O καρκίνος του λάρυγγα σε σχέση με το αλκοόλ και το κάπνισμα. Σύγκριση ασθενών - μαρτύρων

Transcript

1 01_BASILEIOY /10/ :45 ÂÏ 117 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Α. Βασιλείου Θ. Νικολόπουλος Π. Μαραγκουδάκης Σ. Κορρές Α. Τζαγκαρουλάκης Ε. Φερεκύδης 1η και 2η ΩΡΛ Κλινική του Πανεπιστημίου Αθήνας, Ιπποκράτειο και Αττικό Νοσοκομείο Αθήνας. O καρκίνος του λάρυγγα σε σχέση με το αλκοόλ και το κάπνισμα. Σύγκριση ασθενών - μαρτύρων Περίληψη Εισαγωγή: O καρκίνος του λάρυγγα αποτελεί την συχνότερη μορφή καρκίνου που αναπτύσσεται στη περιοχή της κεφαλής και του τράχηλου. Σκοπός της έρευνας αυτής είναι να μελετήσει τη σχέση και το ρόλο των οινοπνευματωδών ποτών και του τσιγάρου στην αιτιοπαθογένεια του καρκίνου του λάρυγγα στον Ελληνικό πληθυσμό. Υλικό και μέθοδος: Η έρευνα ασθενών μαρτύρων που διενεργήσαμε συμπεριλαμβάνει 70 ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα και 70 μάρτυρες. Χρησιμοποιήθηκε ένα αναλυτικό ερωτηματολόγιο που αποτελείται από ένα γενικό μέρος με ατομικό ιστορικό και άλλες συνήθειες που σχετίζονται με το κάπνισμα και το αλκοόλ. Ακολούθησε στατιστική ανάλυση των δεδομένων. Αποτελέσματα: Η μελέτη μας έδηξε ότι οι ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα καταναλώνουν 4 φορές περισσότερο αλκοόλ σε σχέση με τους μάρτυρες, p value< OR=4, 95%CI= ( ). Επιπλέον η σχέση αυτή είναι δοσοεξαρτόμενη. Σημαντική στατιστική διαφορά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων υπήρχε και στο κάπνισμα, αναδεικνύοντας τον παράγοντα αυτόν ως έναν επικίνδυνο παράγοντα στην καρκινογένεση, p value< Συμπέρασμα: Η μελέτη μας υποδεικνύει ότι η κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα αποτελούν υψηλούς παράγοντες κινδύνου στην ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα στον Ελληνικό πληθυσμό και επιβεβαιώνει τα ευρήματα αντιστοίχων μελετών του εξωτερικού. Εισαγωγή 117 O καρκίνος του λάρυγγα αποτελεί την συχνότερη μορφή καρκίνου που αναπτύσσεται στη περιοχή της κεφαλής και του τράχηλου 1. Η επίπτωσή του όμως διαφέρει από χώρα σε χώρα. Στις ΗΠΑ ο καρκίνος του λάρυγγα αποτελεί 1% όλων των νεοδιαγνωσμένων καρκίνων με νέα περιστατικά το χρόνο 23.Υψηλότερη επίπτωση αναφέρεται στην Ισπανία, Γαλλία, Νότια Ιταλία και Πολωνία (20-40 περιστατικά / / χρόνο) και χαμηλότερη ση Κίνα, Ιαπωνία, Ινδία, Σκανδιναβικές χώρες και Αγγλία (1-10/ περιστατικά / / χρόνο) 2. Παραδοσιακά ο καρκίνος του λάρυγγα θεωρείται ότι είναι μια πάθηση κυρίως των ανδρών συνήθως ηλικίας 50 έως 70 χρονών 3. Η συχνότητα του καρκίνου του λάρυγγα στις γυναίκες είναι χαμηλή. Oι Adriane P et al 2004 αναφέρουν αναλογία άνδρες-γυναίκες 4:1 για τον καρκίνο του λάρυγγα. Τις τελευταίες δεκαετίες όμως η αναλογία της συχνότητας στους άνδρες και στις γυναίκες έχει μειωθεί σε πολλές χώρες, όπως παράδειγμα στο Βέλγιο και στις ΗΠΑ λόγω της αντίστοιχης αύξησης στις γυναίκες 4. Η επίπτωση του καρκίνου του λάρυγγα τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί. Μέσα σε 30 χρόνια στη Πολωνία η συχνότητα του καρκίνου του λάρυγγα στους άνδρες έχει αυξηθεί από 2.4 ανά πληθυσμό το 1959 στο 15.2 ανά το Σημαντική αύξηση παρατηρείται τελευταία σε γειτονικές χώρες όπως η Ελβετία, Αυστρία, Γερμανία, Πολωνία, Oυγγαρία