Ορμόνες Μεταγωγή σήματος. Ε.Φραγκοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια

Transcript

1 Ορμόνες Μεταγωγή σήματος Ε.Φραγκοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια

2 Ενοποιημένη λειτουργία οργανισμού Πολυκύτταροι οργανισμοί : ενοποιημένη λειτουργία καθώς ο οργανισμός αναπτύσσεται / διαφοροποιείται / προσαρμόζεται στις εξωγενείς συνθήκες κάθε όργανο / ιστός / κύτταρο έχει εξειδικευμένες λειτουργίες συντονισμένη και ελεγχόμενη ρύθμιση των αντιδράσεων και διεργασιών Επικοινωνία κυττάρου με εξωκυττάριο χώρο Επικοινωνία κυττάρου κυττάρου (διακυτταρική επικοινωνία) Μόρια σήματα Ορμόνες Βασική ικανότητα για επιβίωση και εξέλιξή των πολυκύτταρων οργανισμών, είναι η συντονισμένη και ελεγχόμενη ρύθμιση των διαφόρων αντιδράσεων και διεργασιών. Κάθε όργανο, ιστός και μεμονωμένο κύτταρο έχει ειδικές και εξειδικευμένες λειτουργίες. Παρ όλααυτάκαθέναπρέπεινασυνεισφέρεισεμιαενοποιημένη λειτουργία, καθώς ο οργανισμός αναπτύσσεται, διαφοροποιείται και προσαρμόζεται στις εξωγενείς συνθήκες. Απαραίτητη προϋπόθεση για αυτό είναι η επικοινωνία του κυττάρου με τον εξωκυττάριο χώρο και η επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων Η επικοινωνία αυτή γίνεται, πλην των άλλων και με τη βοήθεια μορίων σηματοδότησης όπως είναι και οι ορμόνες. Το αποτέλεσμα αυτής της επικοινωνίας είναι η αλλαγή των βιοχημικών διεργασιών των κυττάρων που γίνεται μέσω της αλλαγής της λειτουργίας πρωτεϊνικών μορίων. Τέτοια μόρια είναι τα ένζυμα του μεταβολισμού, παράγοντες ρύθμισης της έκφρασης γονιδίων, κανάλια ιόντων ή πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού.

3 Η συνολική ρύθμιση γίνεται από το ΚΝΣ Το ΚΝΣ δέχεται ώσεις από εξωτερικά ή εσωτερικά ερεθίσματα (σήμα κινδύνου, πείνα, πρόσληψη τροφής, αρτηριακή πίεση κ.λπ.) και οργανώνει την παραγωγή κατάλληλων ορμονών από τους ενδοκρινείς αδένες Η συνολική ρύθμιση γίνεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Το κεντρικό νευρικό σύστημα δέχεται ώσεις από εξωτερικά ή εσωτερικά ερεθίσματα (σήμα κινδύνου, πείνα, πρόσληψη τροφής, αρτηριακή πίεση κ.λπ.) και οργανώνει την παραγωγή κατάλληλων ορμονών από τους ενδοκρινείς αδένες

4 Παραγωγή ορμονών Ο συντονισμός επιτυγχάνεται από το νευροενδοκρινικό σύστημα Νευρικό σύστημα => νευροορμόνες (νευροδιαβιβαστές) Ενδοκρινικό σύστημα => κλασικές ορμόνες Οι κύριοι ενδοκρινείς αδένες του σώματος είναι η υπόφυση, ο θυρεοειδής, ο παραθυρεοειδής, το πάγκρεας, τα επινεφρίδια και οι γονάδες Ανοσολογικό σύστημα => κυτταροκίνες, αυξητικοί παράγοντες Για την παραγωγή των ορμονών εμπλέκονται τρία διαφορετικά συστήματα του οργανισμού: το νευρικό, το ανοσολογικό και το ενδοκρινικό σύστημα. Οι ορμόνες αποτελούν μία ετερογενή οικογένεια μορίων και παράγονται είτε από το νευρικό ειδικά τα οποία παράγουν νευροορμόνες από κύτταρα των ενδοκρινών αδένων τα οποία παράγουν τις κλασικές ορμόνες είτε κυτταροκίνες ή αυξητικούς παράγοντες από κύτταρα διαφόρων ιστών ή από κύτταρα του αίματος τα οποία παράγουν

5 Κατάταξη ορμονών Η κατάταξη των ορμονών μπορεί να γίνει με βάση τη χημική δομή τους, τη διαλυτότητά τους, τη θέση των υποδοχέων τους στο κύτταρο-στόχο, ήμεβάση τον τρόπο δράσης τους τη φύση του σήματος που χρησιμοποιείται για να μεταφερθεί η ορμονική δράση μέσα στο κύτταρο. Ο οργανισμός του ανθρώπου και των άλλων θηλαστικών διαθέτει πάνω από 100 ορμόνες ή ενώσεις με ορμονική δράση. Από χημικής άποψης οι περισσότερες των ορμονών είναι παράγωγα αμινοξέων, πεπτίδια, πρωτεΐνες, στερεοειδή ή μόρια λιποειδικής φύσεως. Η κατάταξη των μορίων αυτών μπορεί να γίνει με βάση τηδομήτους, τη διαλυτότητά τους, τη θέση των υποδοχέων τους στο κύτταρο-στόχο, ή με βάση τον τρόπο δράσης τους και τη φύση του σήματος που χρησιμοποιείται για να μεταφερθεί η ορμονική δράση μέσα στο κύτταρο. Η κατάταξη των ορμονών σε δύο ομάδες ως λιπόφιλες (ομάδα Ι) και υδρόφιλες (ομάδα ΙΙ) αντικατοπτρίζει τόσο τις χημικές ιδιότητές τους όσο και τον τρόπο δράσης αυτών.

6 Κατάταξη ορμονών Χημική δομή Παράγωγα αμινοξέων π.χ. από το αμινοξύ τυροσίνη => επινεφρίνη, νορ-επινεφρίνη, ντοπαμίνη (κατεχολαμίνες) αποθηκεύονται σε εκκριτικά κυστίδια Πεπτίδια αμινοξέα, π.χ. ινσουλίνη, γλυκαγόνη, σωματοστατίνη παραθαρμόνη, ορμόνες τις υπόφυσης και του υποθαλάμου βιοσυντίθενται στα ριβοσώματα ως προ-ορμόνες αποθηκεύονται σε εκκριτικά κυστίδια μέσω πρωτεόλυσης παράγεται η δραστική ορμόνη Πρωτεΐνες κυτταροκίνες, αυξητικοί παράγοντες Με βάση την χημική δομή οι ορμόνες χωρίζονται στις εξής κατηγορίες: Τα παράγωγα αμινοξέων: για παράδειγμα απότοαμινοξύτυροσίνηπροκύπτουν οι ορμόνες επινεφρίνη, νορ επινεφρίνη, ντοπαμίνη (κατεχολαμίνες) Τα πεπτίδια τα οποία αποτελούνται από 3 έως 200 αμινοξέα, παράδειγμα ορμονών σε αυτή την κατηγορία είναι η ινσουλίνη, η γλυκαγόνη, η σωματοστατίνη, η παραθαρμόνη, καιοι ορμόνες τις υπόφυσης και του υποθαλάμου. Οι ορμόνες αυτές βιοσυντίθενται στα ριβοσώματα ως προ ορμόνες, αποθηκεύονται σε εκκριτικά κυστίδια και μέσω πρωτεόλυσης παράγεται η δραστική ορμόνη Οι πρωτεΐνες όπου στην κατηγορία αυτή ανήκουν μη κλασικές ορμόνες όπως οι κυτταροκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες

7 Κατάταξη ορμονών Χημική δομή Στεροειδή από την χοληστερόλη π.χ. κορτιζόλη, προγεστερόνη Ρετινοειδή π.χ. ρετινόλη, ρετινοϊκό οξύ Εικοσανοειδή απότοαραχιδονικόοξύπ.χ. θρομβοξάνια, προσταγλαδίνες, λευκοτριένια Θυροειδείς ορμόνες τριιωδοθυροξίνη (Τ 3 ), τετραϊωδοθυροξίνη (θυροξίνη, Τ 4 ) Άλλα μόρια (π.χ. ΝΟ, Παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπαταλίων-paf) Στις λιποειδικές ορμόνες ςνήκουν Τα στεροειδή, τα οποία προκύπτουν από την χοληστερόλη παραδείγματα στεροειδών ορμονών αποτελούν η κορτιζόλη και η προγεστερόνη Τα Ρετινοειδή όπως η ρετινόλη και το ρετινοϊκό οξύ Τα εικοσανοειδή που προκύπτουν απότοαραχιδονικόοξύ, όπως τα θρομβοξάνια, οι προσταγλαδίνες και τα λευκοτριένια Οι θυροειδείς ορμόνες, αποτελούν μια άλλη κατηγορία ορμονών με κύριους εκπροσώπους τη τριιωδοθυροξίνη (Τ 3 ) και τη τετραϊωδοθυροξίνη (θυροξίνη, Τ 4 ) Επιπρόσθετα, υπάρχουν και άλλα μόρια τα οποία έχουν δράση ορμονών όπως το μονοξείδιο του αζώτου και ο Παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπαταλίων (PAF)

8 Κατάταξη ορμονών Απόσταση που διανύουν Εναλλακτικός τρόπος κατάταξης των ορμονών είναι με βάση τον τρόπο δράσης τους. Ο τρόπος δράσης των ορμονών ανάλογα με την απόσταση που διανύουν, από τα κύτταρα που εκκρίνονται μέχρι τα κύτταρα όπου δρουν, μπορεί να χωριστεί σε α) ενδοκρινής (endocrine) δράση όταν μεταφέρονται μέσω του αίματος σε απομακρυσμένα κύτταρα στόχους β) παρακρινής (paracrine) δράση όταν εκκρίνονται και δρουν σε γειτονικά κύτταρα στόχους γ) αυτοκρινή ή αυτακοειδή (autocrine ή autacoids) όταν εκκρίνονται και δρουν στο ίδιο κύτταρο από όπου εκκρίθηκαν ή σε διπλανά ίδιου τύπου κύτταρα και σε δ) συνδετοκρινή (juxtacrine) δράση, όταν είναι συνδεδεμένες στην περικυτταρική μεμβράνη του κυττάρου που τα παράγει και δρουν σε κύτταρα στόχους χωρίς να αποδεσμευτούν από το κύτταρο παραγωγής τους.

