υψηλού επιπέδου αναστολή εντός των συνιστώμενων δοσολογικών επιπέδων. Προς επιβεβαίωση της υπόθεσης, αντικειμενική αντικαρκινική δραστηριότητα (63% πλήρης ή μερική απόκριση συν σταθερή νόσος) παρατηρήθηκε μόνο στους φορείς της μετάλλαξης BRCA. Η ολαπαρίμπη έχει λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τη συμβατική χημειοθεραπεία, αναστέλλει το PARP και έχει 14 / FEMINO

14 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 15 αντικαρκινική δράση μόνο σε ασθενείς με μετάλλαξη της βλαστικής σειράς BRCA. Σχόλιο Ως σύλληψη, η ιδέα εντοπισμού του σωστού ασθενή για τη σωστή θεραπεία, η οποία έχει τις καλύτερες πιθανότητες να επιδράσει σε έναν ανεξάρτητο όγκο είναι ευνόητη και οπωσδήποτε ελκυστική από πλευράς τόσο δραστικότητας, όσο και τοξικότητας. Ωστόσο, καθώς η πολυπλοκότητα της καρκινογένεσης καθίσταται πιο ξεκάθαρη, η εξατομικευμένη θεραπεία στην περίπτωση αυτή φέγγει αμυδρά σαν ένα φως στην άκρη του τούνελ που ποτέ δεν δυναμώνει. Η τρέχουσα έκθεση αποτελεί μια σαφή εξαίρεση, σε πολλά επίπεδα. Πρώτον, είναι η συνέχεια μιας σημαντικής προκλινικής ανακάλυψης και επιδρά στο ίδιο το γενετικό ελάττωμα που αρχικά προδιαθέτει για τον καρκίνο, στην κατεύθυνση μιας εξαιρετικά ειδικής αντικαρκινικής θεραπείας. Δεύτερον, η παρουσία ενός λειτουργικού γονιδίου BRCA σε φυσιολογικούς ιστούς επιτρέπει έναν υψηλότερο θεραπευτικό δείκτη, προάγοντας την εκλεκτικότητα του όγκου και τη χαμηλή τοξικότητα. Τρίτον το επίπεδο αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με τον στόχο του («target engagement») ή της αναστολής PARP, είναι υψηλό με ταχεία έναρξη, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις. Η αποβολή είναι επίσης ταχεία και προβλέψιμη, καθιστώντας τον παράγοντα αυτό κλινικά ευφυή. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις και τα ευρήματα, μια νέα γενιά αναστολέων PARP εισάγεται στην κλινική πρακτική με την ελπίδα διεύρυνσης του πληθυσμού που είναι δυνατόν να ωφεληθεί. Πράγματι, έχει διαπιστωθεί ότι η σωματική (ή επίκτητη) μετάλλαξη σε όγκους πιθανόν να συμπεριφέρεται έχοντας κάποιες από τις ιδιότητες του BRCA, γεγονός που ίσως τις καθιστά ευάλωτες σε αυτού του τύπου τις παρεμβάσεις. Επιπλέον, η συνδυαστική θεραπεία των αναστολέων PARP με χημειοθεραπεία πρόσφατα έχει αναφερθεί ότι είναι περισσότερο ευεργετική από τη χημειοθεραπεία μόνη, σε μη επιλεγμένους ασθενείς με μεταστατικό, τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Ενώ αυτές οι δύο τελευταίες στρατηγικές μπορεί να μην αποδειχθούν κλινικά εφαρμόσιμες μακροπρόθεσμα, είναι σαφές ότι για το 10-15% των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών που φέρουν μια μετάλλαξη BRCA, η πραγματική εξατομικευμένη θεραπεία είναι πιο κοντά απ ό,τι φανταζόμασταν ποτέ. ΤΕΥΧΟΣ 34 / 15

