Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά Συναισθηματικές καταστάσεις και Ψυχική διάθεση Διδάσκοντες: Καθ. Α. Ψαρροπούλου, Λεκ. Χ. Λαμπρακάκης

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά Διάλεξη 11 Συναισθηματικές καταστάσεις και Ψυχική διάθεση Χ. Λαμπρακάκης 2013

4 Συναίσθημα παροδική φυσιολογική, συνειδησιακή και συμπεριφορική απόκριση σε ερεθίσματα σημαντικά για την επιβίωση ερεθίσματα Ψυχική διάθεση είναι ένας όρος που χαρακτηρίζει τη κυρίαρχη συναισθηματική κατάσταση στο χρόνο Συναισθηματικές καταστάσεις θετικές ασφάλεια ευφορία ευχαρίστηση αρνητικές φόβος άγχος θυμός

5 Περιοχές του μεταιχμιακού συστήματος εμπλέκονται στις λειτουργίες του συναισθήματος και της ψυχικής διάθεσης προσαγώγιο Αμυγδαλή Ιππόκαμπος

6 Φόβος Συναισθηματικές καταστάσεις δυσάρεστη συναισθηματική κατάσταση, ως απάντηση σε εξωτερικό πραγματικό κίνδυνο ή απειλή συνειδητή διάσταση + φυσιολογικές αλλαγές (αυξ. καρδιακού ρυθμού, επιτάχυνση αναπνοής) προετοιμάζουν το σώμα για απόκριση «μάχης ή φυγής» (μυϊκή δραστηριότητα). Άγχος δυσάρεστη συναισθηματική κατάσταση, απόρια προετοιμασίας για καταστάσεις κινδύνου και απειλής, ελλείψει άμεσου απειλητικού ερεθίσματος (χαρακτηρείζεται απο φυσιολογική ετοιμότητα κι εγρήγορση) Δυσλειτουργίες που επιμηκύνουν το άγχος μπορούν να προκαλέσουν αγχώδεις διαταραχές.

7 Ο φόβος και το άγχος έχουν κοινά χαρακτηρηστικά Το νευρικό κύκλωμα και οι νευροβιολογικοί μηχανισμοί που διέπουν το φοβο και το άγχος έχουν ομοιότητες.

8 Κριτήρια φόβου σε ζωικά μοντέλα Ψ αυξ. καρδιακού ρυθμού. Ψ μειωσ. Σιαλόρροιας. Ψ έλκη στομάχου. Ψ μεταβ. αναπνοής. Ψ Εγρήγορση. Ψ αυξ. Ξάφνιασμα. Ψ Διούρηση. Ψ Αφόδευση. Ψ Περιποίηση. Ψ Πάγωμα. Κριτήρια γενικού άγχους σε άτομα Homo sapiens Ψ έντονος καρδιακός κτύπος. Ψ στεγνό στόμα. Ψ διαταραχές στομάχου. Ψ αυξ. αναπνευστικού ρυθμού. Ψ Εγρήγορση. Ψ εκνευρισμός ξάφνιασμα. Ψ Συχνουρία. Ψ Διάρροια. Ψ Ανησυχία. Ψ προαίσθημα φόβου..

9 Διερεύνηση των νευροβιολογικών μηχανισμών του άγχους και του φόβου (και της ψυχικής διάθεσης) Ψ Έρευνα της νευροβιολογικής βάσης του συναισθήματος και της ψυχικής διάθεσης. Ψ Έρευνα της νευροβιολογικής βάσης των διαταραχών τους. Ψ Έρευνα νευροβιολογικής και κυτταρικής δράσης γνωστών και αποτελεσματικών (αγχολυτικών/αντικαταθλιπτικών ) φαρμάκων. ΨΈρευνα σε ανθρώπους. ΨΈρευνα σε πειραματόζωα.