και Τσεχία 4. Η αύξηση της συχνότητας του καρκίνου του λάρυγγα σε πολλά μέρη της γης έχει σήμερα γενικά γίνει αποδεκτό ότι σχετίζεται με τις αλλαγές στις συνήθειες κατανάλωσης αλκοόλ και τσιγάρου. Εκτός τούτου ενδιαφέρουσες νέες δημοσιεύσεις προβάλουν την επιρροή άλλων πιθανών παραγόντων κινδύνου για το καρκίνο, όπως η διατροφή. Σκοπός της έρευνας αυτής είναι να μελετήσει τη σχέση και το ρόλο των οινοπνευματωδών ποτών και του τσιγάρου στην αιτιοπαθογένεια του καρκίνου του λάρυγγα στον Ελληνικό πληθυσμό. Υλικό και Μέθοδος Στην έρευνα αυτή νοσοκομειακών ασθενών - μαρτύρων συμμετείχαν 70 ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα και 70 ασθενείς χωρίς καρκίνο του λάρυγγα.

2 01_BASILEIOY /10/ :45 ÂÏ 118 O καρκίνος του λάρυγγα σε σχέση με το αλκοόλ και το κάπνισμα. Σύγκριση ασθενών - μαρτύρων Συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα, όπου η διάγνωση έπρεπε να γίνεται για πρώτη φορά. Αποκλείσθηκαν ασθενείς με καρκίνωμα in situ και με υποτροπή της νόσου. Από την έρευνα αυτή αποκλείσθηκαν επίσης οι ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη, Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια και ιστορικό άλλης κακοήθειας, παθήσεις που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη διατροφή. Στην έρευνα μας χρησιμοποιήσαμε την μέθοδο της ατομικής εξομοίωσης ως προς την ηλικία και το φύλο, για να αποφύγουμε και να εξουδετερώσουμε πιθανές δευτερογενείς πλασματικές επιδράσεις των παραγόντων αυτών στη σχέση που μελετάμε. Στη μελέτη αυτή η συλλογή των δεδομένων σε ασθενείς και μάρτυρες έγινε από το ίδιο άτομο και στο χώρο νοσηλείας των συμμετεχόντων στην έρευνα. Για τη συλλογή των δεδομένων στη μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκε ειδικά διαμορφωμένο ερωτηματολόγιο, το οποίο αξιοποιήθηκε μετά την ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου στους ασθενείς. Συλλέχτηκαν πληροφορίες για το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ: το είδος, την ποσότητα και τον χρόνο κατανάλωσης αλκοόλ, όπως και το είδος και τον αριθμό τσιγάρων που κάπνιζαν ασθενείς και μάρτυρες. Προσδιορίστηκε η ποσότητα οινοπνεύματος που καταναλώνουν ημερησίως ασθενείς και μάρτυρες, βάση των δεδομένων που συλλέχτηκαν. Ακολούθησε στατιστική ανάλυση η οποία βασίσθηκε στη δοκιμασία στατιστικής σημαντικότητας X 2, χρησιμοποιώντας την διόρθωση κατά Yates για τη διαφορά μεταξύ των δύο υπό εξέταση ομάδων (ασθενών - μαρτύρων) σε σχέση με τα βασικά χαρακτηριστικά τους. Στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε μοντέλο λογισμικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι η κατανάλωση αλκοόλ αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα στον καρκίνο του λάρυγγα με στατιστική σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Oι ασθενείς καταναλώνουν 4 φορές περισσότερο αλκοόλ σε σχέση με τους μάρτυρες, p value< OR=4, 95%CI=( ). Επίσης, επιβαρυντικός παράγοντας με σημαντική στατιστική διαφορά αναδεικνύεται η ποσότητα κατανάλωσης αλκοόλ (διάγραμμα1, p value<0.0001). Όσον αφορά το είδος του αλκοόλ, βάση των στοιχείων της μελέτης μας, οι ασθενείς καταναλώνουν μεγαλύτερη ποσότητα ουίσκι p value<0.004, OR=8.47, 95%CI =( ), ούζο p value<0.022, OR=3.1, 95%CI =( ) και μπύρας, p value<0.001, OR=6, 95%CI =(2, ). Η διάρκεια κατανάλωσης αλκοόλ δεν διαφοροποιείται μεταξύ των δύο ομάδων. Επιβαρυντικός παράγοντας στην ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα στη μελέτη μας αναδεικνύεται και το τσιγάρο. Oι μη καπνιστές και οι πρώην καπνιστές έχουν μικρότερο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα από ότι οι καπνιστές, με σημαντική στατιστική διαφορά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (πίνακας 1, οι ασθενείς είναι συχνότερα καπνιστές σε σχέση με τους μάρτυρες p value<0.0001). Όλοι οι ασθενείς κάπνιζαν τσιγάρα με φίλτρο. Oι ασθενείς κάπνιζαν μεγαλύτερο αριθμό τσιγάρων σε σχέση με τους μάρτυρες. Η διαφορά όμως αυτή στη μελέτη μας δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Μετά την λογισμική παλινδρόμηση οι ασθενείς παραμένουν συχνότερα καπνιστές, 28,6 φορές σε σχέση με τους μάρτυρες, p value<0.004 OR=28,6, 95%CI =(2,85,286,7), όπως και πρώην καπνιστές, αν και λιγότερο σε σχέση με τους καπνιστές, 10,5 φορές. p value<0.048 OR=10.5, 95%CI =(1.024, ). Διάγραμμα 1: Oι ασθενείς καταναλώνουν μεγαλύτερη ποσότητα αλκοόλ σε σχέση με τους μάρτυρες, p<0.0001, ενώ η διάρκεια κατανάλωσης αλκοόλ δεν διαφέρει μεταξύ των ομάδων, p= À ALCOHOL (gr) π ƒ π Δ ø π ª 118 ª ƒδàƒ

3 01_BASILEIOY /10/ :45 ÂÏ 119 Α. Βασιλείου, Θ. Νικολόπουλος, Π. Μαραγκουδάκης, Σ. Κορρές, Α. Τζαγκαρουλάκης, Ε. Φερεκύδης Πίνακας 1: Oι διαφορές μεταξύ ασθενών και μαρτύρων στο κάπνισμα Κάπνισμα Μη καπνιστής Καπνιστής Πρώην Total Oμάδα Ασθενείς 1 1,4 % 51 72,9 % 18 25,7 % 70 Μάρτυρες 25 35,7 % 21 30,0 % 24 34,3 % 70 Total 26 18,6 % 72 51,4 % 42 30,0 % 140 Συζήτηση Αλκοόλ και καρκίνος του λάρυγγα Η εμφάνιση καρκίνου στο ανώτερο αναπνευστικό και πεπτικό σύστημα συνδέεται αιτιολογικά με το κάπνισμα 5. Εδώ και πολύ καιρό το κάπνισμα αναγνωρίζεται πια ως ο μείζον παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του λάρυγγα 6. Παρόλο ότι είναι γνωστή η καρκινογόνος αυτή δράση του καπνού του τσιγάρου λίγα γνωρίζουμε για τον μηχανισμό με τον οποίο συμβαίνει αυτό και ποια είναι τα συστατικά αυτά του καπνού που δρουν ως καρκινογόνα. O καπνός του τσιγάρου περιέχει περισσότερο από 30 διαφορετικά καρκινογόνα συστατικά, όπως τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες και τις νιτροσαμίνες του καπνού του τσιγάρου που ευθύνονται περισσότερο για την τοπική καρκινογόνο δράση του 7. Από πειράματα in vivo και in vitro που έχουν γίνει υπάρχουν ενδείξεις ότι το κάπνισμα προκαλεί βιοχημικές και μορφολογικές διαταραχές του επιθηλίου. Η βλαπτική αυτή δράση φαίνεται ότι είναι μικρότερη για τη νικοτίνη και το οξείδιο του άνθρακα από ότι για το καπνό στο σύνολο. Το κάπνισμα προκαλεί αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και αζώτου, οξείδωση των πρωτεϊνών και ως εκ τούτου βλάβη του DNA των κυττάρων. Η δράση αυτή του καπνού φαίνεται να είναι δοσοεξαρτόμενη και η μικρή κατανάλωση τσιγάρου να προκαλεί απόπτωση του επιθηλίου ενώ η αυξημένη χρήση να προκαλεί νέκρωση του επιθηλίου 8. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας σε σχέση με το κάπνισμα και τον κίνδυνο για ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα είναι συμβατά με πολλές άλλες μελέτες ασθενών μαρτύρων 9, 10, 11, 12. Oι Bosetti και συνεργάτες 2003, στην έρευνα τους σε 527 ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα και 1297 μάρτυρες που πραγματοποιήθηκε στην Ιταλία και Ελβετία από το 1992 έως το 2000 αναφέρουν αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του λάρυγγα στους καπνιστές σε σχέση με τους μη-καπνιστές (OR 19.83). Στην έρευνά τους οι Zheng και συνεργάτες 1992, επιβε- βαιώνουν ότι το κάπνισμα των τσιγάρων είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για το καρκίνο του λάρυγγα και υπεύθυνο για το 86% των περιστατικών με καρκίνο στους άνδρες και το 54% των περιστατικών με καρκίνο στις γυναίκες. Επισημαίνεται επίσης ότι η καρκινογόνος δράση του καπνίσματος, είναι δοσοεξαρτόμενη. Επιπλέον οι Espinosa και συν στην μελέτη τους διαπίστωσαν ότι η συσχέτιση του κινδύνου για καρκίνο του λάρυγγα με το κάπνισμα είναι σημαντική σε άτομα που καπνίζουν περισσότερο από 15 τσιγάρα ημερησίως και για ένα χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 15 χρόνια 10. Τα αποτελέσματα αυτά, όπως και από άλλες μελέτες 13, 14 αναφέρουν ότι η σχέση αυτή είναι δοσοεξαρτόμενη. Το ίδιο έδειξαν και τα δικά μας αποτελέσματα, παρόλο που η σχέση αυτή στη μελέτη μας δεν είναι στατιστικά σημαντική, (p value<0.07) Αλκοόλ και καρκίνος του λάρυγγα Το αλκοόλ, όπως και το κάπνισμα είναι ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες κινδύνου στην ανάπτυξη του καρκίνου του λάρυγγα, που επιβεβαιώνεται από πολλές επιδημιολογικές μελέτες 15,9,12. O μηχανισμός με τον οποίο δρουν τα οινοπνευματώδη ποτά και προκαλούν καρκίνο του λάρυγγα ακόμα συζητιέται και αποτελεί ένα τομέα που απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Υπάρχουν εργασίες που αναφέρουν ότι το αλκοόλ (ή οι χημικές ουσίες που περιέχονται στα αλκοολούχα ποτά) μπορεί να είναι άμεσα τοξικές, να έχουν μία συστηματική δράση ή να δρουν ως ένας ερεθιστικός τοπικός παράγοντας που διευκολύνει τη δράση άλλων καρκινογόνων παραγόντων 12. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας αποτελούν άλλη μία επιβεβαίωση του σημαντικού ρόλου της κατανάλωσης αλκοόλ και του καρκίνου του λάρυγγα. Oι ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα σύμφωνα με τα αποτελέσματα μας καταναλώνουν 4 φορές περισσότερο αλκοόλ σε σχέση με τους μάρτυρες 9,2,16. Επιπλέον η σχέση αυτή είναι δοσοεξαρτόμενη, ευρήματα τα οποία είναι συμβατά με πολλές άλλες μελέτες 2,

4 01_BASILEIOY /10/ :45 ÂÏ 120 O καρκίνος του λάρυγγα σε σχέση με το αλκοόλ και το κάπνισμα. Σύγκριση ασθενών - μαρτύρων Η μελέτη ασθενών-μαρτύρων που έγινε στη Πολωνία από τους Zatonski et al 1991 αναφέρει ότι η κατανάλωση βότκας για 30 ή περισσότερα χρόνια αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα 10,4 φορές. Μία άλλη μελέτη ασθενών μαρτύρων που έγινε στη βόρεια Ιταλία δείχνει αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα κατά 1.5 φορές περισσότερο στα άτομα που καταναλώνουν 6-7 αλκοολούχα ποτά την ημέρα και 2.2 φορές στα άτομα που καταναλώνουν περισσότερο από 8 ποτά ημερησίως σε σύγκριση με άτομα με ήπια κατανάλωση αλκοόλ 17. Oι Franseschi και συνεργάτες , αναφέρουν OR 2.0 στις γυναίκες και 2.6 στους άνδρες που καταναλώνουν 42 και ποτήρια την εβδομάδα αντίστοιχα, σε