15 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 16 ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΖΕΡΒΟΜΑΝΩΛΑΚΗΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΤΗΣ ΤΡΑΠΕΖΑΣ ΩΟΘΗΚΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΗΤΕΡΑ «Η επαναμεταμόσχευση ιστών ωοθήκης «διατηρεί» την ελπίδα Συνέντευξη στη Νεκταρία Καρακώστα Τράπεζα Ωοθηκικού Ιστού. Είναι διαφορετικό από το «καταψύχω τα ωάριά μου», που ακούμε συνήθως; Ναι, είναι διαφορετικό: ενώ στην κατάψυξη ωαρίων απαιτείται μία προετοιμασία της γυναίκας με καθημερινή ένεση ορμονών για ένα διάστημα περίπου δύο εβδομάδων, ώστε να ωριμάσουν τα ωάρια που θα ληφθούν και θα καταψυχθούν, στην δική μας περίπτωση καταψύχουμε ιστό, δηλαδή ένα κομμάτι από την ωοθήκη, χωρίς προηγουμένως να δώσουμε στη γυναίκα κάποια φάρμακα. Η μέθοδος απευθύνεται σε γυναίκες που πάσχουν από ασθένειες, όπως οι λευχαιμίες, τα λεμφώματα ή ο καρκίνος του μαστού και οι οποίες πρέπει άμεσα να ξεκινήσουν χημειοθεραπεία. Επειδή ο χρόνος της προετοιμασίας των δύο εβδομάδων δεν υπάρχει, καταψύχουμε ιστό ωοθήκης που παίρνουμε με μια επέμβαση ρουτίνας, τη λαπαροσκόπηση, για να μπορέσουμε να τον επαναμεταμοσχεύσουμε αργότερα, όταν η γυναίκα θα έχει συμπληρώσει τη χημειοθεραπεία και θα έχει παραμείνει, για τουλάχιστον δύο χρόνια, χωρίς επανεμφάνιση της ασθένειάς της. Πώς η επαναμεταμόσχευση εξασφαλίζει τη γονιμότητα; Αφού βάλουμε τον ιστό στη θέση, από την οποία τον έχουμε πάρει, παρακολουθούμε με ορμονικό έλεγχο την ανταπόκρισή του, ενώ με ειδικά φάρμακα, διεγείρουμε τον ιστό και παίρνουμε ώριμα ωάρια. Έχετε κάνει μία από τις πρώτες επα- 16 / FEMINO

16 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 17 ναμεταμοσχεύσεις στον κόσμο. Τι σας δίδαξε αυτή η περίπτωση; Η επαναμεταμόσχευση έγινε τον Φεβρουάριο του Η ασθενής έπασχε από μία νόσο του αίματος, που λέγεται απλαστική αναιμία και είναι 35 ετών. Βρίσκεται στο Innsbruck, όπου εργαζόμουν μέχρι πριν από μερικούς μήνες και όπως μαθαίνω από τους συναδέλφους μου, που την παρακολουθούν σήμερα, ο ιστός ανταποκρίνεται ικανοποιητικά και παράγει ορμόνες. Ελπίζουμε πως σύντομα, η γυναίκα αυτή θα μπορέσει να γίνει μητέρα. Σε ποιες γυναίκες απευθύνεται αυτή η νέα υπηρεσία; Σε νεαρές γυναίκες, οι οποίες, λόγω καρκίνου ή αυτοάνοσης νόσου, κινδυνεύουν να χάσουν τη γονιμότητά τους. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούν οι γιατροί για να θεραπεύσουν τις γυναίκες αυτές, μπορούν να καταστρέψουν τη λειτουργία των ωοθηκών και συνδέονται, λόγω της τοξικότητάς τους, με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρόωρης εμμηνόπαυσης και επομένως αδυναμία τεκνοποίησης, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Στη σημερινή εποχή μπορούμε να παρέχουμε στις γυναίκες αυτές τη δυνατότητα διατήρησης της γονιμότητάς τους. Επομένως, είναι σημαντικό κάθε γιατρός που ασχολείται με τα θέματα της Ογκολογίας, να ενημερώσει τις ασθενείς του για την ευκαιρία που έχουν πλέον να αποκτήσουν παιδιά στο μέλλον. Μιλήσαμε για μια εξειδικευμένη υπηρεσία. Στην Ελλάδα υπήρχε πεδίο