9 Κατάταξη ορμονών - Διαλυτότητα Οι λιπόφιλες ορμόνες είναι σχετικά μικρά μόρια με ΜΒ , μη διαλυτά σε υδατικό μέσο. Μετά την απελευθέρωσή τους μεταφέρονται με ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς προς τα κύτταρα-στόχους. Οι πρωτεΐνες μεταφοράς επιλύουν το πρόβλημα μεταφοράς δρουν ως δεξαμενή της ορμόνης και παρατείνουν το χρόνο ημιζωής τους καθορίζουν τα επίπεδα της ενεργής (ελεύθερης) ορμόνης Οι υδρόφιλες ορμόνες προέρχονται από παράγωγα αμινοξέων, ήείναι πεπτίδια ή πρωτεΐνες. Παράγονται από κύτταρα ενδοκρινών αδένων και αποθηκεύονται σε κυστίδια αυτών των κυττάρων, έως ότου χρειαστεί να απελευθερωθούν από κύτταρα διάφορων ιστών και εκκρίνονται άμεσα, δρώντας στο κοντινό μικρο-περιβάλλον Ένας από τους πιο σημαντικούς τρόπους κατάταξης των ορμονών είναι η κατάταξη των ορμονών σε δύο ομάδες ως λιπόφιλες (ομάδα Ι) και υδρόφιλες (ομάδα ΙΙ) αντικατοπτρίζει τόσο τις χημικές ιδιότητές τους όσο και τον τρόπο δράσης αυτών. Κάθε μία από αυτές τις ομάδες ορμονών έχει κάποια γενικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα Οι λιπόφιλες ορμόνες είναι σχετικά μικρά μόρια με ΜΒ , μη διαλυτά σε υδατικό μέσο. Μετά την απελευθέρωσή τους μεταφέρονται με ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς προς τα κύτταρα-στόχους. Οι πρωτεΐνες μεταφοράς επιλύουν το πρόβλημα της διαλυτότητας των ορμονών, αυτής της κατηγορίας, στουδρόφιλοπεριβάλλοντωνβιολογικώνυγρών. Επιπρόσθετα μπορεί να αποτελούν μια δεξαμενή της ορμόνης στο αίμα (π.χ. ορμόνες του θυρεοειδούς) και παρατείνουν τον χρόνο ημιζωής των ορμονών, αφού εμποδίζουν την αποικοδόμησή τους. Η ποσότητα της ορμόνης που μπορεί να δεσμεύσει η πρωτεΐνη μεταφοράς, η οποία εξαρτάται από την χημική συγγένεια (τάση σύνδεσης) της ορμόνης με την πρωτεΐνη μεταφοράς και τα επίπεδα της πρωτεΐνης μεταφοράς, καθορίζουν τα σχετικά ποσοστά της συνδεδεμένης και ελεύθερης ορμόνης, γεγονός σημαντικό καθώς μόνο η ελεύθερη μορφή μιας ορμόνης είναι βιολογικά δραστική. Οι υδρόφιλες ορμόνες προέρχονται από παράγωγα αμινοξέων, ή είναι πεπτίδια ή πρωτεΐνες. Οι ορμόνες της ομάδας αυτής όταν βιοσυντίθενται από κύτταρα ενδοκρινών αδένων είναι δυνατόν να αποθηκεύονται σε κυστίδια αυτών των κυττάρων, έως ότου χρειαστεί να απελευθερωθούν. Μπορεί όμως να εκκρίνονται και άμεσα, όπως όταν παράγονται από κύτταρα διάφορων ιστών και να δρουν στο κοντινό μικροπεριβάλλον της βιοσύνθεσής τους (παρακρινής ή αυτοκρινής δράση). Δεδομένου ότι είναι υδρόφιλες ενώσεις, μεταφέρονται στα κύτταρα-στόχους χωρίς την ανάγκη κάποιας πρωτεΐνης μεταφοράς.

10 Παραδείγματα

11 Ινσουλίνη Πεπτίδιο - Υδατοδιαλυτή Βιοσύνθεση στα β-παγκρεατικά κύτταρα ως προ-προ-ινσουλίνη (έκκριση μονάδες ινσουλίνης/ημέρα = 15-20% που αποθηκεύεται) Ηπρο-προ-ινσουλίνη μεταφέρεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (εκκριτικά κυστίδια) και μετατρέπεται σε προ-ορμόνη (απομάκρυνση του πεπτιδίου σηματοδότησης) Ηπρο-ινσουλίνη μετατρέπεται σε ενεργή ινσουλίνη μετά από κάποιο ερέθισμα (π.χ. γλυκόζη, αμινοξέα) Παρακάτω θα γίνει μια πιο λεπτομερείς αναφορά στις βασικές ορμόνες που θα συναντήσουμε στηρύθμισητουμεταβολισμούτωνβιομορίων, δηλαδή στην ινσουλίνη, την γυκαγόνη, την επινεφρίνη και την κορτιζόλη. Η ινσουλίνη διαθέτει μία ετεροδιμερή δομή ΑΒ με δισουλφιδικές γέφυρες. Μία δισουλφιδική γέφυρα υπάρχει μέσα στην ίδια πεπτιδική αλυσίδα Α και δύο δισουλφιδικές γέφυρες ενώνουν τις πεπτιδικές αλυσίδες Α και Β όπως φαίνεται και στο σχήμα. Ηινσουλίνηβιοσυντίθεται στα β-παγκρεατικά κύτταρα ως μία προ-προορμόνη με ΜΒ περίπου Το ανθρώπινο πάγκρεας εκκρίνει περίπου μονάδες ινσουλίνης σε καθημερινή βάση, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου 15-20% της ορμόνης που αποθηκεύεται στα β-κύτταρα. Η αρχική υδρόφοβη ακολουθία των 23 αμινοξέων κατευθύνει το μόριο στις αποθήκες του ενδοπλασματικού δικτύου και έπειτα απομακρύνεται. Αυτό οδηγεί στην παραγωγή της προϊνσουλίνης ενός μορίου με ΜΒ 9.000, το οποίο έχει την κατάλληλη διαμόρφωση για το σχηματισμό των δισουλφιδικών γεφυρών. Η ακολουθία της προϊνσουλίνης, που ξεκινά από το αμινοτελικό άκρο, είναι Β αλυσίδα συνδετικό (C) πεπτίδιο - Ααλυσίδα. Το μόριο της προϊνσουλίνης υποβάλλεται σε μία σειρά πρωτεολυτικών διασπάσεων πεπτιδικών δεσμών από συγκεκριμένες θέσεις που οδηγούν στο σχηματισμό ισομοριακών ποσοτήτων ώριμης ινσουλίνης και C πεπτιδίου. Ερεθίσματα όπως η γλυκόζη, που προκαλούν την έκκριση ινσουλίνης, προκαλούν την τροποποίηση της προϊνσουλίνης σε ινσουλίνη ως βασικό μέρος της απόκρισης για έκκριση της ορμόνης.

12 Ινσουλίνη - έκκριση γλυκόζης Όταν τα επίπεδα γλυκόζης αυξηθούν οι μεταφορείς GLUT2 μεταφέρουν την γλυκόζη στο εσωτερικό των β-παγκρεατικών κυττάρων. Στο εσωτερικό των κυττάρων η γλυκόζη μετατρέπεται σε 6-φωσφο-γλυκόζη με τη δράση της εξοκινάσης IV και εισέρχεται στην γλυκολυτική πορεία. Ο αυξημένος ρυθμός καταβολισμού της γλυκόζης οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων του ATP που οδηγεί σε κλείσιμο των ελεγχόμενων από το ΑΤP καναλιών καλίου στην μεμβράνη των κυττάρων. Η μειωμένη εκροή ιόντων καλίου από-πολώνει την μεμβράνη οδηγώντας σε άνοιγμα των καναλιών ασβεστίου στην μεμβράνη των κυττάρων, τα οποία είναι ευαίσθητα στην διαφορά δυναμικού της μεμβράνης. Το αποτέλεσμα της εισροής του ασβεστίου στο εσωτερικό των κυττάρων οδηγεί στην έκκριση της ινσουλίνης μέσω εξωκυττάρωση. Διέγερση από το παρα-συμπαθητικό και συμπαθητικό νευρικό σύστημα επίσης διεγείρει την διέγερση ή την αναστολή της έκκρισης, αντίστοιχα. Η αναστολή της έκκρισης της ινσουλίνης ελέγχεται μέσω συστήματος ελέγχου με ανατροφοδότηση, δηλαδή η ινσουλίνη μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα διεγείροντας την πρόσληψη της από τους ιστούς. Τα μειωμένα επίπεδα γλυκόζης οδηγούν σε μείωση του ρυθμού της αντίδρασης της εξοκινάσης, μείωση των επιπέδων ΑΤΡ και τελικά σε μείωση ή τερματισμό της έκκρισης της ινσουλίνης.