σύγκριση πάντα με άτομα με ήπια κατανάλωση αλκοόλ. Η σχέση του καρκίνου του λάρυγγα και της κατανάλωσης οινοπνευματωδών ποτών, όπως και του καπνού φαίνεται να είναι αιτιολογική και δοσοεξαρτόμενη. Oι Rothman et al 1989 στη μελέτη τους βρήκαν ότι η σχέση των βαρέων πότων με το καρκίνο είναι ισχυρότερη για τον καρκίνο του υποφάρυγγα σε σχέση με αυτούς που καταναλώνουν ελαφρά ποτά. Σε μία μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων που έγινε στη Νότια Ευρώπη, βρέθηκε ότι η ελάττωση μόνο της κατανάλωσης αλκοόλ μπορεί να μειώσει κατά το εν τέταρτο τα περιστατικά με καρκίνο του λάρυγγα 19. Παρόλο ότι οι περισσότερες έρευνες συμπεραίνουν ότι ο συνδυασμός αλκοόλ και τσιγάρου πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο για καρκίνο του λάρυγγα 20, η αλληλεπίδρασή τους ακόμα και σήμερα είναι συζητήσιμη 21. Oι Zatonski et al 1991, στην έρευνα τους εκτιμούν ότι το κάπνισμα τσιγάρων από μόνο του ευθύνεται για το 95% των περιστατικών με καρκίνο του λάρυγγα, στη χώρα αυτή που χαρακτηρίζεται ως υψηλού κινδύνου για τη συγκεκριμένη νόσο. Oι Maier et al στην έρευνά τους συμπεραίνουν ότι το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ έχουν συνεργική δράση και ο κίνδυνος για καρκίνο του λάρυγγα στην περίπτωση αυτή πολλαπλασιάζεται. Στο ίδιο συμπέρασμα έφτασαν και οι Tuyns et all 1988, στην έρευνα τους ασθενών-μαρτύρων που έγινε στη Νότια Ιταλία. Επιπλέον και οι Zatonski et al 1991, διαπίστωσαν ότι η έκθεση και στους δύο παράγοντες κινδύνου είχε ως αποτέλεσμα μία καθαρά πολλαπλάσια αύξηση του κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα. Στην πρόσφατη μελέτη των Ramroth H et al 2004, οι συγγραφείς αποδίδουν το 90% των περιστατικών με καρκίνο του λάρυγγα και στους δύο παράγοντες. Summary Laryngeal cancer, alcohol consumption and smoking Vassiliou A, Nikolopoulos T, Maragoudakis P, Korres S, Tzagaroulakis A, Ferekidis E. Objective: The aim of this work was to investigate the relation between laryngeal cancer risk, alcohol and tobacco consumption. Materials & Methods: A hospital based case-control study included 70 patients with laryngeal cancer and 70 controls. Cases and controls were interviewed using a special questionnaire. Information about sociodemographic characteristics, detailed alcohol and tobacco consumption and educational level were collected. Odds ratios and their 95% CI were computed using logistic regression. Results: We observed a significant association between laryngeal cancer risk and alcohol consumption, p value< OR=4, 95%CI= ( ). The risk of cancer was clearly associated with the dose and the type of alcohol consumption, p value< Smoking was strongly associated with increased risk, p value< Conclusion: This study found a strong association between alcohol and tobacco consumption and laryngeal cancer risk in Greek population and this is in agreement with the international literature. Key words: laryngeal cancer risk, alcohol, tobacco. μπμ π ƒ ºπ 1. Jurkiewicz D, Dzaman K, Rapiejko P. Laryngeal cancer risk factors. Pol Merkur Lekarski, 2006; 21(121): Riboli E, Kaaks R, Esteve J. Nutrition and laryngeal cancer; Cancer Causes and Control 1996: 7, Maier H, Tisch M. Epidemiology of