να γίνει κάτι τέτοιο; Σαφώς και υπήρχε πεδίο. Ήδη, αρκετές νέες Ελληνίδες με καρκίνο έχουν έρθει στην κλινική για να ζητήσουν τη βοήθειά μας και να επωφεληθούν από τη νέα μέθοδο. Όπως σε όλες τις ευρωπαϊκές χώρες, έτσι και στην Ελλάδα, μεγάλος αριθμός γυναικών που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, πάσχουν από διάφορες μορφές καρκίνου. Υπολογίζεται ότι γύρω στις Ελληνίδες νοσούν κάθε χρόνο από καρκίνο του μαστού, τον πιο συχνό τύπο καρκίνου στις γυναίκες. Από αυτές τις γυναίκες, το 20% βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία. Αντίστοιχα υψηλός είναι ο αριθμός των γυναικών, οι οποίες πάσχουν από λευχαιμία ή από λέμφωμα σε αναπαραγωγική ηλικία. Λόγω της προόδου της χημειοθεραπείας τα τελευταία 30 χρόνια, το προσδόκιμο επιβίωσης, η πιθανότητα δηλαδή οι γυναίκες αυτές να επιβιώσουν, αφού τελειώσουν τη χημειοθεραπεία, είναι πάρα πολύ υψηλό και βρίσκεται πάνω από 70%. Ενώ όμως έχουν καταφέρει να ξεπεράσουν το εμπόδιο του καρκίνου, αντιμετωπίζουν σοβαρά προβλήματα στο θέμα της απόκτησης παιδιών. Πώς γίνεται αυτή η επέμβαση; Λαπαροσκοπικά. Είναι μια πολύ απλή επέμβαση ρουτίνας, χωρίς μεγάλη τομή. Είναι μια διαδικασία που κρατάει γύρω στη μία ώρα. Η γυναίκα μπορεί, είτε το βράδυ της ίδιας μέρας ή την επομένη να πάει στο σπίτι της και να αρχίσει άμεσα τη θεραπεία, που έχει συζητήσει με τον ογκολόγο της. Μετά την αφαίρεση του ιστού, το μόσχευμα μεταφέρεται στο εργαστήριο και χωρίζεται σε μικρά κομμάτια, τα οποία εν συνεχεία καταψύχονται για να επαναμεταμοσχευθούν, όταν κριθεί σκόπιμο κι όταν η γυναίκα επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά. Αυτή τη στιγμή, έχει δημοσιευθεί ένας τοκε- Μέσα από τη δουλειά του, δίνει τη δυνατότητα σε γυναίκες που «χτυπήθηκαν» σε νεαρή ηλικία απ τον καρκίνο, να εξασφαλίσουν, λίγο πριν ξεκινήσουν τη μάχη εναντίον της νόσου, ένα εισιτήριο στη μητρότητα. Πώς; Καταθέτοντας, πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας, ωοθηκικό ιστό στην πρώτη Τράπεζα Ωοθηκικού Ιστού που λειτουργεί, πλέον, στη χώρα μας στην Κλινική Μητέρα. Ο υπεύθυνος της Τράπεζας, δρ Ιωάννης Ζερβομανωλάκης εξηγεί πώς οι νεαρές γυναίκες με καρκίνο, που επιθυμούν την απόκτηση παιδιών μετά το τέλος της θεραπείας, μπορούν πλέον να διεκδικήσουν το «όνειρο». Ο δρ Ζερβομανωλάκης πραγματοποίησε, το 2009, την πρώτη επιτυχημένη επαναμεταμόσχευση ιστών ωοθήκης στην Αυστρία, μια από τις πρώτες τέτοιες επαναμεταμοσχεύσεις στον κόσμο. ΤΕΥΧΟΣ 34 / 17

17 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 18 ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Ο τρόπος ζωής, το αλκοόλ, το κάπνισμα, η παχυσαρκία, λειτουργούν επίσης επιβαρυντικά, σε μία γυναίκα που επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά. τός γυναίκας, η οποία είχε δώσει ωοθηκικό ιστό για κατάψυξη 8 χρόνια πριν την εγκυμοσύνη της. Αυτός σημαίνει πως, ο ιστός ο οποίος καταψύχεται, μπορεί πραγματικά να