10 Έρευνα σε ανθρώπους Νευροχημικοί δείκτες των διαταραχών (στο αίμα, ούρα) Νευροχημικοί δείκτες μεταθανάτια (post-mortem) στον εγκέφαλο Εγκεφαλικά τραύματα και ασθένειες που αλλάζουν τη ψυχική διάθεση Μελέτη νευρωνικών κυκλωμάτων με μοντέρνες τεχνικές απεικόνισης fmri: απεικόνιση λειτουργικού μαγνητικού συντονισμού PET: τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

11 Χρήση ζωικών μοντέλων Έρευνα σε πειραματόζωα Διερεύνηση των νευροβιολογικών μηχανισμών με τη χρήση συμπεριφορικών μοντέλων ανάλογα της συναισθηματικής κατάστασης και ψυχικής διάθεσης. Τα συμπεριφορικά μοντέλα, μπορούν να χρησιμέψουν γιά την αξιολόγηση (screening) νέων φαρμάκων. Φαρμακευτικές, ηλεκτροφυσιολογικές, μορικακές, γενετικές και ανατομικές μελέτες.

12 Εξαρτημένη μάθηση φόβου εξοικείωση μάθηση εξάλειψη μνήμης Φόβος: έμφυτος ή επίκτητος Επίκτητος: εκμάθηση σύνδεσης (ουδέτερων) ερεθίσματων με καταστάσεις απειλής, πόνου (εξαρτημένη μάθηση). μάθηση: το ερέθισμα εκλαμβάνεται ως πρόγνωση κινδύνου με αποτέλεσμα φυσιολογική απόκριση π.χ πάγωμα (με ή χωρίς την κατάσταση κινδύνου). εξοικ. μάθ. εξάλειψη μν. εξάλειψη μνήμης: μετά απο χρονικό διάστημα εμπειρίας του ερεθίσματος χωρίς την κατάσταση κινδύνου.

13 Κατά τις συναισθηματικές καταστάσεις παρατηρούνται φυσιολογικές μεταβολές (αύξηση καρδιακού ρυθμού, αναπνοής κα) ερέθισμα συνείδηση φυσιολογική μεταβολή Οι φυσιολογικές μεταβολές οφείλονται στην επίδραση του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΑΝΣ) του Ενδοκρινικού συστήματος.

14 Ο υποθάλαμος ενοποιεί το αυτόνομο και το ενδοκρινικό σύστημα με τη συμπεριφορά (ρύθμιση ΑΝΣ) υποθάλαμος μονήρης πυρήνας (στέλεχος) (nucleus of the solitary tract) δέχεται πληροφ. απο τα σπλαχνικά αισθητήρια Στέλεχος Νωτιαίος μυελός ΑΝΣ

15 Ο υποθάλαμος ενοποιεί το αυτόνομο και το ενδοκρινικό σύστημα με τη συμπεριφορά Ο άξονας Υποθάλαμου Υπόφυσης Επινεφριδίων (HPA) κορτικοεκλυτίνη (CRH) κορτικοτροπίνη (ACTH) κορτιζόλη + κορτικοστερόνη (καταβολισμός) χρόνια υπερενεργοποίηση του άξονα HPA στο άγχος και τη κατάθλιψη

16 Η Αμυγδαλή παίζει σημαντικό ρόλο στην επεξεργασία πληροφορίας σχετιζόμενη με συναισθήματα Ρόλος στην εξαρτώμενη μάθηση φόβου Η αμυγδαλή συνδέεται και επηρεάζει τον υποθάλαμο.

17 Αμυγδαλή Βασικός και έξω πυρήνας (BLA) κεντρικός πυρήνας CEl CEm

18 GABAεργικοί νευρώνες Αισθητήριοι πυρήνες του θαλάμου και περιοχές του φλοιού BLA CEI CEm Υποθάλαμος ΕΙΣΟΔΟΣ ΕΞΟΔΟΣ

19 Τα αισθητήρια ερεθίσματα ταξιδεύουν απευθείας απο το θάλαμο στην αμυγδαλή φλοιός θάλαμος φόβος αμυγδαλή υποθάλαμος αισθητήρια όργανα απόκριση

20 Η ροή της πληροφορίας μέσα στην αμυγδαλή έξω πυρήνας BLA CEI CEm βασικός πυρήνας

21 Εξαρτημένη μάθηση φόβου πλαστικότητα στίς συνάψεις θαλαμικών προσαγωγών και κυττάρων του έξω πυρήνα της αμυγδαλής Πλαστικότητα: μεγάλης διάρκειας μεταβολές στη συναπτική αποδοτηκότητα (Long Term Poten aon). Παιζουν ρόλο οι υποδοχείς NMDA. πυρήνες του θαλάμου BLA CEI CEm

22

23

24

25 Εξαρτημένη μάθηση φόβου η πλαστικότητα στίς συνάψεις αυτές εξαρτάται απο το GABA έγχυση ουσιών που αυξάνουν τη δραστηριότητα του GABA στην αμυγδαλή προκαλούν μειωμένες αποκρίσεις στο φόβο. BLA CEI CEm GABAεργικό κύτταρο (feed-forward inhibi on) συνάπτεται στα κύτταρα του έξω πυρήνα και μειώνει την είσοδο της πληροφορίας στην αμυγδαλή. Μειώνει τη δημιουργία LTP.