13 Ινσουλίνη αποικοδόμηση [Ινσουλίνης] νηστεία = 70pM [Ινσουλίνης] γεύμα = 700pM Απενεργοποιείται ενζυμικά στα αιμοφόρα αγγεία του ήπατος, των νεφρών και του πλακούντα μέσω πρωτεόλυσης και μέσω αναγωγής των δισουλφιδικών γεφυρών της Μια δίοδος από το ήπαρ απομακρύνει το 50% της ινσουλίνης (χρόνος ημίσειας ζωής 3-5 λεπτά)

14 Γλυκαγόνη - Πεπτίδιο -Υδατοδιαλυτή Βιοσύνθεση στα α-παγκρεατικά κύτταρα ως προ-προ-γλυκαγόνη Η προ-προ-γλυκαγόνη μεταφέρεται στο ενδοπλασματικό δίκτιο (εκκριτικά κυστίδια) καιμετατρέπεταισεπροορμόνη (απομάκρυνση του πεπτιδίου σηματοδότησης) Ηπρο-γλυκαγόνη μετατρέπεται σε ενεργή γλυκαγόνη μετά από κάποιο ερέθισμα Η γλυκαγόνη είναι ένα πεπτίδιο 31 αμινοξέων με ΜΒ και βιοσυντίθεται από τα α-κύτταρα των νησίδων του Langerhans στο πάγκρεας. Η ορμόνη αυτή εκφράζεται ως προπρογλυκαγόνη από την οποία προκύπτει η ώριμη γλυκαγόνη μετά από τη δράση πεπτιδασών. Με ανάλογο όπως και στην περίπτωση της ινσουλίνης τρόπο, ηπρο-προ- γλυκαγόνη μεταφέρεται στο ενδοπλασματικό δίκτιο (εκκριτικά κυστίδια) και μετατρέπεται σε προ-ορμόνη με την απομάκρυνση του πεπτιδίου σηματοδότησης. Ηπρο-γλυκαγόνη μετατρέπεται σε ενεργή γλυκαγόνη μετά από κάποιο ερέθισμα

15 Γλυκαγόνη - έκκριση Οι GLUT1 αποκρίνονται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης με αποτέλεσμα η είσοδος της γλυκόζης στα κύτταρα να λαμβάνει χώρα και σε μικρές συγκεντρώσεις γλυκόζης (μικρότερες των 5mM) γλυκόζη => λειτουργεί Κ ΑΤΡ => -60mM Τ-type Ca => Na, Ca L-type => έκκριση γλυκόζη => ΑΤΡ=> αναστολή Κ ΑΤΡ => αποπόλωση => αναστολή έκκρισης J Endocrinol Oct;199(1):5-19 Η ρύθμιση της έκκρισης του γλυκογόνου από τα α παγκρεατικά κύτταρα δεν είναι τόσο καλά μελετημένη όσο στην περίπτωση της ινσουλίνης. Όπως και στην περίπτωση της ινσουλίνης η διαφορά δυναμικού στη μεμβράνη των κυττάρων παίζει ρόλο στην έκκριση της γλυκαγόνης. Η είσοδος της γλυκόζης στα α παγκρεατικά κύτταρα γίνεται μέσω των μεταφορέων GLUT1 σε αντίθεση με την είσοδό της στα β παγκρεατικά κύτταρα που γίνεται όπως προαναφέρθηκε μέσω των GLUT2. Οι GLUT1 αποκρίνονται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης με αποτέλεσμα η είσοδος της γλυκόζης στα κύτταρα να λαμβάνει χώρα και σε μικρές συγκεντρώσεις γλυκόζης (μικρότερες των 5mM). Επομένως και η γλυκόλυση στο εσωτερικό των α παγκρεατικών κυττάρων λαμβάνει χώρα σε μικρότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης. Στα κύτταρα αυτά βρίσκονται δυο τύποι καναλιών ιόντων : τα κανάλια καλίου εξαρτώμενα από ΑΤΡ και τα κανάλια νατρίου ευαίσθητα στην τετροδοτοξίνη. Τα α παγκρεατικά κύτταρα διαφέρουν από τα β κύτταρα στο ότι γίνονται ενεργά με αυξανόμενη διαφορά δυναμικού στη μεμβράνη των κυττάρων σε αντίθεση με β κύτταρα που γίνονται ενεργά με μείωση της διαφοράς δυναμικού. Σε χαμηλά επίπεδα γλυκόζης τα εξαρτώμενα από ATP κανάλια Κ διατηρούν το δυναμικό της μεμβράνης στα -60mM, σε αυτό το δυναμικό λειτουργούν τα κανάλια νατρίου και ασβεστίου οδηγώντας σε έκκριση της γλυκαγόνης. Σε αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αυξάνονται τα επίπεδα ATP αναστέλλοντας τα εξαρτώμενα από ATP κανάλια Κ και από-πολώνοντας την μεμβράνη σε δυναμικό που δεν λειτουργούν τα τα κανάλια νατρίου και ασβεστίου.

16 Γλυκαγόνη αποικοδόμηση Απενεργοποιείται ενζυμικά στα αιμοφόρα αγγεία του ήπατος, των νεφρών μέσω πρωτεόλυσης Χρόνος ημίσειας ζωής 3-6 λεπτά

17 Επινεφρίνη Παράγωγο αμινοξέος -Υδατοδιαλυτή Παράγεται στο φλοιό των επινεφριδίων Αποτελεί το 80% των κατεχολαμινών του φλοιού των επινεφριδίων, και δεν παράγεται σε άλλον ιστό Αποθηκεύεται σε εκκριτικά κοκκία και εκκρίνεται ως απόκριση σε κατάλληλη νευρική διέγερση Σήματα έκκρισης: αυξημένη δραστηριότητα, άγχος, μειωμένη γλυκόζη Η επινεφρίνη (αδρεναλίνη) ανήκει στις κατεχολαμίνες, οι οποίες συνιστούν νευροορμόνες, βιοσυντίθενται στην τελική μορφή τους και αποθηκεύονται στα εκκριτικά κοκκία των χρωμιόφιλων κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων. Τα κοκκία εξωκυτταρώνονται από τα κύτταρα αυτά ως απόκριση σε κατάλληλη νευρική διέγερση, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση των κατεχολαμινών στην κυκλοφορία του αίματος. Τη διαδικασία αυτή ακολουθεί ο ανεφοδιασμός των χρωμιόφιλων κυττάρων με κατεχολαμίνες, που διαρκεί αρκετές ώρες. Η επινεφρίνη, βιοσυντίθενται από τυροσίνη στα χρωμιόφιλα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων και αποτελεί περίπου το 80% των κατεχολαμινών του φλοιού των επινεφριδίων, και δεν παράγεται σε άλλον ιστό. Η μετατροπή τυροσίνης σε επινεφρίνη, όπως φαίνεται και στο σχήμα, απαιτεί τέσσερα διαδοχικά βήματα. Το πρώτο είναι ηυδροξυλίωση του δακτυλίου, το δεύτερο η αποκαρβοξυλίωση, το τρίτο η υδροξυλίωση πλευρικών αλυσίδων για παραγωγή νορεπινεφρίνης και τέλος η Ν-μεθυλίωση για παραγωγή επινεφρίνης.

18 Κορτιζόλη Στερορειδή - Λιπόφιλη Παράγεται στο φλοιό των επινεφριδίων Όλες οι στεροειδείς ορμόνες βιοσυντίθενται από χοληστερόλη ηοποία προέρχεται από τη διατροφή και βρίσκεται στο πλάσμα του αίματος συνήθως στις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή βιοσυντίθεται σε μικρότερο βαθμό εξ υπ αρχής από ακετυλο-coa στα κύτταρα παραγωγής των ορμονών αυτών. Η περίσσεια της χοληστερόλης αποθηκεύεται στα κύτταρα αυτά ως εστέρας με λιπαρό οξύ, υπό μορφή λιποσταγόνων και κινητοποιείται, όταν απαιτηθεί, μέσω υδρόλυσης του εστέρα της. Ηβιοσύνθεσητηςκορτιζόλης απαιτεί τρεις υδροξυλάσες που βρίσκονται στο φλοιό των επινεφριδίων που δρουν διαδοχικά στις θέσεις C17, C21, και C11. Η κορτιζόλη αποτελεί την πιο ισχυρή ορμόνη των γλυκοκορτικοειδών στον άνθρωπο.

19 Κορτιζόλη - έκκριση Αδρένοκορτικοτροπίνη, ACTH Η έκκριση της κορτιζόλης ελέγχεται από τον υποθάλαμο όπου ελευθερώνει την ορμόνη ελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης (CRH) που στη συνέχεια απελευθερώνει αδενοκορτικοτροπίνη (ACTH) στον αδένα της υπόφυσης. Η αδενοκορτικοτροπίνη όταν συνδεθεί στον υποδοχέα της στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων της ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση η οποία αυξάνει τα επίπεδα του κυκλικού ΑΜΡ. Το κυκλικό ΑΜΡ ενεργοποιεί την υδρολάση της χοληστερόλης η οποία υδρολύει τους εστέρες της χοληστερόλης σε ελεύθερη χοληστερόλη η οποία μετατρέπεται τελικά σε κορτιζόλη.