laryngeal cancer: results of the Heidelberg case-control study.acta Otolaryngol Suppl.1997; 527: Cattaruzza M.S, Maisonneuve P., Boyle P.; Epidemiology of Laryngeal Cancer. Oral Oncol, Eur J Cancer1996; Vol 32 B, No5: IARC (International Agency for Research on Cancer): Sientific Publications No 100 : C ancer: Causes, Occurrence and Control, Lyon, p.53, Parkin DM, Pisani P, Lopez AD, Masuyer E. At list one in seven cases of cancer I caused by smoking. Global estimates for Int J Cancer 1994; 59(4): Hoffman D, Melkian A, Adams JD, Brunnemann KD, Haley ND. New aspects of tobacco carcinogenesis.carcinogenesis 1985; 8: Preston-Martin S. Evaluation of the evidence that tobacco-specific nitrosamines cause cancer in humans. Crit Rev Toxicol 1991; 21: Zatonski W, Lissowska J, Wahrendorf J. Tobacco, alcohol and diet in etiology of laryngeal cancer: a population-based case-control study. Cancer Causes Control 1991; 2: Espinosa J, Bravo P, Baron MG. Influence of tobacco on laryngeal carcinoma in Spain. Noplasma 1992; 39(5): Zheng W, Blot WJ, Shu X, et al. Diet and other risk factors for laryngeal cancer in Shanghai, China. Am L Epidemiol 1992; 136: Ramroth H, Dietz A, Becher H. Interaction effects and population-attributable risks fir smoking and alcohol on laryngeal cancer and its subsites. A casecontrol study from Germany. Methods Inf Med, 2004; 43(5):

5 01_BASILEIOY /10/ :45 ÂÏ 121 Α. Βασιλείου, Θ. Νικολόπουλος, Π. Μαραγκουδάκης, Σ. Κορρές, Α. Τζαγκαρουλάκης, Ε. Φερεκύδης 13. Hedberg K, Vaughan TL, White E, Davis S, Thomas DB. Alcoholism and cancer of the larynx: a case-control study in Western Washington (United States).Cancer Causes Conntrols 1994; 5: Δalamini R, Franceschi S, Barra S, La Vecchia C. The role of alcohol in oral and pharyngeal cancer in non-smokers, and tobacco in nondrinkers. Int J Cancer, 1990; 46: World Health Organization. Alcohol Drinking.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1988; IARC Monogr Eval Carcinog Risks Humans, Vol. 44:178-56, Bosseti C, Gallus S, Franceschi S, et al. Cancer of the larynx in nonsmoking alcohol drinkers and in non-drinkig tobacco smokers. Br J Cancer, 2002 (27); 87 (5): Tavani A, Negri E, Franceschi S, Barbone F, La Vecchia C. Attributable risk for laryngeal cancer in Northern Italy. Cancer Epidemiology Biomarkers Prev. 1994; 3(2): Franceschi S,Bidoli E, Negri E, Barbone F, La Vecchia C. Alcohol and cancers of upper aerodigestive tract in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(4): Berrino F, Crosignani P. Epidemiology of malignant tumors of the larynx and lung. Ann Ist Super Sanita 1992; 28: Flanders WD, Rothman KJ. Interaction of alcohol and tobacco in laryngeal cancer risk. Am J Epidemol 1982; 115: IARC: Monographs on the evaluation of the carcinogenic risks to humans alcohol drinking. Vol 44, Lyon Maier H, Dietz A, Gewelke U, Heller WD, Weidauer H. Tobacco and alcohol and the risk of head and neck cancer. Clin Invest 1992; 70(3-4): Adriane P, Concus, MD. Malignant laryngeal lesions. In: Current diagnosis& Treatment in otolaryngology-head & Neck Surgery. Lalwani A.K., Reinhardt Sh, Lebowitz H, Edmonson KG.(edit) Mc Graw-Hill Companies. New York 2004; 121