μείνει ζωντανός και να λειτουργήσει για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την επαναμεταμόσχευση, ακόμη κι αν η επέμβαση και η κατάψυξη έχουν γίνει πολλά χρόνια πριν. Πώς αντιδρούν οι ασθενείς στην ιδέα; Η γυναίκα που έρχεται από τον ογκολόγο της με τη διάγνωση καρκίνου, αντιμετωπίζει σίγουρα έναν τεράστιο φόβο, για το αν θα μπορέσει μετά το τέλος της θεραπείας, να παραμείνει στη ζωή. Πρώτο της μέλημα είναι αυτό, να μπορέσει δηλαδή να ανταποκριθεί στη θεραπεία και να είναι υγιής μετά το τέλος της θεραπείας. Παρ όλα αυτά, όταν οι γυναίκες μάθουν για την πιθανή απώλεια της γονιμότητάς τους μετά το τέλος της χημειοθεραπείας και τεθεί το θέμα της διατήρησής της, αντιδρούν πάντοτε θετικά. Η έννοια της μητρότητας και η επιθυμία της απόκτησης παιδιών υπάρχει σε κάθε γυναίκα, ακόμη και στις γυναίκες μικρής ηλικίας. Στην κλινική του Innsbruck όπου εργαζόμουν ως αναπληρωτής διευθυντής, είχαμε κορίτσια 14, 15 και 16 ετών, που είχαν εμφανίσει ξαφνικά λευχαιμίες και λέμφωμα. Αυτό που μου 18 / FEMINO

18 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 19 έκανε ιδιαίτερη εντύπωση, ήταν ότι τα κορίτσια αυτά, παρόλο που ήταν μικρά σε ηλικία, είχαν πολύ έντονο το αίσθημα της μητρότητας και της απόκτησης παιδιών στο μέλλον και ανταποκρίθηκαν πολύ θετικά στην ευκαιρία διατήρησης της γονιμότητας. Έχουν γεννηθεί παιδιά μέσα από τέτοιες διαδικασίες; Έχουν γεννηθεί 8 παιδιά παγκοσμίως, τα οποία είναι απόλυτα υγιή. Το μεγαλύτερο έχει ηλικία 6 ετών και ζει στο Βέλγιο. Οι γυναίκες που, για λόγους καριέρας, θέλουν να αναβάλουν την απόκτηση παιδιών για το απώτερο μέλλον, θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν τη μέθοδο αυτή; Παρόλο που αυτή τη στιγμή αυτό το σενάριο φαντάζει, για τα δεδομένα μας, μακρινό, στην Αμερική υπάρχουν ήδη γυναίκες, που έχουν επωφεληθεί από τη μέθοδο. Γυναίκες, που δεν επιθυμούν να γίνουν μητέρες άμεσα, κατέψυξαν ωοθηκικό ιστό στην ηλικία των 25 έως 30 ετών, όσο δηλαδή ακόμη είχαν φυσιολογική λειτουργία των ωοθηκών τους. Με βάση στατιστικά στοιχεία από την Κεντρική Ευρώπη, ο μέσος όρος ηλικίας της γυναίκας, κατά τη στιγμή του πρώτου τοκετού, έχει πλέον φτάσει στα 30 έτη. Οι γυναίκες που έρχονται στο ιατρείο μου με προβλήματα γονιμότητας, έχουν κατά μέσο όρο ηλικία πάνω από 35 χρόνια. Αυτό σημαίνει στην πράξη, ότι όταν η γυναίκα νιώσει έτοιμη να κάνει οικογένεια, έχει φτάσει συνήθως σε μια ηλικία τέτοια, που είναι πολύ πιθανό να έχει πρόβλημα στη γονιμότητας. Πέρα από την ηλικία, ποιοι άλλοι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τη γονιμότητα μιας γυναίκας; Η ηλικία είναι σαφώς ο πιο σημαντικός παράγοντας. Πέρα από αυτό, τη γονιμότητα μας γυναίκας μπορούν να επηρεάσουν καθαρά οργανικοί παράγοντες, όπως η λειτουργία των σαλπίγγων, προβλήματα στη μήτρα όπως πολύποδες ή ινομυώματα, καθώς και ορμονικές διαταραχές. Αρκετές γυναίκες έχουν ακούσει τον όρο «πολυκυστικές ωοθήκες». Οι