26 Ανασταλτική συναπτική διαβίβαση μεταξύ GABAεργικών κυττάρων του CEl πυρήνα και τα κύτταρα εξόδου της πληροφορίας του CEm πυρήνα (Στον CEl πυρήνα: GABAεργικά κύτταρα προβολής) BLA CEI CEm

27 Συγκεκριμένα ανασταλτικά (GABA) κυκλώματα μπορούν να συμμετέχουν στη δημιουργία μνήμης φόβου. άλλα ανασταλτικά (GABA) κυκλώματα προκαλούν εξάλειψη μνήμης φόβου.

28

29

30 Αγχώδης διαταραχές: διαταραχή πανικού επεισόδια έντονου άγχους μαζί με ταχυκαρδία, ταχύπνοια και ζαλάδα (ρόλος του συμπαθητικού και της αδρεναλίνης) γενικευμένη αγχώδης διαταραχή υπερβολικό και μή ρεαλιστικό αγχος για πάνω απο 6 μήνες. κοινωνική φοβία μόνιμος φόβος κοινωνικών καταστάσεων και ταπείνωσης. Διαταραχή μετά απο ψυχοτραυματικό στρές αναβίωση τραυματικού γεγονότος, εφιάλτες.

31 Πειραματικά μοντέλα άγχους υπερυψωμένος λαβύρινθος δύο ανοιχτοί και δύο κλειστοί βραχίονες το πειραματόζωο τοποθετείτε στο κέντρο. Καταγράφετε οι χρόνοι που το πειραματόζωο παραμένει σε κάθε βραχίονα. Προτιμούν το κλειστό. Το ανοιχτό του προκαλεί άγχος.

32 Αγχολυτικά φάρμακα Βενζοδιαζεπίνες βαρβιτουρικά Νευροστεροειδή αλκοόλη δρούν στους GABAA υποδοχείς αγονιστές του υποδοχέα της αδενοσίνης αναστολείς του υποδοχέα της κορτικοεκλυτίνης φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε αγχώδεις διαταραχές ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) αναστολείς της οξειδάσης των μονοαμίνων (MAO) τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

33 Αγχολυτικά φάρμακα Βενζοδιαζεπίνες π.χ. η διαζεπάμη (βάλιουμ) αγχολυτικά, υπνωτικά, μυοχαλαρωτικά, αντιεπιλεπτικά και αναλγητικά μπορούν να προκαλέσουν αμνησία συνδέονται σε ειδική περιοχή του υποδοχέα GABAA (μεταξύ της α και γ υπομονάδας) αυξάνουν τη συγγένεια σύνδεσης GABA στον υποδοχέα και τη συχνότητα ανοίγματος του διαύλου (αλλοστερικοί ρυθμιστές) ενισχύουν τη δράση του GABA

34 Η υπνωτική και μυοχαλαρωτική δράση των βενζοδιαζεπινών αποτελεί παρενέργεια όταν χρησιμοποιούνται για αγχολυτική θεραπεία Σύγχρονες μελέτες χρησιμοποιόντας μεταλλάξεις στη θέση σύνδεσης των βενζοδιαζεπινών με τις α υπομονάδές έδειξαν: ότι οι αγχολυτικές ιδιότητες των βενζοδιαζεπινών προκαλούνται μέσω των α2 και α3 υπομονάδων, ενώ η μυοχαλαρωτική και υπνωτική δράση γίνεται μέσω της α1 υπομονάδας.