20 Βασικές αρχές διακυτταρικής επικοινωνίας Ειδικά κύτταρα (εκκριτικό κύτταρο) παράγουν κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες τα μόρια-σήματα (ορμόνες) Οι ορμόνες μεταφέρονται σε άλλα κύτταρα (κύτταρα στόχους, ύπαρξη ειδικών υποδοχέων για την ορμόνη). Οι ορμόνες προσδένονται σε ενδο- ή εξω κυτταρικούς υποδοχείς τους στο κύτταρο-στόχος. Τα κύτταρα στόχοι, μέσω ενδοκυτταρικών διεργασιών, ερμηνεύουν το σήμα και επιτελούν μια βιοχημική διεργασία ως απόκριση σε αυτό το σήμα. Το σήμα τερματίζεται μέσω καλά ρυθμιζόμενων μηχανισμών. Η διακυτταρική επικοινωνία χαρακτηρίζεται από κάποιες βασικές αρχές οι οποίες βρίσκουν εφαρμογή και στην περίπτωση των ορμονών και είναι οι εξής: Ειδικά κύτταρα (τα εκκριτικά κύτταρα) παράγουν κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες τα μόρια-σήματα (δηλαδή της ορμόνες) Οι ορμόνες μεταφέρονται σε άλλα κύτταρα (κύτταρα στόχους, ύπαρξη ειδικών υποδοχέων για την ορμόνη). Οι ορμόνες προσδένονται σε ενδο- ή εξω κυτταρικούς υποδοχείς τους στο κύτταρο-στόχος. Οι υποδοχείς περιέχουν μια περιοχή σύνδεσης ειδική για την ορμόνη και μια περιοχή η οποία μεσολαβεί στη διαβίβαση της πληροφορίας. Τα κύτταρα στόχοι, μέσω ενδοκυτταρικών διεργασιών, ερμηνεύουν το σήμα και επιτελούν μια βιοχημική διεργασία ως απόκριση σε αυτό το σήμα. Το σήμα τερματίζεται μέσω καλά ρυθμιζόμενων μηχανισμών.

21 Βασικές αρχές διακυτταρικής επικοινωνίας Συνήθως το είδος του υποδοχέα (ένδο- ή εξω κυτταρικός) που θα δράσει ένα μόριο εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του μορίου Λιπόφιλες ενώσεις => μπορούν να περάσουν την μεμβράνη => προσδένονται σε υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα Υδρόφιλες ενώσεις => δεν μπορούν να περάσουν την μεμβράνη => προσδένονται σε υποδοχείς της περικυτταρικής μεμβράνης Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς => μεταγραφικοί παράγοντες => προσδένονται στο DNA => ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων Διαμεμβρανικοί υποδοχείς => δίαυλοι ιόντων / εμφανίζουν ενζυμική δράση / συνδέονται με G πρωτεΐνες Οι υποδοχείς μπορούν να χωριστούν αρχικά σε δύο βασικές κατηγορίες α) τους υποδοχείς που βρίσκονται στην περικυτταρική μεμβράνη (πρόκειται για διαμεμβρανικές πρωτεΐνες) και β) στους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς που βρίσκονται στο εσωτερικό του κυττάρου. Σε ένα βαθμό το είδος του υποδοχέα, στον οποίο θα δράσει ένα μόριο, εξαρτάται και από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του μορίου-σήματος. Τα μόρια-σήματα που είναι λιπόφιλες ενώσεις, όπως για παράδειγμα οι στεροειδείς ορμόνες, που μπορούν να περάσουν τη μεμβράνη με ελεύθερη ή υποβοηθούμενη διάχυση, εισέρχονται στο εσωτερικό του κυττάρου και προσδένονται σε υποδοχείς, συνήθως μέσα στον πυρήνα, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις και στο κυτταρόπλασμα. Τα μόρια αυτά, επειδή δεν είναι υδατοδιαλυτά, μεταφέρονται στο αίμα συνδεδεμένα με την αλβουμίνη ή με ειδικές για κάθε μόριο πρωτεΐνες (πρωτεΐνες μεταφορείς). Οι περισσότεροι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς είναι μεταγραφικοί παράγοντες, δηλαδή πρωτεΐνες οι οποίες δεσμεύονται σε συγκεκριμένη περιοχή στο DNA και ρυθμίζουν την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων Τα μόρια-σήματα που είναι υδρόφιλες ενώσεις, οι οποίες δεν μπορούν να διαπεράσουν την περικυτταρική μεμβράνη, δρουν μέσω δέσμευσης σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους. Οι περισσότεροι διαμεμβρανικοί υποδοχείς της περικυτταρικής μεμβράνης είτε είναι δίαυλοι ιόντων, είτε εμφανίζουν ενζυμική δραστικότητα, είτε είναι πρωτεΐνες που διαπερνούν επτά φορές την περικυτταρική μεμβράνη και συνδέονται με G-πρωτεΐνες. Οι υποδοχείς στη συνέχεια είτε μεταφέρουν το εξωτερικό αυτό μόριο-σήμα (σα σύμπλοκο με τον υποδοχέα) στο εσωτερικό του κυττάρου είτε επάγουν το σχηματισμό ενός δεύτερου σήματος στην εσωτερική πλευρά της μεμβράνης. Τέτοια μόριασήματα αποτελούν μόρια όπως οι χημειοκίνες, οι κυτταροκίνες, οι νευροδιαβιβαστές και κάποιες ορμόνες. Τα αποτελέσματα της δέσμευσης των χημικών μηνυμάτων στους υποδοχείς τους είναι η μεταβολή της δράσης ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών και η μεταβολή της ταχύτητας μιας συγκεκριμένης βιοχημικήςπορείας. Η διαβίβαση της πληροφορίας στο εσωτερικό του κυττάρου από ένα μόριο-σήμα ευρισκόμενο στο εξωτερικό του κυττάρου (το προσδενόμενο μόριο) που γίνεται μέσω μιας ειδικής πρωτεΐνης (τον υποδοχέα) και που στοχεύει στην αλλαγή κάποιας ενδοκυτταρικής βιοχημικής πορείας, ονομάζεται μεταγωγή σήματος (signal transduction). Η δέσμευσηενόςμορίου-σήματος στον υποδοχέα θεωρείται ότι αποτελεί την έναρξη της ενδοκυττάριας μεταγωγής σήματος και για αυτό το λόγο οι διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα πριν από αυτό το στάδιο θεωρούνται πρώιμα (προς τα άνω) στάδια σηματοδότησης (upstream), ενώ αυτά που συμβαίνουν μετά από αυτό το στάδιο θεωρούνται προχωρημένα (προς τα κάτω) στάδια σηματοδότησης (downstream) (όπως φαίνεται στο σχήμα της προηγούμενης διαφάνειας)

22 Βασικές αρχές διακυτταρικής επικοινωνίας Ο τρόπος δράσης => χρόνο που απαιτείται για την εκδήλωση της δράσης Διαμεμβρανικοί υποδοχείς => μικρός χρόνος για την εκδήλωση της δράσης Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς => μεγάλο χρόνο για την εκδήλωση της δράσης π.χ. λίγα sec αφού ο μυελός των επινεφριδίων εκκρίνει επινεφρίνη οι μύες επιταχύνουν την αποικοδόμηση γλυκογόνου Αλλά π.χ. οι θυρεοειδικές ορμόνες εκδηλώνουν τη δράση τους μετά από ώρες ή μέρες Ο τρόπος δράσης των ορμονών σχετίζεται με χρόνο που απαιτείται για την εκδήλωση της δράσης Συνήθως οι διαμεμβρανικοί υποδοχείς απαιτούν μικρό χρόνος για την εκδήλωση της δράσης τους ενώ οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς απαιτούν μεγάλο χρόνο για την εκδήλωση την δράσης τους Γιαπαράδειγμαλίγαδευτερόλεπτααφούομυελός των επινεφριδίων εκκρίνει επινεφρίνη οι μύες επιταχύνουν την αποικοδόμηση γλυκογόνου αλλά οι θυρεοειδικές ορμόνες εκδηλώνουν τη δράση τους μετά από ώρες ή μέρες

23 Χαρακτηριστικά ορμονών - Διαλυτότητα Στον πίνακα συνοψίζονται τα χαρακτηριστικά των λιπόφιλων και υρδόφιλων ορμονών.

24 Τρόπος δράσης Υδατοδιαλυτών Ορμονών Οι ορμόνες προσδένονται σε ειδικούς διαμεμβρανικούς υποδοχείς στα κύτταρα-στόχους. Τα κύτταρα στόχοι, μέσω ενδοκυτταρικών διεργασιών (Μεταγωγή Σήματος) ερμηνεύουν το σήμα και επιτελούν μια βιοχημική διεργασία ως απόκριση σε αυτό το σήμα. Στα κύτταρα στόχους η μεταγωγή σήματος γίνεται με τη δέσμευση της ορμόνης, η οποία αποτελεί το πρώτο (α ) μήνυμα, στους ειδικούς υποδοχείς της που βρίσκονται στην περικυτταρική μεμβράνη από όπου το ορμονικό σήμα μεταδίδεται μέσω σύζευξης του υποδοχέα με ενδοκυτταρικά μόρια σηματοδότησης τα δεύτερα (β ) μηνύματα τα οποία παράγονται ως συνέπεια της αλληλεπίδρασης ορμόνης υποδοχέα. Τα δεύτερα μηνύματα είναι ενδοκυτταρικά χημικά μόρια σηματοδότησης των οποίων η συγκέντρωση ρυθμίζεται και από τις ορμόνες. Τα μόρια αυτά προκύπτουν από κοινά υποστρώματα και έχουν σύντομο χρόνο ημιζωής.