πολυκυστικές ωοθήκες είναι η πιο συχνή μορφή ορμονικών διαταραχών, στην οποία οι γυναίκες δεν έχουν κανονική περίοδο και δεν μπορούν να μείνουν έγκυες άμεσα. Ο τρόπος Είναι πολύ σημαντικό ο γιατρός να παραμείνει κοντά στο ζευγάρι σε μια αποτυχημένη προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης. ζωής, το αλκοόλ, το κάπνισμα, η παχυσαρκία, λειτουργούν επίσης επιβαρυντικά, σε μία γυναίκα που επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά. Διατροφή και χημικές ουσίες, επίσης, παίζουν το ρόλο τους. Πρέπει ωστόσο, να τονίσουμε ότι, όχι μόνο η γυναίκα, αλλά και ο άνδρας μπορεί να ευθύνεται εξίσου για την πιθανή υπογονιμότητα του ζευγαριού. Σύμφωνα με μελέτες που έχουν γίνει, γνωρίζουμε ότι η ποιότητα του σπέρματος έχει ελαττωθεί σημαντικά σε σχέση με τα προηγούμενα 40 χρόνια. Επιπλέον, το σύγχρονο ζευγάρι έχει πραγματικά πολύ λίγο χρόνο να αφοσιωθεί στο θέμα αυτό, έχει πολύ πιο αραιές σεξουαλικές επαφές σε σχέση με το παρελθόν και αυτός είναι σίγουρα ένας παράγοντας που δυσκολεύει το ζευγάρι, στο να μπορέσει να αποκτήσει παιδί. Σε ποια ηλικία είναι καλό μια γυναίκα να κάνει παιδί, προκειμένου να αποφύγει περιπέτειες ή προβλήματα; Σίγουρα, μια γυναίκα που είναι κάτω των 30 ετών, είναι πολύ πιο εύκολο να γίνει μητέρα. Η ποιότητα των ωαρίων ελαττώνεται σημαντικά μετά το 35ο έτος της ηλικίας, επομένως, καλό θα είναι οι γυναίκες οι οποίες δεν έχουν ακόμη περάσει τα 35 και σκέφτονται να κάνουν οικογένεια, να μην αφήσουν να χαθεί πολύτιμος χρόνος. Αν, παρ όλα αυτά, δουν ότι βρίσκονται σε μια ελεύθερη σεξουαλική επαφή με το σύντροφό τους για ένα χρόνο και δεν μπορούν συλ- ΤΕΥΧΟΣ 34 / 19

19 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 20 ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ λάβουν, τότε θα πρέπει να απευθυνθούν στον ειδικό και να ζητήσουν τη βοήθειά του. Ακόμη και σε αυτές τις περιπτώσεις, οι πιθανότητες επιτυχίας μια προσπάθειας εξωσωματικής γονιμοποίησης είναι υψηλότερες, όσο νεαρότερη είναι η γυναίκα (μπορεί να φτάσουν και το 50% για γυναίκες ηλικίας κάτω των 35 ετών). Το ψυχολογικό βάρος μιας τέτοιας εξωσωματικής είναι μεγαλύτερο για μια γυναίκα; Είναι γεγονός, ότι οι γυναίκες που έρχονται να ζητήσουν τη συμβουλή μας εμφανίζονται περισσότερο ενημερωμένες, αλλά και ταυτόχρονα περισσότερο επιβαρυμένες ψυχολογικά από τους άνδρες τους, γιατί φοβούνται ότι η όλη διαδικασία και η καθημερινή λήψη ορμονών είναι επιβαρυντική για τον οργανισμό τους. Παρ όλα αυτά, όλες οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι, γυναίκες με πολλές προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης στο παρελθόν, δεν εμφανίζουν αυξημένα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου μαστού ή ωοθηκών. Ανεξάρτητα από αυτό, πιστεύω ότι, τόσο ο άνδρας, όσο και η γυναίκα χρειάζονται ψυχολογική υποστήριξη μέσα σ αυτή την προσπάθεια. Το ζευγάρι που έχει φτάσει στο σημείο να αναζητήσει τη γνώμη του γιατρού, Ποιος είναι Ο Δρ Ιωάννης Ζερβομανωλάκης γεννήθηκε στη Φλώρινα το Τελείωσε την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών το Αφού έκανε το αγροτικό του στην Κρήτη, αποφάσισε να ασκήσει την ειδικότητα Γυναικολογίας-Μαιευτικής στη Γερμανία. Ολοκλήρωσε την ειδικότητα και το διδακτορικό του εκεί και εξειδικεύτηκε στην εξωσωματική γονιμοποίηση. Εργάστηκε ως επιμελητής και, στη συνέχεια, ως αναπληρωτής Διευθυντής στην Κλινική Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής του Πανεπιστημίου του Innsbruck στην Αυστρία. Εκεί ήταν υπεύθυνος της αυστριακής τράπεζας ιστών ωοθήκης για νεαρές γυναίκες με καρκίνο. Επέλεξε να επιστρέψει στην πατρίδα του, νιώθοντας την ανάγκη να φέρει πίσω στην Ελλάδα τα «φώτα» που πήρε στο εξωτερικό. Έτσι, το καλοκαίρι του 2009 ίδρυσε στην Ελλάδα την πρώτη τράπεζα ιστών ωοθήκης, σε συνεργασία με την Κλινική ΜΗΤΕΡΑ. Για περισσότερες πληροφορίες στο έχει μπει στη διαδικασία διερεύνησης της αδυναμίας απόκτησης παιδιών αρκετό καιρό πριν, με αποτέλεσμα να υπάρχουν εντάσεις μέσα στη σχέση. Υπάρχουν ζευγάρια που φτάνουν να αναζητήσουν τη συμβολή του ειδικού, χωρίς να έχουν συνειδητοποιήσει απόλυτα γιατί το κάνουν αυτό, ενώ δυστυχώς έχω ζήσει και ζευγάρια που χώρισαν έπειτα από ένα αρνητικό τεστ κύησης. Πόσο καθοριστικός είναι ο ρόλος του γιατρού στην προσέγγιση ενός ζευγαριού που αντιμετωπίζει πρόβλημα γονιμότητας; Είναι σημαντικό να καταλάβουμε ότι, το πρόβλημα της υπογονιμότητας είναι ένα πρόβλημα που απασχολεί ένα μεγάλο αριθμό ζευγαριών αυτή τη στιγμή, τόσο στην Ελλάδα όσο και παγκόσμια. Υπολογίζεται ότι, 1 στα 6 ζευγάρια αντιμετωπίζει πρόβλημα στην απόκτηση παιδιών. Αν και ο πολύς κόσμος πιστεύει ότι, το πρόβλημα της υπογονιμότητας είναι ένα πρόβλημα, που αφορά, κυρίως, τη γυναίκα οι στατιστικές μελέτες δείχνουν ότι, τόσο οι άνδρες, όσο και οι γυναίκες, ευθύνονται εξίσου για το πρόβλημα, σε ποσοστό 40%. Σε ένα ποσοστό 20% υπάρχει πρόβλημα και στους δύο συντρόφους. Η εμπειρία μου λέει ότι, είναι σημαντικό να πείσουμε το ζευγάρι πως, μέσα από αυτή τη διαδικασία μπορεί να καταφέρει να αποκτήσει παιδί, να κρατήσουμε την ισορροπία ανάμεσα στους δύο συντρόφους και να αντιμετωπίσουμε το πρόβλημα με την απαραίτητη διακριτικότητα, για να έχουμε το επιθυμητό αποτέλεσμα. Είναι πολύ σημαντικό ο γιατρός να παραμείνει κοντά στο ζευγάρι σε μια αποτυχημένη προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης και να τους δώσει να καταλάβουν ότι, μπορεί να χάθηκε μεν μια ευκαιρία, αλλά δεν πρέπει σε καμιά περίπτωση να απογοητευτούν και να μη συνεχίσουν τον αγώνα τους. Μπορώ να πω με απόλυτη σιγουριά, ότι η εξωσωματική γονιμοποίηση αποτελεί εδώ και 32 χρόνια μια αξιόπιστη μέθοδο, που έχει οδηγήσει εκατομμύρια ζευγάρια σε όλο τον κόσμο με πρόβλημα υπογονιμότητας, να καταφέρουν το στόχο τους και να αποκτήσουν υγιέστατα παιδιά. 20 / FEMINO

20 teuxos_34.qxl 6/8/10 2:09 PM Page 21