35

36 Ψυχική διάθεση γνωρίζουμε λίγα για τη ρύθμιση της ψυχικής διάθεσης και τους νευροβιολογικούς μηχανισμούς που τη διέπουν δεν υπάρχουν καλά ζωικά μοντέλα παράδειγμα ζωικού μοντέλου: το Τεστ της εξαναγκασμένης κολύμβησης Το πειραματόζωο τοποθετείτε σε λεκάνη με νερό. Για κάποιο χρονικό διαστημα το πειραματόζωο παλεύει να αποδράσει απο το νερό μετα το οποίο επιπλέει χωρίς παρεταίρω προσπάθεια απόδρασης. Η διάρκεια της φάσης πάλης, καταγράφετε και πιστεύεται οτι αντικατροπτίζει το επίπεδο κατάθλιψης. Τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα αυξάνουν το χρόνο πάλης.

37

38 Μελέτες fmri και PET έχουν δείξει τον ρόλο του προσαγωγίου (cingulate cortex) κατά την κατάθλιψη αυξημένη δραστηριότητα μειωμένη δραστηριότητα Σε καταθλιπτικούς ασθενείς, χορήγηση αντικαταθλιπτικών οδηγεί στην μείωση της δραστηριοτητας στο προσαγώγιο. Αντίθετα η παροδική πρόκληση λύπης σε φυσιολογικούς ανθρώπους, αυξανει την δραστηριότητα στο προσαγώγιο κατα την διάρκεια του λυπηρού επεισοδίου.

39 Και πολλές άλλες περιοχές του εγκεφάλου συμμετέχουν στης διαταραχές της ψυχ. διάθεσης

40 Νευροενδοκρινείς διαταραχές παρατηρείται υπερδιέγερση του άξονα ΗΡΑ στο 50% των ασθενών με κατάθλιψη αμυγδαλή διεγερτική δράση στον υποθάλαμο (και τον άξονα ΗΡΑ) Ιππόκαμπος αρνητική δράση

41 κατάθλιψη λύπη απώλεια ενδιαφέροντος για καθημερινά διαταραχές ύπνου, όρεξης, κινήτρου δυσθυμία χρόνια ελαφρά μορφή κατάθλιψης διπολική διαταραχή (μανιοκατάθλιψη) επεισόδια μανίας (ευφορία) με κατάθλιψη. υπάρχουν πολλές υπομορφές κατάθλιψης, πιθανόν διαφορετικοί νευροβιολογικοί μηχανισμοί για κάθε μία.

42 Αντικαταθλιπτικά φάρμακα τρικυκλικά (αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης (NSRI) αναστολείς της οξειδάσης των μονοαμίνων (MAO) λίθιο Li+ (διπολική διαταραχή) deep brain s mul a on. άλλες θεραπείες

43 δικτυωτός σχηματισμός του στελέχους πυρήνες σεροτονίνης και επινεφρίνης Dorsal raphe nuclei: πυρήνες σεροτονίνης DRD, DRV, DRVL περιοχές του πυρήνα dorsal raphe

44 Φυσιολογικές συνθήκες: χαμηλή τονική δράση των DRD, DRV = σταθερή συγκέντρωση σεροτονίνης 5-HT = 5-υδροξυ-τρυπταμίνη = σεροτονίνη Από:

45 Κατα το άγχος ενεργοποιείται η DRVL, εκλύει σεροτονίνη στου γειτονικούς πυρήνες και τους αναστέλει (παροδικά).

46 Δυσλειτουργία του γονιδίου του μεταφορέα της σεροτονίνης Η ενεργοποίηση του DRVL κατα το άγχος, εκλύει σεροτονίνη. Μειωμένη δραστηριότητα του μεταφορέα της σεροτονίνης προκαλεί χρόνια αναστολή των γειτονικών πυρήνων, η οποία αυξάνει λόγο τη ανατροφοδότησης απο προμετωπιαίο φλοιό και την αμυγδαλή.

47 Από:

48 αποτελέσματα θεραπείας με αντικαταθλιπτικά φάρμακων εμφανίζοται μετά απο εβδομάδες μήνες χρήσης

49 Μηχανισμός δράσης Η αρχική υπόθεση ήταν οτι τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των μονοαμινών (αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη ή/και αποσύνθεση τους), οι οποίες μετά άμεσα επηρεάζουν τη συναπτική διαβίβαση συγκεκριμένων νευρωνικών κυκλωμάτων. Όμως τα αντικαταθηπτικά φάρμακα δρούν άμεσα στους μεταφορείς επαναπρόσληψης μονοαμινών και στα έζυμα αποικοδόμησης τους και έτσι αυξάνουν άμεσα και γρήγορα τις συγκεντρώσεις μονοαμινών. Αντίθετα η αντικαταθληπτική τους δράση αρχίζει μετά απο εβδομάδες χορήγησης. Πιστεύεται πλέον ότι η δράση τους είναι έμμεση μέσω μεγάλης διάρκειας προσαρμοστικών μηχανισμών (φωσφορυλίωση, έκφραση γονιδίων και πρωτεϊνών, μεταβολλές στην συναπτική δομή και λειτουργία) Πιθανόν επίσης να δρούν μέσω πρόκλησης νευρογέννεσης στον Ιππόκαμπο.