25 Μεταγωγή σήματος πολυδιάστατη διαδικασία η οποία εξαρτάται από το είδος της ορμόνης (μόριο σήμα) το είδος του οργανισμού/κυττάρου και τον υποδοχέα Η διαδικασία ακολουθεί κάποιες βασικές αρχές: δέσμευση ορμόνης στον υποδοχέα ενεργοποίηση υποδοχέα μεταβίβαση του σήματος σε πρωτεΐνες οι πρωτεΐνες αυτές στη συνέχεια θα μεταβιβάσουν το μήνυμα σε άλλες πρωτεΐνες δημιουργείται ένας καταρράκτης διεργασιών Η μεταγωγή σήματος στο εσωτερικό του κυττάρου είναι μια πολυδιάστατη διαδικασία η οποία εξαρτάται από το είδος του οργανισμού/κυττάρου, το είδος του μορίου-σήματος (προσδενόμενο μόριο) και τον υποδοχέα. Η διαδικασία αυτή ακολουθεί κάποιες βασικές αρχές, οι οποίες περιλαμβάνουν τη δέσμευση της ορμόνης (μόριο-σήμα) στον υποδοχέα η οποία έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του υποδοχέα και τη μεταβίβαση του μηνύματος σε πρωτεΐνες, οι οποίες βρίσκονται στα επόμενα (προχωρημένα) στάδια της συνολικής πορείας (downstream proteins). Οι πρωτεΐνες αυτές στη συνέχεια θα μεταβιβάσουν το μήνυμα σε άλλες πρωτεΐνες και ούτω κάθε εξής. Με αυτόν τον τρόπο χρησιμοποιούνται διάφορες πρωτεΐνες για τη μεταβίβαση του μηνύματος και δημιουργείται ένας καταρράκτης διεργασιών, όπου η κάθε διεργασία ακολουθεί και εξαρτάται από την προηγούμενη. Οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται μπορεί είτε να εμφανίζουν ενζυμική δράση, είτε να δρουν ως σύνδεσμοι για τη χρησιμοποίηση άλλων πρωτεϊνών. Η μεταβίβαση του σήματος στα διάφορα στάδια της μεταγωγής περιλαμβάνει τη διαδοχική ενεργοποίηση των εμπλεκόμενων πρωτεϊνών.

26 Μεταγωγή σήματος Τρόποι ενεργοποίησης πρωτεϊνών Χημική τροποποίηση δομής Αλλαγή διαμόρφωσης Τροποποίηση ενζυμικής δραστικότητας Την αλλαγή τοπολογίας τους Παραδείγματα πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος οι α και βγ υπομονάδες των G πρωτεϊνών η αδενυλική κυκλάση η πρωτεϊνική κινάση C (PKC) η πρωτεϊνική κινάση A (PKA) οι πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από μιτογόνα (MAPK) Οι τρόποι για την ενεργοποίηση των πρωτεϊνών μπορεί να περιλαμβάνουν τη χημική τροποποίηση της δομής τους την αλλαγή της διαμόρφωσή τους την τροποποίησή της ενζυμικής δραστικότητας την αλλαγή τοπολογίας τους. Παραδείγματα πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος αποτελούν οι οι α και βγ υπομονάδες των G πρωτεϊνών η αδενυλική κυκλάση η πρωτεϊνική κινάση C η πρωτεϊνική κινάση A οι πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από μιτογόνα Βασικό χαρακτηριστικό της μεταγωγής σήματος είναι η ύπαρξη μικρών μορίων ικανών να διαχέονται ελεύθερα μέσα στο κύτταρο και τα οποία παράγονται από την ενεργοποίηση των ενζύμων που συμμετέχουν στη μεταγωγή του σήματος. Αυτά τα μόρια είναι ικανά μέσω δέσμευσής τους σε πρωτεΐνες να συνεχίσουν τη μεταβίβαση του εξωτερικού σήματος και ονομάζονται δεύτερο (ή β ) μήνυμα.

27 Είδη διαμεμβρανικών υποδοχέων GABA ινσουλίνη, αυξητικοί πράγοντες κυτταροκίνες επινεφρίνη, γλυκαγόνη 4 5 Στα κύτταρα στόχους η μεταγωγή σήματος γίνεται με τη δέσμευση της ορμόνης, η οποία αποτελεί το πρώτο (α ) μήνυμα, στους ειδικούς υποδοχείς της που βρίσκονται στην περικυτταρική μεμβράνη από όπου το ορμονικό σήμα μεταδίδεται μέσω σύζευξης του υποδοχέα με ενδοκυτταρικά μόρια σηματοδότησης τα δεύτερα (β ) μηνύματα τα οποία παράγονται ως συνέπεια της αλληλεπίδρασης ορμόνης υποδοχέα. Τα δεύτερα μηνύματα είναι ενδοκυτταρικά χημικά μόρια σηματοδότησης των οποίων η συγκέντρωση ρυθμίζεται και από τις ορμόνες. Τα μόρια αυτά προκύπτουν από κοινά υποστρώματα και έχουν σύντομο χρόνο ημιζωής. Τα σημαντικότερα δεύτερα μηνύματα είναι το κυκλικό AMP (camp), το κυκλικό GMP (cgmp), τα ιόντα ασβεστίου (Ca2+), η τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3), η 1,2 διακυλογλυκερόλη (DAG), το μονοξείδιο του αζώτου (NO ) και το αραχιδονικό οξύ.

28 Δίαυλοι ιόντων (1)

29 Υποδοχείςμεενζυμικήδραστικότητα κινάσης ή συνδεδεμένοι με κινάση (2, 4) Ομόλογη περιοχή με την πρωτεΐνη Src (sarcoma) που έχει δράση τυροσινικής κινάσης Scr Homology domain 2

30 Υποδοχείς συνδεμένοι με G-πρωτεΐνες (3)

31 Μεταγωγή σήματος βμηνύματα Υδρόφοβα μόρια, Δι-ακυλο-γλυκερόλη (DAG) παράγωγα της φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης (PI) που εντοπίζονται στη μεμβράνη και φτάνουν μέσω διάχυσης σε μεμβρανικές πρωτεΐνες στόχους όπου ρυθμίζουν τη δραστικότητά τους Υδρόφιλα μόρια, όπως το camp, cgmp, τα φωσφο-παράγωγα της ινοσιτόλης (ΙΡ) το Ca 2+ τα οποία μπορούν να διαχέονται ελεύθερα στο εσωτερικό του κυττάρου και να φτάνουν στις πρωτεΐνες στόχους. Τα μόρια που αποτελούν δεύτερα μηνύματα μπορούν να διακριθούν σε δύο βασικές κατηγορίες. Τα υδρόφοβα μόρια, όπως η DAG και τα παράγωγα της φωσφατιδυλοινοσιτόλης (PI), που εντοπίζονται στη μεμβράνη και φτάνουν μέσω διάχυσης σε μεμβρανικές πρωτεΐνες στόχους όπου ρυθμίζουν τη δραστικότητά τους. Τα υδρόφιλα μόρια, όπως το camp, cgmp, τα φωσφο-παράγωγα της ινοσιτόλης (ΙΡ) και το Ca2+, τα οποία μπορούν να διαχέονται ελεύθερα στο εσωτερικό του κυττάρου και να φτάνουν στις πρωτεΐνες στόχους. Tα μόρια-δεύτερα μηνύματα μπορούν να συντεθούν/αποικοδομηθούν μέσω ενζυμικών αντιδράσεων άμεσα, κάποια να αποθηκεύονται σε ειδικά οργανίδια του κυττάρου και να ελευθερώνονται άμεσα ως απόκριση σε κάποιο σήμα και κάποια να παράγονται σε ειδικές τοποθεσίες μέσα στο κύτταρο και να απενεργοποιούνται ή να αποικοδομούνται ανάλογα με την τοποθεσία που βρίσκονται. Τα παραπάνω χαρακτηριστικά δίνουν τη δυνατότητα στο κύτταρο να δημιουργεί σήματα σε συγκεκριμένη τοποθεσία καιγιασυγκεκριμένοχρονικό διάστημα, ανάλογα με τις λειτουργίες που θέλει να επιτελέσει.

32 Πρωτεϊνικές κινάσες (PK) Πρωτεϊνικές Φωσφατάσες (PP) Η αντιστρεπτή φωσφορυλίωση αποτελεί την σημαντικότερη μορφή ομοιοπολικής τροποποίησης πρωτεϊνών Ρύθμιση της δραστικότητας ενζύμων Ιοντικών διαύλων Μεταγραφικών παραγόντων Οι PK και οι PP ταξινομούνται ανάλογα το είδος του αμινοξέος που φωσφορυλιώνουν /αποφωσφορυλιώνουν PK Σερίνης / Θρεονίνης camp (PKA) DAG (PKC) PIP3 (PKB, Akt) Caκαλμοδουλίνη (PKCaM) AMP (AMPK) Μιτογόνο (MAPK) PK Τυροσίνης ΥποδοχέαςΙνσ ουλίνης Janus κινάση Υποδοχέας PDGF PK Σερ./Θρεον. / Τυρ. MEK

33

34 Βασικά χαρακτηριστικά της μεταγωγής σήματος εξειδίκευση η οποία οφείλεται στη συμπληρωματική σχέση των δομών τους (σχέση κλειδιού- κλειδαριάς) δέσμευση μέσω μη ομοιοπολικών δεσμών μεγάλη τάση σύνδεσης απαιτείται πολύ μικρή συγκέντρωση ορμονών κινητική κορεσμού καθορισμένος αριθμός μορίων υποδοχέα Βασικά χαρακτηριστικά της μεταγωγής σήματος είναι: Η εξειδίκευση, η οποία οφείλεται στη συμπληρωματική σχέση των δομών τους (σχέση κλειδιού κλειδαριάς) δέσμευση μέσω μη ομοιοπολικών δεσμών Η μεγάλη τάση σύνδεσης απαιτείται πολύ μικρή συγκέντρωση ορμονών Η κινητική κορεσμού η οποία οφείλεται στον καθορισμένος αριθμός μορίων υποδοχέα ανά κύτταρο

35 Βασικά χαρακτηριστικά της μεταγωγής σήματος ενίσχυση τερματισμός σήματος απευαισθητοποίηση του υποδοχέα Αξιοσημείωτο χαρακτηριστικό της μεταγωγής σήματος είναι η ενίσχυση του αρχικού σήματος. Για παράδειγμα κατά τη σύνδεση του προσδενόμενου μορίου στον υποδοχέα, αυτός ενεργοποιείται και προκαλεί την ενεργοποίηση 10/πλάσιου αριθμού από ένα ένζυμο, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί 100/πλάσιο αριθμό ενός άλλου ενζύμου, το οποίο παράγει 1000/πλάσιο αριθμό μορίων που αποτελούν το δεύτερο μήνυμα Ο τερματισμός του σήματος συνήθως πραγματοποιείται μέσω απευαισθητοποίησης του υποδοχέα όπως θα αναφερθεί και παρακάτω

36 Βασικά χαρακτηριστικά της μεταγωγής σήματος πολυπλοκότητα Ύπαρξη διαφορετικών ισομορφών των υποδοχέων (π.χ. Επινεφρίνη => αδρενεργικοί υποδοχείς α, β) Ύπαρξη διαφορετικών υποδοχέων σε διαφορετικά κύτταρα (π.χ. Υποδοχείς γλυκαγόνης δεν υπάρχουν στα μυοκύτταρα) Η δέσμευση του ίδιου μορίου στον υποδοχέα οδηγεί σε διαφορετική μεταγωγή σήματος ανάλογα το είδος του κυττάρου Η ποικιλία των πρωτεϊνών για τη μεταβίβαση των σημάτων και η χρήση των δεύτερων μηνυμάτων δίνει τη δυνατότητα στο κύτταρο να συνδέει τα διαφορετικά μονοπάτια μεταγωγής σήματος και να δημιουργεί δίκτυα μεταγωγής σήματος (signaling networks), τα οποία επιτρέπουν στο κύτταρο να συνδυάζει και να αξιοποιεί τα ποικίλα μηνύματα που δέχεται, για τη βέλτιστη ανάπτυξη και λειτουργία του οργανισμού. Ένα επιπλέον σημείο πολυπλοκότητας είναι η ποικιλία των υποδοχέων, δηλαδή μπορεί να υπάρχουν διαφορετικοί υποδοχείς (ισομορφές του ίδιου υποδοχέα) σε διαφορετικά κύτταρα, γιατοίδιοπροσδενόμενομόριο(π.χ. επινεφρίνη), το ίδιο δεύτερο μόριο-σήμα να ενεργοποιηθεί από διαφορετικά σύμπλοκα υποδοχέαπροσδεδεμένου μορίου σήματος (π.χ. Ca2+) Εξαιτίας όλων αυτών των χαρακτηριστικών, τα μονοπάτια μεταγωγής σήματος είναι ειδικά για κάθε κύτταρο (cell-type specific). Συνήθως, οι διαφορετικές εκδοχές ενός μονοπατιού σήματος έχουν μια κεντρική πρωτεΐνη κοινή και διαφοροποιούνται στα μόρια-σήματα από τα πρώιμα στάδια σηματοδότησης ή τα προχωρημένα στάδια σηματοδότησης. Αυτό μπορεί να οφείλεται στις διαφορετικές λειτουργίες που συμβαίνουν στα διάφορα είδη κυττάρων όπως είναι διαφορές: Στην έκφραση του γονιδίου της πρωτεΐνης για τη μεταβίβαση του σήματος. Στο μάτισμα του mrna Στη σταθερότητα του mrna Στις μεταφραστικές τροποποιήσεις Στην υποκυτταρική κατανομή Όλα αυτά μπορούν να οδηγήσουν σε διαφορετικές μορφές των πρωτεϊνών για τη μεταβίβαση των σημάτων, οι οποίες θα έχουν και διαφορετική μεταγωγή σήματος, καθώς και διαφορετική ρύθμιση.

37 Βασικά χαρακτηριστικά της μεταγωγής σήματος Υπάρχουν μονοπάτια μεταγωγής σήματος στα οποία συμμετέχει μικρός αριθμός μορίων και έχουν επομένως απλή δομή. Παράδειγμα τέτοιων μονοπατιών αποτελεί η σηματοδότηση μέσω μεταγραφικών παραγόντων καθώς και η ενεργοποίηση του μονοπατιού JΑΚ/STAT (κινάσες του Ιανού, Janus Kinases, JAK / μεταγωγείς σήματος και ενεργοποιητές της μεταγραφής, Signal Transducers and Activators of Transcription, S TAT). Σε αυτές τις περιπτώσεις πραγματοποιείται άμεση και γρήγορη ροή της πληροφορίας στο τελικό σημείο τηςβιοχημικήςλειτουργίας(έκφραση γονιδίων), χωρίς παράπλευρες πορείες και αλληλεπιδράσεις με άλλα μονοπάτια. Υπάρχουν μονοπάτια τα οποία έχουν πιο πολύπλοκη δομή, όπου πολλές πρωτεΐνες σήματα συνεργάζονται και η πληροφορία μεταβιβάζεται τελικά σε πολλές βιοχημικές λειτουργίες. Ένα παράδειγμα είναι τα μονοπάτια των Ras πρωτεϊνών όπου διαφορετικά σήματα συγκλίνουν στην ενεργοποίηση κοινών πρωτεϊνών ενώ ενεργοποιούνται πολλά μόρια για τη μετάδοση του σήματος. Επομένως, είναι δυνατό ένα μονοπάτι μεταγωγής σήματος να είναι είτε γραμμικό (σπάνια περίπτωση) είτε διακλαδισμένο (συνήθης περίπτωση). Επομένως, ένα συγκεκριμένο μόριο μπορεί να εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος δύο διαφορετικών μηνυμάτων. Δηλαδή, ενεργοποιείται από την ίδια ή διαφορετικές πρωτεΐνες στα πρώιμα στάδια σηματοδότησης και μεταβιβάζει το σήμα σε διαφορετικές πρωτεΐνες στα προχωρημένα στάδια σηματοδότησης. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι οι πρωτεϊνικές κινάσες, οι οποίες μπορούν να ενεργοποιηθούν/απενεργοποιηθούν από διαφορετικούς μηχανισμούς και να φωσφορυλιώσουν διαφορετικά υποστρώματα, ενεργοποιώντας διαφορετικά μονοπάτια. Τα δεύτερα μηνύματα, επίσης, μπορούν να μεταδώσουν την πληροφορία σε διαφορετικά μόρια προχωρημένων σταδίων σηματοδότησης. Παράδειγμα αποτελεί το camp το οποίο μπορεί να δεσμευτεί και να ενεργοποιήσει διαφορετικές πρωτεΐνες.

38 Τρόπος δράσης λιποδιαλυτών Ορμονών Οι ορμόνες προσδένονται σε ειδικούς ενδο-μεμβρανικούς υποδοχείς στα κύτταρα-στόχους. Οι υποδοχείς αυτοί μπορεί να βρίσκονται είτε στο κυτταρόπλασμα είτε στον πυρήνα των κυττάρων-στόχων. Αποτελούν μεταγραφικούς παράγοντες οι οποίοι ενεργοποιούνται με τη δέσμευση της ορμόνης. Η ελεύθερη ορμόνη, που είναι η βιολογικά ενεργή, διαπερνά εύκολα τη λιπόφιλη περικυτταρική μεμβράνη όλων των κυττάρων και συνδέεται στους ειδικούς υποδοχείς του κυττάρου που μπορεί να βρίσκονται είτε στο κυτταρόπλασμα είτε στον πυρήνα των κυττάρων-στόχων.

39 Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς - Μεταγραφικοί παράγοντες Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα (συνήθωςωςδιμερές) δεσμεύεται σε ειδικά σημεία στο DNA τα οποία ονομάζονται στοιχεία απόκρισης του DNA σε ορμόνες (Hormone Response Elements) Οι πυρηνικοί υποδοχείς, όταν δεσμεύονται στο DNA, αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες που είτε ενισχύουν τη δράση τους ως επαγωγείς ή συν-ενεργοποιητές (coactivators) την καταστέλλουν ως συν-καταστολείς (corepressors) δημιουργώντας πολύπλοκα σύμπλοκα που τελικά τροποποιούν την έκφραση των γονιδίων Transcriptional Regulation of Metabolism, Physiol Rev 86: , 2006 Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα αποτελεί σε αυτή την ομάδα ορμονών το ενδοκυτταρικό μήνυμα το οποίο δρα συνήθως σε επίπεδο μεταγραφής και λιγότερο σε επίπεδο αλλαγής διαφόρων άλλων μεταβολικών διεργασιών.

40 Σύνδεση υποδοχέων στο DNA Η σύνδεση των υποδοχέων γίνεται σε διακριτές περιοχές του DNA (δηλαδή συγκεκριμένη αλληλουχία βάσεων) Η τάση σύνδεσης σε αυτές τις αλληλουχίες είναι φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τις άλλες αλληλουχίες Οι υποδοχείς έχουν ειδικές περιοχές (domain) για την δέσμευση τους στο DNA Η σύνδεση των ρυθμιστικών πρωτεϊνών γίνεται σε διακριτές περιοχές του DNA (δηλαδή συγκεκριμένη αλληλουχία βάσεων) Οι πρωτεΐνες έχουν ειδικές περιοχές (domain) για την δέσμευση τους στο DNA και η τάση σύνδεσης των πρωτεϊνών σε αυτές τις αλληλουχίες είναι φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τις άλλες αλληλουχίες του DNA

41 Σύνδεση υποδοχέων στο DNA Η σύνδεση των υποδοχέων στο DNA γίνεται με ειδικά μοτίβα όπου τα κυριότερα είναι: Helix-Turn-Helix Έλικα-στροφή-έλικα Ζinc finger Δάκτυλοι ψευδαργύρου Η σύνδεση των πρωτεϊνών στο DNA γίνεται με ειδικά μοτίβα τα οποία αποτελούν στοιχεία της δευτεροταγούς δομής των πρωτεϊνών. Τα κυριότερα είναι: Η έλικα στροφή έλικα=> σε αυτό το μοτίβο οι πρωτεΐνες που χαρακτηρίζονται από τη δομή έλικα στροφή έλικα διαθέτουν μια έλικα αναγνώρισης του DNA που χωρίζεται από μια δεύτερη από με την παρεμβολή μιας μικρής αμινοξικής αλληλουχίας (στροφή). Σε αυτή την κατηγορία ανήκει και η πρωτεΐνη CAP που αναφέρθηκε στην μικρής αμινοξικής αλληλουχίας (στροφή). Σε αυτή την κατηγορία ανήκει και η πρωτεΐνη CAP που αναφέρθηκε στην E.coli. Οι δάκτυλοι ψευδαργύρου => σε αυτό το μοτίβο ένα άτομο ψευδαργύρου σχηματίζει σύμπλοκο με δυο κυστείνες και δυο ιστιδίνες που διατάσσονται με τέτοιο τρόπο ώστε να δημιουργείτε ένας βρόγχος που έρχεται σε επαφή με το DNA

42 Τυπικός πυρηνικός υποδοχέας στεροειδών ορμονών Στην εικόνα φαίνεται ένα τυπικός πυρηνικός υποδοχέας στεροειδών ορμονών όπου φαίνονταιοιδάκτυλοιψευδαργύρουκαιοβρόγχοςσύνδεσηςμετοdna

43 Σύνδεση υποδοχέων με άλλες πρωτεΐνες Συχνά οι υποδοχείς αλληλεπιδρούν με άλλες πρωτεΐνες Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ότιπολλοίμεταγραφικοίπαράγοντες για να δεσμευτούν στο DNA σχηματίζουν διμερή Τα μοτίβα σύνδεσης μπορεί να είναι «leucine zipper» ή/και «helix-loop-helix» Έλικα-βρόχος-έλικα Φερμουάρ λευκίνης Συχνά οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν με άλλες πρωτεΐνες Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ότι πολλοί μεταγραφικοί παράγοντες για να δεσμευτούν στο DNA σχηματίζουν διμερή Τα μοτίβα σύνδεσης μπορεί να είναι Φερμουάρ λευκίνης (leucine zipper): αναφέρεται σε ένα τμήμα συγκεκριμένων διμερών πρωτεϊνών όπου οι λευκίνες μια πρωτεΐνης (α έλικας) διατάσσονται στη μιαπλευράτηςμεαποτέλεσμαναείναιδυνατές οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσειςμε άλλη πρωτεΐνη που έχει ανάλογη δομή. Η δέσμευση του διμερούς στο DNA γίνεται με στις αμινοτελικές περιοχές έλικα βρόγχος έλικα «helix loop helix: το μοτίβο αυτό παρουσιάζει ομοιότητες με το φερμουάρ λευκίνης άλλα σε αυτή την περίπτωση οι υδρόφοβες α έλικες που αλληλεπιδρούν νε άλλες πρωτεΐνες διακόπτονται από βρόχους διαφορετικής δομής

44 Πυρηνικοί υποδοχείς Sensor receptors W.A. Alaynick /Mitochondrion 8 (2008) Στην διαφάνεια φαίνονται οι βασικές κατηγορίες των πυρηνικών υποδοχέων. Γενικά χωρίζονται στις εξής κατηγορίες Στους ενδοκρινείς υποδοχείς => όπου σε αυτή την κατηγορία είναι όλοι οι κλασικοί υποδοχείς ορμονών Στους ορφανούς υποδοχείς όπου δεν έχουν βρεθεί ακόμα οι ενδογενείς προσδέτες τους Στους ορφανούς υποδοχείς όπου ο ενδογενές προσδέτης έχει βρεθεί (adopted) οι οποίοι ονομάζονται και sensor receptors

45 Παραδείγματα

46 Ινσουλίνη τρόπος δράσης Δέσμευση της ινσουλίνης ενεργοποιεί τη δράση τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα αυτοφωσφορυλίωση φωσφορυλίωση άλλων πρωτεϊνών (υποστρώματα του υποδοχέα) Ενεργοποίηση Grb2 PI-3K PLC Η ινσουλίνη με την δέσμευση της στον υποδοχέα της μπορεί να ενεργοποιήσει 3 μονοπάτια μεταγωγής σήματος. Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι ένα διμερές με υπομονάδες που μπορούν να ενεργοποιηθούν εκδηλώνοντας έτσι την εγγενή δραστικότητα κινάσης τυροσίνης στο εσωτερικό του κυττάρου. Σύνδεση της ορμόνης στον υποδοχέα οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας τυροσινικής κινάσης, η οποία φωσφορυλιώνει την ίδια (αυτοφωσφορυλίωση) και άλλες πρωτεΐνες, γνωστές ως υποστρώματα του υποδοχέα, σε διάφορα αμινοξέα τυροσίνης. Στις φωσφορυλιωμένες αυτές τυροσίνες δεσμεύονται ειδικές πρωτεΐνες αναγνώρισης φωσφορυλιωμένων τυροσινών, που μεταφέρουν το σήμα περαιτέρω. O ενεργοποιημένος υποδοχέας της ινσουλίνης οδηγεί στη δέσμευση 3 πρωτεϊνών με SH2 δομικές περιοχές, δηλαδή της Grb2, της PI-3Κ και της φωσφολιπάσης C, ενεργοποιώντας και τα 3 μονοπάτια που ξεκινούν από αυτές τις πρωτεΐνες Στο πρώτο μονοπάτι μεταγωγής σήματος η ινσουλίνη επιδρά στη μεταγραφή γονιδίων μέσω πρωτεϊνών αναγνώρισης φωσφορυλιωμένων πρωτεϊνικών υποστρωμάτων όπως οι πρωτεϊνες τύπου 2 που προσδένονται σε υποδοχείς αυξητικών παραγόντων (Grb2) και οι SOS. Οι πρωτεΐνες αυτές συνδέονται στο φωσφορυλιωμένο υπόστρωμα του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS) και ενεργοποιούν μία G-πρωτεΐνη, τη Ras (που παίρνει το όνομά της από το γονίδιό της, το ογκογονίδιο ras). Η Ras ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Raf που αποτελεί προϊόν ενός άλλου ογκογονιδίου. Η Raf θέτει σε κίνηση έναν καταρράκτη αντι- δράσεων φωσφορυλίωσης που οδηγεί μέσω των κινασών MEK και ERK (μέλη της οικογένειας των πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνα, MAPK), στη φωσφορυλίωση των μεταγραφικών παραγόντων στον πυρήνα. Στο δεύτερο μονοπάτι μεταγωγής σήματος μία διμερής πρωτεΐνη δεσμεύεται στο φωσφορυλιωμένο υπόστρωμα του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS). Έτσι, η πρωτεΐνη με αυτόν τον τρόπο αποκτά τη δραστικότητα κινάσης της 3- φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης (PI-3K), φωσφορυλιώνοντας στην περικυτταρική μεμβράνη φωσφολιποειδή της ομάδας της φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης στη θέση 3. Σε αυτά τα προϊόντα συνδέεται στη συνέχεια η κινάση-1 η εξαρτώμενηαπό φωσφο-ινοσιτίδια (PDK1) που με αυτόν τον τρόπο ενεργοποιείται για να ενεργοποιήσει στη συνέχεια την πρωτεϊνική κινάση Β (PKΒ) που διαθέτει ποικιλία δράσεων. Μία από τις δράσεις της PKΒ είναι η προώθηση της σύντηξης κυστιδίων που περιέχουν το μεταφορέα-4 της γλυκόζης (GLUT-4) με τη περικυτταρική μεμβράνη. Αυτό οδηγεί στην αύξηση των GLUT-4 στη μεμβράνη και με αυτόν τον τρόπο αυξάνεται η λήψη γλυκόζης από τους μύες και το λιπώδη ιστό. Μία άλλη δράση της PKΒ είναι η αναστολή της κινάσης 3 της συνθάσης του γλυκογόνου (GSK-3) μέσω φωσφορυλίωσης που οδηγεί σε αύξηση σύνθεσης γλυκογόνου καθώς η της κινάσης 3 της συνθάσης του γλυκογόνου είναι το ένζυμο που αναστέλλει τη συνθάση του γλυκογόνου μέσω φωσφορυλίωσης. Η πρωτεϊνική φωσφατάση-1 (PP-1) ενεργοποιεί τη συνθάση του γλυκογόνου μέσω αποφωσφορυλίωσης, ενώ η ίδια η PP-1 ενεργοποιείται επίσης από την ινσουλίνη Στο τρίτο μονοπάτι μεταγωγής σήματος ενεργοποιείται μια G πρωτεΐνη όπου στη συνέχεια οι βγ υπομονάδες της ενεργοποιούν την φωσφολιπάση C η οποίαυδρολύειτην4,5-p2pi από τη μεμβράνη οπότε σχηματίζεται δι-άκυλογλυκερόλη (DAG), η οποία μένει στη μεμβράνη και ελευθερώνεται τρι-φωσφορική ινοσιτόλη (1,4,5-P3PI). Η διάκυλο-γλυκερόλη ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C η οποία με τη σειρά της φψσφρορυλιώνει και ενεργοποιεί άλλες πρωτεΐνες και η τρι-φωσφορική ινοσιτόλη προκαλεί την απελευθέρωση του ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο. (το τρίτο μονοπάτι της μεταγωγής σήματος φαίνεται στο σχήμα της διαφάνειας 31)

47 Ινσουλίνη δράσεις Παρακρινής δράση Αναστέλλει τη σύνθεση και απελευθέρωση της γλυκαγόνης από τα α- κύτταρα του παγκρέατος Ενδοκρινείς δράσεις Αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης (στους μύες, στο λιπώδη ιστό) Αυξάνει τη σύνθεση του γλυκογόνου (στο ήπαρ και τους μύες) Μειώνει την γλυκογονόλυση (στο ήπαρ και τους μύες) Μειώνει την γλυκονεογένεση (στο ήπαρ) Αυξάνει την σύνθεση λιπαρών οξέων (τριακυλογλυκερολών) στο λιπώδη ιστό Μειώνει την λιπόλυση Αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα μυικά κύτταρα Μειώνειτηδιάσπασηπρωτεϊνών Αυξάνει την πρόσληψη αμινοξέων από τα κύτταρα Η δράση της ινσουλίνης μπορεί να είναι παρακρινής όπου αναστέλλει τη σύνθεση και απελευθέρωση της γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρέατος ή Ενδοκρινής όπου Αυξάνει τη σύνθεση του γλυκογόνου (στο ήπαρ και τους μύες) Μειώνει την γλυκονεογένεση Αυξάνει την σύνθεση λιπαρών οξέων (τριακυλογλυκερολών) στο λιπώδη ιστό Μειώνει την λιπόλυση Αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα μυικά κύτταρα Μειώνει τη διάσπαση πρωτεϊνών Αυξάνει την πρόσληψη αμινοξέων από τα κύτταρα

48 - - γλυκονεογένεση γλυκογονοσύνθεση γλυκογονόλυση - - σύνθεση FA, TAG, Chol, VLDL αποικοδόμηση FA πρόσληψη αμινοξέων σύνθεση πρωτεϊνών - σύνθεση ουρίας πρόσληψη γυκόζης γλυκόλυση - γλυκογονοσύνθεση γλυκογονόλυση πρόσληψη FA πρόσληψη αμινοξέων σύνθεση πρωτεϊνών αποικοδόμηση πρωτεϊνών - πρόσληψη γυκόζης γλυκόλυση - γλυκογονοσύνθεση - πρόσληψη FA λιπόλυση σύνθεση TAG - πρόσληψη αμινοξέων σύνθεση πρωτεϊνών - -

49 Γλυκαγόνη - τρόπος δράσης Η γλυκαγόνη δρα μετάαπότηδέσμευσηστονυποδοχέατης, ο οποίοςείναι υποδοχέας που συνδέεται με G-πρωτεΐνες (Gαs). Η δέσμευσηαυτήοδηγεί στην ενεργοποίηση της μεμβρανικής αδενυλικής κυκλάσης προς σχηματισμό camp και ενεργοποίηση PKA που φωσφορυλιώνει ρυθμιστικά ένζυμα (συνθάση γλυκογόνου, καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, φωσφορυλάση του γλυκογόνου) και πρωτεϊνικά υποστρώματα για να μεταβάλλει το μεταβολισμό της γλυκόζης και του λίπους με τρόπο αντίστροφο της ινσουλίνης.

50 Γλυκαγόνη - τρόπος δράσης Η ενεργή PKA είτε συμμετέχει σε καταρράκτες μεταγωγής σήματος φωσφορυλιώνοντας κάποιο άλλο ένζυμο είτε μεταναστεύει στον πυρήνα όπου φωσφορυλιώνει ένα μεταγραφικό παράγοντα που ονομάζεται παράγοντας πρόσδεσης στο στοιχείο απόκρισης του camp (Cyclic AMP Response Element-Binding protein, CREB) ρυθμίζοντας άμεσα την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Το camp ρυθμίζει αλλοστερικά τη λειτουργία υποδοχέων-δίαυλων ιόντων (π.χ. του Ca2+), τη δραστικότητα της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), καθώς και τη δράση μιας πρωτεΐνης υπεύθυνης για την ανταλλαγή νουκλεοτιδίου γουανίνης στις G-πρωτεΐνες (Guanine Nucleotide Exchange Factor, GEF). Η δράση του camp στην PKA φαίνεται στο σχήμα. Η PKA αποτελείται από δύο ρυθμιστικές υπομονάδες (R, regulatory subunits) και από δύο καταλυτικές υπομονάδες (C, catalytic subunits), οι οποίες σχηματίζουν ένα τετραμερές (ανενεργή μορφή της PKA). Η δέσμευση του camp στις ρυθμιστικές υπομονάδες έχει ως αποτέλεσμα την αποδέσμευση των καταλυτικών υπομονάδων και την ενεργοποίησή τους. Η ενεργή PKA είτε συμμετέχει σε καταρράκτες μεταγωγής σήματος φωσφορυλιώνοντας κάποιο άλλο ένζυμο είτε μεταναστεύει στον πυρήνα όπου φωσφορυλιώνει ένα μεταγραφικό παράγοντα που ονομάζεται παράγοντας πρόσδεσης στο στοιχείο απόκρισης του camp (Cyclic AMP Response Element-Binding protein, CREB) ρυθμίζοντας άμεσα την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων.

51 Γλυκαγόνη - δράσεις Ο κύριος στόχος της γλυκαγόνης είναι ο ηπατικός μεταβολισμός της γλυκόζης και του λίπους αυξάνει την γλυκογονόλυση αυξάνει την γλυκονεογένεση αυξάνει την κετογένεση Επιπλέον έχει λιπολυτική δράση στο λιπώδη ιστό πρωτεολυτική στο μυϊκό ιστό που σε φυσιολογικές καταστάσεις λαμβάνουν χώρα σε πολύ μικρό βαθμό. Ο κύριος στόχος της γλυκαγόνης είναι ο ηπατικός μεταβολισμός της γλυκόζης και του λίπους (γλυκογονόλυση, γλυκονεογένεση και κετογένεση), εντούτοις η γλυκαγόνη έχει λιπολυτική δράση στο λιπώδη ιστό και πρωτεολυτική στο μυικό ιστό, που σε φυσιολογικές καταστάσεις λαμβάνουν χώρα σε πολύ μικρό βαθμό.

52 Επινεφρίνη τρόπος δράσης α υποδοχείς => μικρότερη συγγένεια για την επινεφρίνη επινεφρίνη => β υποδοχείς επινεφρίνη => α υποδοχείς Ως ορμόνη η αδρεναλίνη δρα σχεδόν σε όλους τους ιστούς του σώματος, μέσω ειδικών υποδοχεών που ονομάζονται αδρενεργικοί υποδοχείς. Τα αποτελέσματα της δράσης της ποικίλουν και μάλιστα μπορεί να εμφανίζονται ως διαμετρικά αντίθετα, ανάλογα με τον τύπο του ιστού και τους αδρενεργικούς υποδοχείς (adrenergic receptors) που διαθέτει. Οι αδρενεργικοί υποδοχείς διακρίνονται στους αυποδοχείς(οι οποίοι διακρίνονται περεταίρω στους α1 και α2) και τους βυποδοχείς(οι οποίοι διακρίνονται περεταίρω στους β1 και β2) ανάλογα με την τάση σύνδεσης που έχουν για την επινεφρίνη και την απόκριση τους σε διάφορους ανταγωνιστές / αναστολείς. Οι β αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν μεγαλύτερη τάση σύνδεσης για την επινεφρίνη, δηλαδή δρουν και σε μικρές συγκεντρώσεις επινεφρίνης, σε σύγκριση με τους α. Η κατανομή των διαφόρων τύπων υποδοχέων δεν είναι η ίδια για κάθε όργανο και κάθε τύπος υποδοχέα διαμεσολαβεί για διαφορετική δράση της επινεφρίνης.

53 Επινεφρίνη τρόπος δράσης Η επινεφρίνη δρα με παρόμοιο όπως η γλυκαγόνη τρόπο όπως φαίνεται και στο σχήμα.

54 Απευαισθητοποίηση των β-αδρενεργικών υποδοχέων Ο τερματισμός του σήματος γίνεται μέσω απευαισθητοποίησης των β- αδρενεργικών υποδοχέων. Η απευαισθητοποίηση γίνεται μέσω ενεργοποίησης μιας κινάσης η οποία φωσφορυλιώνει τον υποδοχέα σε ένα ένα ενδοκυτταρικό σημείο που φυσιολογικά αλληλεπιδρά με την G πρωτεΐνη. Συγκεκριμένα η δέσμευση της επινεφρίνης στον υποδοχέα της έχει ως αποτέλεσμα την αποδέσμευση των υπομονάδων της G πρωτεΐνης. Όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως η α υπομονάδα ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση ενώ οι βγ υπομονάδες προκαλούν την κινητοποίηση μιας κινάσης των αδρενεργικών υποδοχέων (adrenergic receptor kinase - ARK) από το κυτταρόπλασμα στην μεμβράνη η οποία φωσφορυλιώνει τον υποδοχέα. Η φωσφορυλίωση αυτή προκαλεί τη δέσμευση μιας πρωτεΐνης της β-αρεστίνης η οποία εμποδίζει την αλληλεπίδραση του υποδοχέα με τη G πρωτεΐνη και σηματοδοτεί την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων. Οι υποδοχείς που ενδοκυτταρώνονται από-φωσφορυλιώνονται και επιστρέφουν στην μεμβράνη μέσω ενσωμάτωσης των κυστιδίων στην πλασματική μεμβράνη.