50 Ρύθμιση μονοαμινεργικών συστημάτων απο τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα άμεσα: αύξηση της συγκέντρωσης των μονοαμινών έμμεσα: μείωση των κάποιων μετασυναπτικών υποδοχέων της σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (ομοιοστατική προσαρμογή). Γίνεται μέσω G-πρωτεϊνών, camp, Ca2+ και το CREB (απο την ενεργοποίηση μονοαμινεργικών υποδοχέων). Μία άλλη προσαρμογή είναι η ενίσχυση του δρόμου του camp προς το CREB.

51 Νευροτροφικές προσαρμογές μείωση της νευρογέννεσης (λόγο των γλυκοκορτικοειδών κατά το στρές/κτάθλιψη) αποτέλεσμα δυσλειτουργία του ιπποκάμπου και έτσι μείωση της ανασταλτικής του δράσης στον άξονα ΗΡΑ Επίσης η κατάθλιψη και το στρές προκαλούν μέιωση του νευροτροφικού πράγοντα BDNF, με αποτέλεσμα την ατροφία κυττάρων του ιππόκαμπου. Τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα πιθανόν να αυξάνουν το BDNF και την νευρογένεση στον ιπποκαμπο.

52 αμυγδαλή διεγερτική δράση στον υποθάλαμο (και τον άξονα ΗΡΑ) Ιππόκαμπος αρνητική δράση.

53 Η δράση του λιθίου Το λίθιο είναι αποτελεσματικό για τη θεραπεία της μανίας (διπολική διαταραχή). Τα αποτελέσματα της δράση του λιθίου επέρχονται μετα από μακρά χρήση. πιθανολογείται οτι η δράση του λιθίου γίνεται στο μετασυναπτικό επίπεδο ενδοκυτταρικής επικοινωνίας: 1. μεταβάλλει τη σύνδεση καποιων υποδοχέων με τις πρωτεΐνες G. 2. μεταβάλλει την έκφραση G-πρωτεϊνών και της αδενυλικής κυκλάσης. 3. τροποποιεί της πρωτεΐνες G (ριβοσυλίωση). 4. μεταβάλλει την ασβεστο- και campεξαρτώμενη φωσφορυλίωση σε δίαφορες περιοχές του εγκεφάλου.

54 Η δράση του λιθίου υπερενεργοποίηση του δρόμου της PLC κατα τη διπολοκή διαταραχή Ρόλος του λιθίου στο δρόμο της φωσφολιπάσης C (PLC) Gq ΰPLC ΰ ινοσιτόλη (IP3) (και διακυλγλυκερόλη) ΰ Ca2+ Το λίθιο αναστέλλει τις φωσφατάσεις της ινοσιτόλης (προκαλούν αποφωσφορυλίωση). μονοφωσφατάση της ινοσιτόλης (IMPase).

55 Η δράση του λιθίου Ρύθμιση του μονοπατιού Wnt Wnt είναι εκκρινόμενες πρωτεΐνες που παίζουν ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση Το λίθιο αναστέλλει την κινάση GSK3β του μονοπατιού - άλλοι ρόλοι πρωτεϊνών του μονοπατιού: Dsh: ρόλος στη σχιζοφρένεια GSK3β: ρόλος στο Alzheimer.

56 Τέλος Ενότητας

57 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

58 Σημειώματα

59 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

60 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Καθηγήτρια Α. Ψαρροπούλου, Λέκτορας Χ. Λαμπρακάκης. «Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά. Συναισθηματικές καταστάσεις και Ψυχική διάθεση». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

61 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Μη Εμπορική Χρήση Όχι Παράγωγα Έργα, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο. που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο. που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο. Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί.