ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ. «Θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με IgA Νεφροπάθεια με βάση κλασικούς και νεότερους δείκτες εξέλιξης της νόσου»

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ. «Θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με IgA Νεφροπάθεια με βάση κλασικούς και νεότερους δείκτες εξέλιξης της νόσου»"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Δ/ντής : Καθηγητής Δ. Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με IgA Νεφροπάθεια με βάση κλασικούς και νεότερους δείκτες εξέλιξης της νόσου» Μιλτιάδης Γερόλυμος Ιατρός Νεφρολόγος ΠΑΤΡΑ 2013

2

3 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Δ/ντής : Καθηγητής Δ. Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με IgA Νεφροπάθεια με βάση κλασικούς και νεότερους δείκτες εξέλιξης της νόσου» Μιλτιάδης Γερόλυμος Ιατρός Νεφρολόγος ΠΑΤΡΑ 2013

4

5 Στη Δήμητρα, στον Κωνσταντίνο και στον πατέρα μου

6

7 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γούμενος Δημήτριος (Επιβλέπων Καθηγητής) Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Διευθυντής Νεφρολογικής Κλινικής ΠΓΝΠ Παπαγιάννη Αικατερίνη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας-Νεφρολογίας Τσαμαντάς Αθανάσιος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογικής Ανατομίας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γούμενος Δημήτριος (Επιβλέπων Καθηγητής) Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Διευθυντής Νεφρολογικής Κλινικής ΠΓΝΠ Παπαγιάννη Αικατερίνη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας-Νεφρολογίας Τσαμαντάς Αθανάσιος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογικής Ανατομίας Αντωνόπουλος Ανδρέας Καθηγητής Παθολογίας-Ρευματολογίας Γώγος Χαράλαμπος Καθηγητής Γενικής Παθολογίας Καλόφωνος Χαράλαμπος Καθηγητής Παθολογίας-Ογκολογίας Μαραγκός Μάρκος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμωξιολογίας

8

9 Περιεχόμενα ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ι 11 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΝΕΦΡΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Μακροσκοπική εμφάνιση Αγγείωση Σπείραματα Παρασπειραματική συσκευή Εγγύς σωληνάριο Αγκύλη του Henle και άπω σωληνάριο Αθροιστικό σωληνάριο ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Σπειραματική διήθηση Σωληναριακή λειτουργία Ρύθμιση οξεοβασικής ισορροπίας Ενδοκρινική νεφρική λειτουργία 22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙ 23 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ Ιστορικό και φυσική εξέταση Κλινικές εκδηλώσεις των σπειραματικών νόσων Παρακλινικός έλεγχος των σπειραματικών νεφρικών νόσων Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Ορολογικές εξετάσεις Γενική εξέταση ούρων Εξέταση του ιζήματος ούρων Απεικονιστικές μέθοδοι Βιοψία νεφρού Ταξινόμηση των σπειραματικών νόσων Μη υπερπλαστικές σπειραματονεφρίτιδες 34 5

10 Γερόλυμος Μιλτιάδης Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων (ΝΕΑ) Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (ΕΤΣΣ) Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα Υπερπλαστικές σπειραματονεφρίτιδες IgA νεφροπάθεια Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (ΜΥΣΝ) Σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα 36 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙΙ 37 IgA νεφροπάθεια (IgAN) 37 Αιτιολογία-Ταξινόμηση IgA νεφροπάθειας 38 Παθογένεια 38 Ανοσοσφαιρίνη IgA εναπόθεση στο μεσάγγειο - IgA νεφροπάθεια 39 Μηχανισμός σχηματισμού αυτοαντισωμάτων 39 Ιστολογική εικόνα 44 Οπτικό μικροσκόπιο 44 Ταξινόμηση κατά Haas 45 Ταξινόμηση κατά Oxford 47 Ανοσοφθορισμός 47 Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο 48 Κλινική εικόνα 49 Πρόγνωση 49 Θεραπεία 50 Συστάσεις θεραπευτικής αγωγής στην IgA νεφροπάθεια (KDIGO 2012) 51 Αντιπρωτεϊνουρική και αντιυπερτασική αγωγή 51 Κορτικοστεροειδή 51 Άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 52 Ιχθυέλαιο 52 Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες 52 Αμυγδαλεκτομή 52 IgAN με παρουσία μηνοειδών σχηματισμών 53 6

11 Περιεχόμενα ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙV 54 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΚΑΙ ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ 54 Α. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Μηχανισμοί σπειραματικής βλάβης Ενδοθηλιακά κύτταρα του σπειράματος Ποδοκύτταρα Μεσαγγειακά κύτταρα Μηχανισμοί βλάβης του διαμεσο-σωληναριακού χώρου Πρωτεϊνουρία και νεφρική βλάβη 61 Β. ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Η τρανσγελίνη ως δείκτης εξέλιξης της νεφρικής βλάβης Μεσολαβητές του ανοσοποιητικού συστήματος ως δείκτες εξέλιξης της 65 νεφρικής βλάβης 2.1. Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) Ιντερλευκίνη-4 (IL-4) Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) Ιντερλευκίνη-10 (IL-10) Ιντερλευκίνη-17Α (IL-17Α) Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης-β (TGF-β) Παράγοντας νέκρωσης Όγκου-α (TNF-α) Ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) Χημειοτακτική Πρωτεϊνη των Μονοκυττάρων-1 (MCP-1) 70 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ 71 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια βασιζόμενη στη σοβαρότητα των κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών τους Ασθενείς Ανοσοκατασταλτικά σχήματα 1.3. Παρακολούθηση και ορισμοί

12 Γερόλυμος Μιλτιάδης 1.4. Συμβατική ιστοπαθολογία και βαθμολόγηση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων Στατιστική ανάλυση Ανίχνευση του μορίου της τρανσγελίνης (SM22) και της α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-sma) με ανοσοϊστοχημεία και ανοσοφθορισμό Χαρακτηριστικά των ασθενών στους οποίους έγινε μελέτη της έκφρασης της τρανσγελίνης (SM22) Ανοσοϊστοχημεία για τρανσγελίνη και α-sma Ανοσοφθορισμός για τρανσγελίνη και α-sma Στατιστική ανάλυση Προσδιορισμός συγκέντρωσης απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο δείγμα ούρων Χαρακτηριστικά των ασθενών στους οποίους έγινε μελέτη προσδιορισμού κυτταροκινών Προσδιορισμός των IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17Α, TNF-α, IFN-γ με τη μέθοδο Cytometric Bead Array Προσδιορισμός των TGF-β1 και MCP-1 με τη μέθοδο sandwich ELISA Στατιστική ανάλυση 86 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια βασιζόμενη στη σοβαρότητα των κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών τους Κλινική έκβαση Ύφεση της πρωτεϊνουρίας Υποτροπές της πρωτεϊνουρίας Παράμετροι που σχετίζονται με την κλινική έκβαση Παρενέργειες της θεραπείας Ανίχνευση του μορίου της τρανσγελίνης (SM22) και της α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-sma) με ανοσοϊστοχημεία και ανοσοφθορισμό 2.1. Κλινική πορεία των ασθενών

13 Περιεχόμενα 2.2. Ανοσοϊστοχημική έκφραση τρανσγελίνης και α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-sma) 2.3. Συσχετίσεις της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των τρανσγελίνης και α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών με τα ιστολογικά ευρήματα και την κλινική πορεία των ασθενών 3. Προσδιορισμός συγκέντρωσης απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο δείγμα ούρων 3.1. Διαφορές στην απέκκριση κυτταροκινών μεταξύ υγειών δοτών και ασθενών 3.2. Διαφορές στην απέκκριση κυτταροκινών μεταξύ των ασθενών με διαφόρου τύπου σπειραματονεφρίτιδες ΣΥΖΗΤΗΣΗ 113 Θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια βασιζόμενη στη σοβαρότητα των 113 κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών τους Ανίχνευση του μορίου της τρανσγελίνης (SM22) και της α-ακτίνης των λείων 120 μυϊκών ινών (α-sma) με ανοσοϊστοχημεία και ανοσοφθορισμό Προσδιορισμός συγκέντρωσης απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο 124 δείγμα ούρων Συμπεράσματα 129 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 131 SUMMARY 135 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 139 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΜΕ ΚΡΙΤΕΣ 155 9

14

15

16

17 Εισαγωγή ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ι ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΝΕΦΡΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Η δομή των νεφρών είναι ιδιαίτερα πολύπλοκη. Διάφορα είδη κυττάρων, απαρτίζουν τη δομή αυτή και αντικατοπτρίζουν τη σύνθετη φύση των λειτουργιών που επιτελούν οι νεφροί. Η ρύθμιση της ομοιόστασης των υγρών, των ηλεκτρολυτών της οξεοβασικής ισορροπίας του οργανισμού, η απέκκριση των τοξικών προϊόντων του μεταβολισμού και η παραγωγή ρενίνης, ερυθροποιητίνης, 1,25-διυδροξυχοληκαλσιφερόλης και προσταγλανδινών αποτελούν τις σημαντικότερες νεφρικές λειτουργίες. 1. ΑΝΑΤΟΜΙΑ 1.1. Μακροσκοπική εμφάνιση Οι νεφροί εντοπίζονται στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και εκτείνονται από το 12 ο θωρακικό ως τον 3 ο οσφυϊκό σπόνδυλο. Ο δεξιός νεφρός ευρίσκεται συνήθως χαμηλότερα. Κάθε νεφρός ενήλικων ατόμων ζυγίζει 115 ως 170 g, έχει διαστάσεις περίπου 11 x 6 x 2,5 cm και περιβάλλεται από μια σκληρή ινοελαστική κάψα. Σε επιμήκη τομή της επιφάνειας του νεφρού διαπιστώνεται η παρουσία της εξωτερικής φλοιώδους μοίρας, πάχους περίπου 1 cm και της εσωτερικής μυελώδους μοίρας. Ο μυελός χωρίζεται σε 8 έως 18 ραβδωτές κωνικές περιοχές που ονομάζονται πυραμίδες (Εικόνα 1). Η βάση κάθε πυραμίδας εντοπίζεται στη συμβολή φλοιού-μυελού και η κορυφή εκτείνεται προς τη νεφρική πύελο σχηματίζοντας μια θηλή. Στην άκρη κάθε θηλής υπάρχουν πολλαπλά μικρά ανοίγματα που αντιπροσωπεύουν τα άπω άκρα των αθροιστικών σωληναρίων (του Bellini). Μεταξύ των πυραμίδων εκτείνονται περιοχές του φλοιού που ονομάζονται στήλες του Bertini. Η νεφρική πύελος είναι μια σακοειδής διεύρυνση του ανώτερου τμήματος του ουρητήρα. Δύο ή τρεις μείζονες κάλυκες εκτείνονται από την πύελο προς το νεφρικό παρέγχυμα και χωρίζονται σε ελάσσονες κάλυκες που περιβάλουν τις θηλές [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 11

18 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 1. Μακροσκοπική ανατομική του νεφρού (προσαρμοσμένη από Comprehensive Kidney Facts) Αγγείωση Οι νεφροί έχουν ένα εκτεταμένο αγγειακό δίκτυο το οποίο δέχεται το 20-25% της καρδιακής παροχής. Η κύρια νεφρική αρτηρία εκάστου νεφρού διακλαδίζεται σε πρόσθιους και οπίσθιους κλάδους που διαχωρίζονται σε πέντε αρτηρίες που αρδεύουν τμήματα του νεφρού. Οι τμηματικές αρτηρίες διέρχονται του νεφρικού κόλπου και διαχωρίζονται στις μεσολόβιες αρτηρίες. Οι τελευταίες διαπερνούν το παρέγχυμα και πορεύονται προς τον φλοιό παράλληλα με τις στήλες του Bertini, μεταξύ των παρακείμενων πυραμίδων. Στη συμβολή μυελού-φλοιού, οι μεσολόβιες αρτηρίες διακλαδίζονται στις τοξοειδείς αρτηρίες, οι οποίες ακολουθούν μια ελαφρώς καμπύλη πορεία στη βάση των πυραμίδων. Οι τοξοειδείς αρτηρίες διακλαδίζονται περαιτέρω στις μεσολοβίδιες αρτηρίες, οι οποίες ευρίσκονται στο φλοιό και προς την εξωτερική επιφάνεια του νεφρού. Τα προσαγωγά αρτηρίδια είναι κλάδοι των μεσολοβιδίων αρτηριών και καθένα από αυτά καταλήγει σε ένα σπείραμα (Εικόνα 2). Η συνέχεια κάθε σπειράματος είναι το απαγωγό αρτηρίδιο. Τα απαγωγά αρτηρίδια απέρχονται των σπειραμάτων και διακλαδίζονται περαιτέρω με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός περίπλοκου περισωληναριακού δικτύου κλάδοι του οποίου είναι τα ευθέα αγγεία [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 12

19 Εισαγωγή Εικόνα 2. Αγγείωση του νεφρού (προσαρμοσμένη από Quality Vasculator Imaging Inc) Σπειράματα Τα σπειράματα αποτελούν τις λειτουργικές μονάδες των νεφρών όπου επιτελείται η σπειραματική διήθηση. Κάθε σπείραμα αποτελείται από σπειραματικό τριχοειδές, μεσάγγειο και κάψα του Bowman (Εικόνα 3). Τα σπειραματικά τριχοειδή αποτελούνται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που καλύπτουν το εσωτερικό τοίχωμα των τριχοειδών, τη βασική μεμβράνη και τα σπλαχνικά επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα) που καλύπτουν την εξωτερική επιφάνεια των τριχοειδών. Το μεσάγγειο ευρίσκεται μεταξύ των τριχοειδικών αγκυλών, αποτελείται από μεσαγγειακά κύτταρα και θεμέλια ουσία και έχει σημαντικό δομικό και λειτουργικό ρόλο. Η κάψα του Bowman περιβάλλει τα σπειραματικά τριχοειδή και τον χώρο του Bowman. Ένας άλλος τύπος κυττάρων, τα πλακώδη τοιχωματικά κύτταρα, καλύπτουν την εσωτερική επιφάνεια της κάψας του Bowman. Ο χώρος του μεταξύ των σπλαχνικών και τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων της κάψας του Bowman ονομάζεται χώρος του Bowman. Η βασική μεμβράνη (GBM) ευρίσκεται μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων και ποδοκυττάρων τα οποία συμβάλλουν στη σύνθεση και συντήρηση των συστατικών της. Αποτελείται από δύο αραιές και μια πυκνή στοιβάδα. Η σύστασή της είναι από κολλαγόνο τύπου IV και V, λαμινίνη, πρωτεογλυκάνες θειϊκή ηπαράνη, εντακτίνη και άλλα συστατικά. Το κολλαγόνο τύπου V αποτελεί το βασικό συστατικό της πυκνής στοιβάδας, ενώ οι πρωτεογλυκάνες είναι το κύριο συστατικό των αραιών στοιβάδων. Ο πολυανιονικός χαρακτήρας των πρωτεογλυκανών θειϊκής ηπαράνης 13

20 Γερόλυμος Μιλτιάδης είναι κυρίως υπεύθυνος για το αρνητικό φορτίο της βασικής μεμβράνης [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. Εικόνα 3. Νεφρικό σπείραμα (προσαρμοσμένο από Sharing in health, David LaPierre, Jan 2010) Παρασπειραματική συσκευή Η παρασπειραματική συσκευή εντοπίζεται στον αγγειακό πόλο του σπειράματος και απαρτίζεται από την πυκνή κηλίδα (Εικόνα 3), το προσαγωγό αρτηρίδιο, το απαγωγό αρτηρίδιο και το εκτός του σπειράματος τμήμα του μεσαγγείου. Στο τοίχωμα του προσαγωγού αρτηριδίου υπάρχουν τροποποιημένα λεία μυϊκά κύτταρα, τα επονομαζόμενα κοκκιώδη κύτταρα, τα οποία παράγουν ρενίνη. Η πυκνή κηλίδα είναι μια περιοχή που ομοιάζει με πλάκα και αποτελείται από εξειδικευμένα κύτταρα. Εντοπίζεται στην περιοχή του φλοιού στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και ευρίσκεται σε επαφή με το εκτός του σπειράματος τμήμα του μεσαγγείου [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007] Εγγύς σωληνάριο Το εγγύς σωληνάριο περιλαμβάνει ένα αρχικό εσπειραμένο τμήμα (pars convolute) και ένα ευθύ τμήμα (pars recta). Τα κύτταρα του εγγύς σωληναρίου είναι υψηλά κυλινδρικά και στην εξωτερική τους επιφάνεια προς τον σωληναριακό αυλό φέρουν ψηκτροειδή παρυφή, η οποία αυξάνει σημαντικά την επιφάνειά τους. Η μεγάλη αυτή επιφάνεια επιτρέπει την επαφή μεγάλης ποσότητας του διηθήματος με τα επιθηλιακά κύτταρα και την επαναρρόφηση μεγάλης ποσότητας συστατικών που 14

21 Εισαγωγή εμπεριέχονται στο διήθημα. Τα κύτταρα περιέχουν μια καλώς διαφοροποιημένη ενδοκυτταρική-λυσοσωματική συσκευή που έχει σημαντικό ρόλο στην επαναρρόφηση και αποικοδόμηση μακρομορίων, όπως η αλβουμίνη που εμπεριέχονται στο διήθημα. Η πλαγιοβασική (basolateral) επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων παρουσιάζει πολλές συνδέσεις και διακλαδώσεις με τις βασικές και πλάγιες επιφάνειες παρακείμενων κυττάρων. Η αντλία Na + /Κ + -ATPάση, υπεύθυνη για την ενεργό μεταφορά του νατρίου επί τα εκτός του κυττάρου ευρίσκεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια του. Πολυάριθμα επιμηκυμένα μιτοχόνδρια εντοπίζονται κοντά στην πλαγιοβασική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης και παρέχουν την πηγή της κυτταρικής ενέργειας που απαιτείται για ενεργό μεταφορά [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007] Αγκύλη του Henle και άπω σωληνάριο Το τελικό τμήμα του εγγύς σωληναρίου μεταπίπτει στο κατιόν λεπτό σκέλος της αγκύλης του Henle που εντοπίζεται στη συμβολή της έξω και της έσω στοιβάδας της εξωτερικής μοίρας του μυελού. Το άπω σωληνάριο περιλαμβάνει δύο μορφολογικά διακριτά μέρη: το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και το άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης διαπερνά την εξωτερική μοίρα του μυελού και ανερχόμενο στο φλοιό πολύ κοντά στην περιοχή του σπειράματος, καταλήγει ακριβώς μετά την πυκνή κηλίδα. Το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης διαχωρίζεται στο τμήμα το οποίο ευρίσκεται στο μυελό και στο τμήμα που ευρίσκεται στο φλοιό. Το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης φέρει κυβοειδή επιθηλιακά κύτταρα με εκτεταμένες προεξοχές και αλληλοσυνδέσεις της πλαγιοβασικής μεμβράνης με παρακείμενα κύτταρα που περιέχουν επιμηκυμένα μιτοχόνδρια. Αυτά τα δομικά χαρακτηριστικά είναι τυπικά επιθηλιακών κυττάρων που συμμετέχουν σε ενεργό μεταφορά διαλυτών. Το άπω εσπειραμένο σωληνάριο αποτελεί το τελικό τμήμα του άπω σωληναρίου και αρχίζει μετά από την πυκνή κηλίδα. Τα επιθηλιακά κύτταρα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου ομοιάζουν με αυτά του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 15

22 Γερόλυμος Μιλτιάδης 1.7. Αθροιστικό σωληνάριο Τα αθροιστικά σωληνάρια αρχίζουν από τον φλοιό, κατέρχονται στο μυελό και φθάνουν μέχρι την άκρη της νεφρικής θηλής. Καθ όλη την πορεία αυτή τα αθροιστικά σωληνάρια συρρέουν και σχηματίζουν τους αθροιστικούς πόρους. Κάθε αθροιστικό σωληνάριο ή πόρος χωρίζεται στο τμήμα που εντοπίζεται στο νεφρικό φλοιό, και στα τμήματα που εντοπίζονται στην εξωτερική και στην εσωτερική μοίρα του μυελού. Παρατηρείται αξιοσημείωτη κυτταρική ετερογένεια κατά μήκος του αθροιστικού σωληναρίου. Το τμήμα του σωληναρίου στην περιοχή του φλοιού περιέχει τα θεμέλια επιθηλιακά κύτταρα αλλά και εμβόλιμα κύτταρα που παρεμβάλλονται μεταξύ των θεμελίων επιθηλιακών κυττάρων. Τα θεμέλια κύτταρα που αντιπροσωπεύουν περίπου τα 2/3 του συνολικού κυτταρικού πληθυσμού, έχουν ένα ελαφρώς κεχρωσμένο κυτταρόπλασμα, σχετικά λίγα οργανίδια και προέχουσες εσοχές της βασικής κυτταρικής μεμβράνης. Τα εμβόλιμα κύτταρα έχουν σκοτεινόχρωμο κυτταρόπλασμα και αποτελούν περίπου το 1/3 των κυττάρων του τμήματος του αθροιστικού σωληναρίου στην περιοχή του φλοιού [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 2. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Η αιμάτωση των νεφρών είναι ιδιαίτερα αυξημένη σε σχέση με τα λοιπά όργανα, πράγμα το οποίο σχετίζεται άμεσα με τις λειτουργίες που επιτελούν οι νεφροί. Σε κατάσταση ηρεμίας, η νεφρική αιματική ροή (RBF) σε ένα άτομο σωματικού βάρους 70 κιλών ισούται με το 20-25% της καρδιακής παροχής, δηλαδή περίπου με 1,2 L/min. Το % της ποσότητας αυτής κατανέμεται στην περιοχή του φλοιού και το υπόλοιπο στην περιοχή του μυελού. Μετά από αφαίρεση του ενός νεφρού, η αιματική ροή στον εναπομείναντα νεφρό σχεδόν διπλασιάζεται μέσα σε μερικές εβδομάδες. Η νεφρική αιματική ροή (RBF) και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) δεν παρουσιάζουν μεγάλες διακυμάνσεις παρά τις μεταβολές της πίεσης αιμάτωσης των νεφρών. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται σε μηχανισμό αυτορρύθμισης που σχετίζεται με την ιδιότητα των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων του νεφρού να επιτρέπουν άμεσες αλλαγές του τόνου του τοιχώματος των αγγείων με σκοπό τη διατήρηση σταθερών των RBF και GFR εντός ενός εύρους πιέσεων μεταξύ 80 και 180 mm Hg. Πολλοί ορμονικοί και νευρικοί παράγοντες 16

23 Εισαγωγή μπορούν να μεταβάλλουν τη νεφρική αιματική ροή. Παράγοντες που προκαλούν αγγειοσύσπαση στα νεφρικά αγγεία και μείωση της νεφρικής αιματικής ροής είναι η ενδοθηλίνη, η αγγειοτενσίνη ΙΙ, η θρομβοξάνη, η ενεργοποίηση του α-αδρενεργικού συστήματος, η βαζοπρεσίνη και οι κατεχολαμίνες. Αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες είναι οι προσταγλανδίνες Ι 2 και Ε 2, τα κολπικά νατριουρητικά πεπτίδια, η βραδυκινίνη και ο παραγόμενος από το ενδοθήλιο διασταλτικός παράγοντας ή οξείδιο του αζώτου (NO) Σπειραματική διήθηση Φυσιολογικά, σε ένα άτομο βάρους 70 kg, παράγονται από τα σπειράματα καθημερινά 180 L διηθήματος (πρόουρο). Αυτό αποτελεί το αρχικό βήμα για την παραγωγή ούρων. Η δύναμη, η υπεύθυνη για τη μετακίνηση υγρού από τα σπειραματικά τριχοειδή δια μέσου του τριχοειδικού τοιχώματος προς τον χώρο του Bowman προέρχεται από την υδροστατική πίεση, η οποία δημιουργείται κατά τη συστολή της καρδιάς λόγω της ιδιότητάς της να λειτουργεί ως αντλία. Κάθε σπείραμα έχει ρυθμό διήθησης [ρυθμός σπειραματικής διήθησης μεμονωμένου νεφρώνα (SNGFR)] 60 nl/min, ο οποίος ανά περιοχή επιφανείας είναι κατά πολύ μεγαλύτερος απ ότι στα υπόλοιπα τοιχώματα τριχοειδών του ανθρώπινου σώματος. Ο ρυθμός της διήθησης είναι ανάλογος της καθαρής πίεσης υπερδιήθησης (P UF ) που υπάρχει στο τοίχωμα του σπειραματικού τριχοειδούς και καθορίζεται από την ισορροπία υδροστατικών (Ρ) και ογκωτικώνκολλοειδωσμωτικών (Π) πιέσεων (δυνάμεις Starling) που ασκούνται στο χώρο του σπειραματικού τριχοειδούς και του χώρου του Bowman. Σημαντικές επίσης παράμετροι για τον καθορισμό της υπερδιήθησης είναι η διαβατότητα του τοιχώματος του τριχοειδούς στο νερό (k) και η επιφάνεια διήθησης (Α), που συνολικά καθορίζουν τον συντελεστή υπερδιήθησης (K f ). Επομένως, SNGFR = K f * UF = K f * [( GC P T ) - (Π GC Π T )] = k * Α (Δ - Δ ) 17

24 Γερόλυμος Μιλτιάδης όπου GC και T αναφέρονται στα σπειραματικά τριχοειδή και στο χώρο του Bowman και η υπερκείμενη των συμβόλων γραμμή υποδηλώνει την αναφορά στις μέσες τιμές. Λόγω του ότι κάτω από φυσιολογικές συνθήκες δεν υπάρχει πρακτικά πρωτεΐνη στο υπερδιήθημα, η ογκωτική πίεση (Π Τ ) του χώρου του Bowman προσεγγίζει το μηδέν και δεν επηρεάζει τη σπειραματική διήθηση. Αύξηση της ογκωτικής πίεσης στο χώρο του σπειραματικού τριχοειδούς (όπως συμβαίνει στο πολλαπλό μυέλωμα λόγω της υπερπρωτεϊναιμίας), αύξηση της υδροστατικής πίεσης στο χώρο του Bowman (μέσω ουρητηρικής απόφραξης) και μείωση της υδροστατικής πίεσης του σπειραματικού τριχοειδούς (όπως συμβαίνει σε υπο-ογκαιμία και υπόταση), έχουν ως αποτέλεσμα την μείωση του SNGFR. Η βασική μεμβράνη του σπειράματος δημιουργεί φραγμό στη δίοδο μακρομορίων, ο οποίος είναι εκλεκτικός για το μέγεθος και το φορτίο των μακρομορίων. Η βασική μεμβράνη και το ενδοθήλιο δημιουργούν λειτουργικό φραγμό στη δίοδο δια του τοιχώματος του σπειραματικού τριχοειδούς μορίων με αρνητικό φορτίο (πολυανιόντων) που ευρίσκονται στην κυκλοφορία. Οι εκλεκτικές ως προς το μέγεθος ιδιότητες της βασικής μεμβράνης επιτρέπουν σε μόρια όπως η ινουλίνη, η οποία έχει ακτίνα περίπου 1,4 nm, να περνούν ελεύθερα από τον χώρο του αίματος του σπειραματικού τριχοειδούς στο χώρο του Bowman. Η συγκέντρωση της ινουλίνης στο πλάσμα και στο χώρο του Bowman είναι συνεπώς ίδια και για το λόγο αυτό η κλασματική κάθαρση της ινουλίνης είναι ίση με 1. Όσο το μέγεθος του μορίου αυξάνει (ακτίνα μορίου > 2,0 nm), η δίοδός του διαμέσου της βασικής μεμβράνης περιορίζεται. Σε φυσιολογική κατάσταση, μόρια με ακτίνα > 4,2 nm δεν δύνανται να διέλθουν δια της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και η κλασματική τους κάθαρση πλησιάζει το μηδέν. 2.2 Σωληναριακή λειτουργία Στο εγγύς σωληνάριο συμβαίνει η πρώτη μεταβολή του όγκου και της σύστασης του σπειραματικού διηθήματος. Στη φυσιολογική κατάσταση ο όγκος του διηθήματος μειώνεται μέσω ισοωσμωτικής επαναρρόφησης κατά 60% ή και περισσότερο. Η κύρια οδηγός δύναμη για την επαναρρόφηση διαλυτών είναι η αντλία Na +, Κ + - ATPάση που εντοπίζεται κατά μήκος της πλαγιοβασικής επιφάνειας της κυτταρικής 18

25 Εισαγωγή μεμβράνης. Η διατήρηση χαμηλής συγκέντρωσης νατρίου στον ενδοκυττάριο χώρο δημιουργεί ηλεκτροχημική κλίση η οποία ευνοεί την παθητική είσοδο νατρίου από το σωληναριακό αυλό στο κύτταρο. Το νάτριο μεταφέρεται επί τα εκτός των κυττάρων με ενεργό μεταφορά μέσω της αντλίας Na + /Κ + -ATPάση διασχίζοντας την πλαγιοβασική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Σε φυσιολογικές συνθήκες καθημερινά διηθούνται περίπου meq νατρίου (140 meq/l x 180 L), ενώ λιγότερο από το 1% της ποσότητας αυτής απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου 65% της διηθούμενης ποσότητας νατρίου επαναρροφάται στο εγγύς σωληνάριο, 20% στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, 7-10% στο άπω εσπειραμένο και το υπόλοιπο στο αθροιστικό σωληνάριο. Μετά από αυξημένη πρόσληψη νατρίου, παρατηρείται αύξηση στην απεκκρινόμενη ποσότητα νατρίου στα ούρα. Στέρηση της πρόσληψης νατρίου οδηγεί στο αντίθετο αποτέλεσμα μέχρις ότου ο νεφρός προσαρμοστεί πλήρως στη νέα κατάσταση εντός χρονικού διαστήματος 3-5 ημερών. Ο νεφρός είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητος σε αλλαγές του δραστικού όγκου αίματος. Η αφυδάτωση ή η απότομη μείωση του όγκου αίματος λόγω απώλειας αίματος οδηγεί σε πτώση της νεφρικής αιματικής ροής και του GFR λόγω μείωσης της καρδιακής παροχής, ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης και αύξησης της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στους νεφρούς. Η αύξηση του δραστικού όγκου αίματος, όπως συμβαίνει μετά από υπερβολική πρόσληψη νατρίου ή ενδοφλέβια χορήγηση χλωριονατριούχου ορού έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Στο αρχικό τμήμα του εγγύς σωληναρίου συμβαίνει επίσης επαναρρόφηση γλυκόζης, αμινοξέων, διττανθρακικών, κιτρικών, γαλακτικών και φωσφορικών μέσω ενεργού μεταφοράς που σχετίζεται και με τη μεταφορά του νατρίου. Το εγγύς σωληνάριο αποτελεί επίσης την περιοχή στην οποία συμβαίνει παραγωγή αμμωνίας (αμμωνιογέννεση) για την οποία είναι απαραίτητη η γλουταμίνη που λειτουργεί ως υπόστρωμα. Η αμμωνία συνδέεται με ιόντα υδρογόνου με αποτέλεσμα τη δημιουργία αμμωνίου (NH + 4 ), το οποίο απεκκρίνεται στον αυλό του σωληναρίου. Στην αγκύλη του Henle εδράζεται κατά κύριο λόγο η ικανότητα των νεφρών να συμπυκνώνουν και να αραιώνουν τα ούρα. Στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης γίνεται ενεργητική μεταφορά NaCl από τον αυλό του σωληναρίου στα επιθηλιακά 19

26 Γερόλυμος Μιλτιάδης κύτταρα μέσω ενός μηχανισμού συμμεταφοράς νατρίου, καλίου και χλωριούχων (Na + -Κ + -2Cl -) που εδράζεται στο προς τον αυλό τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Η ενέργεια για τη διαδικασία αυτή παρέχεται από την αντλία Na +, Κ + -ATPάση που εντοπίζεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Μια πολύ σημαντική λειτουργία του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης είναι να δημιουργεί και να συντηρεί αυξημένη την ωσμωτική πίεση στο διάμεσο χώρο της μυελώδους μοίρας του νεφρού (υπερτονία μυελού) που επιτρέπει τη μέγιστη συμπύκνωση των ούρων. Στον άνθρωπο, η ωσμωτική πίεση του σωληναριακού υγρού μπορεί να φτάσει τις 1200 mosm/kg H 2 O σε καταστάσεις σοβαρής στέρησης ύδατος. Παράλληλα στο τμήμα του παχέος ανιόντος σκέλους που ευρίσκεται στο φλοιό εξακολουθεί να γίνεται αραίωση του σωληναριακού υγρού, επιτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη μέγιστη αραίωση των ούρων. Η ωσμωτική πίεση του σωληναριακού υγρού στην περιοχή αυτή είναι < 150 mosm/kg H 2 O ενώ ο συνολικός όγκος του αρχικού σπειραματικού διηθήματος έχει μειωθεί κατά 85%. Στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο εξακολουθεί να γίνεται επαναρρόφηση χλωριούχου νατρίου μέσω μιας διεργασίας ενεργού μεταφοράς οδηγούμενης από την Na +, Κ + -ATPάση. Λόγω του ότι το τμήμα αυτό του σωληναρίου δεν είναι διαβατό στο νερό, υπάρχει περαιτέρω αραίωση του σωληναριακού υγρού, με αποτέλεσμα η ωσμωτική πίεσή του να είναι μεταξύ 50 και 100 mosm/kg H 2 O. Το άπω σωληνάριο αποτελεί την κύρια θέση δράσης πολλών συχνά συνταγογραφούμενων διουρητικών φαρμάκων. Τα διουρητικά της αγκύλης, φουροσεμίδη, βουμετανίδη και αιθακρυνικό οξύ, αναστέλλουν την επαναρρόφηση NaCl στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένων των υδροχλωροδιαζίδης, χλωροθαλιδόνης και μετολαζόνης, δρουν στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Στο αθροιστικό σωληνάριο ολοκληρώνεται η μεταφορά νατρίου και η απέκκριση καλίου μέσω της δράσης της αλδοστερόνης στα θεμέλια κύτταρα. Η αλδοστερόνη αυξάνει τον αριθμό των διαύλων νατρίου με αποτέλεσμα την αυξημένη είσοδο νατρίου στα κύτταρα. Η αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης νατρίου ενεργοποιεί την δραστηριότητα της Na +, Κ + -ATPάσης που ευρίσκεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια της μεμβράνης με αποτέλεσμα την έξοδο νατρίου από τα 20

27 Εισαγωγή θεμέλια κύτταρα. Το τελευταίο έχει ως αποτέλεσμα τη συντήρηση της κλίσης συγκέντρωσης που συνεχίζει να ευνοεί την είσοδο νατρίου από τον σωληναριακό αυλό, ενόσω αυξάνεται η ενδοκυττάρια συγκέντρωση καλίου. Η απέκκριση καλίου στο αυλό γίνεται μέσω διαύλων καλίου ευαίσθητων στην αλδοστερόνη, κατά μήκος της σωληναριακής μεμβράνης, και αυξάνεται περαιτέρω λόγω της παρουσίας αρνητικής διαφοράς δυναμικού προς την πλευρά του σωληναριακού αυλού. Επιπλέον, το αθροιστικό σωληνάριο αποτελεί τη θέση δράσης της αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) ή βαζοπρεσίνης. Σε όλα τα τμήματα του αθροιστικού σωληναρίου η ωσμωτική διαπερατότητα στο νερό ελέγχεται κυρίως από την αντιδιουρητική ορμόνη, η οποία δρα μέσω της έκφρασης των ακουαπορινών στην προς τον αυλό και στην προς την πλαγιοβασική επιφάνεια των θεμελίων επιθηλιακών κυττάρων. Οι ακουαπορίνες AQP-2, AQP-3 και AQP-4 λειτουργούν ως μοριακοί δίαυλοι ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο. Η AQP-2 εντοπίζεται κυρίως στην προς τον σωληναριακό αυλό επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης ενώ η AQP-3 και η AQP-4 ευρίσκεται στην πλαγιοβασική πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης των θεμελίων κυττάρων. Με την παρουσία ADH, όλα τα θεμέλια επιθηλιακά κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου εμφανίζουν μεγάλη διαπερατότητα στο νερό. Το μεγαλύτερο μέρος του σωληναριακού υγρού που επαναρροφάται υπό την επίδραση της ΑDH, επαναρροφάται στο τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου που ευρίσκεται στην περιοχή του φλοιού [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007] Ρύθμιση οξεοβασικής ισορροπίας Η οξεοβασική ισορροπία στον ανθρώπινο οργανισμό ρυθμίζεται σε στενά όρια με σκοπό τη διατήρηση του ph του αρτηριακού αίματος μεταξύ 7,35 και 7,45 και του ενδοκυττάριου ph μεταξύ 7,0 και 7,3. Η ρύθμιση αυτή συμβαίνει παρά τη συνεχή παραγωγή οξέων και αλκάλεων μέσω του μεταβολισμού και καθίσταται δυνατή μέσω ενεργοποίησης των παρακάτω μηχανισμών: 1. Επαναρρόφηση των διηθημένων διττανθρακικών (HCO - 3 ) που συμβαίνει κατά 80% περίπου στα επιθηλιακά κύτταρα του εγγύς σωληναρίου με τη δράση του ενζύμου καρβονική ανυδράση 2. Απέκκριση τιτλοποιήσιμου οξέος (κυρίως φωσφορικού) στα ούρα. 21

28 Γερόλυμος Μιλτιάδης + 3. Απέκκριση αμμωνίου NH 4 στα ούρα. Το αμμώνιο προέρχεται από αμμωνία (ΝΗ 3 ) η οποία συντίθεται κατά κύριο λόγο στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο μέσω ενζυματικής μετατροπής της γλουταμίνης. Ο μηχανισμός αυτός είναι υπεύθυνος για το 60% περίπου της ολικής απέκκρισης οξέων από τους νεφρούς και είναι ιδιαίτερα σημαντικός σε περιπτώσεις χρόνιας μεταβολικής οξέωσης. Συνοπτικά λοιπόν οι νεφροί ανακτούν το σύνολο των διηθούμενων HCO - 3 μέσω της επαναρρόφησής τους και αποβάλλουν mmol πρωτονίων (οξέων), τα οποία παράγονται κατά τον ημερήσιο μεταβολισμό, μέσω της απέκκρισης τιτλοποιήσιμου οξέος (40%) και NH + 4 (60%). Με τον τρόπο αυτό αποτρέπεται το θετικό ισοζύγιο Η + και η μεταβολική οξέωση [Koeppen BM 2009, Hayashi M 1998] Ενδοκρινική νεφρική λειτουργία Οι νεφροί αποτελούν τη θέση παραγωγής της 1,25(ΟΗ) 2 βιταμίνης D που αποτελεί την ενεργό μορφή της βιταμίνης D. Αυτό, γίνεται εφικτό μέσω της δράσης του ενζύμου 1 α υδροξυλάσης επί της 25(ΟΗ)βιταμίνης D. Το ένζυμο αυτό ανήκει στην οικογένεια του κυτοχρώματος Ρ 450 και εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα μιτοχόνδρια των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Οι δράσεις της ενεργού βιταμίνης D εκδηλώνονται μετά τη σύνδεση του μορίου της με τον ειδικό υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) που στον ανθρώπινο νεφρικό ιστό εκφράζεται κυρίως στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο και λιγότερο στο εγγύς [Kumar R et al. 2012]. Η ορμόνη ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη (30 kda, 165 αμινοξέα) η οποία μετά την ενδομήτριο ανάπτυξη παράγεται από περισωληναριακούς ινοβλάστες στο νεφρικό φλοιό και αποτελεί βασικό παράγοντα για την αποτελεσματική παραγωγή, διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμό των πρόδρομων μορφών των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η σημασία της ΕΡΟ στην ερυθροποίηση φαίνεται ιδιαίτερα στις περιπτώσεις ΧΝΑ τελικού σταδίου όπου ακριβώς λόγω της ελλιπούς παραγωγής της οι ασθενείς παρουσιάζουν σοβαρή αναιμία [Jelkmann W 2011]. 22

29 Εισαγωγή ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ Η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με νεφρική νόσο περιλαμβάνει τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού, τη φυσική εξέταση και τον παρακλινικό έλεγχο με ιδιαίτερη έμφαση στη εξέταση του ιζήματος των ούρων. Επιπλέον, ειδικές εξετάσεις του ορού των ασθενών, ο απεικονιστικός έλεγχος και σε ειδικές περιπτώσεις η βιοψία νεφρού και η αγγειογραφία των νεφρικών αρτηριών συμβάλλουν στη διάγνωση των νεφρικών νόσων. 1. Ιστορικό και φυσική εξέταση Με τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού αναζητούνται τα παρακάτω συμπτώματα ή καταστάσεις που σχετίζονται με την εμφάνιση νεφρικής νόσου. Παρουσία αρτηριακής υπέρτασης, αιματουρίας, οιδημάτων, εξανθήματος Παρουσία νυκτουρίας ή πολυουρίας, καταβολής, αδυναμίας, δύσπνοιας Λήψη φαρμάκων Οικογενειακό ιστορικό νεφρικής νόσου Χρόνος έναρξης των συμπτωμάτων Μια συστηματική αγγειίτιδα μπορεί να εμφανιστεί με διάφορες εκδηλώσεις. Οι εκδηλώσεις της αγγειίτιδας ή της πορφύρας Henoch Schönlein από το δέρμα, περιλαμβάνουν πετεχειώδες ή αιμορραγικό εξάνθημα. Η παρουσία ωτίτιδας, παραρρινοκολπίτιδας, επίσταξης, αιμόπτυσης και ελκών του ρινικού διαφράγματος αποτελούν συχνές εκδηλώσεις της κοκκιωμάτωσης Wegener. Η ύπαρξη πνευμονικής αιμορραγίας μπορεί να αποτελεί πολύ σοβαρή εκδήλωση συστηματικής αγγειίτιδας ή συνδρόμου Goodpasture. Διάταση της κοιλίας μπορεί να παρατηρηθεί σε βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο με παρουσία ασκίτη, αλλά και στην πολυκυστική νόσο των νεφρών. Οιδήματα κάτω άκρων παρατηρούνται συχνά σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και νεφρωσικό σύνδρομο. Συμπτώματα από το νευρικό σύστημα μπορεί να αποτελούν εκδήλωση αγγειίτιδας, όπως η μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και η κρυοσφαιριναιμία [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 23

30 Γερόλυμος Μιλτιάδης 2. Κλινικές εκδηλώσεις των σπειραματικών νόσων Οι κλινικές εκδηλώσεις των διαφόρων σπειραματονεφριτίδων ποικίλουν σε μεγάλο βαθμό από άτομο σε άτομο. Έτσι, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί με μόνο εύρημα την παρουσία πρωτεϊνουρίας από 150 mg έως 3 g στα ούρα 24ωρών και αιματουρίας σπειραματικής προέλευσης (δύσμορφα ερυθρά), ενώ άλλοι μπορεί να παρουσιάζουν αρτηριακή υπέρταση ή/και έκπτωση νεφρικής λειτουργίας. Η σπειραματική νόσος μπορεί επίσης να εκδηλωθεί με τη μορφή νεφρωσικού ή νεφριτικού συνδρόμου, με μακροσκοπική αιματουρία και ως ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Το νεφρωσικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από την παρουσία πρωτεϊνουρίας μεγαλύτερης από 3,5 g/ημέρα/1,73m 2, οιδημάτων, υπέρτασης και υπερλιπιδαιμίας. Οι κυριότερες επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου είναι η προδιάθεση για λοιμώξεις και ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων λόγω υπερπηκτικότητας. Τα αίτια του νεφρωσικού συνδρόμου διακρίνονται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Το αίτια του ιδιοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου είναι η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, η νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων και η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση [Orth SR and Ritz E 1998]. Στα δευτεροπαθή αίτια περιλαμβάνονται η διαβητική νεφροπάθεια, η αμυλοείδωση, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και άλλα. Εξ αυτών, η διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί την πιο συχνή αιτία τελικού σταδίου νεφρικής νόσου. Οι υπεύθυνοι για την εμφάνιση λευκωματουρίας μηχανισμοί περιλαμβάνουν διαταραχή του φραγμού μεγέθους ή του φραγμού φορτίου της τριχοειδικής σπειραματικής μεμβράνης. Όταν λόγω ανοσολογικών διαταραχών ή φλεγμονωδών καταστάσεων παρουσιάζεται βλάβη της δομής των συστατικών της βασικής μεμβράνης, ουσίες με διάμετρο μεγαλύτερη από αυτή των πόρων της επιφάνειας διήθησης, όπως οι μεγαλομοριακές σφαιρίνες, μετακινούνται προς τον χώρο του Bowman. Η διαταραχή του φορτίου σχετίζεται με τη σχετική απώλεια του αρνητικού φορτίου του ενδοθηλίου και της σπειραματικής βασικής μεμβράνης λόγω της μειωμένης παρουσίας σιαλογλυκοπρωτεϊνών, θειικής ηπαράνης και πρωτεογλυκανών, συστατικών που ευθύνονται για την παρουσία αρνητικού φορτίου στον σπειραματικό τριχοειδικό φραγμό. Σε καταστάσεις όπου υπάρχει διαταραχή του 24

31 Εισαγωγή αρνητικού αυτού φορτίου, τότε ουσίες όπως η αρνητικά φορτισμένη λευκωματίνη, που φυσιολογικά απωθείται από την επιφάνεια διήθησης μπορεί να περάσουν στο χώρο του Bowman (Εικόνα 4) [Haraldsson B et al. 2008, Comper RWD et al. 2008]. Εικόνα 4. Ο διηθητικός φραγμός (προσαρμοσμένο από Cohen EP, Batuman V. Nephrotic Syndrome. Medscape reference 2011). Το νεφριτικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, πρωτεϊνουρία μικρότερης βαρύτητας από αυτή του νεφρωσικού συνδρόμου, οίδημα, αρτηριακή υπέρταση λόγω κατακράτησης νατρίου και αιματουρία με παρουσία δύσμορφων ερυθρών αιμοσφαιρίων και ερυθροκυτταρικών κυλίνδρων. Το νεφριτικό σύνδρομο αποτελεί εκδήλωση οξείας σπειραματονεφρίτιδας και παρατηρείται σε μεταλοιμώδη ΣΝ, IgA νεφροπάθεια και νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από μείωση της σπειραματικής διήθησης σε χρονικό διάστημα ολίγων ημερών. Οι περισσότερες περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας οφείλονται σε αιμοδυναμικά ή τοξικά αίτια. Άλλα αίτια είναι η απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος, νοσήματα του διαμεσοσωληναριακού χώρου (προσβολή του νεφρού σε πολλαπλό μυέλωμα), νοσήματα των νεφρικών αγγείων (HUS, ΤΤΡ, σκληρόδερμα, αθηροεμβολική νόσος, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο) και σπειραματικά νοσήματα που εκδηλώνονται ως ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (ΤΕΣΝ) η οποία εκτός από την ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας χαρακτηρίζεται και από την παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στη νεφρική βιοψία. Με την εικόνα της ταχέως εξελισσόμενης 25

32 Γερόλυμος Μιλτιάδης σπειραματονεφρίτιδας εκδηλώνεται η νόσος με αντισώματα κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος στην οποία υπάγεται το σύνδρομο Goodpasture, η αγγειίτιδα με παρουσία αντισωμάτων κατά του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων (ANCA) αλλά και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 3. Παρακλινικός έλεγχος των σπειραματικών νόσων 3.1. Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Στην κλινική πράξη, η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας γίνεται με μέτρηση της κρεατινίνης του ορού η οποία φυσιολογικά παρουσιάζει μια σχετική σταθερότητα στις τιμές της. Η κρεατινίνη προέρχεται από την κρεατίνη η οποία απελευθερώνεται από τα μυϊκά κύτταρα ως προϊόν καταβολισμού και μετατρέπεται σε κρεατινίνη στο ήπαρ. Το φυσιολογικό εύρος τιμών της κρεατινίνης ορού είναι μεταξύ 0,6 και 1,5 mg/dl. Περίπου 10% της καθημερινά παραγόμενης κρεατινίνης αποβάλλεται με απέκκριση στα ουροφόρα σωληνάρια. Παρά το γεγονός ότι η κρεατινίνη ορού αποτελεί χρήσιμο δείκτη της νεφρικής λειτουργίας είναι δυνατόν να υπάρχει μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αλλά η τιμή της κρεατινίνης ορού να παραμένει στα φυσιολογικά όρια. Για τον λόγο αυτό πιο αξιόπιστος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας είναι η κάθαρση κρεατινίνης. Η μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης γίνεται με συλλογή ούρων 24ώρου και προσδιορισμό της συγκέντρωσης κρεατινίνης στα ούρα. Ο ασθενής θα πρέπει να απορρίψει τα πρώτα πρωινά ούρα πριν την έναρξη της συλλογής και να ολοκληρώσει τη συλλογή συμπεριλαμβάνοντας τα ούρα του επόμενου πρωινού. Ο τύπος υπολογισμού της κάθαρσης κρεατινίνης είναι ο εξής: CCr = Cr ούρων x V / Cr πλάσματος όπου: CCr είναι η κάθαρση κρεατινίνης, Cr ούρων είναι η συγκέντρωση κρεατινίνης ούρων, V είναι ο όγκος ούρων και Cr πλάσματος είναι η κρεατινίνη πλάσματος. 26

33 Εισαγωγή Η κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να υπολογιστεί κατά μεγάλη προσέγγιση με βάση την παρακάτω εξίσωση Cockcroft-Gault, η οποία δεν απαιτεί τη συλλογή ούρων 24ώρου: 3.2. Ορολογικές εξετάσεις Τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) είναι μια από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες εξετάσεις στην εκτίμηση ασθενών με σπειραματική βλάβη. Υψηλός τίτλος αντιπυρηνικών αντισωμάτων μπορεί να είναι δείκτης υψηλής ειδικότητας για τη διάγνωση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ), ιδιαίτερα εάν συνοδεύεται από παρουσία αντισωμάτων κατά της διπλής έλικας του DNA (anti-dsdna) που είναι περισσότερο ειδική εξέταση για τη διάγνωση της νόσου. Τα επίπεδα των C3 και C4 στοιχείων του συμπληρώματος και του ολικού συμπληρώματος (CH50) πρέπει να προσδιορίζονται σε ασθενείς με υποψία ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (ΤΕΣΝ). Τα επίπεδα συμπληρώματος είναι συνήθως χαμηλά σε ενεργό ΣΕΛ, μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, κρυοσφαιριναιμία, νεφρίτιδα λόγω shunt και σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με σπλαχνικά αποστήματα. Η ανοσοηλεκτροφόρηση ορού αποτελεί σημαντική εξέταση. Αυξημένα επίπεδα IgA ανοσοσφαιρίνης παρατηρούνται στο 50% περίπου των ασθενών με IgA νεφροπάθεια και πορφύρα Henoch Schönlein. Πολυκλωνική αύξηση της IgG μπορεί να παρατηρηθεί σε συστηματικά νοσήματα και αποτελεί μη ειδικό εύρημα. Η παρουσία μονοκλωνικής πρωτεΐνης στον ορό υποδηλώνει την ύπαρξη μονοκλωνικής γαμμαπάθειας ή πολλαπλού μυελώματος. Η ανίχνευση αντισωμάτων κατά του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων (ANCA) επιτρέπει την πρώιμη διάγνωση μιας από τις πιο συχνές αιτίες της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας. Η εξέταση των ANCA όταν επιβεβαιώνεται και με ανοσοαπορροφητική - ενζυμική μέθοδο (ELISA), είναι υψηλής ευαισθησίας 27

34 Γερόλυμος Μιλτιάδης και ειδικότητας. Ανάλογα με την κατανομή της χρώσης που προκαλούν στο κυτταρόπλασμα των ουδετεροφίλων χωρίζονται σε δύο τύπους: τα p-anca τα οποία προκαλούν περιπυρηνική χρώση και τα c-anca τα οποία προκαλούν κυτταροπλασματική χρώση. Τα αντιγόνα κατά των οποίων σχηματίζονται τα ANCA είναι η μυελοπεροξειδάση για τα p-anca και η πρωτεϊνάση-3 για τα c-anca. Τα p- ANCA συνήθως ανευρίσκονται θετικά σε μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, ιδιοπαθή ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα και σύνδρομο Churg-Strauss. Τα c- ANCA συσχετίζονται συχνά με την κλασική κοκκιωμάτωση Wegener. Τα αυτοαντισώματα κατά της α αλυσίδας του κολλαγόνου τύπου 4 της βασικής μεμβράνης (anti-gbm), ανευρίσκονται θετικά στο σύνδρομο Goodpasture. Οι κρυοσφαιρίνες είναι θερμοευαίσθητες ανοσοσφαιρίνες μονοκλωνικού τύπου (κρυοσφαιριναιμία τύπου Ι) ή μίγμα ανοσοσφαιρινών, ένα από τα συστατικά του οποίου έχει δραστηριότητα ρευματοειδούς παράγοντα κατά της IgG ανοσοσφαιρίνης (κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ και ΙΙΙ). Η ανεύρεση κρυοσφαιρινών δεν αποδεικνύει υποχρεωτικά και τη συμμετοχή τους στην εξέλιξη μιας νόσου, εκτός εάν υπάρχουν χαρακτηριστικά κλινικά και ιστολογικά ευρήματα. Κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ παρατηρείται σε ηπατίτιδα C, σύνδρομο Sjogren, λεμφώματα και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ενώ κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙΙ σε ηπατίτιδα C, χρόνιες λοιμώξεις και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Ο έλεγχος για ηπατίτιδα Β και C και για τον ιό HIV είναι απαραίτητος σε περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου. Ο ιός της ηπατίτιδας Β μπορεί να προκαλέσει μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα ενώ η ηπατίτιδα C σχετίζεται με την εμφάνιση κρυοσφαιριναιμίας και μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας. Ο ιός HIV προκαλεί ειδική νεφρική βλάβη που εκδηλώνεται με νεφρωσικό σύνδρομο και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Ο προσδιορισμός του τίτλου αντι-dnaάσης Β ή αντι-στρεπτολυσίνης Ο συμβάλλει στη διάγνωση της μεταστρεπτοκοκκικής σπειραματονεφρίτιδας [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 28

35 Εισαγωγή 3.3. Γενική εξέταση ούρων Η εξέταση των ούρων είναι ουσιαστικής σημασίας στη διαγνωστική προσέγγιση και αξιολόγηση του ασθενούς με νεφρική νόσο. Η γενική εξέταση δείγματος ούρων περιλαμβάνει τη μακροσκοπική εξέταση και διάφορες μετρήσεις που γίνονται με τη χρήση ειδικών δεικτών (dipsticks). Το ειδικό βάρος των ούρων είναι αυξημένο επί παρουσίας ουσιών με υψηλό μοριακό βάρος, όπως η γλυκόζη και οι σκιαγραφικές ουσίες. Σε φυσιολογικές συνθήκες υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ειδικού βάρους και ωσμωτικότητας. Ειδικό βάρος ίσο με είναι χαρακτηριστικό χρόνιας νεφρικής νόσου. Το ph των ούρων είναι συνήθως ίσο με 5,0, ως αποτέλεσμα της ημερήσιας απέκκρισης οξέων. Στην άπω σωληναριακή οξέωση συνήθως υπάρχει αδυναμία απέκκρισης ιόντων υδρογόνου (Η + ) στο σωληναριακό αυλό και το ph των ούρων είναι πάντα υψηλότερο από 5,5. Η γλυκόζη ανιχνεύεται στα ούρα με τη χρήση ειδικού δείκτη (dipstick). Γλυκοζουρία παρατηρείται στο σακχαρώδη διαβήτη, στην εγκυμοσύνη όπου συμβαίνει μεταβολή του ορίου σωληναριακής επαναρρόφησης γλυκόζης και σε καταστάσεις γενικευμένης διαταραχής της λειτουργίας του εγγύς σωληναρίου, όπως στο σύνδρομο Fanconi. Η παρουσία λευκώματος στα ούρα ανιχνεύεται με τη χρήση ειδικού δείκτη (dipstick) και βασίζεται στην αλλαγή χρώματος που προκαλείται από την επίδραση της πρωτεΐνης. Η μέθοδος είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στην αλβουμίνη και πολύ λιγότερο ευαίσθητη σε άλλες πρωτεΐνες όπως οι ελαφρές αλυσίδες Bence Jones. Παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα ίσης με 1+ αντιστοιχεί σε απώλεια αλβουμίνης περίπου 30 mg/dl ενώ παρουσία 3+ πρωτεΐνης αντιστοιχεί σε απώλεια λευκώματος μεγαλύτερη από 500 mg/dl. Η μέθοδος αυτή δεν προσδιορίζει επακριβώς την ποσότητα του λευκώματος στα ούρα και για το λόγο αυτό η απαιτείται η μέτρηση του λευκώματος σε ούρα 24ώρου. Η ηλεκτροφόρηση λευκώματος ούρων προσφέρει σημαντικές πληροφορίες στην αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας. Ενίοτε συμβαίνει απέκκριση μεγάλης ποσότητας πρωτεϊνών μικρού μοριακού βάρους (πχ ελαφρές αλυσίδες στην πρωτεϊνουρία Bence Jones) που μπορεί να ξεπερνά τα 3,5 29

36 Γερόλυμος Μιλτιάδης g/24ωρο. Στις περιπτώσεις αυτές δεν παρατηρούνται οι κλινικές εκδηλώσεις και οι επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007] Εξέταση του ιζήματος ούρων Η εξέταση του ιζήματος ούρων παρέχει σημαντικές πληροφορίες για την ύπαρξη βλάβης του νεφρικού ιστού. Τα κύτταρα που μπορεί να ανευρεθούν στο ίζημα των ούρων μπορεί να είναι ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια και σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα. Οι κύλινδροι οι οποίοι δημιουργούνται στα ουροφόρα σωληνάρια μπορεί να περιέχουν κύτταρα ή να είναι ακυτταρικοί. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια μπορεί να είναι δύσμορφα ή φυσιολογικής μορφολογίας. Τα δύσμορφα ερυθρά προέρχονται από βλάβη στο σπείραμα και είναι δύσμορφα διότι παραμορφώνονται κατά τη διέλευσή τους δια μέσου της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Τα φυσιολογικής μορφολογίας ερυθρά προέρχονται από αιμορραγία που συμβαίνει σε οποιοδήποτε άλλο, πλην του σπειράματος, σημείο της ουρογεννητικής οδού. Όταν, η πλειοψηφία των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι δύσμορφα, η αιματουρία θεωρείται σπειραματικής προέλευσης και υποδηλώνει την παρουσία σπειραματικής βλάβης. Η παρουσία ερυθροκυτταρικών κυλίνδρων είναι διαγνωστική σπειραματονεφρίτιδας. Τα λευκά αιμοσφαίρια ανευρίσκονται συχνότερα σε λοιμώξεις της ουροφόρου οδού αλλά μπορεί να ανευρεθούν και σε οξεία διάμεση νεφρίτιδα, λοιμώξεις από Legionella και Leptospira, χρόνιες λοιμώξεις όπως η φυματίωση, αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα, αθηροεμβολική νόσο και σε κοκκιωματώδεις νόσους, όπως η σαρκοείδωση. Επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα παρατηρούνται στο ίζημα των ούρων σε καταστάσεις σωληναριο-διάμεσης νόσου, σε ισχαιμική βλάβη και σε προσβολή του νεφρού σε πολλαπλό μυέλωμα. Οι κύλινδροι δημιουργούνται στα ουροφόρα σωληνάρια και συνήθως περιέχουν κύτταρα σε διάταξη επί ενός υποστρώματος που σχηματίζεται από την πρωτεΐνη Tamm-Horsfall. Κύλινδροι υαλίνης είναι κύλινδροι αποτελούμενοι αμιγώς από πρωτεΐνη Τamm-Horsfall και ανευρίσκονται σε φυσιολογικές καταστάσεις και μετά από έντονη άσκηση. Κοκκιώδεις κύλινδροι είναι κύλινδροι αποτελούμενοι από εκφυλισμένα σωληναριακά κύτταρα που παρατηρούνται σε καταστάσεις οξείας σωληναριακής βλάβης. Κύλινδροι ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκυτταρικοί) είναι διαγνωστικοί σπειραματονεφρίτιδας. Κύλινδροι λευκών αιμοσφαιρίων 30

37 Εισαγωγή παρατηρούνται συνήθως σε πυελονεφρίτιδα, οξείες ή χρόνιες μη βακτηριακές λοιμώξεις, αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα και αθηροεμβολική νόσο [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007] Απεικονιστικές μέθοδοι Μια σειρά απεικονιστικών μεθόδων χρησιμοποιούνται για τη διαγνωστική προσέγγιση των νεφρικών νοσημάτων. Το υπερηχογράφημα νεφρών είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη απεικονιστική μέθοδος η οποία δίνει χρήσιμες πληροφορίες για το μέγεθος και την ηχογένεια των νεφρών, αλλά και για την παρουσία κύστεων, όγκων ή αποφρακτικής ουροπάθειας. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος με Doppler επιτρέπει τη μελέτη των νεφρικών αγγείων και του δείκτη αντίστασης. Η αξονική τομογραφία νεφρών, ουρητήρων και κύστης αποτελεί την εξέταση εκλογής για τη διάγνωση όγκου ή μάζας του ουροποιητικού συτήματος και για τον εντοπισμό λίθων στην ουροφόρο οδό. Η αξονική αγγειογραφία χρησιμοποιείται και για τη μελέτη της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Η ραδιο-ισοτοπική μελέτη των νεφρών με τη χρήση 99m Tc-DPTA και MAG 3 χρησιμοποιείται για μέτρηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR). Η πρόσληψη των ραδιοϊσοτόπων αυτών από τους νεφρούς έχει σημαντική εφαρμογή και στην αξιολόγηση της νεφραγγειακής νόσου. Αξιολογούνται ο ρυθμός πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου που αντιπροσωπεύει την αιμάτωση, η παρεγχυματική φάση και η φάση απέκκρισης του ραδιοφαρμάκου από τους νεφρούς. Σε περίπτωση στένωσης της νεφρικής αρτηρίας η πρόσληψη του ραδιοϊσοτόπου από τον σύστοιχο νεφρό καθυστερεί και είναι μειωμένη ενώ η απέκκριση του ραδιοϊσοτόπου καθυστερεί σημαντικά εάν πριν από την εξέταση έχει χορηγηθεί καπτοπρίλη. Σε περίπτωση διάτασης του αποχετευτικού συστήματος, η ταχεία απορροή του ραδιοφαρμάκου μετά τη χορήγηση φουροσεμίδης, υποδηλώνει την έλλειψη ανατομικής απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος. Η αγγειογραφία των νεφρικών αρτηριών αποτελεί την εξέταση εκλογής για την εκτίμηση της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Χρησιμοποιείται επίσης στη διαγνωστική προσέγγιση αρτηριοφλεβώδους δυσπλασίας, οζώδους πολύαρτηρίτιδας και άλλων αγγειακών βλαβών των νεφρών. Πρόκειται για επεμβατική 31

38 Γερόλυμος Μιλτιάδης μέθοδο για τη διενέργεια της οποίας χρησιμοποιείται ιωδιούχο σκιαγραφικό μέσο. Η εξέταση παρέχει τη δυνατότητα θεραπευτικής αγγειοπλαστικής και τοποθέτησης stent που μπορούν να γίνουν στον ίδιο χρόνο με την αγγειογραφία [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. 4. Βιοψία νεφρού Η βιοψία νεφρού αποτελεί την εξέταση εκλογής για τη διάγνωση των σπειραματικών νόσων. Πραγματοποιείται διαδερμικά με τη καθοδήγηση υπερηχογράφου ή αξονικού τομογράφου. Ενδείξεις για τη διενέργεια νεφρικής βιοψίας αποτελούν οι παρακάτω καταστάσεις. 1. Νεφρωσικό σύνδρομο σε ενήλικες. Σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο συνήθως δεν γίνεται βιοψία νεφρού διότι η μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων οφείλεται σε νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων, η οποία συνήθως ανταποκρίνεται σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή. 2. Μικροσκοπική αιματουρία και λευκωματουρία. 3. Λευκωματουρία μικρότερης βαρύτητας από αυτή του νεφρωσικού συνδρόμου. Αποτελεί λιγότερο καθιερωμένη ένδειξη για βιοψία νεφρού. 4. Κλινικό σύνδρομο ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας με σκοπό την ιστολογική επιβεβαίωση και τη χορήγηση επιθετικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής. 5. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος με νεφρική συμμετοχή. Οι υπερπλαστικές μορφές της νεφρίτιδας του λύκου και ειδικότερα η νεφρίτιδα τάξης IV, χρήζουν επιθετικότερης ανοσοκατασταλτικής αγωγής. 6. Ανεξήγητη νεφρική ανεπάρκεια οιασδήποτε αιτιολογίας. Η διενέργεια νεφρικής βιοψίας σε ασθενείς που εμφανίζουν έκπτωση νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο δεν αποτελεί συνήθη κατάσταση. Υπάρχουν όμως περιπτώσεις, όπου μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όπως συμβαίνει επί υποψίας αλλεργικής διάμεσης νεφρίτιδας όπου εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοειδών. 32

39 Εισαγωγή Η βιοψία νεφρού είναι γενικά ασφαλής, ιδιαίτερα όταν διενεργείται από έμπειρο άτομο με ταυτόχρονη υπερηχογραφική καθοδήγηση. Ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι 1-2% σε ασθενείς χωρίς διαταραχές πήξης [Cecil Medicine, 23 rd edition, 2007]. Με βάση τα ευρήματα στη βιοψία νεφρού (οπτικό μικροσκόπιο, ανοσοφθορισμός, ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ) γίνεται η ταξινόμηση των σπειραματικών παθήσεων και αποφασίζεται η χορήγηση της κατάλληλης αγωγής. 5. Ταξινόμηση των σπειραματικών νόσων Για την ταξινόμηση των διαφόρων τύπων σπειραματικής βλάβης έχει μεγάλη σημασία η παρουσία ή όχι υπερπλασίας στο σπείραμα. Ως υπερπλαστικές χαρακτηρίζονται οι σπειραματονεφρίτιδες που εμφανίζουν αύξηση του αριθμού των κυττάρων στο σπείραμα, ενώ ως μη υπερπλαστικές, αυτές που δεν συνοδεύονται από αύξηση του αριθμού των κυττάρων στο σπείραμα (Πίνακας 1). Πίνακας 1. Ιστολογική ταξινόμηση των πρωτοπαθών σπειραματοπαθειών ΜΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΕΣ Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα ΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΕΣ Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (IgA Νεφροπάθεια) Μεσαγγειοτριχοειδική ή μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς Η υπερπλασία συνήθως αφορά εγγενή κύτταρα του σπειράματος όπως μεσαγγειακά ή επιθηλιακά κύτταρα αλλά η αύξηση του αριθμού των κυττάρων μπορεί να αφορά και διήθηση του σπειράματος από πολυμορφοπύρηνα ή μακροφάγα. Οι μη υπερπλαστικές σπειραματοπάθειες συνήθως εκδηλώνονται με τη μορφή του νεφρωσικού συνδρόμου, ενώ οι υπερπλαστικές με τη μορφή του νεφριτικού συνδρόμου. Ένα άλλο πολύ σημαντικό στοιχείο είναι η έκταση της βλάβης, εάν δηλαδή πρόκειται για βλάβη που αφορά προσβολή μερικών σπειραμάτων (εστιακή βλάβη) ή όλων των σπειραμάτων (διάχυτη βλάβη) ενώ 33

40 Γερόλυμος Μιλτιάδης τμηματική θεωρείται η βλάβη που καταλαμβάνει μέρος μόνο του σπειράματος και μπορεί να είναι διάχυτη ή όχι Μη υπερπλαστικές σπειραματονεφρίτιδες Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων (MC) Η νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων αποτελεί το συχνότερο αίτιο νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά αλλά παρατηρείται και σε ενήλικες. Χαρακτηρίζεται από την απουσία παθολογικών ιστολογικών ευρημάτων στο οπτικό μικροσκόπιο και στην εξέταση ανοσοφθορισμού. Αντίθετα, στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρατηρείται σύντηξη των ποδοειδών προσεκβολών [Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd edition, 2007]. Συνήθης είναι η πλήρης ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου με τη χορήγηση κορτικοειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων ενώ υποτροπές παρατηρούνται συχνά με τη διακοπή της θεραπείας [Jefferson JA et al. 2011] Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) Η FSGS αποτελεί μια από τις πιο συχνές αιτίες πρωτοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες [Kitiyakara C et al. 2003]. Άλλες εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνουν αρτηριακή υπέρταση, μικροσκοπική αιματουρία και σε ορισμένες περιπτώσεις έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [Korbet SM 1999]. Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση αποτελεί περισσότερο ένα ιστολογικό πρότυπο σπειραματικής βλάβης παρά μια συγκεκριμένη νόσο [Comprehensive Clinical Nephrology, 4 th edition, 2010]. Ο όρος εστιακή αναφέρεται στο ότι οι βλάβες περιορίζονται σε <50% των σπειραμάτων, ενώ ο όρος τμηματική αναφέρεται στο ότι μόνο ένα τμήμα του προσβεβλημένου σπειράματος εμφανίζει σκληρυντικές αλλοιώσεις ενώ το υπόλοιπο εμφανίζεται φυσιολογικό [Jefferson JA et al. 2011]. Η θεραπεία περιλαμβάνει α-μεα, κορτικοειδή, κυκλοσπορίνη και άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα αποτελεί το συχνότερο αίτιο νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες [Waldman M and Austin HA 3 rd 2009]. Χαρακτηρίζεται 34

41 Εισαγωγή από εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgG ανοσοσφαιρίνη (κυρίως IgG 4 ) στην υποεπιθηλιακή περιοχή της βασικής μεμβράνης των σπειραματικών τριχοειδών. Ως υπεύθυνο αντιγόνο έχει αναγνωριστεί ο υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2 στο 70% των ασθενών [Beck LH Jr and Salant DJ 2010]. Η χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα στο οπτικό μικροσκόπιο είναι η πάχυνση της βασικής μεμβράνης. Με την ειδική χρώση νιτρικού αργύρου αποκαλύπτονται προσεκβολές της βασικής μεμβράνης μεταξύ των ανοσοεναποθέσεων που δίνουν τη χαρακτηριστική εικόνα οδοντωτής παρυφής (spikes). Στην εξέταση ανοσοφθορισμού διαπιστώνεται η παρουσία IgG ανοσοσφαιρίνης και C3 ενώ στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αναγνωρίζονται υποεπιθηλιακές εναποθέσεις. Η κλασική θεραπεία περιλαμβάνει συνδυασμό κορτικοειδών με κυκλοφωσφαμίδη ή κυκλοσπορίνη ενώ ιδιαίτερα αποτελεσματική φαίνεται ότι είναι η χορήγηση rituximab Υπερπλαστικές σπειραματονεφρίτιδες IgA νεφροπάθεια Η IgA νεφροπάθεια αποτελεί την πιο συχνή μορφή πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας στις αναπτυγμένες χώρες. Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως με επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας που συνοδεύουν ιογενείς λοιμώξεις ή με μικροσκοπική αιματουρία και λευκωματουρία. Η ιστολογική εικόνα χαρακτηρίζεται από υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων και αύξηση της θεμέλιας ουσίας (οπτικό μικροσκόπιο), παρουσία IgΑ και C3 στοιχείου του συμπληρώματος (εξέταση ανοσοφθορισμού) και παρουσία παραμεσαγγειακών εναποθέσεων (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο). Αναλυτική περιγραφή της νόσου ακολουθεί στο επόμενο κεφάλαιο Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (MCGN) Η μεμβρανοϋπερπλαστική μπορεί να είναι ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής στα πλαίσια χρόνιων λοιμώξεων, κρυοσφαιριναιμίας και αυτοάνοσων διαταραχών. Η κλινική εμφάνιση της νόσου περιλαμβάνει νεφρωσικό σύνδρομο, νεφριτικό σύνδρομο, ασυμπτωματική λευκωματουρία και αιματουρία [Alchi B and Jayne D 2010, Sethi S and Fervenza FC 2012]. Χαρακτηρίζεται από μεσαγγειακή υπερπλασία, αύξηση της 35

42 Γερόλυμος Μιλτιάδης θεμέλιας ουσίας και πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδικών αγκυλών λόγω της υπενδοθηλιακής εναπόθεσης ανοσοσυμπλεγμάτων ή/και παραγόντων του συμπληρώματος ή και σχηματισμού νέας βασικής μεμβράνης [Sethi S et al. 2012].Με βάση τα ευρήματα από το οπτικό και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο καθώς και από την εξέταση ανοσοφθορισμού, η MCGN κατατάσσεται σε τρεις τύπους. [Barbour SJ and Reich HN, 2012]. Η MCGN τύπου ΙΙ χαρακτηρίζεται από την παρουσία πυκνών εναποθέσεων στη βασική μεμβράνη του σπειράματος [Sethi S and Fervenza FC, 2012] Σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς Ταχέως Εξελισσόμενη Σπειραματονεφρίτιδα (RPGN) Η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα περιλαμβάνει μία ομάδα σπειραματικών νόσων που εξελίσσονται γρήγορα σε νεφρική ανεπάρκεια (σε χρονικό διάστημα μερικών εβδομάδων ή μηνών) και ταυτόχρονα παρουσιάζουν εκτεταμένη εξωτριχοειδική υπερπλασία και μηνοειδείς σχηματισμούς. Ταξινομείται σε 3 τύπους, με βάση τα ευρήματα της εξέτασης ανοσοφθορισμού στη βιοψία νεφρού: Ο τύπος Ι χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντισωμάτων κατά της βασικής μεμβράνης (αντι-gbm) (π.χ. σύνδρομο Goodpasture), ο τύπος ΙΙ χαρακτηρίζεται από εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων (π.χ. ΣΕΛ, πορφύρα Henoch- Shönlein, μεταστρεπτοκοκκική ΣΝ) και ο τύπος ΙΙΙ χαρακτηρίζεται από την έλλειψη αντι-gbm αντισωμάτων ή ανοσοεναποθέσεων (ανοσοπενική ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα). Οι περισσότεροι ασθενείς με τύπου ΙΙΙ ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ εμπίπτουν στην κατηγορία των ANCA-θετικών αγγειιτίδων [Cecil Medicine, 23 rd edition, Saunders Elsevier, 2007]. Ο τύπος ΙV χαρακτηρίζεται από αντισώματα κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (αντί-gbm) και προκαλείται από κυκλοφορούντα αντισώματα έναντι της α3-αλύσου του κολλαγόνου τύπου 4, που εντοπίζεται στη σπειραματική βασική μεμβράνη. Μία τέτοια βλάβη οδηγεί σε φλεγμονώδη απάντηση, με ρήξη της βασικής μεμβράνης του σπειράματος και υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς. Η θεραπεία έχει επείγοντα χαρακτήρα και περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγηση ώσεων κορτικοειδών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και πλασμαφαίρεση σε ορισμένους ασθενείς. 36

43 Εισαγωγή ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙΙ IgA νεφροπάθεια (IgAN) Η IgA νεφροπάθεια αποτελεί την πιο συχνή μορφή πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας στις αναπτυγμένες χώρες. Η συχνότητα εμφάνισής της ποικίλει και αυτό οφείλεται στη γεωγραφική κατανομή της νόσου αλλά και στα κριτήρια που ισχύουν σε κάθε χώρα για τη διενέργεια βιοψίας νεφρού, που απαιτείται για τη διάγνωση. Ευθύνεται για το 20-40% των περιπτώσεων σπειραματονεφρίτιδας στη Σιγκαπούρη, Χονγκ Κόνγκ και Ιαπωνία, όπου γίνεται βιοψία νεφρού σε όλα τα παιδιά της σχολικής ηλικίας με μικροσκοπική αιματουρία και για το 10-20% στην Ευρώπη και Βόρεια Αμερική [D'Amico G, 1987]. Εμφανίζεται συχνότερα σε άνδρες (Α/Γ: 2-3:1) και άτομα νεαρής ηλικίας (15-35 ετών). Η IgA νεφροπάθεια περιγράφηκε το 1968 από τον Berger ως μια καλοήθης κατάσταση, αλλά στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι ποσοστό 15-20% των ασθενών παρουσιάζουν τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια μετά πάροδο 10 ετών από τη διάγνωση της νόσου. Η αιτιοπαθογένεια της νόσου δεν είναι γνωστή αλλά φαίνεται ότι οφείλεται σε εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgA ανοσοσφαιρίνη στο μεσάγγειο [D'Amico G 1987, Donadio JV and Grande JP 2002]. Σε πρόσφατες μελέτες έχει διαπιστωθεί διαταραχή της γαλακτοζυλίωσης της IgA1 ανοσοσφαιρίνης, αλλά ο ακριβής της ρόλος δεν έχει διευκρυνιστεί [Donadio JV and Grande JP 2002, Barratt J and Feehaly J 2005]. Οι περισσότερες περιπτώσεις χαρακτηρίζονται ως ιδιοπαθείς αλλά υπάρχουν και δευτεροπαθή αίτια της νόσου που επίσης χαρακτηρίζονται από εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης στο μεσάγγειο [Donadio JV and Grande JP 2002, Barratt J and Feehaly J 2005]. Διάφορα θεραπευτικά σχήματα (κορτικοειδή, κυτταροτοξικά φάρμακα, ιχθυέλαιο, α-μεα) έχουν χρησιμοποιηθεί με σκοπό την αναστολή ή επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου [Nolin L and Courteau M. 1999, Goumenos DS and Brown CB 2004]. 37

44 Γερόλυμος Μιλτιάδης Αιτιολογία-Ταξινόμηση IgA νεφροπάθειας (A) Ιδιοπαθής (B) Δευτεροπαθής (Νοσήματα που σχετίζονται με την εμφάνιση IgA νεφροπάθειας) [Donadio JV and Grande JP 2002] Παθήσεις του ήπατος (αλκοολισμός, πρωτοπαθής χολική ή κρυψιγενής κίρρωση) Παθήσεις του εντέρου (κοιλιοκάκη, χρόνια ελκώδης κολίτιδα, νόσος Crohn) Παθήσεις δέρματος ( ερπητόμορφος δερματίτιδα, ψωρίαση) Παθήσεις βρόγχων-πνευμόνων (σαρκοείδωση, ιδιοπαθής πνευμονική αιμοσιδήρωση, κυστική ίνωση, βρογχιολίτιδα εξαλειπτική) Νεοπλασίες (καρκίνος πνεύμονα, λάρυγγα, παγκρέατος, σπογγοειδής μυκητίαση) Λοιμώξεις (HIV, λέπρα) Συστηματικές ανοσολογικές διαταραχές νοσήματα (ΣΕΛ, ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος Wegener, κρυοσφαιριναιμία, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, σύνδρομο Sjogren, σύνδρομο Reiter, σύνδρομο Bechet, οικογενής θρομβοκυττοπενία) Παθογένεια Η παθογένεια παραμένει άγνωστη αλλά φαίνεται ότι η IgA ανοσοσφαιρίνη και ειδικότερα τα πολυμερή της συμμετέχουν στην εμφάνιση της νόσου. Η υποτροπή της νόσου μετά από νεφρική μεταμόσχευση υποδηλώνει ότι η βασική διαταραχή εντοπίζεται στο ανοσοποιητικό σύστημα και όχι στους νεφρούς. Παρά το γεγονός ότι υψηλό ποσοστό των ασθενών (περίπου 50%) παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα IgA ανοσοσφαιρίνης στον ορό, τα επίπεδα αυτά δε συσχετίζονται με τη δραστηριότητα της νόσου. Η IgA νεφροπάθεια δεν εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα IgA ανασοσφαιρίνης (πχ. ασθενείς με IgA μυέλωμα). Φαίνεται ότι απαιτούνται ειδικές φυσικοχημικές μεταβολές στο μόριο της για να αποκτήσει ιδιότητες που ευνοούν την εναπόθεσή της στο μεσάγγειο [Donadio JV and Grande JP 2002, Barratt J and Feehaly J 2005]. Η εναπόθεση πολυμερών της IgA ανοσοσφαιρίνης και ειδικότερα του τύπου IgA1 (piga1) στο μεσάγγειο συνήθως 38

45 Εισαγωγή ακολουθείται από φλεγμονώδη αντίδραση και έχει ως συνέπεια την εμφάνιση σκληρυντικών αλλοιώσεων [Barratt J and Feehaly J 2005]. Η ύπαρξη οικογενών περιπτώσεων και η παρουσία αυξημένων επιπέδων IgA ανοσοσφαιρίνης του ορού και αυξημένης παραγωγής της IgA από καλλιέργειες Β κυττάρων, σε άτομα που δεν έχουν νόσο αλλά ανήκουν στην ίδια οικογένεια με ασθενείς, αποτελούν σημαντικές ενδείξεις για την παρουσία γενετικής προδιάθεσης στην εκδήλωση της νόσου. Παρά το γεγονός ότι το γονίδιο 6q22-23 φαίνεται ότι ενέχεται, συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί ή άλλα υπεύθυνα γονίδια για την εμφάνιση της νόσου δεν έχουν αναγνωριστεί [Chavari AG et al. 2000]. Ανοσοσφαιρίνη IgA - εναπόθεση στο μεσάγγειο - IgA νεφροπάθεια Στον άνθρωπο ανιχνεύονται δύο τύποι της IgA ανοσοσφαιρίνης, η IgA1 και η IgA2. Τα πλασματοκύτταρα της γαστρεντερικής και της αναπνευστικής οδού παράγουν IgA1 και IgA2, ενώ τα των μυελού οστών, λεμφαδένων και σπληνός παράγουν IgA1. Η IgA ανοσοσφαιρίνη που φυσιολογικά ευρίσκεται στην κυκλοφορία προέρχεται σχεδόν αποκλειστικά από το μυελό των οστών και είναι κατά 90% IgA1. Η εμφάνιση επεισοδίων μακροσκοπικής αιματουρίας μετά από ιογενείς λοιμώξεις είχε αρχικά θέσει την υποψία συμμετοχής του ανοσοποιητικού συστήματος των βλεννογόνων στην παραγωγή της IgA ανοσοσφαιρίνης. Η ενεργοποίηση του συστήματος αυτού μετά από λοίμωξη φαίνεται ότι οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή πολυμερών IgA1 ανοσοσφαιρίνης από το μυελό των οστών [Rantala I et al. 2001]. Πιθανολογείται ότι στους ασθενείς με IgA νεφροπάθεια δεν είναι επαρκής η εξουδετέρωση υπεύθυνων αντιγόνων από το βλεννογονικό ανοσοποιητικό σύστημα με συνέπεια την εμφάνιση υποτροπιαζουσών λοιμώξεων και την επιμονή του αντιγονικού ερεθισμού. Μηχανισμός σχηματισμού αυτοαντισωμάτων Στα σπειράματα των ασθενών ανιχνεύεται αποκλειστικά IgA1 ανοσοσφαιρίνη. Για την εναπόθεση αυτή ενοχοποιούνται διάφοροι παράγοντες, ο κυριότερος των οποίων είναι η παθολογική γαλακτοζυλίωση της IgA1 ανοσοσφαιρίνης και η μειωμένη περιεκτικότητα του μορίου της σε σιαλικό οξύ. Η IgA1 ανοσοσφαιρίνη είναι μια γλυκοπρωτεΐνη στο μόριο της οποίας υπάρχουν συγκεκριμένες θέσεις 39

46 Γερόλυμος Μιλτιάδης γλυκοζυλίωσης (Ο-glycosylation sites), στις οποίες συνδέεται η γαλακτόζη (Εικόνες 5 και 6). Ο υπεύθυνος μηχανισμός δεν είναι γνωστός, αλλά σχετίζεται με μειωμένη δραστηριότητα της β1,3-γαλακτοζυλ-τρανσφεράσης των Β-κυττάρων, ενζύμου το οποίο προάγει την προσθήκη γαλακτόζης στο μόριο της IgA1 ανοσοσφαιρίνης. Εικόνα 5. O-γλυκοζυλίωση της ανοσοσφαιρίνης (Ig)A1. Η IgA1 O-γλυκοζυλίωση είναι αποτέλεσμα της σταδιακής προσθήκης μονοσακχαριτών σε κατάλοιπα σερίνης ή θρεονίνης στην περιοχή σύνδεσης της βαριάς με την ελαφριά αλυσίδα του IgA1 (hinge region). Υπάρχουν εννέα πιθανές θέσεις για Ο-γλυκοζυλίωση σε κάθε μια βαριά αλυσίδα, αν και μόνο έξι μπορεί να καταλαμβάνονται κάθε φορά. Κατ 'αρχάς, μία Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc) είναι Ο-συνδεδεμένη σε υπολείμματα σερίνης ή θρεονίνης από τη δραστικότητα της Ν-ακετυλο-γαλακτοζαμινυλο-τρανσφεράσης (GalNAcT2). Η γαλακτόζη (Gal) μπορεί να είναι β1,3-συνδεδεμένη στην GalNAc. Αυτό απαιτεί τη δράση του πυρήνα της β1,3 γαλακτοζυλοτρανσφεράσης (C1GalT1) και του πυρήνα της συνοδού πρωτεΐνης της β1,3 γαλακτοζυλοτρανσφεράσης (Cosmc), η οποία εξασφαλίζει την σωστή αναδίπλωση και τη σταθερότητα του μορίου. Γαλακτόζη μπορεί ή όχι να σιαλυλιωθεί από την β2,3 σιαλυλτρανσφεράση (ST3, 2). Επιπλέον, σιαλικό οξύ (Ν-ακετυλονευραμινικό οξύ, NeuNAc) μπορεί να συνδεθεί απευθείας με την GalNAc στον ana2,6 δεσμό υπό τον έλεγχο της α2,6 σιαλυλτρανσφεράσης (ST6, 2). Η σιαλυλίωση της GalNAc θεωρείται ότι εμποδίζει την μελλοντική προσθήκη γαλακτόζης. Cys: κυστεϊνη, Pro: προλίνη, Ser: σερίνη, Thr: θρεονίνη. [Boyd JK et al. 2012] 40

47 Εισαγωγή Εικόνα 6. Δομή της IgA του ανθρώπου. a. Μονομερής μορφή της IgA1 του ανθρώπου. Κάθε βαριά αλυσίδα φέρει δύο Ν-γλυκάνες και τρεις έως έξι Ο-γλυκάνες. b. Ευθυγράμμιση των αμινοξικών αλληλουχιών της hinge region των IgA1 και IgA2 του ανθρώπου. Τα αριθμημένα αμινοξέα αποτελούν τις πέντε κοινές θέσεις σύναψης της Ο-γλυκάνης (CHO). Τα δύο βέλη αναπαριστούν τις δύο οκταπεπτιδικές επαναλήψεις που συνθέτουν την hinge region του IgA1. c. Παραλλαγές της O-γλυκάνης των κυκλοφορούντων IgA1. Οι δομές 1 και 2 είναι Ο- γλυκάνες με έλλειψη γαλακτόζης, ενώ οι δομές 3-6 αναπαριστούν τις γαλακτοζυλιωμένες μορφές με (4 6) ή χωρίς (3) σιαλικό οξύ. Σύμβολα λευκά τετράγωνα, GalNAc; κύκλοι, γαλακτόζη; ρόμβοι, σιαλικό οξύ [Novak J et al. 2012]. Κάποιοι ακόμα ερευνητές προτείνουν ότι η παρουσία υπογαλακτοζυλιωμένης IgA μπορεί να οφείλεται στη μείωση της δραστηριότητας του μορίου C1GalT1 και/ή του Cosmc ή ακόμα και στην υπερβολική γλυκοζυλίωση του μορίου GalNAc από μια 2,6 σιαλυλ-τρανσφεράση [Boyd JK et al. 2012]. Η «παθολογική» αυτή IgA1 ανοσοσφαιρίνη έχει την τάση να συσσωρεύεται, να δημιουργεί μακρομοριακές ενώσεις (πολυμερή - piga1) και να οδηγεί στην παραγωγή IgG αυτοαντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων. Η διαδικασία αυτή αποδίδεται στην αποκάλυψη νέων 41

48 Γερόλυμος Μιλτιάδης επιτόπων στο μόριο της IgA, ακριβώς λόγω της παθολογικής γαλακτοζυλίωσης, οι οποίοι δρουν ως αντιγόνα. Τα ανοσοσυμπλέγματα αυτά εν συνεχεία εναποτίθενται στο μεσάγγειο (Εικόνα 7). Εικόνα 7. Μοντέλο παθογένεσης της IgAN. Κάποια πολυμερικά IgA1 (pιgα1) που παράγονται από Β κύτταρα και πλασματοκύτταρα σε ασθενείς με IgAN έχουν έλλειψη γαλακτόζης και αναγνωρίζονται από anti glycan IgG ή IgA1 αντισώματα. Τα προκύπτοντα ανοσοσυμπλέγματα είναι πολύ ογκώδη για να εισέλθουν στον χώρο του Disse και να προσεγγίσουν τον υποδοχέα της ασιαλογλυκοπρωτεΐνης (asgp-r) στα ηπατοκύτταρα, αλλά είναι ικανά να διαπεράσουν από τις μεγαλύτερες οπές των σπειραματικών τριχοειδών του μεσαγγείου. Η εναπόθεση των συμπλεγμάτων αυτών επάγει την σπειραματική βλάβη. [Novak J et al. 2008] Η παρουσία μακρομορίων, πολυμερών της IgA1 ανοσοσφαιρίνης στον ορό που λόγω μεγέθους παγιδεύονται στο μεσάγγειο, η ύπαρξη ειδικού υποδοχέα με υψηλή συγγένεια για την υπογαλακτοζυλιωμένη IgA1 [Van Der Boog PJ et al. 2005] και η μη επαρκής κάθαρσή της από τα μεσαγγειακά κύτταρα ευθύνονται για την εναπόθεση της IgA1 στο μεσάγγειο. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι ένας υποδοχέας της τρανσφερίνης, ο CD71, έχει την ικανότητα να δεσμεύει τα πολυμερή της IgA1, ενώ ο υποδοχέας αυτός εκφράζεται έντονα από τα μεσαγγειακά κύτταρα που βρίσκονται σε διαδικασία πολλαπλασιασμού. Επιπρόσθετα, η επιτυχής δέσμευση των παθολογικά γαλακτοζυλιωμένων πολυμερών IgA1 από τους CD71 υποδοχείς των 42

49 Εισαγωγή μεσαγγειακών κυττάρων επάγει με τη σειρά της την περαιτέρω έκφραση αυτών των υποδοχέων ξεκινώντας έναν φαύλο κύκλο [Novak J et al. 2012]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η αλληλεπίδραση της υπο-γαλακτοζυλιωμένης IgA1 ανοσοσφαιρίνης με τα συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας κολλαγόνο IV, ινωδονεκτίνη και λαμινίνη οδηγεί σε περαιτέρω εναπόθεσή της στο μεσάγγειο (Εικόνα 8). Εικόνα 8. Προτεινόμενοι multi-hit μηχανισμοί που εμπλέκονται στην παθογένεια της IgA νεφροπάθειας. Αυτό το μοντέλο υποθέτει το σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων στην κυκλοφορία και την επακόλουθη εναπόθεσή τους στο μεσάγγειο. Μια εναλλακτική θεωρία υποθέτει εναποθέσεις της ανώμαλα γλυκοζυλιωμένης IgA1 στο μεσάγγειο ως λανθάνουσες εναποθέσεις οι οποίες αργότερα δεσμεύονται από νεοεμφανιζόμενα αυτοαντισώματα, με αποτέλεσμα τον in situ σχηματισμό ανοσοσυμπλέγματος. Hit 1, Αυξανόμενη παραγωγή υπο-γαλακτοζυλιωμένης IgA1 από έναν υποπληθυσμό κυττάρων που εκκρίνουν IgA1. Hit 2, Σχηματισμός αυτοαντισωμάτων με ειδικά χαρακτηριστικά στη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας που αναγνωρίζει την υπο-γαλακτοζυλιωμένη IgA1. Hit 3, Σχηματισμός παθολογικών ανοσοσυμπλεγμάτων από αυτοαντιγόνα (υπο-γαλακτοζυλιωμένη IgA1) και αυτοαντισώματα. Hit 4, Εναπόθεση παθολογικών ανοσοσυμπλεγμάτων στο μεσάγγειο, ενεργοποίηση μεσαγγειακών κυττάρων και επαγωγή της σπειραματικής βλάβης. Όλα τα παραπάνω μπορεί να ρυθμίζονται από διαφορετικούς γενετικούς τόπους, συμπεριλαμβανομένων και αυτών που πρόσφατα ταυτοποιήθηκαν από μελέτες γονιδιώματος που σχετίζονταν με τον κίνδυνο εμφάνισης IgA νεφροπάθειας [Novak J et al. 2012]. Σε καλλιέργειες μεσαγγειακών κυττάρων, η προσθήκη υπογαλακτοζυλιωμένης IgA1 από ασθενείς με IgA νεφροπάθεια, έχει ως συνέπεια τη μεταβολή του ρυθμού πολλαπλασιασμού και απόπτωσης των κυττάρων και την αύξηση της σύνθεσης 43

50 Γερόλυμος Μιλτιάδης νιτρικού οξειδίου, κυτταροκινών, στοιχείων της θεμέλιας ουσίας και ιντεγκρινών. Από in vitro μελέτες είναι γνωστό ότι η αλληλεπίδραση της μακρομοριακής IgA1 με τους υποδοχείς των μεσαγγειακών κυττάρων οδηγεί σε φαινοτυπική μεταβολή των κυττάρων αυτών προς μυoϊνοβλάστες. Τα παραπάνω αποτελούν ισχυρές ενδείξεις για συμμετοχή της υπογαλακτοζυλιωμένης IgA1 στην πρόκληση της σπειραματικής βλάβης [Van Der Boog PJ et al. 2005, Boyd JK et al. 2012]. Οι εναποθέσεις IgA στο μεσάγγειο ασθενών συχνά συνοδεύονται από την παρουσία IgG, IgM και C3, αλλά σχεδόν ποτέ από C1q. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού και αυτής της λεκτίνης και όχι της κλασικής οδού του συμπληρώματος [Rantala I et al. 2001, Van Der Boog PJ et al. 2005]. Η εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων οδηγεί σε ενεργοποίηση και παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-6, IL-15) που στη συνέχεια ενεργοποιούν την έκκριση άλλων κυτταροκινών / χημειοκινών (IL-1β, IL-8, TNF-α, MCP-1, PAF) και αυξητικών παραγόντων (PDGF, TGF-β 1, αγγειοτενσίνης ΙΙ) που καταλήγουν στη διαιώνηση της φλεγμονώδους αντίδρασης και στη μόνιμη νεφρική βλάβη [Lim CH et al. 2003]. Στο πλαίσιο αυτό έχει βρεθεί πειραματικά ότι IgA1 παθολογικά γαλακτοζυλιωμένα ανοσοσυμπλέγματα επάγουν τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων μεσαγγειακών κυττάρων σε κυτταροκαλλιέργιειες σε σχέση με τα φυσιολογικά γαλακτοζυλιωμένα μόρια της IgA1. Η IL-6 και ο PDGF προάγουν την υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων, ενώ ο TGF-β1 τη φαινοτυπική μεταβολή των κυττάρων αυτών και τη συσσώρευση της θεμέλιας ουσίας, με συνέπεια την προοδευτική εμφάνιση σπειραματικής σκλήρυνσης. Επιπρόσθετα, μεταβολές συμβατές με την παθοφυσιολογική διαδικασία της επιθηλιο μεσεγχυματικής μετάπτωσης έχουν παρατηρηθεί σε καλλιέργειες ποδοκυττάρων μετά από επώαση με IgA1 που έχει απομονωθεί από ασθενείς με IgAN [Wang C et al. 2012]. Ιστολογική εικόνα Οπτικό μικροσκόπιο Παρατηρείται ηπίου, μέτριου ή σοβαρού βαθμού υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων και εστιακή ή διάχυτη αύξηση της θεμέλιας ουσίας (Εικόνα 9). Συνήθως 44

51 Εισαγωγή πρόκειται για διάχυτη και ολοσπειραματική βλάβη αλλά μπορεί να είναι και εστιακή, τμηματική. Ενίοτε υπάρχουν μηνοειδείς σχηματισμοί. Συχνά συνυπάρχει διήθηση του διάμεσου ιστού με φλεγμονώδη κύτταρα και ατροφία σωληναριακών κυττάρων. Η βαρύτητα των ιστολογικών αλλοιώσεων ποικίλει σύμφωνα με την ταξινόμηση του Hass η οποία περιγράφεται παρακάτω [Haas M. 1997, Haas M. 2005]. Εικόνα 9. Ιστολογικές αλλοιώσεις IgA νεφροπάθειας στο οπτικό μικροσκόπιο: χαρακτηριστική εικόνα υπερπλασίας του μεσαγγείου (IgA Nephropathy and Schönlein- Henoch Purpura, Ταξινόμηση κατά Hass Υποκατηγορ α Ι: IgA νεφροπ θεια με ελ χιστες αλλοιώσεις Χαρακτηρίζεται από φυσιολογικό αριθμό μεσαγγειακών κυττάρων (όχι άνω των 4 κυττάρων ανά μεσαγγειακή περιοχή), απουσία τμηματικών σκληρυντικών ή νεκρωτικών αλλοιώσεων και μηνοειδών σχηματισμών με παρουσία μικρού βαθμού αύξησης της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας. Συνήθως δεν υπάρχει σωληναριακή ατροφία, διάμεση ίνωση ή φλεγμονή του διάμεσου χώρου. Υποκατηγορ α II: IgA νεφροπ θεια με ιστολογικ χαρακτηριστικ εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης Χαρακτηρίζεται από την παρουσία εστιακής σκλήρυνσης με ή χωρίς υαλίνωση και τμηματική εξάλειψη του σπειραματικού τριχοειδούς, σε τουλάχιστον ένα σπείραμα. Δεν παρατηρείται αύξηση του αριθμού των μεσαγγειακών κυττάρων αλλά υπάρχει αύξηση της θεμέλιας ουσίας σε μερικά ή όλα τα σπειράματα. Οι αλλοιώσεις του 45

52 Γερόλυμος Μιλτιάδης σωληναριοδιάμεσου χώρου ποικίλουν σε βαρύτητα και αντανακλούν αυτή των σπειραματικών αλλοιώσεων. Υποκατηγορ α III: Εστιακή υπερπλαστική IgA νεφροπ θεια Πρόκειται για τη συχνότερη υποκατηγορία (40-50% των περιπτώσεων) στην οποία διαπιστώνονται υπερπλασία μεσαγγειακών κυττάρων, ενδοτριχοειδική υπερπλασία και ενίοτε μηνοειδείς σχηματισμοί. Η βαρύτητα των ιστολογικών αλλοιώσεων ποικίλει από την παρουσία ήπιας, εστιακής τμηματικής μεσαγγειακής υπερπλασίας μέχρι την εμφάνιση εστιακής σπειραματονεφρίτιδας με τμηματική ενδοτριχοειδική υπερπλασία και παρουσία υπερκυτταρικών σπειραμάτων με ή χωρίς μηνοειδείς σχηματισμούς. Η αύξηση του αριθμού των κυττάρων (μεσαγγειακών ή ενδοτριχοειδικών) ή οι μηνοειδείς σχηματισμοί υπάρχουν σε < 50% των σπειραμάτων της βιοψίας, εξαιρουμένων των ολικά σκληρυμένων. Οι αλλοιώσεις του σωληναριοδιάμεσου χώρου είναι συνήθως ήπιες σε περιπτώσεις με ήπια μεσαγγειακή υπερλαστική ΣΝ αλλά είναι πιο σοβαρές επί παρουσίας σημαντικών αλλοιώσεων στα σπειράματα. Υποκατηγορ α IV: Δι χυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρ τιδα Χαρακτηρίζεται από ποικιλομορφία των ιστολογικών αλλοιώσεων με ηπιότερη την εικόνα της διάχυτης υπερπλασίας του μεσαγγείου χωρίς την παρουσία σκληρυντικών/νεκρωτικών αλλοιώσεων ή μηνοειδών σχηματισμών. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων συνυπάρχει εστιακή ή διάχυτη ενδοτριχοειδική υπερπλασία και σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών (περίπου 60%) υπάρχουν κυτταρικοί ή ινοκυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί σε ένα ή περισσότερα σπειράματα. Η αύξηση του αριθμού των κυττάρων (μεσαγγειακών ή ενδοτριχοειδικών), οι μηνοειδείς σχηματισμοί ή οι νεκρωτικές αλλοιώσεις υπάρχουν σε > 50% των σπειραμάτων της βιοψίας, εξαιρουμένων των ολικά σκληρυμένων. Οι αλλοιώσεις του σωληναριοδιάμεσου χώρου ποικίλουν σε βαρύτητα. Ατροφία των ουροφόρων σωληναρίων παρατηρείται σε έκταση > 20% της επιφάνειας της βιοψίας. Υποκατηγορ α V: Προχωρημένη σκληρυντική νεφροπ θεια Χαρακτηρίζεται από την παρουσία ολοσπειραματικής σκλήρυνσης σε > 40% σπειραμάτων και σωληναριακής ατροφίας σε > 40% της επιφάνειας της βιοψίας. 46

53 Εισαγωγή Δεδομένου ότι οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν υπέρταση συνυπάρχουν και αλλοιώσεις των αγγείων όπως πάχυνση και υαλίνωση των αρτηριολίων. Η πιο πρόσφατη ταξινόμηση των ιστολογικών αλλοιώσεων (ταξινόμηση κατά Oxford) φαίνεται ότι είναι απλούστερη και συσχετίζεται καλύτερα με την κλινική πορεία των ασθενών (Πίνακας 2) [Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, et al. 2009]. Ταξινόμηση κατά Oxford Πίνακας 2. Ταξινόμηση κατά Oxford Μεταβλητή Ορισμός Σκορ Μεσαγγειακή κυτταροβρίθεια Εστιακή σπειραματοσκλήρυνση <4 μεσαγγειακά κύτταρα/μεσαγγειακή περιοχή = μεσαγγειακά κύτταρα/μεσαγγειακή περιοχή = μεσαγγειακά κύτταρα/μεσαγγειακή περιοχή = 2 > 8 μεσαγγειακά κύτταρα/μεσαγγειακή περιοχή = 3 Το τελικό σκορ προκύπτει από το μέσο όρο όλων των σπειραμάτων Οιοδήποτε τμήμα της αγκύλης που παρουσιάζει σκλήρυνση Μ0 < 0,5 Μ1 > 0,5 S0 - απούσα S1 - παρούσα Ενδοτριχοειδική κυτταροβρίθεια Σωληναριακή ατροφία / διάμεση ίνωση Αυξημένος αριθμός κυττάρων εντός του αυλού των σπειραματικών τριχοειδών που προκαλεί στένωσή του Ποσοστό της φλοϊικής περιοχής που παρουσιάζει σωληναριακή ατροφία ή διάμεση ίνωση (λαμβάνεται υπ όψιν το μεγαλύτερο ποσοστό) Ε0 - απούσα Ε1 - παρούσα 0-25% - Τ % - Τ1 >50% - Τ2 Ανοσοφθορισμός Χαρακτηριστικό εύρημα είναι η παρουσία μεσαγγειακών IgA εναποθέσεων σε όλα τα σπειράματα (Eικόνα 10). Παρουσία του C3 στοιχείου του συμπληρώματος και των IgG, IgM ανοσοσφαιρινών ανευρίσκονται στο 95% και 50% των περιπτώσεων αντίστοιχα [Haas M 2005]. Εναποθέσεις των C1q και C4, στοιχείων που δείχνουν 47

54 Γερόλυμος Μιλτιάδης ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συμπληρώματος, συνήθως δεν ανευρίσκονται στο μεσάγγειο ασθενών με IgA νεφροπάθεια. Παρουσία IgA ανοσοσφαιρίνης στο τοίχωμα του σπειραματικού τριχοειδούς διαπιστώνεται σε ποσοστό μέχρι 40% των ασθενών. Εικόνα 10. Εξέταση ανοσοφθορισμού σε IgA νεφροπάθεια (http://library.med.utah.edu/) Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Πυκνές, ομοιογενείς και κοκκώδεις εναποθέσεις εντοπίζονται στο μεσάγγειο και παραμεσαγγειακό χώρο αλλά και σε μικρότερο βαθμό στα τοιχώματα των σπειραματικών τριχοειδών (Eικόνα 11). Εικόνα 11. Εικόνα IgA νεφροπάθειας στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: ανοσοεναποθέσεις στη περιοχή του μεσαγγείου (http://www.fondazionedamico.org/biopsiarenale_atlas/prim/ Iga/iga.htm) 48

55 Εισαγωγή Κλινική εικόνα Η νόσος εκδηλώνεται με τα παρακάτω συμπτώματα : επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας που εμφανίζονται εντός ωρών από την εκδήλωση ιογενούς λοίμωξης, που συνήθως είναι λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα). Η εκδήλωση αυτή αφορά στο 40% των περιπτώσεων και παρατηρείται συνηθέστερα σε άτομα ηλικίας κάτω των 30 ετών. ασυμπτωματική μικροσκοπική αιματουρία με λευκωματουρία που συνήθως είναι < 2 g/24h. Πρόκειται για εκδήλωση της νόσου που παρατηρείται στο 30-40% των περιπτώσεων και εμφανίζεται σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα. νεφρωσικό σύνδρομο (5-10% των περιπτώσεων) οξεία νεφρική ανεπάρκεια (5% των περιπτώσεων), η οποία οφείλεται είτε σε οξεία σωληναριακή βλάβη επί παρουσίας σοβαρού βαθμού μακροσκοπικής αιματουρίας, είτε σε ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα αρτηριακή υπέρταση Πρόγνωση Η κλινική πορεία των ασθενών με IgA νεφροπάθεια σχετίζεται με την παρουσία ή μη ορισμένων προδιαθεσικών παραγόντων. Οι παρακάτω αναφερόμενοι παράγοντες έχουν συσχετιστεί με δυσμενή πρόγνωση και εξέλιξη της νόσου προς χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. άρρεν φύλο, μεγάλη ηλικία αρτηριακή υπέρταση κατά τη διάγνωση και κατά τη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης βαριά λευκωματουρία (> 2 g/24h) κατά τη διάγνωση και > 1 g/24h μετά από 1 έτος παρακολούθησης έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάγνωση απουσία επεισοδίων μακροσκοπικής αιματουρίας γονότυπος DD του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ΙΙ σοβαρού βαθμού μεσαγγειακή υπερπλασία και παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στα σπειράματα 49

56 Γερόλυμος Μιλτιάδης σημαντικού βαθμού ίνωση και έντονη παρουσία ινοβλαστών στο διάμεσο νεφρικό χώρο επέκταση των ανοσοεναποθέσεων κατά μήκος της τριχοειδικής αγκύλης του σπειράματος Η εφαρμογή πολυπαραγοντικής ανάλυσης έχει αναδείξει ως πλέον σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες την παρουσία έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, αρτηριακής υπέρτασης και βαριάς λευκωματουρίας κατά τη διάγνωση της νόσου, τη διατήρηση αυξημένης αρτηριακής πίεσης και την επιμονή της λευκωματουρίας κατά τη διάρκεια παρακολούθησης και την παρουσία σημαντικού βαθμού σπειραματοσκλήρυνσης και ίνωσης του διάμεσου ιστού στη βιοψία νεφρού [D Amico G. 2004, Coppo R and D Amico G. 2005]. Η δεκαετής νεφρική επιβίωση των ασθενών με ΙgΑ νεφροπάθεια κυμαίνεται μεταξύ 80 και 87%, ενώ 20 χρόνια μετά τη διάγνωση της νόσου 25-30% των περιπτώσεων έχουν την ανάγκη υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας [D'Amico G. 1992]. Θεραπεία Διάφορα θεραπευτικά σχήματα με κορτικοειδή, κυτταροτοξικά φάρμακα, ιχθυέλαιο και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-μεα) έχουν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια με σκοπό τη μακροχρόνια διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας και τη μείωση της λευκωματουρίας. Η ενδεδειγμένη θεραπευτική προσέγγιση, παραμένει υπό συζήτηση παρά την εφαρμογή πολλών θεραπευτικών σχημάτων. Είναι γενικά αποδεκτό ότι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ηπίου βαθμού λευκωματουρία (< 1 g/24h) και ήπιες ιστολογικές αλλοιώσεις, χρειάζονται μόνο παρακολούθηση ενώ ασθενείς με σοβαρού βαθμού λευκωματουρία, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας και μέτριας βαρύτητας ιστολογικές αλλοιώσεις είναι οι κατάλληλοι υποψήφιοι για τη λήψη ανοσοκατασταλτικής αγωγής [Donadio JV and Grande JP 2002]. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει α-μεα ή /και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και/ή λευκωματουρία 1-2 g/24h. Η χορήγηση κορτικοειδών ενδείκνυνται σε ασθενείς που συνεχίζουν να 50

57 Εισαγωγή παρουσιάζουν λευκωματουρία > 1 g/24h παρά τη χρήση α-μεα ή ARBs και τη ρύθμιση της ΑΠ σε επίπεδα < 125/75 mmhg και ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού λευκωματουρία (> 3 g/24h) ή έντονη υπερπλασία του μεσαγγείου και παρουσία υψηλού δείκτη δραστηριότητας της νόσου στη νεφρική βιοψία. Το ιχθυέλαιο μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας και αλλοιώσεις χρόνιας νόσου στη νεφρική βιοψία, όπου η χορήγηση κορτικοειδών δεν έχει ευεργετική επίδραση. Συνδυασμός κορτικοειδών με κυτταροτοξικά φάρμακα χορηγείται κυρίως σε ασθενείς με ταχέως επιδεινούμενη κλινική πορεία. Συστάσεις θεραπευτικής αγωγής στην IgA Νεφροπάθεια (KDIGO 2012) Αντιπρωτεϊνουρική και αντιυπερτασική αγωγή Προτείνεται η μακροχρόνια χορήγηση α-μεα ή ARB όταν η πρωτεϊνουρία είναι > 1 g/24h με σταδιακή αύξηση της χορηγούμενης δοσολογίας με βάση το επίπεδο της αρτηριακής πίεσης. Συστήνεται η σταδιακή αύξηση της χορηγούμενης δοσολογίας των α-μεα ή ARB με στόχο επίπεδα πρωτεϊνουρίας < 1 g/24h. Τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης πρέπει να είναι για τους ασθενείς με πρωτεϊνουρία < 1 g/24h, 130/80 mmhg και 125/75 mmhg όταν η αρχική πρωτεϊνουρία βρίσκεται σε επίπεδα > 1 g/24h. Κορτικοστεροειδή Συστήνεται οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1 g/24h, παρά τη χορήγηση επαρκούς υποστηρικτικής αγωγής (α-μεα ή ARB και ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης) και επίπεδο GFR > 50 ml/min/1,73m 2 να λαμβάνουν αγωγή με κορτικοστεροειδή για διάστημα 6 μηνών. Τα στοιχεία που υποστηρίζουν ότι η χορήγηση αγωγής με κορτικοστεροειδή προσφέρει κάποιο επιπλέον όφελος στην υποστηρικτική αγωγή είναι χαμηλής ποιότητας. Επίσης, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χορήγηση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με GFR < 50 ml/min/1,73m 2. Ενώ, βάση των υπαρχόντων στοιχείων δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Ωστόσο, υπάρχουν δύο κυρίαρχα σχήματα που 51

58 Γερόλυμος Μιλτιάδης χρησιμοποιούνται διεθνώς χωρίς σοβαρές παρενέργειες και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Πίνακας 3. Πρωτόκολλα Pozzi και Manno. Πρωτόκολλο Pozzi C. i.v. bolus 1 g methylprednisolone για 3 ημέρες κάθε μήνα στους μήνες 1, 3, και 5, που ακολουθείται από του στόματος αγωγή σε δόση 0,5 mg/kg παρ ημέρα για 6 μήνες. Πρωτόκολλο Μanno C. Σχήμα διάρκειας 6 μηνών με χορήγηση από του στόματος prednisone σε αρχική δόση 0,8 1,0 mg/kg/d για 2 μήνες και στη συνέχεια μείωση κατά 0,2 mg/kg/d το μήνα για τους υπόλοιπους 4 μήνες. Άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Συστήνεται να μη συγχορηγούνται κορτικοστεροειδή με κυκλοφωσφαμίδη ή αζαθειοπρίνη στους ασθενείς με IgAN εκτός της περίπτωσης ταχέως εξελισσόμενης IgAN με μηνοειδείς σχηματισμούς και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Επίσης, δεν πρέπει να χορηγείται ανοσοκατασταλτική αγωγή σε ασθενείς με επιδεινωμένη νεφρική λειτουργία (GFR < 30 ml/min/1,73m 2 ) εκτός της περίπτωσης της RPGN. Τέλος, δεν συνιστάται η χορήγηση mycophenolate mofetil (MMF) στην IgAN. Ιχθυέλαιο Συστήνεται η χορήγηση ιχθυελαίου στη θεραπευτική αγωγή της IgAN στην περίπτωση επίμονης λευκωματουρίας >1 g/d, παρά την τουλάχιστον 3 έως 6 μηνών βέλτιστα τιτλοποιημένη υποστηρικτική αγωγή. Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες Δεν συνιστάται η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων σε ασθενείς με IgAN. Αμυγδαλεκτομή Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες που να δικαιολογούν τη σύσταση αμυγδαλεκτομής. Εν τούτοις, αμυγδαλεκτομή μπορεί να ενδείκνυται σε ασθενείς με IgAN οι οποίοι παρουσιάζουν υποτροπιάζοντα επεισόδια αμυγδαλίτιδας. 52

59 Εισαγωγή IgAN με παρουσία μηνοειδών σχηματισμών Ως ταχέως εξελισσόμενη IgAN ορίζεται η IgAN με παρουσία μηνοειδών σχηματισμών άνω του 50% των σπειραμάτων στη νεφρική βιοψία σε συνδυασμό με ταχέως επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία. Η αντιμετώπιση της περίπτωσης αυτής πρέπει να είναι άμεση και να περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή και κυκλοφωσφαμίδη σε σχήμα ανάλογο αυτού που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση των ANCA (+) αγγειϊτίδων. Η IgAN με μηνοειδείς σχηματισμούς έχει κακή πρόγνωση, ενώ το 42% περίπου των ασθενών εάν δε λάβουν αγωγή οδηγείται σε ΤΣΝΑ στους 36 μήνες [KDIGO 2012, Εικόνα 14] Εικόνα 14. Θεραπευτικές αρχές στην κλινική πράξη [Floege J and Eitner F 2011]. 53

60 Γερόλυμος Μιλτιάδης ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙV ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΚΑΙ ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ A. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Η νεφρική βλάβη που προκαλείται από ανοσολογικά, μεταβολικά ή αιμοδυναμικά αίτια εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία, μικροσκοπική ή μακροσκοπική αιματουρία, και ενδεχομένως έκπτωση νεφρικής λειτουργίας και αρτηριακή υπέρταση. Στη διαδικασία εξέλιξης της βλάβης συμμετέχουν διάφορα είδη κυττάρων, όπως ενδοθηλιακά, μεσαγγειακά, επιθηλιακά κύτταρα του νεφρικού ιστού και ινοβλάστες που ενεργοποιούμενα κάτω από την επίδραση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων αλλάζουν φαινότυπο και χαρακτηριστικά [Johnson RJ 1994, Segerer S et al. 2000]. Οι μηχανισμοί που ενέχονται στις διαδικασίες αυτές ποικίλουν αλλά τελικά οδηγούν μέσω μιας κοινής παθοφυσιολογικής οδού στην εμφάνιση σκληρυντικών αλλοιώσεων στα σπειράματα. Παράλληλα με τη σπειραματική βλάβη εξελίσσεται και η βλάβη του διαμεσοσωληναριακού χώρου που οδηγεί σε ίνωση του διάμεσου ιστού. Στη συνέχεια περιγράφονται οι παράγοντες και οι μηχανισμοί που οδηγούν στη σπειραματοσκλήρυνση και στην ίνωση του διάμεσου ιστού. 1. Μηχανισμοί σπειραματικής βλάβης Η σπειραματοσκλήρυνση αποτελεί το τελικό αποτέλεσμα της προϊούσας σπειραματικής βλάβης ανεξάρτητα από την αιτιολογία της. Στη διαδικασία αυτή συμμετέχουν ενδοθηλιακά, επιθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα του σπειράματος, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, αιμοπετάλια και κύτταρα με προέλευση από το μυελό των οστών. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και της διαδικασίας φλεγμονής, πολλαπλασιασμού και απόπτωσης των κυττάρων συμμετέχει επίσης στην εξέλιξη της βλάβης Ενδοθηλιακά κύτταρα του σπειράματος Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν βασικά δομικά στοιχεία του σπειράματος. Παράγουν αγγειοδιασταλτικές ουσίες όπως το οξείδιο του αζώτου (νιτρικό οξείδιο), 54

61 Εισαγωγή η προστακυκλίνη και το C τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο αλλά και αγγειοσυσπαστικές ουσίες στις οποίες περιλαμβάνονται η θρομβοξάνη Α2, οι ενδοθηλίνες, η αγγειοτενσίνη ΙΙ και οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Επιπλέον, παράγουν ουσίες που συμμετέχουν στη φλεγμονώδη αντίδραση όπως τα μόρια προσκόλλησης (ICAM 1, VCAM 1), η E σελεκτίνη και ο πυρηνικός παράγοντα κβ (NF κb), και παράγοντες που ενέχονται στην αιμόσταση όπως ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου, ο παράγοντας von Willebrand και άλλα μόρια [Malyszko J 2010]. Βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων προκαλεί ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης (RAS), αύξηση της παραγωγής TNF α και αύξηση της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης. Αποτέλεσμα των διεργασιών αυτών είναι η αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου με συνέπεια την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας. Σε ορισμένες σπειραματονεφρίτιδες παρατηρείται εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στην υπενδοθηλιακή περιοχή η οποία ακολουθείται από ενεργοποίηση του συμπληρώματος και σχηματισμό του συμπλέγματος C5 b Ποδοκύτταρα Τα ποδοκύτταρα αποτελούν πλήρως διαφοροποιημένα επιθηλιακά κύτταρα που εμβρυολογικά προέρχονται από το μεσέγχυμα. Διαθέτουν ειδικά ανατομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά καθώς με τις ποδοειδείς προσεκβολές τους σχηματίζουν τις διηθητικές σχισμές. Στο σώμα κάθε ποδοκυττάρου υπάρχουν μικροϊνίδια ακτίνης τα οποία συνδέονται με άλλες δομικές πρωτεΐνες (συναπτοποδίνη και α ακτινίνη 4) που είναι απαραίτητες για τη διατήρηση της δομής του ποδοκυττάρου. Τα ποδοκύτταρα φέρουν αρνητικό φορτίο διότι η εξωτερική τους επιφάνεια καλύπτεται από ανιονικές πρωτεΐνες όπως η ποδοκαλυξίνη, η ποδοενδίνη και η ποδοπλανίνη. Τα ποδοκύτταρα προσφύονται στην υποκείμενη βασική μεμβράνη του σπειραματικού τριχοειδούς μέσω της α3β1 ιντεγκρίνης και των α και β δυστρογλυκανών. Οι διηθητικές σχισμές, που εντοπίζονται μεταξύ των ποδοειδών προσεκβολών και αποτελούν μέρος του φραγμού του σπειραματικού τριχοειδούς, αποτελούνται από πρωτεΐνες που παράγονται στα ποδοκύτταρα όπως η νεφρίνη, η ποδοκίνη, η CD2AP, η FAT1, ZO 1 και άλλες (Εικόνα 15) [Jefferson JA 2011]. 55

62 Γερόλυμος Μιλτιάδης Κυτταροσκελετός ακτίνης Συναπτοποδίνη Εικόνα 15. Δομή της διηθητικής σχισμής [Jefferson JA 2011]. Βλάβη των ποδοκυττάρων μπορεί να προκύψει από συγγενή, κληρονομικά και επίκτητα αίτια. Ανεξάρτητα όμως από την αιτία της βλάβης παρατηρείται σύντηξη των ποδοειδών προσεκβολών και πρωτεϊνουρία. Έως πρόσφατα υποστηριζόταν ότι τα ποδοκύτταρα δεν εμφανίζουν ικανότητα αναγέννησης. Ωστόσο, φαίνεται ότι αυτό είναι εφικτό τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό και εν μέρει καθορίζει το τελικό αποτέλεσμα της σπειραματικής βλάβης [Shankland SJ 2006]. Βλαστοκύτταρα ή προγονικά των ποδοκυττάρων κύτταρα που ανευρίσκονται εντός της κάψας του Bowman, εκφράζουν στην επιφάνειά τους τα μόρια CD24 και CD133 και διαθέτουν την ικανότητα διαφοροποίησης προς νέο ποδοκύτταρα ή εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα [Lasagni L and Romagnani P 2010]. Υποστηρίζεται λοιπόν ότι η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ πολλαπλασιαστικών και προ/αντι αποπτωτικών μηχανισμών των ποδοκυττάρων μετά από ένα αρχικό βλαπτικό ερέθισμα καθορίζει την πορεία προς τη σπειραματοσκλήρυνση [Shankland SJ 2006]. Παράγοντες που προάγουν την αποπτωτική διαδικασία και παράγονται κατά την εξέλιξη διαφόρων σπειραματοπαθειών είναι οι : TGF β, SMAD 7, αγγειοτενσίνη ΙΙ, παράγοντας p21, ρίζες οξυγόνου κ.ά. Χαρακτηριστικό είναι επίσης το γεγονός ότι τα κύτταρα αυτά κάτω από συνθήκες αυξημένης παραγωγής TGF β, όπως συμβαίνει στις σπειραματοπάθειες, παράγουν εξωκυττάρια θεμέλια ουσία η οποία συσσωρεύεται στο σπείραμα. [Lasagni L and Romagnani P 2010]. 56

63 Εισαγωγή 1.3. Μεσαγγειακά κύτταρα Τα μεσαγγειακά κύτταρα έχουν σημαντικό δομικό και λειτουργικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής και λειτουργίας του σπειράματος. Κατά την εξέλιξη της σπειραματικής βλάβης, οιασδήποτε αιτιολογίας, τα μεσαγγειακά κύτταρα μπορεί να υποστούν λύση ή απόπτωση αλλά μπορεί και να συμμετέχουν στη διαδικασία επούλωσης ή επιδείνωσης της βλάβης με αποτέλεσμα την εμφάνιση σκλήρυνσης. Οι παράγοντες που καθορίζουν την εκάστοτε πορεία της σπειραματικής βλάβης δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως αλλά ενδεχομένως σχετίζονται με την ένταση της βλάβης και τη χρονιότητα του ερεθίσματος που την προκαλεί [Wynn TA 2008]. Η συμμετοχή των μεσαγγειακών κυττάρων στην εξέλιξη της σπειραματικής βλάβης γίνεται μέσω υπερπλασίας και αλλαγής του φαινοτύπου τους. Ειδικότερα, έχει διαπιστωθεί ότι ο αυξητικός παράγων της μεταμόρφωσης-β 1 (TGF β 1 ), προκαλεί την έκφραση της α ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-sma) από τα μεσαγγειακά κύτταρα και τη μετατροπή τους σε κύτταρα με χαρακτηριστικά μυοϊνοβλαστών [Schnaper HW et al. 2003, Alpers CE et al. 1992]. Έντονη παρουσία α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών έχει παρατηρηθεί στα μεσαγγειακά κύτταρα πειραματοζώων με αντί-thy-1 σπειραματονεφρίτιδα κατά τη φάση αποκατάστασης της βλάβης [Bagchus WM et al. 1986, Floege J et al. 1991]. Ο ίδιος φαινότυπος των μεσαγγειακών κυττάρων έχει περιγραφεί σε πειραματόζωα και σε ασθενείς με υπερπλαστικές αλλοιώσεις στα σπειράματα, αλλά και σε περιπτώσεις με σπειραματική σκλήρυνση [Johnson RJ 1994, El Nahas AM 1996]. Οι μυοϊνοβλάστες είναι κύτταρα με μικτές ιδιότητες λείων μυϊκών κυττάρων και ινοβλαστών και εμφανίζονται σε διάφορα στάδια εξέλιξης της βλάβης [Gabbiani G 1992, Zhang G et al. 1995]. Τα κύτταρα αυτά έχουν την ικανότητα να μεταναστεύουν σε περιοχές σπειραματικής βλάβης και κάτω από την επίδραση κυτταροκινών, της αγγειοτενσίνης ΙΙ, εικοσανοειδών και αυξητικών παραγόντων όπως ο PDGF (plateletderived growth factor), ο FGF (fibroblast growth factor) και ο TGF β 1 παράγουν συστατικά της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (κολλαγόνο τύπου Ι και IV, φιμπρονεκτίνη κλπ), και προάγουν την ίνωση και τη σπειραματοσκλήρυνση [Schnaper HW et al. 2003]. Ο ρόλος τους είναι σημαντικός στη διαδικασία 57

64 Γερόλυμος Μιλτιάδης επούλωσης και αποκατάστασης των διαφόρων ιστικών βλαβών αλλά και στην εξέλιξη της βλάβης σε ίνωση [Gabbiani G 1992, Desmouliere A et al. 1993]. Δεν είναι σαφές σε ποιες περιπτώσεις η παρουσία α-sma(+) κυττάρων στα σπειράματα σχετίζεται με επούλωση και ίαση και σε ποιές με εξέλιξη της βλάβης προς σκλήρυνση. 2. Μηχανισμοί βλάβης του διαμεσο-σωληναριακού χώρου Η ανάπτυξη σκλήρυνσης στα σπειράματα συνοδεύεται από παρουσία σημαντικών αλλοιώσεων στο διάμεσο ιστό (φλεγμονώδης διήθηση και ίνωση του διάμεσου χώρου), στα ουροφόρα σωληνάρια (ατροφία σωληναρίων) και στα αγγεία (υαλίνωση του τοιχώματος των αρτηριδίων) [Nath KA 1998]. Στη διαδικασία αυτή συμμετέχουν παράγοντες που προέρχονται είτε από τα σπειράματα, είτε από τον περισπειραματικό χώρο [Gabbiani G 1992]. Οι αυξητικοί παράγοντες, κατά κύριο λόγο ο TGF-β 1, ενέχονται στην ενεργοποίηση μυοϊνοβλαστών που εκφράζουν α- SMA [Fan JM et al. 1999, Schlondorff DO 2008] και που ανευρίσκονται στο διάμεσο νεφρικό ιστό και ειδικότερα σε περισπειραματικές και περισωληναριακές περιοχές [Schlondorff DO 2008, El Nahas AM 2003]. Η έντονη παρουσία των α-sma(+) κυττάρων αποτελεί δυσμενή προγνωστικό δείκτη για διάφορους τύπους σπειραματικής βλάβης, τόσο σε πειραματόζωα, όσο και στον άνθρωπο [Zhang G et al. 1995, Goumenos D et al. 1994]. Κάτω από την επίδραση αυξητικών και προ ινωτικών παραγόντων τα επιθηλιακά κύτταρα των σωληναρίων εμφανίζουν μια ιδιαίτερη αλλαγή του φαινοτύπου τους που ονομάζεται επιθηλιο μεσεγχυματική μετάπτωση (ΕΜΤ) [El Nahas Μ 2006]. Η μεταλλαγή αυτή των επιθηλιακών κυττάρων περιλαμβάνει συγκεκριμένα χαρακτηριστικά όπως η απώλεια της ικανότητας προσκόλλησης των κυττάρων μεταξύ τους αλλά και με τη υποκείμενη βασική μεμβράνη, η απώλεια της πολικότητας και η ικανότητα τους να μεταναστεύουν και να παράγουν αυξημένη ποσότητα εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας [Burns WC and Thomas MC 2010]. Επιπλέον, η έκφραση ειδικών δεικτών που φυσιολογικά εκφράζουν τα επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα, όπως η Ε cadherin, ΖΟ 1 περιορίζεται και τα μεταλλαγέντα αυτά κύτταρα αρχίζουν να εκφράζουν χαρακτηριστικούς δείκτες μυοϊνοβλαστών όπως η α ακτίνη των λείων μυϊκών ινών και η βιμεντίνη [Liu Υ 2004]. 58

65 Εισαγωγή Η ΕΜΤ επάγεται από διάφορες κυτταροκίνες, ορμόνες και αυξητικούς παράγοντες (Πίνακας 4). Ωστόσο ο κύριος ρυθμιστής, κάτω από την επίδραση του οποίου μπορούν να δράσουν και οι υπόλοιποι παράγοντες είναι ο TGF β1 [Liu Υ 2004]. Ο TGF β1 αρχικά συνδέεται με τους δύο τύπους υποδοχέων του στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς σωληναρίου (TGFBR2 και TGFBR1) σχηματίζοντας ένα διμερές σύμπλοκο (Εικόνα 16). Ο TGFBR2 φωσφορυλιώνει τον TGFBR1 και τον ενεργοποιεί μετατρέποντάς τον σε κινάση, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί την ομάδα πρωτεϊνών - μεταγραφικών παραγόντων που καλούνται SMADs. Τα SMADs οδηγούν σε ενεργοποίηση της μεταγραφής γονιδίων στον πυρήνα των κυττάρων με τελική συνέπεια την επιθηλιο μεσεγχυματική μετάπτωση. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων του TGF β είναι επίσης δυνατό να οδηγήσει σε κινητοποίηση και άλλων μορίων πλην των SMAD, όπως η ΜΑΡ κινάση που συμβάλλουν στην ΕΜΤ και στην εμφάνιση ίνωσης [Burns WC and Thomas MC 2010]. Πίνακας 4. Ρυθμιστικοί παράγοντες της ΕΜΤ [Liu Y 2004]. Παράγοντες που επάγουν την ΕΜΤ TGF β1 EGF FGF 2 IL 1 Ang II AGEs CTGF MMP 2 Κολλαγόνο Ι Παράγοντες καταστολής της ΕΜΤ HGF BMP 7 59

66 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 16. Σχηματική παράσταση της ενεργοποίησης των Smad από τον TGF β. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων του TGF β προκαλεί τη φωσφορυλίωση (Β, C) των R-Smads (Α) στο κυτταρόπλασμα. Στη συνέχεια σχηματίζεται σύμπλοκο με τον Smad4 (D) το οποίο μεταφέρεται στον πυρήνα και προκαλεί τη μεταγραφή γονιδίων (E) [Schnaper HW 2003]. Η ΕΜΤ συμβάλλει σημαντικά στην εμφάνιση μυοϊνοβλαστών στο διάμεσο νεφρικό ιστό. Τα κύτταρα αυτά προέρχονται από ινοβλάστες που εντοπίζονται κυρίως σε περισωληναριακές, περισπειραματικές και περιαγγειακές περιοχές και εκφράζουν στην επιφάνειά τους το δείκτη CD73 καθώς και τον υποδοχέα β για τον PDGF αλλά και α SMA. Επίσης μυοϊνοβλάστες προέρχονται και από βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών τα οποία μεταναστεύουν στην περιοχή [Liu Υ 2004, Theilig F 2010, Hewitson TD 2009]. Η μετατροπή των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες αποτελεί την πιο σημαντική αντίδραση του στρώματος σε περιπτώσεις ιστικής βλάβης. Επιπλέον της αυξημένης παραγωγής συστατικών της θεμέλιας ουσίας, οι ινοβλάστες που ενεργοποιούνται και μετατρέπονται σε μυοϊνοβλάστες χαρακτηρίζονται από έκφραση γονιδίων των λείων μυϊκών ινών που οδηγεί σε παραγωγή πρωτεϊνών, όπως η α-ακτίνη των λείων μυϊκών ινών (α-smooth muscle actin, α-sma) και η τρανσγελίνη (transgelin, SM22) [Ronnov-Jessen L et al. 2002]. Η αυξημένη παραγωγή των συστατικών της θεμέλιας ουσίας η οποία συνήθως συνοδεύεται και από μειωμένη αποδόμηση των συστατικών αυτών συμβάλλει στην ανάπτυξη ίνωσης του νεφρικού ιστού. Σημαντικό ρόλο στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας παίζουν οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡ) και το 60

67 Εισαγωγή σύστημα πλασμινογόνου/πλασμίνης. Κάτω από την επίδραση ορισμένων παραγόντων, η δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών περιορίζεται ή αναστέλλεται λόγω αυξημένης δράσης των αναστολέων τους (tissue inhibitor metalloproteinase, TΙΜΡs). 3. Πρωτεϊνουρία και νεφρική βλάβη Η παρουσία σημαντικής ποσότητας πρωτεΐνης στο διήθημα αποτελεί ερέθισμα για την έναρξη διαδικασιών που περιλαμβάνουν τη φλεγμονή, την επιθηλιο μεσεγχυματική μετάπτωση και τελικά την ίνωση του διαμεσοσωληναριακού χώρου [Gorriz JL and Martinez-Castelao A 2012]. Οι πρωτεΐνες που διηθούνται από το σπείραμα επαναρροφούνται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου μέσω σύνδεσης με υποδοχείς και ακολούθως ενδοκυττάρωσης. Στη συνέχεια, η επαναρροφηθείσα αλβουμίνη μεταφέρεται στα λυσοσώματα των επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων όπου και αποδομείται [Gorriz JL and Martinez-Castelao A 2012]. Οι υποδοχείς που κατά κύριο λόγο μετέχουν στην ενδοκυττάρωση της αλβουμίνης είναι η μεγαλίνη (megalin) και η κουμπιλίνη (cubilin) (Εικόνα 17). Η μεγαλίνη είναι μια μεγάλη διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη 600 kda που ανήκει στην ομάδα υποδοχέων των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL R) και εκφράζεται στην ψηκτροειδή παρυφή των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς σωληναρίου ενώ έχει την ικανότητα να συνδέεται με διάφορα μόρια (αλβουμίνη, βιταμίνη D, ινσουλίνη κ.ά.). Η κουμπιλίνη, αποτελεί μια πρωτεΐνη μοριακού βάρους 460 kda χωρίς διαμεμβρανικό τμήμα η οποία επίσης συνδέεται με διάφορες πρωτεΐνες όπως τρανσφερίνη, ελαφρές αλύσους, IgG καθώς και με την αλβουμίνη. Η μεγαλίνη συνδέεται με την κουμπιλίνη και με τον τρόπο αυτό γίνεται η ενδοκυττάρωση της συνδεδεμένης αλβουμίνης [Theilig F 2010]. 61

68 Γερόλυμος Μιλτιάδης Κουμπιλίνη Μεγαλίνη Εικόνα 17. Αναπαράσταση της δομής της μεγαλίνης (megalin) και κουμπιλίνης (cubilin). Η ενδοκυττάρωση και αποδόμηση της αλβουμίνης αλλά και άλλων πρωτεϊνών έχει ως συνέπεια την ενεργοποίηση ενδοκυττάριων σηματοδοτικών μηχανισμών και μεταγραφικών παραγόντων στα επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα. Μεταξύ των παραγόντων, η έκφραση των οποίων αυξάνεται, είναι ο TGF β, η οστεοποντίνη, η ενδοθηλίνη 1, ο MCP 1, η ιντερλευκίνη 8, η fractalkine, o TNF α και ο RANTES. Επιπλέον, συμβαίνει επαγωγή της έκφρασης ιντεγκρινών στην επιφάνεια των κυττάρων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση της διαδικασίας απόπτωσης και επαγωγή της έκφρασης μορίων προσκόλλησης [Birn H and Christensen EI 2006]. Η αυξημένη παραγωγή χημειοκινών, κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων αποτελεί το ερέθισμα για τη συσσώρευση στο διάμεσο νεφρικό ιστό φλεγμονωδών κυττάρων (μονοκυττάρων, λεμφοκυττάρων) και ινοβλαστών, οι οποίοι παράγουν κολλαγόνο τύπου Ι και ΙΙΙ, το οποίο φυσιολογικά δεν υπάρχει στο διάμεσο ιστό, και συμβάλλουν στην εμφάνιση ίνωσης του διαμεσοσωληναριακού χώρου [El Nahas Μ 2003]. Σύμφωνα με δεδομένα πειραματικών μελετών η επαναρρόφηση της λευκωματίνης από τα κύτταρα του εγγύς σωληναρίου είναι τοξική για τα κύτταρα αυτά και έχει ως συνέπεια την κινητοποίηση διάφορων παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Σε in vitro πειράματα έχει διαπιστωθεί ότι η λευκωματίνη σε φυσιολογική συγκέντρωση προάγει την κυτταρική επιβίωση (μέσω ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης Β) ενώ σε αυξημένες συγκεντρώσεις προάγει την απόπτωση [Theilig F 2010]. Πιθανόν η 62

69 Εισαγωγή τοξική επίδραση της πρωτεϊνουρίας να οφείλεται σε ουσίες που μπορεί να προσδένονται στη λευκωματίνη όπως λιπαρά οξέα και απτίνες ή ουσίες που διαπερνούν το διαταραγμένο σπειραματικό ηθμό όπως η τρανσφερίνη, η IgG και στοιχεία ή κλάσματα του συμπληρώματος (C5 b9) [Birn H and Christensen EI 2006]. Τα παραπάνω βασίζονται στο γεγονός ότι οι ασθενείς με εκλεκτική λευκωματουρία (νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων) δεν παρουσιάζουν ίνωση του διαμεσο-σωληναριακού χώρου σε αντίθεση με τους ασθενείς που εμφανίζουν μη εκλεκτική λευκωματουρία (μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, IgA νεφροπάθεια, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση) [Nangaku M 2004]. Β. ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ 1. Η τρανσγελίνη ως δείκτης εξέλιξης της νεφρικής βλάβης Η τρανσγελίνη αναγνωρίσθηκε το 1987 ως μια πρωτεΐνη μοριακού βάρους 22 kda και ονομάσθηκε SM22. Έκτοτε έχει ταυτοποιηθεί σε πολλά είδη και έχει μελετηθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα. Αποτελεί μέλος της οικογένειας των καλπονινών, έχει την ικανότητα να αλληλεπιδρά με την ακτίνη και εντοπίζεται στον κυτταρικό σκελετό (Εικόνα 18). Η τρανσγελίνη του ανθρώπου κωδικοποιείται από ένα γονίδιο 5.4 kb και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11q23.2 (Εικόνα 19). Τα υψηλότερα επίπεδα έκφρασης του mrna της τρανσγελίνης έχουν εντοπιστεί σε ιστούς που περιέχουν λείες μυϊκές ίνες όπως μήτρα, προστάτης, ουροδόχος κύστη, στόμαχος αλλά και σε ιστούς που δεν περιέχουν λείες μυϊκές ίνες όπως νωτιαίος μυελός και επινεφρίδια. Η τρανσγελίνη αποτελεί πρώιμο δείκτη διαφοροποίησης των λείων μυϊκών ινών κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης [Assinder SJ et al. 2009]. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη κυτταρική διαφοροποίηση, σταθεροποιώντας τον κυτταρικό σκελετό μέσω σύνδεσης με την ακτίνη και φαίνεται ότι ασκεί προστατευτική δράση στην εμφάνιση κακοήθων νεοπλασμάτων του μαστού και του παχέος εντέρου [Li M et al. 2008]. Ο TGF-β αυξάνει τα επίπεδα του mrna της τρανσγελίνης στα μεσεγχυματικά κύτταρα του προστάτη [Untergasser G et al. 2005] και επάγει την έκφραση της τρανσγελίνης σε φυσιολογικά μεσεγχυματικά κύτταρα και ινοβλάστες [Lawson D et al. 1997] μέσω της ενεργοποίησης SMADs [Assinder SJ et al. 2009]. 63

70 Γερόλυμος Μιλτιάδης Στα λιγοστά δεδομένα από μελέτες σε πειραματόζωα με νεφρική βλάβη έχει διαπιστωθεί αυξημένη έκφραση του γονιδίου της τρανσγελίνης 4 και 10 ημέρες μετά από ετερόπλευρη ουρητηρική απόφραξη [Higgins DF et al. 2003] και αυξημένη έκφραση τρανσγελίνης σε ποδοκύτταρα και πλακώδη κύτταρα της κάψας του Bowman σε ποντίκια με αντι-gbm νεφρίτιδα [Ogawa A et al. 2007, Sakamaki Y et al. 2011]. (Α) (Β) Εικόνα 18. Πρωτοταγής και τριτοταγής δομή της τρανσγελίνης. (Α) Πρωτοταγής δομή της αμινοξικής αλληλουχίας. Στην Εικόνα αναπαριστάται η ομόλογη περιοχή της καλπονίνης (CH) με τη θέση δέσμευσης ασβεστίου (EF-hand) και την περιοχή δέσμευσης της ακτίνης που είναι όμοια με την καλπονίνη (CLIK). Τα CKII και PKC είναι οι θέσεις φωσφορυλίωσης της κινάσης της καζεΐνης ΙΙ και της πρωτεϊνικής κινάσης C αντίστοιχα. (Β) Τριτοταγής δομή της τρανσγελίνης Chromosome 11 - NC_ Εικόνα 19. Γονιδιακός τόπος τρανσγελίνης στο χρωμόσωμα

71 Εισαγωγή Οι Sakamaki και συν., έδειξαν σε πειραματικό μοντέλο προχωρημένης αντι-gbm νεφρίτιδας την έκφραση τρανσγελίνης σε κύτταρα του διαμεσοσωληναριακού χώρου (περισπειραματική και περισωληναριακή περιοχή). Η ίδια ομάδα με τη χρήση ανοσοηλεκτρονικής μικροσκοπίας έδειξε ότι η SM22a εκφράζεται στην βασική στοιβάδα των μικρονηματίων των ποδοκυττάρων και συνοδεύεται από εξάλειψη των προσεκβολών των ποδοκυττάρων. Η έκφραση της τρανσγελίνης μπορεί να αποτελεί πρώιμο δείκτη φαινοτυπικών αλλαγών των επιθηλιακών κυττάρων και της αλληλουχίας διαφοροποίησης προς τη δημιουργία μηνοειδών σχηματισμών [Sakamaki Y et al. 2011]. Σύμφωνα με τους Daniel και συν., η τρανσγελίνη συμμετέχει στην μετανάστευση και στον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων. Μελετήθηκαν νεφρικές βιοψίες ασθενών με IgA νεφροπάθεια για την έκφραση της τρανσγελίνης και έγινε σύγκριση με βιοψίες υγιών δοτών αλλά και με το μοντέλο της anti-thy1 νεφρίτιδας σε επίμυες, που προσομοιάζει με την IgA νεφροπάθεια. Διαπιστώθηκε η έκφραση της τρανσγελίνης στους υγιείς δότες μόνο στην περισπειραματική περιοχή και σε αρτηριακά περικύτταρα, γεγονός το οποίο ήταν σύμφωνο με τα ευρήματα σε φυσιολογικούς επίμυες. Η τρανσγελίνη ανιχνεύθηκε και σε ασθενείς με πρώιμες αλλά και χρόνιες αλλοιώσεις IgA νεφροπάθειας. Πιο συγκεκριμένα, εντοπίστηκε στην κάψα του Bowman, σε περιορισμένο αριθμό ποδοκυττάρων αλλά κυρίως στα μεσαγγειακά κύτταρα [Daniel C et al. 2012]. Στην συγκεκριμένη μελέτη η τρανσγελίνη αναγνωρίστηκε ως δείκτης ανανέωσης του πληθυσμού των μεσαγγειακών κυττάρων κατά την διάρκεια της πρώιμης φάσης επιδιόρθωσης μέσω προαγωγής της μετάναστευσης και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [Daniel C et al. 2012]. 2. Μεσολαβητές του ανοσοποιητικού συστήματος ως δείκτες εξέλιξης της νεφρικής βλάβης Το ανοσοποιητικό σύστημα μέσω των φυσικών και επίκτητων αποκρίσεων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση και εξέλιξη της νεφρικής βλάβης που οφείλεται σε σπειραματονεφρίτιδα [Nangaku M and Couser WG 2005, Chadban SJ and Atkins RC 2005, van den Berg JG and Weening JJ 2004]. Αντιγονοπαρουσιαστικά 65

72 Γερόλυμος Μιλτιάδης κύτταρα (APCs) όπως τα δενδριτικά (DCs) και τα μακροφάγα αποτελούν τους κύριους μεσολαβητές της φυσικής ανοσολογικής απόκρισης, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Τα Τ-κύτταρα αποκρίνονται σε αυτόλογα ή ξένα αντιγόνα μέσω δημιουργίας υποπληθυσμών Th1, Th2 και Th17 κυττάρων (effector cells). Οι υποπληθυσμοί αυτοί των Τ-βοηθητικών κυττάρων χαρακτηρίζονται από την παραγωγή διαφόρων κυτταροκινών, που είναι χαρακτηριστικές για κάθε υποπληθυσμό. Τα Th1 κύτταρα προάγουν την κυτταροδιαμεσολαβούμενη ανοσία η οποία χαρακτηρίζεται από κυτταροτοξική δράση και παράγουν ιντερφερόνη-γ (IFNγ), ιντερλευκίνη-2 (IL-2) και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου α (ΤΝF-α). Τα Th2 κύτταρα χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους να παράγουν IL-4, IL-5 και IL-10 και σχετίζονται με την χυμική ανοσία. Τα Th17 κύτταρα ενέχονται στη φλεγμονώδη και αυτοάνοση απόκριση και παράγουν IL-17Α, IL-17F, IL-21 και IL-22 [Wan YY 2010, Miossec P et al. 2009]. Τα προαναφερθέντα Τ-βοηθητικά κύτταρα ενεργοποιούνται από ουδετερόφιλα και μακροφάγα και με την σειρά τους ενεργοποιούν και καταστρέφουν τα εγγενή νεφρικά κύτταρα. Η παραγωγή κυτταροκινών από τους υποπληθυσμούς των Τ κυττάρων έχει συσχετισθεί με διαφόρους τύπους σπειραματονεφριτίδων. Στην IgA νεφροπάθεια τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα και περιλαμβάνουν Th1 ή/και Th2 απόκριση. Βιοψίες νεφρού σε ασθενείς με μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα έχουν δείξει την επικράτηση μιας Th2 νεφρογενούς ανοσολογικής απόκρισης η οποία ακολουθείται από την εναπόθεση IgG (κυρίως IgG4) και συστατικών του συμπληρώματος στα σπειράματα [Holdsworth SR et al. 1999]. Μελέτες σε νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων αναδεικνύουν τη συμμετοχή κυτταροκινών τύπου Th2. Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ Τ- και Β-κυττάρων. Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα TGF-β1 σε ούρα και TNF-α σε ορό ασθενών με FSGS παρότι η ανοσοπαθογένεια της νόσου δεν έχει κατανοηθεί πλήρως [Ortega LM and Fornoni A 2010]. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, η επικράτηση των Th1 και Th17 αποκρίσεων συνδυάζεται με την εμφάνιση υπερπλαστικών αλλοιώσεων στα σπειράματα και την ανάπτυξη μηνοειδών σχηματισμών. Κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου, τα Th17 κύτταρα επάγουν την προσέλκυση λευκοκυττάρων προάγοντας τη νεφρική βλάβη 66

73 Εισαγωγή ενώ σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου τα Th1 κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην βλάβη του νεφρικού ιστού μέσω ενεργοποίησης των μακροφάγων [Summers SA et al. 2009, Odobasic D 2011]. Η Th2 απόκριση είναι λιγότερο έντονη και μπορεί να εξισορροπήσει την επιβλαβή επίδραση της Th1 απόκρισης στην σπειραματική βλάβη [Kitching AR et al. 1997, Paust HJ et al. 2009]. Ο ρόλος των κυτταροκινών και των χημειοκινών στη διαδικασία αυτή δεν έχει διευκρινιστεί. Οι κυτταροκίνες είναι δραστικές πρωτεΐνες μικρού μοριακού βάρους οι οποίες εκκρίνονται από διάφορα κύτταρα του οργανισμού σε απόκριση επαγωγικών ερεθισμάτων και συμμετέχουν άμεσα ή έμμεσα στις φυσιολογικές λειτουργίες, σε ανοσιακές απαντήσεις και φλεγμονώδεις αντιδράσεις του οργανισμού και ρυθμίζουν την έκβασή τους. Προσδένονται σε ειδικούς υποδοχείς μεγάλης συγγένειας της μεμβράνης των κυττάρων-στόχων, προκαλώντας βιοχημικές αλλαγές που είναι υπεύθυνες για την αλλοίωση της γονιδιακής έκφρασης των κυττάρων αυτών. Οι κυτταροκίνες μπορούν να διακριθούν σε εκείνες που ευνοούν την κυτταρική ανοσιακή απάντηση (προφλεγμονώδεις, type 1) και σε εκείνες που ευνοούν την παραγωγή αντισωμάτων (αντιφλεγμονώδεις, type 2) [Roitt et al. Immunology, 6th edition 2001]. Οι κυτταροκίνες με τις οποίες ασχοληθήκαμε στην παρούσα μελέτη περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω: 2.1. Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) Η IL-2 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων προκειμένου να γίνουν τελεστικά (effector cells) Τ-κύτταρα. Η IL-2 παράγεται κυρίως από τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και σε μικρότερες ποσότητες από τα ενεργοποιημένα Β-λεμφοκύτταρα. Λειτουργεί ως αυτοκρινής ή παρακρινής διεγέρτης του πολλαπλασιασμού των Τ- λεμφοκυττάρων. Επάγει την παραγωγή άλλων κυτταροκινών, κυρίως IFN-γ και IL-1 (έμμεση δράση στη φλεγμονή) από τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και εμφανίζει συνεργική δράση με άλλες κυτταροκίνες. Συμμετέχει στη διαφοροποίηση και στον πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων και των ΝΚ κυττάρων. 67

74 Γερόλυμος Μιλτιάδης 2.2. Ιντερλευκίνη-4 (IL-4) Η IL-4 είναι ο κύριος ρυθμιστής στη χυμική και επίκτητη ανόσια και παράγεται από τα Th2 λεμφοκύτταρα. Επάγει τη διαφοροποίηση των παρθενικών (naive) CD4 + βοηθητικών T-κυττάρων σε Th2 κύτταρα, την ενεργοποίηση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων, και αναστέλλει την ενεργοποίηση των μακροφάγων. Βασική της λειτουργία είναι η ρύθμιση των αλλεργικών αντιδράσεων Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) Η IL-6 παρουσιάζει διττό ρόλο δρώντας τόσο ως προφλεγμονώδης όσο και ως αντιφλεγμονώδης κυτταροκίνη. Η IL-6 συντίθεται από τα Τ-κύτταρα, τα μονοπύρηνα τα φαγοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες και άλλα κύτταρα, υπό την επίδραση της IL-1 και σε μικρότερο βαθμό του TNF-α. Πρόκειται για τον κυριότερο αυξητικό παράγοντα των ενεργοποιημένων Β-λεμφοκυττάρων. Η κυριότερη δράση της ωστόσο αφορά στην παθογένεια της σήψης και οδηγεί σε διέγερση των ηπατοκυττάρων για την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης. Η IL-6 παρουσιάζει κατασταλτική δράση στη φλεγμονή που ενδεχομένως οφείλεται και στην καταστολή παραγωγής άλλων κυτταροκινών, όπως του TNF-α. Η ανοσοκατασταλτική και αντιφλεγμονώδης δράση της πιθανόν σχετίζεται με τη ρυθμιστική της επίδραση στη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης Ιντερλευκίνη-10 (IL-10) Η IL-10 παράγεται από τα Th2 λεμφοκύτταρα, καθώς και από ενεργοποιημένα μακροφάγα και τα CD4 + CD25 + Foxp3 + Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Τ reg cells). H IL-10 είναι μία κυτταροκίνη που εμφανίζει πλειοτροπικές δράσεις στη ρύθμιση της ανοσιακής απόκρισης. Καταστέλλει την έκφραση των Th1 κυτταροκινών, των αντιγόνων που δεσμεύονται στο MHC τάξης II, και των συνενεργοποιητικών μορίων των μακροφάγων. Επίσης ενισχύει την επιβίωση των B-κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την παραγωγή αντισωμάτων. Η βιολογική της δράση έγκειται στην αναστολή της παραγωγής κυτταροκινών (ΙFΝ-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, χημειοκινών) από τα μακροφάγα και στην αναστολή των επικουρικών λειτουργιών των μακροφάγων κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων. 68

75 Εισαγωγή 2.5. Ιντερλευκίνη-17Α (IL-17Α) Η IL-17Α είναι μια προφλεγμονώδης κυτταροκίνη, χαρακτηριστική των Th17 κυττάρων που δρα ως ισχυρός μεσολαβητής στις καθυστερημένου τύπου αντιδράσεις (delayed-type reactions) αυξάνοντας την παραγωγή χημειοκινών σε διάφορους ιστούς για την προσέλκυση μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων στη θέση της φλεγμονής, παρόμοια με την ΙFΝ-γ. Η IL-17Α παράγεται από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα και επάγεται από την IL-23, δρα συνεργικά με τον TNF-α και την IL-1 και οδηγεί σε βλάβη του ιστού σε καθυστερημένου τύπου αντιδράσεις. Η IL-17Α επάγει την παραγωγή πολλών άλλων κυτταροκινών (όπως IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, ΤGFβ1, ΤΝF-α), χημειοκινών (IL-8 και MCP-1), και προσταγλανδινών (π.χ., PGE2) από πολλούς τύπους κυττάρων (ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, επιθηλιακά κύτταρα, κερατινοκύτταρα, και μακροφάγα) Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης- β (TGF-β) Ο TGF-β είναι μία πρωτεΐνη η οποία ελέγχει τον πολλαπλασιασμό, την κυτταρική διαφοροποίηση και άλλες λειτουργίες στους περισσότερους τύπους κυττάρων. Θεωρείται σημαντικός στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος από τα CD4 + CD25 + Foxp3 + Τ-ρυθμιστικά κύτταρα και στη διαφοροποίηση τόσο των CD4 + CD25 + Foxp3 + Τ-ρυθμιστικών κυττάρων όσο και των Τh17 κυττάρων. Ο TGF-β συντίθεται από πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των Τ-λεμφοκυττάρων. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και την ενεργοποίηση των μακροφάγων, λειτουργώντας ως αρνητικός ρυθμιστικός παράγοντας της ανοσοαπόκρισης Παράγοντας Νέκρωσης Όγκου-α (TΝF-α) Ο TNF-α παράγεται από ενεργοποιημένα μακροφάγα, Τ-λεμφοκύτταρα και ΝΚ κύτταρα. Σε μικρές συγκεντρώσεις λειτουργεί ως παρακρινής ή αυτοκρινής ρυθμιστής των λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυξάνει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στο ενδοθήλιο, ενεργοποιεί τα πολυμορφοπύρηνα προς καταστροφή των μικροβίων και διεγείρει την παραγωγή κυτταροκινών, αλλά και του ίδιου του TNF-α, από τα μονοπύρηνα. Στην περίπτωση που το ερέθισμα παραγωγής του TNF-α είναι ισχυρότερο, παρατηρείται αύξηση της 69

76 Γερόλυμος Μιλτιάδης παραγωγής του και δίοδός του στο αίμα, με αποτέλεσμα την πρόκληση συστηματικών εκδηλώσεων, έως και την εμφάνιση σηπτικού σοκ Ιντερφερόνη-γ (ΙFΝ-γ) Η ΙFΝ-γ είναι η κύρια κυτταροκίνη, που καθορίζει τα Th1 κύτταρα. Τα Th1 κύτταρα εκκρίνουν ΙFΝ-γ η οποία με την σειρά της προκαλεί τη διαφοροποίηση των CD4 + κυττάρων (Th0) σε Th1 κύτταρα αποτελώντας έναν θετικό αναδραστικό μηχανισμό (positive feedback loop) ενώ παράλληλα καταστέλλει την διαφοροποίηση των Th2 κυττάρων. Η ΙFΝ-γ παράγεται από τα CD4 + Τ-λεμφοκύτταρα που εκκρίνουν IL-2 και απ όλα σχεδόν τα CD8 + Τ-λεμφοκύτταρα. Μικρό μέρος της παραγωγής της αποδίδεται στα ΝΚ κύτταρα. Είναι ο κυριότερος ενεργοποιητής των μακροφάγων, ενώ ενεργοποιεί τα ενδοθηλιακά κύτταρα επάγοντας τη σύνθεση παραγόντων της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Προάγει την προσκόλληση των CD4 + Τ- λεμφοκυττάρων στο ενδοθήλιο και επιφέρει μορφολογικές αλλοιώσεις που επιτρέπουν την εξαγγείωση των λεμφοκυττάρων. Η IFN-γ επάγει την έκφραση του MHC κλάσης Ι και ΙΙ, και ενεργοποιεί τα μακροφάγα Χημειοτακτική Πρωτεΐνη των Μονοκυττάρων-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1, MCP-1) Η χημειοκίνη MCP-1 ή διαφορετικά CCL2, είναι μέλος της οικογένειας των CCχημειοκινών και ανήκει στην ομάδα των προφλεγμονωδών χημειοκινών. Αποτελεί ισχυρό χημειοτακτικό παράγοντα των μονοκυττάρων αλλά είναι επίσης σημαντική για την προσέλκυση των Τ-κυττάρων μνήμης, των φυσικών φονικών κυττάρων και των βασεόφιλων. Δεν επηρεάζει μόνο την μετανάστευση αλλά ασκεί και άλλες δράσεις στα κύτταρα-στόχος όπως την απελευθέρωση ενζύμων, την έκφραση μορίων προσκόλλησης και την απελευθέρωση ισταμίνης. Η MCP-1 έχει βρεθεί σε ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες, μονοπύρηνα, επιθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα, ποδοκύτταρα κ.α. Η έκφραση της MCP-1 επάγεται κυρίως από την IL-1β, τον TNF-α και την IFN-γ αλλά και από άλλες κυτταροκίνες όπως η IL-4, και ο TGF-β1. 70

77

78

79

80

81 Σκοπός διατριβής Ο σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν διττός, σε ότι αφορά στην αξιολόγηση διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων στην κλινική πορεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια και στην αναγνώριση πρώιμων δεικτών εξέλιξης της νεφρικής βλάβης τόσο στο νεφρικό ιστό όσο και στα ούρα ασθενών. Συγκεκριμένα στο πρώτο σκέλος της μελέτης εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων που χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια στην κλινική πορεία της νόσου. Η επιλογή των σχημάτων αυτών βασίστηκε στα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών, με σκοπό την εξατομίκευση της θεραπείας για την επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος με τον ελάχιστο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών δεδομένου του ότι στα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνονται ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Στο δεύτερο σκέλος της μελέτης επιχειρήθηκε η αναγνώριση πρώιμων δεικτών εξέλιξης της νεφρικής βλάβης στο νεφρικό ιστό και στα ούρα ασθενών με IgA νεφροπάθεια, η οποία αποτελεί μια από τις συχνότερα εμφανιζόμενες σπειραματονεφρίτιδες με άλλοτε άλλη κλινική πορεία. Η αναγνώριση περισσότερο ειδικών και ευαίσθητων προγνωστικών δεικτών οι οποίοι αντανακλούν τη διαδικασία επούλωσης και ίασης της βλάβης ή εξέλιξής της σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ενώ παράλληλα μπορούν να προσδιορίσουν καλύτερα την αναγκαιότητα χορήγησης και τα αποτελέσματα της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, είναι επιβεβλημένη. Ως προγνωστικοί δείκτες μελετήθηκαν η έκφραση της τρανσγελίνης στο νεφρικό ιστό ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου και τα επίπεδα διαφόρων κυτταροκινών χημειοκινών (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17Α, TGFβ1, TNF-α, ΙFΝ-γ, MCP-1), χαρακτηριστικών των διαφόρων υποπληθυσμών Τ- βοηθητικών κυττάρων, στα ούρα των ασθενών με IgA νεφροπάθεια κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής τους και μετά τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Η έκφραση της τρανσγελίνης (SM22) μελετήθηκε σε τομές νεφρικού ιστού των ασθενών με IgA νεφροπάθεια που ελήφθη με βιοψία κατά τη διάγνωση της νόσου και συγκρίθηκε με αυτή ασθενών με άλλους τύπους σπειραματονεφριτίδων ενώ συσχετίστηκε με την πορεία της λευκωματουρίας και της νεφρικής λειτουργίας μετά τη χορήγηση αγωγής και μετά πάροδο μακρού χρονικού διαστήματος 71

82 Γερόλυμος Μιλτιάδης παρακολούθησης. Επιπλέον, η παρουσία κυττάρων που εκφράζουν τρανσγελίνη (SM22) συσχετίστηκε με την έκφραση της α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α- SMA), ενός γνωστού δείκτη ενεργοποίησης των μυοϊνοβλαστών. Η αναγνώριση των υποπληθυσμών των Τ-βοηθητικών κυττάρων που συμμετέχουν στη διαδικασία φλεγμονώδους αντίδρασης στο νεφρικό ιστό ασθενών με IgA νεφροπάθεια αποτελεί ακόμα αντικείμενο μελέτης. Σε επαναληπτικές βιοψίες ασθενών μετά από χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής έχει διαπιστωθεί ότι η φλεγμονώδης αντίδραση του σωληναριοδιάμεσου νεφρικού χώρου δεν εξαλείφεται πλήρως. Δεδομένου του γεγονότος ότι η παραγωγή διαφόρων κυτταροκινών είναι χαρακτηριστική για κάθε υποπληθυσμό των Τ-βοηθητικών κυττάρων μελετήθηκε η απέκκριση κυτταροκινών στα ούρα και συγκρίθηκε με αυτή ασθενών με άλλους τύπους σπειραματονεφριτίδων, με σκοπό την ανάδειξη των υπεύθυνων υποπληθυσμών κυττάρων που διαιωνίζουν τη φλεγμονώδη αντίδραση σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια. 72

83

84

85 Ασθενείς και Μέθοδοι 1. Θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια βασιζόμενη στην σοβαρότητα των κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών τους 1.1. Ασθενείς Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 50 ασθενείς (39 άνδρες και 11 γυναίκες, ηλικίας 47,9 ± 14 ετών) με IgA νεφροπάθεια, διαγνωσθείσα με βιοψία νεφρού. Τα κλινικά, βιοχημικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου συνοψίζονται στον Πίνακα 5. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 4 ομάδες ανάλογα με την κλινική και ιστολογική βαρύτητα της νόσου η οποία και καθόρισε τη θεραπευτική αγωγή που ακολουθήθηκε. Πίνακας 5. Κλινικά, βιοχημικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου. Κλινικά χαρακτηριστικά Φύλο (Α/Θ) Ηλικία (έτη) Αρχική κρεατινίνη ορού Scr (mg/dl) Ομάδα A (n=6) Ομάδα B (n=23) Ομάδα Γ (n=18) Ομάδα Δ (n=3) Λευκωματουρία (g/24h) Ομάδα A (n=6) Ομάδα B (n=23) Ομάδα Γ (n=18) Ομάδα Δ (n=3) Ιστολογικά χαρακτηριστικά Διαμεσοσωληναριακή Μεσαγγειακή υπερπλασία φλεγμονή Ομάδα A (n=6) Ομάδα B (n=23) Ομάδα Γ (n=18) Ομάδα Δ (n=3) Θεραπευτικό σχήμα Ομάδα A (n=6) Ομάδα B (n=23) Ομάδα Γ (n=18) Ομάδα Δ (n=3) Ήπια Όχι ή ήπια Ήπια προς μέτρια Ήπια Μέτρια προς Μέτρια σοβαρή Σοβαρή Χωρίς ειδική θεραπεία ACEi + Κορτικοστεροειδή 39 / 11 47,9 ± 14 1,0 ± 0,23 1,2 ± 0,42 1,5 ± 0,96 2,5 ± 0,64 0,598 ± 0,408 2,05 ± 3,54 5,77 ± 6,08 1,6 ± 1,31 Σκλήρυνση Μηνοειδείς σπειραμάτων σχηματισμοί Ναι/Όχι Ναι/Όχι 0 / 6 0 / 6 6 / 17 1 / 22 8 / 10 7 / 11 3 / 0 1 / 2 ACEi + Κορτικοστεροειδή + Ανοσοκατασταλτική αγωγή (κυκλοσπορίνη: n=10, κυκλοφωσφαμίδη: n=3, αζαθειοπρίνη: n=5) ACEi + Ιχθυέλαιο Υαλίνωση Ναι/Όχι 0 / 6 8 / 15 8 / 10 3 / 0 73

86 Γερόλυμος Μιλτιάδης Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνουρία < 1,0 g/24h και ήπια υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων ταξινομήθηκαν ως ομάδα Α (n = 6) και δεν έλαβαν ειδική αγωγή. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνουρία μεταξύ 1,0 g/24h και 3,5 g/24h, με ήπια έως μέτρια μεσαγγειακή υπερπλασία και διαμεσοσωληναριακή συμμετοχή ταξινομήθηκαν ως ομάδα Β (n = 23) και αντιμετωπίστηκαν με αγωγή που περιελάμβανε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-μεα) και κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς με φυσιολογική ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (αρχική κρεατινίνη ορού Scr < 2,5 mg/dl), πρωτεϊνουρία > 3,5 g/24h και / ή μέτριες έως σοβαρές ιστολογικές αλλοιώσεις ταξινομήθηκαν ως ομάδα Γ (n = 18) και αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό α-μεα, κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Οι ασθενείς της ομάδας Γ ταξινομήθηκαν περαιτέρω σε δύο υποομάδες. Η πρώτη περιελάμβανε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, βαριά πρωτεϊνουρία και απουσία σπειραματοσκλήρυνσης και ίνωσης του διάμεσου ιστού τα οποία έλαβαν ως θεραπευτικό σχήμα κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή (n = 10). Η δεύτερη υποομάδα περιελάμβανε εκείνους που είχαν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (scr 1,4 έως 2,5 mg/dl) και μέτρια έως σοβαρή μεσαγγειακή υπερπλασία και διάμεσοσωληναριακή βλάβη οι οποίοι έλαβαν ως αγωγή αζαθειοπρίνη και κορτικοστεροειδή (n = 5) και τέλος ασθενείς με παρουσία μηνοειδών σχηματισμών σε ποσοστό > 20% των σπειραμάτων κατά τη διαγνωστική βιοψία νεφρού οι οποίοι έλαβαν αγωγή με κορτικοστεροειδή και κυκλοφωσφαμίδη (n = 3). Τέλος, οι ασθενείς με αρχική τιμή Scr > 2,5 mg/dl, με παρουσία σοβαρής σπειραματοσκλήρυνσης και διαμεσοσωληναριακής βλάβης ταξινομήθηκαν ως ομάδα Δ (n = 3) και αντιμετωπίστηκαν μόνο με α-μεα και ιχθυέλαια Ανοσοκατασταλτικά σχήματα Τα κορτικοστεροειδή και ειδικότερα η πρεδνιζολόνη χορηγήθηκε σε αρχική δόση 1,0 mg/kg βάρους σώματος ημερησίως, ακολουθούμενη από σταδιακή μείωση, για χρονικό διάστημα 12 μηνών. Η κυκλοσπορίνη χορηγήθηκε σε αρχική δόση 3,0 mg/kg βάρους σώματος ανά ημέρα, με επίπεδα-στόχο στον ορό πριν την πρωινή λήψη του φαρμάκου και 12 ώρες μετά τη βραδινή δόση (trough levels, C 0 ) τα

87 Ασθενείς και Μέθοδοι ng/ml για χρονικό διάστημα μηνών με σταδιακή μείωση. Η αζαθειοπρίνη χορηγήθηκε στην δόση των 2,0 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως για 1 έτος και στη συνέχεια 50mg ημερησίως για τους επόμενους 6 μήνες. Η κυκλοφωσφαμίδη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 0,7 g/m 2 μία φορά μηναίως για 6 μήνες και στη συνέχεια αντικαταστάθηκε με τη χορήγηση αζαθειοπρίνης ( mg ημερησίως) για 12 μήνες Παρακολούθηση και ορισμοί Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης καταγράφονταν κάθε μήνα και για κάθε ασθενή το σωματικό βάρος, η αρτηριακή πίεση, το βιοχημικό προφίλ και η λευκωματουρία στα ούρα 24h. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με α-μεα με επίπεδα στόχο της αρτηριακής πίεσης < 130/80 mmhg. Ως ύφεση της λευκωματουρίας θεωρήθηκε ο προσδιορισμός λευκώματος σε ποσότητα μικρότερη του 1gr στα ούρα 24ώρου. Ως τελική κλινική έκβαση και ως επιδείνωση της νόσου ορίστηκε ο διπλασιασμός της αρχικής κρεατινίνης ορού (scr) και / ή η ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (ESRD) κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης των 5 ετών Συμβατική ιστοπαθολογία και βαθμολόγηση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων Η διάγνωση της IgA νεφροπάθειας έγινε με κατάλληλα δείγματα νεφρικού βιοψικού υλικού (> 10 σπειράματα) τα οποία παρουσίαζαν μεσαγγειακή υπερπλασία στο οπτικό μικροσκόπιο και IgA εναποθέσεις στον ανοσοφθορισμό [Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society et al.]. Ο βαθμός της σπειραματικής σκλήρυνσης, της υπερπλασίας των μεσαγγειακών κυττάρων, της διάμεσης ίνωσης και φλεγμονής καθώς και της σωληναριακής ατροφίας αξιολογήθηκαν με τη χρήση της χρώσης Masson σε κάθε βιοψία χωριστά χρησιμοποιώντας ημιποσοτική μέθοδο. Πιο αναλυτικά, οι νεφρικές βιοψίες ελήφθησαν με βελόνα Tru cut 16G, μονιμοποιήθηκαν σε ουδέτερη φορμόλη 10%, εμβαπτίστηκαν σε παραφίνη και εξετάστηκαν σε πολλές τομές. Στις τομές του μονιμοποιημένου ιστού κάθε βιοψίας γίνονταν χρώσεις αιματοξυλίνης-ηωσίνης 75

88 Γερόλυμος Μιλτιάδης (H&E), periodic acid Schiff (PAS), τριχρωμικής Masson και νιτρικού αργύρου και ακολουθούσε εξέταση στο φωτονικό μικροσκόπιο. Ειδικές χρώσεις (πχ για ανίχνευση αμυλοειδούς) γίνονταν σε συγκεκριμένες περιπτώσεις. Ένα μέρος του νεφρικού ιστού που λαμβανόταν παρέμενε νωπό σε βαθειά κατάψυξη, ενώ σε λεπτές τομές του γινόταν εφαρμογή ειδικών αντιορών για τις ανοσοσφαιρίνες και τα στοιχεία του συμπληρώματος για τη μελέτη ανοσοφθορισμού. Ο βαθμός της σπειραματικής σκλήρυνσης εκφράστηκε ως ποσοστό των πλήρως σκληρυμένων σπειραμάτων, ενώ ο βαθμός της παρουσίας των άλλων ιστολογικών παραμέτρων χαρακτηρίσθηκε ως ήπιος, μέτριος και σοβαρός Στατιστική ανάλυση Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές με τη σταθερή τους απόκλιση (μέση τιμή ± SD). Η μη συσχετισμένη ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστεί εάν περισσότερες από δύο ομάδες τιμών με κανονική κατανομή είχαν διαφορετικούς μέσους όρους. Η δοκιμασία χ 2 (Chi square test) χρησιμοποιήθηκε επίσης για τη σύγκριση του ποσοστού ύφεσης της πρωτεϊνουρίας μεταξύ των διαφορετικών ομάδων των ασθενών. Οι σχετικές πιθανότητες (Cox proportional hazards model) υπολογίστηκαν για τις μεταβλητές που ήταν σημαντικές στη μονοπαραγοντική ανάλυση. Η μελέτη επιβίωσης για τους ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσίασαν την τελική κλινική έκβαση του διπλασιασμού της αρχικής τιμής κρεατινίνης ή του τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας, έγινε με τη χρήση της μεθόδου Kaplan Maier ενώ οι διαφορές μεταξύ των ομάδων αναλύθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων. Τιμές του p μικρότερες του 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλες οι προαναφερθείσες αναλύσεις έγιναν με την έκδοση του λογισμικού PASW

89 Ασθενείς και Μέθοδοι 2. Ανίχνευση του μορίου της τρανσγελίνης (SM22) και της α ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α SMA) με ανοσοϊστοχημεία και ανοσοφθορισμό 2.1. Χαρακτηριστικά των ασθενών στους οποίους έγινε μελέτη της έκφρασης της τρανσγελίνης (SM22) Από τους 50 ασθενείς με IgA νεφροπάθεια επιλέχθηκαν 10 ασθενείς (8 άνδρες και 2 γυναίκες) για την μελέτη έκφρασης της τρανσγελίνης, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διαγνωστική βιοψία νεφρού στο Νεφρολογικό κέντρο του ΠΓΝΠ μεταξύ των ετών 1997 και 2005 και είχαν χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον 5 χρόνια (5-13 χρόνια). Στην μελέτη συμπεριλήφθησαν επιπλέον 57 ασθενείς (34 άνδρες και 23 γυναίκες) με διάφορους τύπους σπειραματικής βλάβης, προκειμένου να συγκριθούν μεταξύ τους και να συσχετιστούν με τα κλινικοπαθολογοανατομικά ευρήματα. Η μέση ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου ήταν 47,8 έτη και οι ιστολογικές διαγνώσεις ήταν IgA νεφροπάθεια (IgAN) σε 10, μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (MN) σε 26, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) σε 8, νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων (MC) σε 7, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς (RPGN) σε 5, μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα (MCGN) σε 4, μεταλοιμώδης (PIGN) σε 3, νεφρίτιδα του λύκου (SLEN) σε 2 και αμυλοείδωση σε 2 ασθενείς. Η μέση τιμή της κρεατινίνης ορού κατά τη διάγνωση ήταν 1,33 1,03 mg/dl και του λευκώματος ούρων 24ώρου 4,6 5,0 g. Τα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου αναφέρονται στον Πίνακα 6, ενώ τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά τύπο σπειραματικής βλάβης στους Πίνακες 7 και 8. 77

90 Γερόλυμος Μιλτιάδης Πίνακας 6: Κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών (n=67) κατά τη διάγνωση της νόσου Κλινικά χαρακτηριστικά Φύλο (Α/Γ) Ηλικία (έτη) Κρεατινίνη ορού (mg/dl) Λεύκωμα ούρων (g/24ωρο) 42/25 47,4 ± 18,5 1,33 ± 1,03 4,65 ± 5 Ιστολογική διάγνωση IgA νεφροπάθεια Μεμβρανώδης ΣΝ Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Μεσαγγειοτριχοειδική ΣΝ Μεταλοιμώδης ΣΝ Νεφρίτιδα του λύκου Αμυλοείδωση n=10 n=26 n=8 n=7 n=5 n=4 n=3 n=2 n=2 Πίνακας 7: Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τον τύπο της σπειραματικής βλάβης κατά τη διάγνωση της νόσου Νόσος Φύλο (A/Γ) Ηλικία (έτη) Λεύκωμα ούρων (g/24ωρο) Κρεατινίνη ορού (mg/dl) Μεμβρανώδης ΣΝ (n=26) 17/9 56,3 ± 13,0 4,30 ± 3,90 0,99 ± 0,33 IgA νεφροπάθεια (n=10) 8/2 39,3 ± 13,8 3,66 ± 3,21 1,19 ± 0,40 FSGS (n=8) 4/4 43,8 ± 19,0 2,66 ± 1,61 1,45 ± 0,61 Ν. ελαχίστων αλλοιώσεων (n=7) 3/4 46,3 ± 23,0 9,02 ± 10,4 0,88 ± 0,12 Ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ (n=5) 4/1 53,2 ± 26,3 2,64 ± 2,69 3,16 ± 1,30 Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ (n=4) 2/2 33,8 ± 15,1 6,20 ± 7,90 2,32 ± 3,18 Μεταλοιμώδης ΣΝ (n=3) 2/1 18,0 ± 1,0 4,36 ± 3,75 1,90 ± 1,30 Νεφρίτιδα του λύκου (n=2) 0/2 38,5 ± 12,0 4,75 ± 4,60 0,80 ± 0,14 Αμυλοείδωση (n=2) 2/0 61,5 ± 7,8 8,85 ± 4,00 1,80 ± 0,56 78

91 Ασθενείς και Μέθοδοι Πίνακας 8: Ιστολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τον τύπο της σπειραματικής βλάβης κατά τη διάγνωση της νόσου MN n=26 IgAN n=10 FSGS n=8 MC n=7 RPGN n=5 MCGN n=4 Σπειραματοσκλήρυνση (Ναι/Όχι) 6/20 5/5 5/3 0/7 4/1 3/1 0/3 0/2 1/1 Μεσαγγειακή υπερπλασία Ήπια Μέτρια Σοβαρή 19/26 7/26 0/26 1/10 9/10 0/10 7/8 1/8 0/8 Μηνοειδείς σχηματισμοί (Ναι/Όχι) 0/26 2/8 0/8 0/7 5/0 2/2 0/3 1/1 0/2 Ίνωση διάμεσου ιστού Ήπια Μέτρια Σοβαρή Φλεγμονώδης διήθηση διάμεσου ιστού Ήπια Μέτρια Σοβαρή 21/26 4/26 1/26 18/26 8/26 0/26 7/10 3/10 0/10 7/10 2/10 1/10 6/8 2/8 0/8 4/8 3/8 1/8 Ατροφία σωληναρίων (Ναι/Όχι) 21/5 7/3 1/7 0/7 4/1 4/0 0/3 1/1 2/0 Υαλίνωση αγγείων (Ναι/Όχι) 15/11 6/4 6/2 2/5 1/4 2/2 1/2 0/2 1/1 7/7 0/7 0/7 7/7 0/7 0/7 7/7 0/7 0/7 4/5 1/5 0/5 4/5 1/5 0/5 0/5 1/5 4/5 1/4 2/4 1/4 4/4 0/4 0/4 1/4 3/4 0/4 PIGN n=3 0/3 0/3 3/3 3/3 0/3 0/3 0/3 1/3 2/3 SLEN n=2 1/2 1/2 0/2 2/2 0/2 0/2 1/2 1/2 0/2 AMYL n=2 1/2 1/2 0/2 1/2 0/2 1/2 2/2 0/2 0/2 MN: μεμβρανώδης ΣΝ, IgAN: IgA νεφροπάθεια, FSGS: εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, MC: νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων, RPGN: ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ, MCGN: μεσαγγειοτριχοειδική ΣΝ, PIGN: μεταλοιμώδης ΣΝ, SLEN: νεφρίτιδα του λύκου, AMYL: αμυλοείδωση 2.2. Ανοσοϊστοχημεία για τρανσγελίνη και α SMA Για τη διενέργεια ανοσοϊστοχημείας χρησιμοποιήθηκαν τομές νεφρικού ιστού μονιμοποιημένου σε παραφίνη πάχους 5 μm από τις βιοψίες των ασθενών με σπειραματική βλάβη οι οποίες ελήφθησαν κατά τη διάγνωση της νόσου και πριν τη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Εκτός από τις τομές αυτές, ανοσοϊστοχημική μελέτη έγινε και σε τομές νεφρικού ιστού από παχύσαρκους ασθενείς, χωρίς σπειραματική βλάβη, που είχαν υποβληθεί σε ανοικτή βιοψία νεφρού στα πλαίσια άλλης μελέτης και σε τομές από υγιείς περιοχές νεφρών ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή λόγω υπερνεφρώματος, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδες ελέγχου. Αρχικά οι τομές αποπαραφινοποιήθηκαν σε διάλυμα ξυλόλης (μεθανόλη) για 15 min (2x) και ενυδατώθηκαν με διαδοχική εμβάπτιση σε διαλύματα, 100% αιθανόλης 79

92 Γερόλυμος Μιλτιάδης για 3 min (2x), 90% αιθανόλης για 3 min, 70% αιθανόλης για 3 min, αποσταγμένου H 2 O για 3 min και εξισορροπήθηκαν σε φωσφορικό αλατούχο ρυθμιστικό διάλυμα PBS ph 7,4 επί 3 min. Ακολούθησε απενεργοποίηση της ενδογενούς υπεροξειδάσης με επώαση των τομών σε διάλυμα 3% Η 2 Ο 2 (διαλυμένο σε μεθανόλη) για 30 min, σε θερμοκρασία δωματίου, στο σκοτάδι. Στη συνέχεια οι τομές ξεπλύθηκαν σε PBS (2 x 15 min) και επωάστηκαν για 30 min με διάλυμα αποκλεισμού το οποίο περιείχε 10% FBS και 0,1% Triton Χ-100 σε PBS. Στη συνέχεια έγινε επώαση με τα πρωτογενή αντισώματα έναντι (SM22 ή α-sma) διαλυμένα σε PBS, ή με αντίσωμα IgG κουνελιού / μυός ίδιας συγκέντρωσης και προέλευσης με το πρωτογενές αντίσωμα διαλυμένο επίσης σε PBS το οποίο χρησιμοποιήθηκε ως control, για 18 h στους 4 0 C σε θάλαμο υγρασίας. Ακολούθησαν ξεπλύματα με PBS (3x10 min) και επώαση του κάθε τμήματος με τα δευτερογενή αντισώματα (αντί-κουνελιού-ηκρ ή αντίποντικού HRP) αραιωμένα σε PBS για 45 min σε θερμοκρασία δωματίου. Έπειτα από ένα ξέπλυμα με PBS ακολούθησε η αντίδραση ειδικής χρώσης με τη χρωμοφόρο ένωση 3, 3 diaminobenzidine (DAB, Vector Laboratories, SK-4100) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Ακολούθησε χρώση των τομών με αιματοξυλίνη (BDH, T) για 15 sec και αφυδάτωση με εμβάπτιση σε διαλύματα: 70% αιθανόλης για 5 min, 90% αιθανόλης για 3 min, 100% αιθανόλης για 3 min (2x), ξυλόλης για 2 min. Οι τομές μονιμοποιήθηκαν με κάλυψη με καλυπτρίδα με την ειδική μονιμοποιητική κόλλα DPX (BDH, H). Η προμήθεια του αντισώματος κατά της τρανσγελίνης έγινε από την εταιρεία abcam (κωδικός ab14106). Αυτό είναι ένα πολυκλωνικό αντίσωμα που αναπτύχθηκε σε κουνέλι έναντι ενός συνθετικού πεπτιδίου συζευγμένου με KLH από αμινοξέα της ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης. Αυτό το αντίσωμα έχει δοκιμαστεί με τη μέθοδο Western blot και εμφανίζεται να αναγνωρίζει κυρίως μία ζώνη στην περιοχή που αντιστοιχεί στα 22 kda, όπως αναμένεται για το μόριο της τρανσγελίνης. Η προμήθεια του αντισώματος έναντι της α SMA έγινε επίσης από την abcam (κωδικός ab76549). Αυτό είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού έναντι ενός συνθετικού δεκαπεπτιδίου ισομορφικού της α ακτίνης των λείων μυϊκών ινών, ακετυλιωμένου στο Ν-άκρο. 80

93 Ασθενείς και Μέθοδοι Οι τομές εξετάστηκαν με τη χρήση φωτομικροσκοπίου Leica DMLS2 και επιλεγμένα πεδία φωτογραφήθηκαν με τη χρήση ψηφιακής φωτογραφικής μηχανής Leica DFC500. Η παρουσία της τρανσγελίνης και της α-sma στο νεφρικό ιστό εκτιμήθηκε με ημιποσοτική μέθοδο και εκφράστηκε ως ήπια, μέτρια, σοβαρή. Δύο ερευνητές εξέτασαν τις τομές και βαθμολόγησαν την έκταση της χρώσης ανεξάρτητα Ανοσοφθορισμός για τρανσγελίνη και α SMA Για τη διενέργεια ανοσοφθορισμού χρησιμοποιήθηκαν τομές νεφρικού ιστού μονιμοποιημένου σε παραφίνη πάχους 5 μm από τις βιοψίες των ασθενών που έγιναν για τη διάγνωση της νόσου. Αρχικά οι τομές αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλη (μεθανόλη) για 15 min (2x) και ακολούθως ενυδατώθηκαν με διαδοχική εμβάπτιση σε διαλύματα, 100% αιθανόλης για 3 min (2x), 90% αιθανόλης για 3 min, 70% αιθανόλης για 3 min και αποσταγμένου H 2 O για 3 min ενώ εξισορροπήθηκαν σε φωσφορικό αλατούχο ρυθμιστικό διάλυμα (PBS) με PH 7,4 για 3 min. Στη συνέχεια οι τομές επωάστηκαν με διάλυμα αποκλεισμού που αποτελείτο από 10% FBS και 0,1% Triton X100 για 30 min. Έπειτα, κάθε τομή επωάστηκε με τα πρωτογενή αντισώματα αντί-transgelin ή αντί-α-sma, διαλυμένα σε PBS, για 18 h στους 4 ο C σε θάλαμο υγρασίας. Κατόπιν, οι τομές ξεπλύθηκαν με PBS (3x) και επωάστηκαν με τα δευτερογενή αντισώματα το Cy 2 anti rabbit και το Cy 3 antimouse, διαλυμένα σε PBS, για 45 min, σε θερμοκρασία δωματίου στο σκοτάδι. Ακολουθήθηκε έκπλυση με PBS και δεκάλεπτη επώαση με DAPI (Calbiochem, ) στο σκοτάδι. Τέλος οι τομές ξεπλύθηκαν με PBS και μεταφέρθηκαν σε αντικειμενοφόρους πλάκες όπου μονιμοποιήθηκαν με Dako ως φθορίζουσα ουσία. Με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού έγινε προσπάθεια συνεντοπισμού των τρανσγελίνης και της α-sma. Η αξιολόγηση του συνεντοπισμού των δύο πρωτεϊνών έγινε σε μικροσκόπιο φθορισμού (Leica DMRA2), ενώ επιλεγμένα πεδία φωτογραφήθηκαν με ψηφιακή φωτογραφική μηχανή Leica DFC350FX όπου αναγνωρίστηκαν περιοχές έκφρασης και των δύο πρωτεϊνών μαζί ή μιας εκάστης χωριστά. 81

94 Γερόλυμος Μιλτιάδης 2.4. Στατιστική ανάλυση Τα αποτελέσματα των συνεχών μεταβλητών δίδονται ως μέσες τιμές (mean values) με τη σταθερή τους απόκλιση (standard deviation). Η μη παραμετρική δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί κατά πόσον οι ποσοτικές μεταβλητές είχαν κανονική κατανομή. To Τ Student και το Mann-Whitney U τεστ χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση μεταξύ δύο ποσοτικών μεταβλητών με κανονική και μη-κανονική κατανομή, αντίστοιχα. Η μη συσχετισμένη ανάλυση διακύμανσης (one way analysis of variance - ANOVA) χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστεί εάν περισσότερες από δύο ομάδες τιμών με κανονική κατανομή είχαν διαφορετικούς μέσους όρους ενώ χρησιμοποιήθηκε και ο έλεγχος Kruskal-Wallis που αποτελεί το μη-παραμετρικό ανάλογο της ANOVA. Η ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης (linear regression analysis) χρησιμοποιήθηκε για να ανιχνεύσει τη σημασία των σχέσεων μεταξύ των μεταβλητών. Επίσης, στις διακριτές υπό εξέταση μεταβλητές χρησιμοποιήθηκε το Pearson s chi-square. Στις περιπτώσεις που οι διακριτές μεταβλητές ήταν ιεραρχημένες (discrete ordinal) έγινε χρήση των ελέγχων Kendall s tau-b και tau-c (που είναι το ανάλογο του συντελεστή συσχέτισης r που χρησιμοποιείται όταν οι δύο μεταβλητές ήταν συνεχείς) για την ανάδειξη της έντασης της γραμμικής σχέσης (strength of linear association) των δύο μεταβλητών σε τετράγωνο και ορθογώνιο πίνακα διπλής εισόδου αντίστοιχα. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων. Τιμές του p ίσες ή μικρότερες του 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλες οι προαναφερθείσες αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τα προγράμματα στατιστικής ανάλυσης PASW. 82

95 Ασθενείς και Μέθοδοι 3. Προσδιορισμός συγκέντρωσης απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο δείγμα ούρων 3.1. Χαρακτηριστικά των ασθενών στους οποίους έγινε μελέτη προσδιορισμού κυτταροκινών Από τους 50 ασθενείς με IgA νεφροπάθεια επιλέχθηκαν 31 ασθενείς για την μελέτη προσδιορισμού απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο δείγμα ούρων. Επίσης συμπεριλήφθησαν 66 ασθενείς με άλλο τύπο ιστολογικής βλάβης και συγκεκριμένα 36 ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια (MN) και 30 με νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων ή τμηματική εστιακή σπειραματοσκλήρυνση (MC/FSGS) καθώς και 17 υγιείς εθελοντές δότες ως ομάδα ελέγχου. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν 5 ± 0,4 έτη και το σύνολο των ασθενών χαρακτηρίζονταν από ύφεση της λευκωματουρίας και σταθερή νεφρική λειτουργία. Τα χαρακτηριστικά των 97 ασθενών και των 17 υγιών δοτών παρατίθενται στους Πίνακες 9 και 10 που ακολουθούν. Πίνακας 9. Χαρακτηριστικά των ασθενών και των υγιών δοτών στο χρόνο συλλογής τυχαίου δείγματος ούρων. Ασθενείς (n=97) Φύλο (Α/Θ) 62/35 Ηλικία (έτη) 48,2 ± 14,4 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 5,0 ± 0,4 Υγιείς δότες (n=17) Φύλο (Α/Θ) 6/11 Ηλικία (έτη) 33,9 ± 7,8 Λεύκωμα ούρων (mg/dl) < 15 Κλάσμα λευκώματος ούρων/κρεατινίνη (g/g) < 0.2 Λεύκωμα ούρων 24ώρου (mg/24h) <

96 Γερόλυμος Μιλτιάδης Πίνακας 10. Δημογραφικά και κλινικοεργαστηριακά δεδομένα των ασθενών κατά την διάγνωση και κατά την συλλογή του δείγματος ούρων Κατά την Ομάδα ασθενών διάγνωση IgA Νεφροπάθεια (IgAN) (n=31) Κατά την συλλογή ούρων Φύλο (Α/Θ) 26/5 Ηλικία (έτη) 41,4 ± 13,4 47,3 ± 14,9 Λεύκωμα ούρων 24ώρου (g/24h) 1,8 ± 1,9 1,1 ± 1,6 Κρεατινίνη ορού (mg/dl) 1,1 ± 0,4 1,4 ± 0,9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 6,0 ± 4,2 Μεμβρανώδης Σπειραματονεφρίτιδα (MN) (n=36) Φύλο (Α/Θ) 23/13 Ηλικία (έτη) 58,3 ± 10,9 62,8 ± 12,1 Λεύκωμα ούρων 24ώρου (g/24h) 5,3 ± 3,9 2,7 ± 3,1 Κρεατινίνη ορού (mg/dl) 1,0 ± 0,3 1,2 ± 0,6 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 4,5 ± 3,4 Νόσο ελλαχίστων αλλοιώσεων (MC)/ Τμηματική εστιακή σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) (n=30) Φύλο (Α/Θ) 13/17 Ηλικία (έτη) 43,0 ± 12,4 47,3 ± 14,6 Λεύκωμα ούρων 24ώρου (g/24h) 9,5 ± 15,8 1,8 ± 3,0 Κρεατινίνη ορού (mg/dl) 0,9 ± 0,3 0,9 ± 0,3 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) 4,3 ± 4,9 Η συλλογή, η επεξεργασία και η αποθήκευση του τυχαίου δείγματος ούρων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες που αναφέρονται στο Human Kidney and Urine Proteome Project (http://www.hkupp.org/urine%20collectiion% 20Documents.htm) Προσδιορισμός των IL-2, IL-4, IL-6, IL-10,IL-17A, TNF-α, IFN-γ με την μέθοδο Cytometric Bead Array Ο προσδιορισμός των κυτταροκινών των ούρων έγινε με την μέθοδο Cytometric Bead Array (CBA), η αρχή της οποίας στηρίζεται στη χρήση πολλαπλών ανοσοσφαιριδίων γνωστού μεγέθους και φθορισμού για τον ταυτόχρονο 84

97 Ασθενείς και Μέθοδοι προσδιορισμό πολλών κυτταροκινών σε ένα δείγμα με τη χρήση κυτταρομετρίας ροής (Εικόνα 21). Εικόνα 21. Η μέθοδος Cytometric Bead Array Πιο αναλυτικά, μίγμα επτά πληθυσμών σφαιριδίων με διαφορετική ένταση φθορισμού είναι επικαλυμμένα με αντισώματα έναντι των κυτταροκινών IL-2, IL-4, IL-6, IL-10,IL-17A, TNF-α, IFN-γ. Τα δείγματα ούρων συνεπωάζονται με τα σφαιρίδια, τα οποία δεσμεύουν την αντίστοιχη κυτταροκίνη. Στη συνέχεια προστίθεται ένα μίγμα δεύτερων αντισωμάτων που φέρει τη φθορίζουσα ουσία φυκοερυθρίνη (ΡΕconjugated Ab) και σχηματίζεται ανοσοσύμπλεγμα (sandwich complex) το οποίο αναλύεται σε κυτταρομετρητή ροής. Η ένταση του φθορισμού είναι ανάλογη της συγκέντρωσης της κυτταροκίνης που προσδέθηκε στο σφαιρίδιο (Εικόνα 22). Εικόνα 22. Διαχωρισμός των επτά διαφορετικών πληθυσμών σφαιριδίων με βάση την διαφορετική ένταση φθορισμού. 85

98 Γερόλυμος Μιλτιάδης Στα δείγματα ούρων μετρήθηκαν οι IL-2, IL-4, IL-6, IL-10,IL-17A, TNF-α, IFN-γ με το kit BD CBA Human Th1/Th2/Th17 Cytokine Kit (BD Biosciences Pharmingen, Cat.No ). Η πειραματική διαδικασία έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή και τα δείγματα αναλύθηκαν στον βιοαναλυτή FACSArray τις εταιρίας ΒD. Oι συγκεντρώσεις των κυτταροκινών υπολογίστηκαν με το πρόγραμμα FCAP Array (Soft Flow, Inc.) σε pg/ml. Τα όρια ανίχνευσης για τις IL-2, IL-4, IL-6, IL- 10, IL-17A, IFN-γ και TNF-α ήταν 2,6, 4,9, 2,4, 4,5, 18,9, 3,7 and 3,8 pg/ml, αντίστοιχα Προσδιορισμός των TGF-β1 και MCP-1 με την μέθοδο Sandwich ELISA Ο προσδιορισμός του TGF-β1 και της MCP-1 σε ούρα ασθενών πραγματοποιήθηκε με την ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA τύπου sandwich. Η αρχή της μεθόδου στηρίζεται στο δεσμό αντιγόνου αντισώματος. Πρόκειται για μια ποσοτική βιοχημική μέθοδο που περιλαμβάνει τα εξής στάδια: παθητική προσκόλληση αντισωμάτων ειδικών για τα αντιγόνα που μελετούνται σε στερεά κατάσταση (βοθρία πλάκας ELISA), προσθήκη δείγματος που μελετάτε, προσθήκη δεύτερου αντισώματος συνδεδεμένο με ένζυμο (π.χ. horseradish peroxidase, αλκαλική φωσφατάση κ.α.), προσθήκη υποστρώματος και ανάπτυξη χρώματος, και τέλος μέτρηση της οπτικής απορρόφησης (O.D.) του χρώματος στα 450 nm (Εικόνα 23). Η οπτική απορρόφηση του φωτός είναι ανάλογη της συγκέντρωσης της προ μελέτη ουσίας. Ενδιάμεσα από κάθε βήμα πραγματοποιούνται πλύσεις για την απομάκρυνση των μη δεσμευμένων μορίων καθώς και αυτών που έχουν δεσμευθεί μη ειδικά. Στα δείγματα ούρων μετρήθηκαν οι TGF-β1 και MCP-1 με το Human TGF-beta 1 Quantikine ELISA kit (Cat.No DB100B) και το Human CCL2/MCP-1 Quantikine ELISA kit (Cat.No DCP00) του οίκου R&D Systems (Minneapolis, MN, USA). Η πειραματική διαδικασία έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή και τα όρια ανίχνευσης για τον TGF-β1 ήταν 15,4 pg/ml και την MCP-1 ήταν λιγότερο από 5,0 pg/ml. Η συγκέντρωση από pg/ml κανονικοποιήθηκε με την κρεατινίνη ούρων και εκφράστηκε σε pg/mg Ucr. 86

99 Ασθενείς και Μέθοδοι Εικόνα 23. Ανοσοενζυμική μέθοδος ELISA τύπου sandwich Στατιστική ανάλυση Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα GraphPad Prism. Ο έλεγχος της κατανομής των μεταβλητών πραγματοποιήθηκε με το Kolmogorov-Smirnov test και το D Agostino & Pearson test. Για τις μεταβλητές που ακολουθούν κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκε το t-test και το 1 way Anova, ενώ για μη κανονική κατανομή χρησιμοποιήσαμε το Mann-Whitney test και το Kruskal-Wallis test. 87

100 Γερόλυμος Μιλτιάδης 88

101

102

103 Αποτελέσματα 1. Θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια βασιζόμενη στη σοβαρότητα των κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών τους 1.1. Κλινική έκβαση Από τους 50 ασθενείς, οι 9 (18%) παρουσίασαν διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού (odds: 0,219, risk: 0,18), ενώ οι 7 ασθενείς εμφάνισαν νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (odds: 0,162, risk: 0,14). Ομάδα Α Κανένας ασθενής από την ομάδα Α (n=6), δεν παρουσίασε, είτε διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού είτε νεφροπάθεια τελικού σταδίου (Εικόνες 24Α και 25Α). Η κρεατινίνη ορού κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 1,0 ± 0,23 και 1,0 ± 0,25 mg/dl αντίστοιχα, p=ns. Ομάδα Β Από τους 23 ασθενείς της ομάδας Β, οι 2 (8.7%) παρουσίασαν διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού (odds: 0,095, risk: 0,086) και o ένας από αυτούς εμφάνισε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (odds: 0,045, risk: 0,043) (Εικόνες 24Β, 25Β). Η κρεατινίνη ορού κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 1,2 ± 0,42 και 1,3 ± 0,85 mg/dl αντίστοιχα, p=ns. Ομάδα Γ Από τους 18 ασθενείς της ομάδας Γ, οι 5 (27,7%) παρουσίασαν διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού (odds: 0,384, risk: 0,277), ενώ οι 4 από αυτούς τους 5 ασθενείς παρουσίασαν νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (odds: 0,285, risk: 0,222) (Εικόνες 24Γ, 25Γ). Η κρεατινίνη ορού κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 1,5 ± 0,96 και 2,4 ± 2,26 mg/dl αντίστοιχα, p=ns. Από τους 5 ασθενείς με διπλασιασμό της αρχικής Scr, οι 3 είχαν λάβει κυκλοσπορίνη, ένας είχε λάβει αζαθειοπρίνη και ένας κυκλοφωσφαμίδη. Ομάδα Δ Από τους 3 ασθενείς της ομάδας Α, οι 2 (66,7%) παρουσίασαν διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού (odds: 2, risk: 0,666) και τελικά εμφάνισαν νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (odds: 2, risk: 0,666) (Εικόνες 24Δ, 25Δ). Τα επίπεδα 89

104 Γερόλυμος Μιλτιάδης της κρεατινίνης ορού κατά τη διάγνωση και στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 2,5 ± 0,64 και 4,30 ± 0,91 mg/dl αντίστοιχα, p=0,05. Εικόνα 24. Αθροιστική επιβίωση των ασθενών χωρίς διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού (ομάδα Α: 24A, ομάδα Β: 24Β, ομάδα Γ: 24Γ και ομάδα Δ: 24Δ). 90

105 Αποτελέσματα Εικόνα 25. Αθροιστική επιβίωση των ασθενών χωρίς εμφάνιση ESRD (ομάδα Α: 25Α, ομάδα Β: 25Β, ομάδα Γ: 25Γ και ομάδα Δ: 25Δ). Ο σχετικός κίνδυνος τόσο για διπλασιασμό της αρχικής Scr, όσο και την ανάπτυξη τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας εκτιμήθηκε μόνο μεταξύ των ομάδων Β, Γ και Δ, διότι για την ομάδα Α δεν μπορούσε να εκτιμηθεί ο σχετικός κίνδυνος. Τα αποτελέσματα αυτά παρουσιάζονται στους Πίνακες 11 έως

106 Γερόλυμος Μιλτιάδης Πίνακας 11. Odds ratios διπλασιασμού της αρχικής τιμής κρεατινίνης ορού. Odds Ratios Ομάδα B προς Ομάδα Γ προς Ομάδα Δ προς Ομάδα B 1,00 4,04* 21,00** Ομάδα Γ 0,25* 1,00 5,20** Ομάδα Δ 0,05** 0,19 1,00 **significant at 5%, *significant at 10% Πίνακας 12. Odds ratios ανάπτυξης τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (ESRD) Odds Ratios Ομάδα B προς Ομάδα Γ προς Ομάδα Δ προς Ομάδα B 1,00 6,29* 44,00** Ομάδα Γ 0,16* 1,00 7,00** Ομάδα Δ 0,02** 0,14* 1,00 **significant at 5%, *significant at 10% Πίνακας 13. Σχετικός κίνδυνος διπλασιασμού της αρχικής τιμής κρεατινίνης ορού. Relative Risk Ομάδα B προς Ομάδα Γ προς Ομάδα Δ προς Ομάδα B 1,00 3,19* 7,67** Ομάδα Γ 0,31* 1,00 2,40* Ομάδα Δ 0,13* 0,42* 1,00 **significant at 5%, *significant at 10% Πίνακας 14. Σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (ESRD) Relative Risk Ομάδα B προς Ομάδα Γ προς Ομάδα Δ προς Ομάδα B 1,00 5,11* 15,33** Ομάδα Γ 0,20* 1,00 3,00** Ομάδα Δ 0,07** 0,33** 1,00 **significant at 5%, *significant at 10% 92

107 Αποτελέσματα 1.2. Ύφεση της πρωτεϊνουρίας Ομάδα Α Πρωτεϊνουρία σε επίπεδα κάτω του 1,0 g/24h παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης (0,598 ± 0,408 έναντι 0,211 ± 0,120 g/24h) (Εικόνα 26Α). Ομάδα Β Ύφεση της πρωτεϊνουρίας σε < 1,0 gr/24h παρατηρήθηκε σε 23/23 ασθενείς από την ομάδα Β. Η πρωτεϊνουρία κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 2,05 ± 3,54 έναντι 0,770 ± 1,1 g/24h αντίστοιχα, p=0,009 (Εικόνα 26Β). Ομάδα Γ Ύφεση της πρωτεϊνουρίας σε < 1,0 gr/24h παρατηρήθηκε σε 15 από τους 18 ασθενείς (83,3%) της ομάδας Γ. Από τους 15 ασθενείς, οι 10 είχαν λάβει κυκλοσπορίνη, οι 3 αζαθειοπρίνη και 2 κυκλοφωσφαμίδη. Η πρωτεϊνουρία κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 5,77 ± 6,08 έναντι 2,95 ± 4,69 g/24h αντίστοιχα, p=0,037 (Εικόνα 26Γ). Ομάδα Δ Η πρωτεϊνουρία κατά τη διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης ήταν 1,60 ± 1,31 έναντι 2,07 ± 1.94 g/24h, p=ns (Εικόνα 26Δ). 93

108 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 26. Λευκωματουρία κατά την διάγνωση και κατά το τέλος της περιόδου παρακολούθησης για την ομάδα A (26A), την ομάδα B (26B), την ομάδα Γ (26Γ) και την ομάδα Δ (26Δ) των ασθενών Υποτροπές της πρωτεϊνουρίας Υποτροπές της πρωτεϊνουρίας παρατηρήθηκαν σε 3 από τους 23 ασθενείς (13%) της ομάδας Β και σε 3 από τους 10 ασθενείς (30%) της ομάδας Γ, που ελάμβαναν αγωγή με κυκλοσπορίνη Παράμετροι που σχετίζονται με την κλινική έκβαση Οι παράμετροι που σχετίστηκαν με την εμφάνιση του διπλασιασμού της αρχικής τιμής της κρεατινίνης ορού και της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου ήταν: α) το επίπεδο της κρεατινίνης ορού κατά τη διάγνωση της νόσου (p=0,000 και p=0,000, αντίστοιχα), β) η παρουσία επίμονης πρωτεϊνουρίας > 1,0 g/24h κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ή υποτροπές της πρωτεϊνουρίας (p=0,000 και p=0,001), γ) η 94

109 Αποτελέσματα παρουσία σοβαρού βαθμού μεσαγγειακής υπερπλασίας (p=0,005 και p=0,004), δ) η παρουσία μηνοειδών σχηματισμών (p=0,044 και p=0,007), ε) η διάμεση ίνωση (p=0,012 και p=0,01) και στ) η σωληναριακή ατροφία (p=0,006 και p=0,002, αντίστοιχα) Παρενέργειες της θεραπείας Παρενέργειες παρατηρήθηκαν σε 3 από τους 41 ασθενείς (7,3%) που έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή άλλη ανοσοκατασταλτική αγωγή. Ένας ασθενής παρουσίασε σακχαρώδη διαβήτη και έλαβε από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή, ένας εμφάνισε σύνδρομο Cushing και ένας λευκοπενία. Καμία από τις προαναφερθείσες παρενέργειες δεν οδήγησε σε διακοπή της ακολουθούμενης θεραπευτικής αγωγής. 95

110 Γερόλυμος Μιλτιάδης 2. Ανίχνευση του μορίου της τρανσγελίνης (SM22) και της α ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α SMA) με ανοσοϊστοχημεία και ανοσοφθορισμό 2.1. Κλινική πορεία των ασθενών Από τους 67 ασθενείς, οι 46 (69%) διατήρησαν σταθερή νεφρική λειτουργία, ενώ οι 21 (31%) παρουσίασαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης. Η παρουσία έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάγνωση της νόσου (p=0,001), η μη ύφεση της λευκωματουρίας (p=0,000) και η παρουσία σημαντικού βαθμού ιστολογικών αλλοιώσεων [σπειραματικής σκλήρυνσης (p=0,021), ίνωσης του διάμεσου ιστού (p=0,001), φλεγμονώδους διήθησης του διάμεσου ιστού (p=0,001), ατροφίας των ουροφόρων σωληναρίων (p=0,004)] στη νεφρική βιοψία συσχετίζονταν με δυσμενή πορεία της νεφρικής λειτουργίας. Στη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης σε 6 από τους 10 ασθενείς με IgA νεφροπάθεια (60%) η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε σταθερή, ενώ 4 (40%) παρουσίασαν επιδείνωση. Ύφεση της λευκωματουρίας παρατηρήθηκε σε 6 από τους 8 ασθενείς (75%) με λευκωματουρία (από 3,7 ± 3,2 g/24h σε 1,4 ± 1,9 g/24h). Σε 18 από τους 26 ασθενείς με μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα (69%) η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε σταθερή και σε 8 (31%) παρατηρήθηκε επιδείνωση, ενώ πλήρης ή μερική ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου παρατηρήθηκε σε 15 ασθενείς (58%). Σε 5 από τους 8 ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (62,5%) η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε σταθερή, ενώ 3 (37,5%) παρουσίασαν επιδείνωση. Πλήρης ή μερική ύφεση της λευκωματουρίας παρατηρήθηκε σε 3 από τους 8 ασθενείς (37,5%), οι οποίοι διατήρησαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από τους 5 ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα οι 2 (40%) διατήρησαν σταθερή νεφρική λειτουργία και παρουσίασαν ύφεση της λευκωματουρίας. Από τους 4 ασθενείς με μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα οι 3 (75%) διατήρησαν σταθερή νεφρική λειτουργία και παρουσίασαν ύφεση της λευκωματουρίας. Οι δύο ασθενείς με αμυλοείδωση παρουσίασαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και εμμένουσα σοβαρού βαθμού λευκωματουρία. Όλοι οι ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (n=7), με μεταλοιμώδη σπειραματονεφρίτιδα (n=3) και νεφρίτιδα του λύκου (n=2) 96

111 Αποτελέσματα διατήρησαν σταθερή νεφρική λειτουργία και παρουσίασαν ύφεση της λευκωματουρίας Ανοσοϊστοχημική έκφραση τρανσγελίνης και α ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-sma) Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της τρανσγελίνης και της α-sma παρουσίασε ομοιότητες, αλλά και σημαντικές διαφορές, όπως διαπιστώθηκε στη μελέτη συνεντοπισμού τους στο νεφρικό ιστό. Στο νεφρικό ιστό των ασθενών που απετέλεσαν την ομάδα ελέγχου η έκφραση της τρανσγελίνης και της α-sma περιοριζόταν στο λείο μυϊκό τοίχωμα των αγγείων, χωρίς παρουσία στα σπειράματα και στον διάμεσο χώρο (Εικόνες 27Α, 27Β). Στο νεφρικό ιστό των ασθενών με σπειραματονεφρίτιδα διαπιστώθηκε η παρουσία τρανσγελίνης και α-sma στα σπειράματα (Εικόνες 28Α, 28Β) και στο διάμεσο νεφρικό χώρο σε περισπειραματικές και περισωληναριακές περιοχές (Εικόνες 29Α, 29Β). Η παρουσία της τρανσγελίνης στα σπειράματα και τον διάμεσο ιστό παρουσίαζε ισχυρή θετική συσχέτιση με αυτήν της α-sma (Kendall s tau-b=0,421, p=0,000 και Kendall s tau-b=0,403, p=0,001, αντίστοιχα). Εικόνα 27: Έκφραση τρανσγελίνης (Α) και α-sma (B) στο λείο μυϊκό τοίχωμα των αγγείων ασθενών της ομάδας ελέγχου. 97

112 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 28: Παρουσία τρανσγελίνης (Α) και α-sma (B) στο σπείραμα ασθενών με σπειραματονεφρίτιδα. Εικόνα 29: Παρουσία τρανσγελίνης (Α) και α-sma (B) στο διάμεσο νεφρικό χώρο ασθενών με σπειραματονεφρίτιδα. Εντονότερη παρουσία των τρανσγελίνης και α-sma στα σπειράματα διαπιστώθηκε κυρίως στις περιπτώσεις ασθενών με IgA νεφροπάθεια (Εικόνα 30), μεταλοιμώδη σπειραματονεφρίτιδα και μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα, όπου υπήρχαν σημαντικού βαθμού υπερπλαστικές αλλοιώσεις στα σπειράματα (Εικόνες 31Α, 31Β). Στους ασθενείς με IgA νεφροπάθεια και στους ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση η έκφραση της τρανσγελίνης ήταν εντονότερη από αυτήν της α-sma. Ειδικότερα, ενώ η τρανσγελίνη ανιχνεύθηκε στα σπειράματα και των 8 ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η α-sma ανιχνεύτηκε μόνο στους 4 (Εικόνες 32Α, 32Β). 98

113 Αποτελέσματα Εικόνα 30. Ανοσοϊστοχημική έκφραση τρανσγελίνης στα σπειράματα ασθενών με IgA νεφροπάθεια. 99

114 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 31: Έκφραση τρανσγελίνης (Α) και α-sma (B) στο σπείραμα ασθενών με σημαντικού βαθμού υπερπλαστικές αλλοιώσεις στα σπειράματα. Εικόνα 32: Εντονότερη έκφραση τρανσγελίνης (Β) από εκείνη της α-sma (Α) στο σπείραμα ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Αντίθετα η έκφραση της α-sma ήταν εντονότερη συγκριτικά με αυτήν της τρανσγελίνης (Εικόνες 33Α, 33Β) στους μηνοειδείς σχηματισμούς στις βιοψίες ασθενών με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. 100

115 Αποτελέσματα Εικόνα 33: Εντονότερη έκφραση α-sma (Α) από εκείνη της τρανσγελίνης (Β) σε περιοχές μηνοειδών σχηματισμών ασθενών με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των τρανσγελίνης και α-sma στο διάμεσο νεφρικό χώρο δεν παρουσίαζε διαφορές στους διάφορους τύπους σπειραματικής βλάβης. Η μελέτη συνεντοπισμού των τρανσγελίνης και α-sma στο νεφρικό ιστό των ασθενών έδειξε την παρουσία των δύο πρωτεϊνών ταυτόχρονα σε διάφορες περιοχές του σπειράματος και του διάμεσου χώρου, αλλά και την παρουσία μιας εκάστης χωριστά σε άλλες περιοχές (Εικόνες 34Α, 34Β). 101

116 Γερόλυμος Μιλτιάδης Εικόνα 34: Συνεντοπισμός τρανσγελίνης και α-sma σε περιοχές του σπειράματος και του διάμεσου χώρου (Α) και σε τοίχωμα αγγείου (Β) Συσχετίσεις της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των τρανσγελίνης και α- ακτίνης των λείων μυϊκών ινών με τα ιστολογικά ευρήματα και την κλινική πορεία των ασθενών Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της τρανσγελίνης στα σπειράματα συσχετιζόταν με το βαθμό μεσαγγειακής υπερπλασίας (p=0,034, Kendall s tau-b=0,243), το βαθμό σπειραματικής σκλήρυνσης (p=0,035), τη βαρύτητα της ίνωσης του διάμεσου χώρου (p=0,047) την ύφεση ή όχι της λευκωματουρίας (p=0,041) και την έκβαση της νεφρικής λειτουργίας (p=0,009). Η παρουσία της α-sma στα σπειράματα συσχετιζόταν με το βαθμό μεσαγγειακής υπερπλασίας (p=0,074), την ύφεση ή όχι της λευκωματουρίας (p=0,004, Kendall s tau-c=-0,248) και την έκβαση της νεφρικής λειτουργίας των ασθενών (p=0,005, Kendall s tau-c= -0,231). Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της τρανσγελίνης στο διάμεσο ιστό συσχετιζόταν με το βαθμό φλεγμονώδους διήθησης του διάμεσου ιστού (p=0,05, Kendall s tau- 102

117 Αποτελέσματα b=0,208), με την ύφεση ή όχι της λευκωματουρίας (p=0,069, Kendall s tau-c=0,235), με την έκβαση της νεφρικής λειτουργίας (p=0,03, Kendall s tau-c=0,264) και με το βαθμό ατροφίας των ουροφόρων σωληναρίων (p=0,016, Kendall s tau-c=0,273). Η παρουσία της α-sma στο διάμεσο ιστό συσχετιζόταν με τη τιμή της κρεατινίνης ορού κατά τη διάγνωση (p=0,037) και με τo βαθμό της σπειραματικής σκλήρυνσης (p=0,023) και της ατροφίας των ουροφόρων σωληναρίων (p=0,003, Kendall s tau-b= 0,291). Στο νεφρικό ιστό ασθενών με σημαντικού βαθμού ατροφία των ουροφόρων σωληναρίων παρατηρήθηκε ταυτόχρονη εντόπιση των δύο πρωτεϊνών στο διάμεσο χώρο (p=0,05). 103

118 Γερόλυμος Μιλτιάδης 3. Προσδιορισμός συγκέντρωσης απεκκρινόμενων κυτταροκινών σε τυχαίο δείγμα ούρων 3.1. Διαφορές στην απέκκριση κυτταροκινών μεταξύ υγειών δοτών και ασθενών Παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ υγειών δοτών και ασθενών στην απέκκριση των κυτταροκινών IL-2 (p=0,024), IL-6 (p=0,0099), IL-10 (p=0,035), IL-17A (p=0,034), IFN-γ (p=0,031), TGF-β1 (p=0,0049) και της χημειοκίνης MCP-1 (p<0,0001). Στην απέκκριση της IL-4 (p=0,094) και του TNF-α (p=0,076) δεν διαπιστώθηκε ανάλογο αποτέλεσμα (Εικόνα 35). Εικόνα 35. Συγκέντρωση κυτταροκινών και MCP-1 σε ούρα υγειών δοτών και ασθενών. Οι στήλες με γκρι χρώμα απεικονίζουν τους υγιείς και όλους τους ασθενείς μαζί ενώ οι στήλες με λευκό χρώμα απεικονίζουν τις υποομάδες των ασθενών (IgA, MN and MC/FSGS). Τα δεδομένα αναπαρίστανται γραφικά με το θηκόγραμμα Whiskers: ελάχιστο προς μέγιστο (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001). Στην συνέχεια, προκειμένου να διερευνήσουμε εάν οι διαφορές που προαναφέραμε οφείλονται σε όλες τις ομάδες των σπειραματονεφριτίδων ή αν 104

119 Αποτελέσματα κάποια εξ αυτών πολώνει το αποτέλεσμα προχωρήσαμε στην σύγκριση των απεκκρινόμενων κυτταροκινών μεταξύ υγειών και κάθε ομάδας σπειραματονεφριτίδων χωριστά (Εικόνα 35). Όπως έχει περιγραφεί και στο παρελθόν τόσο από την ομάδα μας όσο και από άλλες ερευνητικές ομάδες, ασθενείς με IgA νεφροπάθεια διατηρούσαν αυξημένα επίπεδα των κυτταροκινών IL- 1β, IL-5, IL-6, MCP-1, TGF-β1 στα ούρα, μειωμένη απέκκριση του EGF και παρουσίασαν συσχέτιση των επιπέδων των IL-6, MCP-1 και EGF με την βαρύτητα των χρόνιων ιστολογικών αλλοιώσεων [Stangou M et al. 2009, Kalliakmani P et al. 2011, Stangou M et al. 2013]. Στην παρούσα μελέτη, επίσης παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ υγειών εθελοντών δοτών και ασθενών με IgA νεφροπάθεια στην απέκκριση της IL-6 (p=0,0224, Εικόνα 35C), του TGF-β1 (p=0,0135, Εικόνα 35H) και της MCP-1 (p=0,0070, Εικόνα 35I), το οποίο υποδηλώνει την ύπαρξη φλεγμονώδους διαδικασίας σε εξέλιξη στο νεφρικό ιστό. Η σύγκριση μεταξύ υγειών και ασθενών με MN σπειραματονεφρίτιδα παρουσίασε στατιστικώς σημαντικές διαφορές σε όλες τις κυτταροκίνες που μελετήθηκαν (IL-2; p=0,0253, IL- 4; p=0,0211, IL-6; p=0,0088, IL-10; p=0,0168, IL-17A; p=0,0030, IFN-γ; p=0,0137, TNFα; p=0,0023, TGF-β1; p<0,0001 and MCP-1; p<0,0001). Επιπρόσθετα, η ομάδα των ασθενών με MC/FSGS διέφεραν σημαντικά από την ομάδα των υγειών στην απέκκριση των IL-2 (p=0,0027), IL-6 (p=0,0245), IL-10 (p=0,0337), IFN-γ (p=0,0131) και MCP-1 (p=0,0003) Διαφορές στην απέκκριση των κυτταροκινών μεταξύ των ασθενών με διαφόρου τύπου σπειραματονεφρίτιδες: Η στατιστική ανάλυση μεταξύ ασθενών με IgA νεφροπάθεια και MN σπειραματονεφρίτιδα έδειξε σημαντικές διαφορές στην απέκκριση της IL-2 (medians: 3,02 έναντι 4,94 pg/mg Ucr, p=0,0345), της IL-17A (8,60 έναντι 47,85 pg/mg Ucr, p=0,005), του TNF-α (1,90 έναντι 5,65 pg/mg Ucr, p=0,0098), του TGF-β1 (16,90 έναντι 51,42 pg/mg Ucr, p=0,0092) και της MCP-1 (309,5 έναντι 629,5 pg/mg Ucr, p=0,0301) (Εικόνα 36). Παρατηρήθηκε επίσης στατιστικώς σημαντική διαφορά στην συγκέντρωση της IL-2 (p=0,0018) μεταξύ των ασθενών με IgA νεφροπάθεια (3,02 pg/mg Ucr) και αυτών με MC/FSCS (5,74 pg/mg Ucr, Εικόνα 36A). 105

120 Γερόλυμος Μιλτιάδης Στατιστικώς σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε μεταξύ των ομάδων MN και MC/FSCS στην συγκέντρωση του TGF-β1 (51,42 έναντι 0 pg/mg Ucr, p=0,0052, Εικόνα 36D). Εικόνα 36. Επίπεδα απεκκρινόμενων κυτταροκινών IL-2, IL-17A, TNF-α, TGF-β1 και MCP-1 μεταξύ ασθενών με IgA, MN και MC/FSGS. Τα δεδομένα αναπαρίστανται γραφικά με το θηκόγραμμα Whiskers: ελάχιστο προς μέγιστο (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκαν ισχυρές θετικές συσχετίσεις στην ομάδα των ασθενών μεταξύ των μεσολαβητών του ανοσοποιητικού συστήματος που μελετήσαμε όπως η IFN-γ με τις IL-10 (r=0,918, p=0,000), IL-17A (r=0,605, p=0,000) 106

121 Αποτελέσματα και TNF-α (r=0,686, p=0,000), η IL-17A με τις IL-2 (r=0,641, p=0,000), IL-4 (r=0,673, p=0,000), IL-10 (r=0,648, p=0,000) και TNF-α (r=0,732, p=0,000), ο TNF-α με τις IL-2 (r=0,619, p=0,000), IL-4 (r=0,757, p=0,000) και IL-10 (r=0,686, p=0,000) και η IL-2 με την IL-4 (r=0,428, p=0,009) (Πίνακας 15). Παρατηρήθηκε επίσης, ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του TGF-β1 και της MCP-1 (r=0,721, p=0,000) (Εικόνα 37), γεγονός που υποδηλώνει την ταυτόχρονη διαδικασία φλεγμονώδους διήθησης και ίνωσης στο νεφρικό ιστό. Εικόνα 37. Συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης TGF-β1 και MCP-1. Οι προαναφερθείσες συσχετίσεις ήταν αναπαραγώγιμες μεταξύ των υποομάδων των ασθενών. Για παράδειγμα, στην περίπτωση του TGF-β1 και της MCP-1 επίσης παρατηρήθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση στις ομάδες των ασθενών με IgAΝ (r=0,627, p=0,000), με MN (r=0,762, p=0,000) και με MC/FSGS (r=0,720, p=0,000) σπειραματοπάθεια. Το μοτίβο συσχέτισης της IFN-γ με τις IL-10, IL-17A και TNF-α, της IL-17A με τις IL-2, IL-4, IL-10 και TNF-α, του TNF-α με τις IL-2, IL-4 και IL-10, της IL- 2 με την IL-4 παρέμεινε ίδιο σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Παρομοίως, η IL-6 συσχετίσθηκε με τον TGF-β1 και την MCP-1, η IL-4 με την IFN-γ και την IL-10, και η IL-2 με την IL-10 (Πίνακες 16, 17, 18) στις ομάδες των ασθενών με IgAΝ και ΜΝ αλλά όχι στην ομάδα των ασθενών με MC/FSGS. 107

Προγνωστικοί δείκτες εξέλιξης νεφρικής βλάβης στο νεφρικό ιστό και τα ούρα ασθενών με νεφρωσικό σύνδρομο. Διδακτορική διατριβή

Προγνωστικοί δείκτες εξέλιξης νεφρικής βλάβης στο νεφρικό ιστό και τα ούρα ασθενών με νεφρωσικό σύνδρομο. Διδακτορική διατριβή ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Δ/ντής : Καθηγητής Δ. Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Προγνωστικοί δείκτες εξέλιξης νεφρικής βλάβης στο νεφρικό ιστό και τα ούρα ασθενών με νεφρωσικό

Διαβάστε περισσότερα

1) ΟΞΕΙΑ ΜΕΤΑΛΟΙΜΩΔΗΣ 2) αντι-gbm 3) ΑΝΟΣΟΠΕΝΙΚΗ ΜΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ

1) ΟΞΕΙΑ ΜΕΤΑΛΟΙΜΩΔΗΣ 2) αντι-gbm 3) ΑΝΟΣΟΠΕΝΙΚΗ ΜΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ 1) ΟΞΕΙΑ ΜΕΤΑΛΟΙΜΩΔΗΣ 2) αντι-gbm 3) ΑΝΟΣΟΠΕΝΙΚΗ ΜΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ Φωτεινή Kαρασαββίδου Επιμελήτρια Β Παθολογοανατόμος Γ.Π.Π.Ν. Θεσσαλίας Oξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα Oξεία μεταλοιμώδης

Διαβάστε περισσότερα

ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ

ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΠΩΣ ΜΕΤΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΟΙ ΟΥΣΙΕΣ ΣΤΑ ΥΓΡΑ Μεταφορά τροφών και αποβολή μη χρήσιμων ουσιών: Διάχυση (π.χ. το CO 2 που παράγεται κατά τον μεταβολισμό των κυττάρων, διαχέεται από τα κύτταρα

Διαβάστε περισσότερα

Στοιχεία Φυσιολογίας του ουροποιητικού συστήματος

Στοιχεία Φυσιολογίας του ουροποιητικού συστήματος ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Μάθημα: Xειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ Ενότητα: Οι λειτουργίες του νεφρού Στοιχεία Φυσιολογίας του ουροποιητικού συστήματος ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Εισαγωγή Η πρόληψη των επεισοδίων οξείας απόρριψης και η μακροχρόνια διατήρηση του νεφρικού μοσχεύματος αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΣΕΛ Συστηματική αυτοανοσοποιητική νόσος Προσβολή πολλών οργάνων Νεφρός Δέρμα, αρθρώσεις, ορώδεις μεμβράνες,

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Διευθυντής: Καθηγητής κ. Γεώργιος Ανωγειανάκις

Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Διευθυντής: Καθηγητής κ. Γεώργιος Ανωγειανάκις 1 Πόσα λίτρα πρόουρο σχηματίζονται ημερησίως; α) 15-18 L β) 1,5-1,7 L γ) 170-180 L δ) 1700-1800 L ε) 100-120 L 2. Ποιο τμήμα του νεφρού ανήκει στον μυελό του νεφρού; α) Τα νεφρικά σωμάτια β) Η κάψα του

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΑΘΗΜΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ Η + =40nanomol/L ΜΕΤΑΒΟΛΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΣΩΛΗΝΑΡΙΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 27 ετών, κατά την 26η εβδομάδα κύησης, επισκέπτεται τον γυναικολόγο της στα πλαίσια προγεννητικού ελέγχου. Έχει ελεύθερο

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ Κ + ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ Κ + ΟΛΙΚΗ ΠΟΣΟΤΗΤΑ Κ + : 3.000-4.000mEq (50-55mEq/Kg),

Διαβάστε περισσότερα

Συµπύκνωση αραίωση ούρων

Συµπύκνωση αραίωση ούρων Συµπύκνωση αραίωση ούρων Boron σελ 1075-1091 Συµπυκνωµένα ούρα υπερωσµωτικά σε σχέση µε τη συγκέντρωση του πλάσµατος Η ικανότητα των νεφρών να παράγουν υπερωσµωτικά ούρα αποτελεί καθοριστικό παράγοντα

Διαβάστε περισσότερα

Απελευθερώνει ορμόνες, που αυξάνουν την πίεση του αίματος στους νεφρούς και επηρεάζουν την παραγωγή ερυθροκυττάρων

Απελευθερώνει ορμόνες, που αυξάνουν την πίεση του αίματος στους νεφρούς και επηρεάζουν την παραγωγή ερυθροκυττάρων ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το ουροποιητικό σύστημα (εικ.6.2), αποτελείται από τους νεφρούς, τους ουρητήρες, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα. Στους νεφρούς μικρά μόρια απομακρύνονται από το αίμα. Πολλά από

Διαβάστε περισσότερα

Ρύθµιση του ισοζυγίου Νατρίου και Νερού

Ρύθµιση του ισοζυγίου Νατρίου και Νερού Ρύθµιση του ισοζυγίου Νατρίου και Νερού Περιεχόµενα: Ισοζύγιο Σωµατικού Νατρίου και Ύδατος Νεφρική επεξεργασία Νατρίου και Ύδατος Νεφρική ρύθµιση Νατρίου Νεφρική ρύθµιση ύδατος ίψα και όρεξη άλατος Ρύθµιση

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΣΩΛΗΝΑΡΙΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΟΥΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 27 ετών, κατά την 26η εβδομάδα κύησης, επισκέπτεται τον γυναικολόγο της στα πλαίσια προγεννητικού ελέγχου. Έχει ελεύθερο

Διαβάστε περισσότερα

Διαταραχές Νεφρών. Τα άχρηστα μεταβολικά προϊόντα αφήνουν τα νεφρά ως ούρα και μεταφέρονται μέσω του ουρητήρα στην ουροδόχο κύστη στην πύελο.

Διαταραχές Νεφρών. Τα άχρηστα μεταβολικά προϊόντα αφήνουν τα νεφρά ως ούρα και μεταφέρονται μέσω του ουρητήρα στην ουροδόχο κύστη στην πύελο. Ο νεφρός είναι ένα όργανο που διαμορφώνει τον όγκο και τη σύσταση των σωματικών υγρών με τη διήθηση του αίματος και τις λειτουργίες της εκλεκτικής επαναρρόφησης ή απέκκρισης. Οι νεφροί εκκρίνουν νερό,

Διαβάστε περισσότερα

Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων

Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων Κ. Τζανέτου Αν. Διευθύντρια Μικροβιολογικού Τμήματος ΓΝΑ «Γ. Γεννηματάς» Η μικροσκοπική ανάλυση των ούρων Η σπουδαιότητα της εξέτασης των ούρων ήταν γνωστή από τους

Διαβάστε περισσότερα

Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων. Κ. Τζανέτου Συντονίστρια Διευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»

Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων. Κ. Τζανέτου Συντονίστρια Διευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου ΓΝΑ «Αλεξάνδρα» Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων Κ. Τζανέτου Συντονίστρια Διευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου ΓΝΑ «Αλεξάνδρα» Η μικροσκοπική ανάλυση των ούρων Η σπουδαιότητα της εξέτασης των ούρων ήταν γνωστή από

Διαβάστε περισσότερα

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΟΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ. Μάθημα: Xειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ. Ενότητα: Περιγραφή του. ουροποιητικού συστήματος

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΟΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ. Μάθημα: Xειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ. Ενότητα: Περιγραφή του. ουροποιητικού συστήματος ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Μάθημα: Xειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ Ενότητα: Περιγραφή του ουροποιητικού συστήματος ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Οι νεφροί Οι ουρητήρες Η ουροδόχος κύστη Η ουρήθρα ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα Φυσιολογία-Ι Ουροποιητικό σύστημα Συμπύκνωση και αραίωση των ούρων Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας Συμπύκνωση και αραίωση των ούρων Η ποσότητα ούρων που παράγεται

Διαβάστε περισσότερα

ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ-ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ- ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ-ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ- ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ-ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ- ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας ΟΡΙΣΜΟΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Οξεία νεφρική ανεπάρκεια ορίζεται ως μια οξεία αύξηση της κρεατινίνης

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΩΤΑΤΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ

ΑΝΩΤΑΤΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΩΤΑΤΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΣΤΑ ΙΟΥ 3 ΚΑΙ 4 ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ:

Διαβάστε περισσότερα

OYPOΠOIHTIKO ΣYΣTHMA. H κύρια λειτουργία του είναι > παραγωγή > ούρων (υδατικό διάλυµα) αποθήκευση

OYPOΠOIHTIKO ΣYΣTHMA. H κύρια λειτουργία του είναι > παραγωγή > ούρων (υδατικό διάλυµα) αποθήκευση OYPOΠOIHTIKO ΣYΣTHMA H κύρια λειτουργία του είναι > παραγωγή > ούρων (υδατικό διάλυµα) αποθήκευση παροχέτευση περίσσειας ανιόντων περίσσειας κατιόντων προϊόντων µεταβολισµού όπως η ουρία & η κρεατινίνη

Διαβάστε περισσότερα

Σπειραματονεφρίτιδες

Σπειραματονεφρίτιδες Σπειραματονεφρίτιδες Υπερδιήθημα= νερό, διαλυτές ουσίες (γλυκόζη, ιόντα) που διηθούνται μέσω του σπειράματος προς την κάψα του Bowman Σπειραματονεφρίτιδα Φλεγμονή των σπειραμάτων ή των μικρών αγγείων

Διαβάστε περισσότερα

ηλικία περιεκτικότητα σε λίπος φύλο

ηλικία περιεκτικότητα σε λίπος φύλο ΥΓΡΑ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ Το ύδωρ αποτελεί το 60% του βάρους σώματος α) από την ηλικία (νεογνά 75%) β) περιεκτικότητα σε λίπος (ο λιπώδης ιστός έχει μικρή περιεκτικότητα σε ύδωρ) γ) το φύλο ( το ύδωρ είναι λιγότερο

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΒΟΥΡΛΑΚΟΥ

ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΒΟΥΡΛΑΚΟΥ ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΒΟΥΡΛΑΚΟΥ ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΛΟΙΜΩΔΗΣ 1. Οξεία (βακτηριδιακή) πυελονεφρίτιδα 2. Χρόνια πυελονεφρίτιδα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΪΤΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΪΤΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΪΤΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ Πνευμονική αγγειίτις και κοκκιωμάτωση είναι ένας περιγραφικός όρος που χαρακτηρίζεται από κυτταρική διήθηση του τοιχώματος των αγγείων (αγγειίτις) με καταστροφή και

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΑΡΙΑΝΝΑ Α. ΝΤΑΛΑΜΑΓΚΑ, MD, MSc, MPH, PhD ΙΑΤΡΟΣ-ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΠΑΝ/ΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Διαβάστε περισσότερα

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα. Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα. Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας Φυσιολογία-Ι Ουροποιητικό σύστημα Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας Ισοζύγιο νατρίου Μηχανισμοί που ρυθμίζουν την απέκκριση του Να Βασίζονται στις: μεταβολές της

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΑΛΚΑΛΩΣΗΣ- ΓΙΑΤΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΔΕΝ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΝ ΣΥΝΗΘΩΣ ΤΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ;

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΑΛΚΑΛΩΣΗΣ- ΓΙΑΤΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΔΕΝ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΝ ΣΥΝΗΘΩΣ ΤΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΛΚΑΛΩΣΗ; Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας 9 ο Σεμινάριο Διαταραχές Οξεοβασικής Ισορροπίας 25 & 26 Σεπτεμβρίου 2015, ΚΟΜΟΤΗΝΗ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΑΛΚΑΛΩΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙI ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ : Γεράσιµος Π. Βανδώρος ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΑ ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΤΜΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΕΙΝΑΙ: ΝΕΦΡΟΙ ΟΥΡΗΤΗΡΕΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Παθήσεις των νεφρών: 1. Εισαγωγή: ιστορικό, κλινικά ευρήματα, διαγνωστική διερεύνηση

Διαβάστε περισσότερα

ΌΛΑ ΟΣΑ ΘΕΛΕΤΕ ΝΑ ΜΑΘΕΤΕ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ

ΌΛΑ ΟΣΑ ΘΕΛΕΤΕ ΝΑ ΜΑΘΕΤΕ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΌΛΑ ΟΣΑ ΘΕΛΕΤΕ ΝΑ ΜΑΘΕΤΕ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Kidney Health Australia σελίδα 1/6 ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ Η ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ; Μέσα σε κάθε νεφρό υπάρχουν περίπου ένα εκατομμύριο μικροσκοπικές μονάδες που ονομάζονται

Διαβάστε περισσότερα

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια: Αιφνίδια μείωση του GFR, με συνέπεια την κατακράτηση των αζωτούχων προϊόντων του μεταβολισμού.

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια: Αιφνίδια μείωση του GFR, με συνέπεια την κατακράτηση των αζωτούχων προϊόντων του μεταβολισμού. Διαφορική διάγνωση της οξείας νεφρικής βλάβης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Καράτζιος Δημήτριος Επικουρικός Νεφρολόγος Οξεία νεφρική ανεπάρκεια: Αιφνίδια μείωση του GFR, με συνέπεια την κατακράτηση

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3 Κυκλοφορικό Σύστημα Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Η μεταφορά των θρεπτικών ουσιών στα κύτταρα και των ιστών και η απομάκρυνση από αυτά των άχρηστων γίνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Ταξινόμηση κυστικής νόσου του νεφρού 1. Απλή νεφρική κύστη

Διαβάστε περισσότερα

Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί

Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί τα έσω του σπλήνα Τα επινεφρίδια είναι άνω, πρόσθια και

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ 1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ Κυριακή Σταματέλου Ειδικός Νεφρολόγος, MBA Τι είναι η νεφρολιθίαση; Η νεφρολιθίαση λέγεται κοινά «πέτρες στα νεφρά» και είναι γνωστή στην ανθρωπότητα από τα αρχαία χρόνια.

Διαβάστε περισσότερα

Cr (mg/dl) (ml/min) (copies/ml) I Α Αφρ. 38 198 3.6 24 5.3 89 33117

Cr (mg/dl) (ml/min) (copies/ml) I Α Αφρ. 38 198 3.6 24 5.3 89 33117 HIV Θετικοί Ασθενείς µε Νεφροπάθεια Κων/νος Παπανικολάου Παθολόγος, ΕξειδικευόµενοςΛοιµώξεων ΕΠαθολογική / ΜΕΛ Χαρακτηριστικά Ασθενών Φύλο Φυλή Ηλικία Urea (mg/dl) Cr (mg/dl) Kάθαρση (ml/min) TPU/24h (gr/d)

Διαβάστε περισσότερα

Μεταβολική Αλκάλωση. ph >7,4 [ΗCO 3- ] > 24 meq/l

Μεταβολική Αλκάλωση. ph >7,4 [ΗCO 3- ] > 24 meq/l Μεταβολική Αλκάλωση ph >7,4 [ΗCO 3- ] > 24 meq/l Παθοφυσιολογία μεταβολικής αλκάλωσης [ΗCO 3- ] = ποσό ΗCO 3- στον εξωκυττάριο όγκο εξωκυττάριο όγκο Παθοφυσιολογία μεταβολικής αλκάλωσης: Εξωγενής προσθήκη

Διαβάστε περισσότερα

Φλεγμονωδης πολυσυστηματικη αυτόάνοση νοσος που αφορα συχνοτερα νεες γυναικες αναπαραγωγικης ηλικιας.

Φλεγμονωδης πολυσυστηματικη αυτόάνοση νοσος που αφορα συχνοτερα νεες γυναικες αναπαραγωγικης ηλικιας. Φλεγμονωδης πολυσυστηματικη αυτόάνοση νοσος που αφορα συχνοτερα νεες γυναικες αναπαραγωγικης ηλικιας. Ηλίας Κουρής - Ρευματολόγος Η κλινική εικόνα της πάθησης περιλαμβάνει την παρουσια γενικων συμπτωματων

Διαβάστε περισσότερα

Σχέση ωσμωτικής πίεσης-ωσμωτικότητας-ώσμωσης. Ωσμωτικότητα πλάσματος

Σχέση ωσμωτικής πίεσης-ωσμωτικότητας-ώσμωσης. Ωσμωτικότητα πλάσματος Βιολογικές και Κλινικές Εφαρμογές της Ωσμωτικότητας Στόχοι Κατανόησης-Υποδείξεις: -Εξοικειωθείτε με διάφορα παραδείγματα βιολογικών εφαρμογών. (Σημειώση: Μην τα αποστηθίσετε! Απλώς διαβάζοντάς τα να τα

Διαβάστε περισσότερα

αγγειίτιδες ταξινόµηση- αλγόριθµοι ροσέγγισης Νίκη Γιαννάκου Ιατρικό Κέντρο Αθηνών Κλινική Περιστερίου

αγγειίτιδες ταξινόµηση- αλγόριθµοι ροσέγγισης Νίκη Γιαννάκου Ιατρικό Κέντρο Αθηνών Κλινική Περιστερίου αγγειίτιδες ταξινόµηση- αλγόριθµοι ροσέγγισης Νίκη Γιαννάκου Ιατρικό Κέντρο Αθηνών Κλινική Περιστερίου αγγειίτιδες ροσέγγιση - ταξινόµηση Νίκη Γιαννάκου Ιατρικό Κέντρο Αθηνών Κλινική Περιστερίου αγγειίτιδες

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΘΗΛΩΣΗ ΟΥΡΩΝ. Νικολάου Χρυσούλα

ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΘΗΛΩΣΗ ΟΥΡΩΝ. Νικολάου Χρυσούλα ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΘΗΛΩΣΗ ΟΥΡΩΝ Νικολάου Χρυσούλα ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Το ποσό του λευκώματος που περνά από το αγγειώδες σπείραμα είναι 36 g/24ώρο. Επαναρροφάται όλο από τα κύτταρα των εσπειραμένων

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΡΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΕΠΕΞΗΓΗΣΗ ΟΡΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Προς τα εµπρός ανεπάρκεια: αδυναµία προώθησης του αίµατος στη συστηµατική κυκλοφορία Προς τα πίσω ανεπάρκεια: αύξηση του όγκου

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ Κλινική περίπτωση 1 Παιδί 8 ετών παραπονιέται για κοιλιακό άλγος και αρθραλγίες. Τα ούρα του είναι θολερά και αφρώδη και τον τελευταίο καιρό το βάρος του έχει αυξηθεί απότομα κατά 10 κιλά ενώ εμφανίζει

Διαβάστε περισσότερα

ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες

ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Π.Ε ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες (ΜΣΑΦ κ.ά) Ισχαιμική Μετακτινική

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας ΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Ι ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ : Γεράσιµος Π. Βανδώρος ΑΙΜΟΦΟΡΑ ΑΓΓΕΙΑ ΑΡΤΗΡΙΕΣ - ΦΛΕΒΕΣ - ΤΡΙΧΟΕΙ Η 1 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Μεγάλη και µικρή κυκλοφορία Σχηµατική

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΤΕΛΟΣ

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΤΕΛΟΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΤΕΛΟΣ Σε ποια από τις παρακάτω περιπτώσεις περιτονίτιδας δεν απαιτείται αντικατάσταση του καθετήρα περιτοναϊκής κάθαρσης a. Επανεμφανιζόμενη (Recurrent ) b. Υποτροπιάζουσα (Relapsing)

Διαβάστε περισσότερα

Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα

Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα περιφερικό τμήμα. Το κεντρικό τμήμα του νευρικού συστήματος ονομάζεται κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και αποτελείται από

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ Κλινικές εφαρμογές 4 Αιμοδυναμική μελέτη Doppler 1. Αγγεία κοιλιάς 2. Περιφερικά αγγεία Κ. Χατζημιχαήλ Υπερηχοτομογραφία Μορφολογική μελέτη Αιμοδυναμική μελέτη Doppler

Διαβάστε περισσότερα

Φλοιοτρόπος ορμόνη ή Κορτικοτροπίνη (ACTH) και συγγενή πεπτίδια

Φλοιοτρόπος ορμόνη ή Κορτικοτροπίνη (ACTH) και συγγενή πεπτίδια ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Φλοιοτρόπος ορμόνη ή Κορτικοτροπίνη (ACTH) και συγγενή πεπτίδια 39 αμινοξέα Μ.Β. 4500 προοπιομελανοκορτίνη(pomc) 1. κορτικοτροπίνη (ACTH), 2. β λιποτροφίνη (β LPH), 3. γ λιποτροφίνη (γ LPH),

Διαβάστε περισσότερα

ΟΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

ΟΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΟΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΔΗΜΗΤΡΗΣ Ε. ΚΟΥΤΣΟΝΙΚΟΛΑΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ(ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΠΑΙΔΩΝ) ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α.Π.Θ ΟΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ

ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΛΛΑΡΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Είναι ουσιώδες να γνωρίζει κανείς με ποιούς τρόπους η ΑΠ διατηρείται φυσιολογική ώστε να κατανοήσει

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΙΔΗΜΑΤΩΝ ΠΕΤΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΙΔΗΜΑΤΩΝ ΠΕΤΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΙΔΗΜΑΤΩΝ ΠΕΤΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΟΡΙΣΜΟΙ οίδηµα ορίζεται η αύξηση του όγκου του υγρού του διάµεσου χώρου, η οποία οδηγεί συνήθως σε εµφανή διόγκωση ιστών για να διαπιστωθεί

Διαβάστε περισσότερα

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα. Ισοζύγιο νερού και ηλεκτρολυτών. Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας

Φυσιολογία-Ι. Ουροποιητικό σύστημα. Ισοζύγιο νερού και ηλεκτρολυτών. Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας Φυσιολογία-Ι Ουροποιητικό σύστημα Ισοζύγιο νερού και ηλεκτρολυτών Β. Στεργίου Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Πειραματικής Φυσιολογίας Κύριες λειτουργίες των νεφρών Ρύθμιση του όγκου των υγρών του

Διαβάστε περισσότερα

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ νεφρά νεφρών Η υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση) είναι ένα από τα δύο κύρια αίτια χρόνιας νεφρικής νόσου παγκοσμίως (το άλλο είναι ο διαβήτης). Επίσης, τα νεφρά έχουν βασικό ρόλο στη

Διαβάστε περισσότερα

Α. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΤΡΟΓΓΥΛΗΣ ΤΡΑΠΕΖΗΣ ΓΙΑ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ

Α. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΤΡΟΓΓΥΛΗΣ ΤΡΑΠΕΖΗΣ ΓΙΑ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΤΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ 2013 2014 Α. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΤΡΟΓΓΥΛΗΣ ΤΡΑΠΕΖΗΣ ΓΙΑ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ Χρόνος: Δευτέρα έως

Διαβάστε περισσότερα

15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού.

15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού. 15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού. Τι είναι η λιθίαση του ουροποιητικού ; Λιθίαση του ουροποιητικού Είναι η ύπαρξη των λίθων σε οποιοδήποτε σημείο του ουροποιητικού.

Διαβάστε περισσότερα

Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος

Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος Στέφανος Φοινίτσης - Αορτίτις Απεικόνιση 31 Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος Λέκτορας Α.Π.Θ. Η αορτίτιδα ορίζεται ως φλεγμονή του τοιχώματος της αορτής. Αιτιολογικά ταξινομείται σε δύο μεγάλες ομάδες:

Διαβάστε περισσότερα

Αγγειίτιδες. Γενικές Αρχές & Επιδηµιολογία. Χαράλαµπος Μ. Μουτσόπουλος. Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών. Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή

Αγγειίτιδες. Γενικές Αρχές & Επιδηµιολογία. Χαράλαµπος Μ. Μουτσόπουλος. Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών. Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών Αγγειίτιδες Γενικές Αρχές & Επιδηµιολογία Χαράλαµπος Μ. Μουτσόπουλος Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Φεβρουάριος 2012 Περίγραµµα οµιλίας! Ορισµός! Ταξινόµηση!

Διαβάστε περισσότερα

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ. Παρουσίαση περιστατικού. ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου»

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ. Παρουσίαση περιστατικού. ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου» ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ ARDS - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΕ ΝΟ Παρουσίαση περιστατικού ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου» Παρουσίαση περιστατικού Από τον απεικονιστικό έλεγχο διαπιστώθηκαν: κατάγµατα λεκάνης και δεξιού άνω

Διαβάστε περισσότερα

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Χ. Μ. ΜουτσόπουΛος Αντεπιστέλλον μέλος της Ακαδημίας Αθηνών, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών α ρευματικά νοσήματα είναι ασθένειες που προσβάλλουν

Διαβάστε περισσότερα

Ερωτήσεις Αξιολόγησης Εργαστηριακού Μαθήματος Θέμα: «Εισαγωγή καθετήρα ουροδόχου κύστης»

Ερωτήσεις Αξιολόγησης Εργαστηριακού Μαθήματος Θέμα: «Εισαγωγή καθετήρα ουροδόχου κύστης» Ερωτήσεις Αξιολόγησης Εργαστηριακού Μαθήματος Θέμα: «Εισαγωγή καθετήρα ουροδόχου κύστης» 1. Τι είναι ο καθετηριασμός ουροδόχου κύστεως; Είναι η εισαγωγή καθετήρα (folley) στην ουροδόχο κύστη, δια μέσω

Διαβάστε περισσότερα

Κυκλοφορικό Σύστηµα. Σοφία Χαβάκη. Λέκτορας

Κυκλοφορικό Σύστηµα. Σοφία Χαβάκη. Λέκτορας Κυκλοφορικό Σύστηµα Σοφία Χαβάκη Λέκτορας Εργαστήριο Ιστολογίας Εβρυολογίας, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ Κυκλοφορικό Σύστηµα Αιµοφόροκυκλοφορικό σύστηµα Λεµφoφόροκυκλοφορικό σύστηµα Αιµοφόρο Κυκλοφορικό Σύστηµα

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β

Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β Παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Δίαιτα Κάπνισμα Οινόπνευμα Ελαττωμένη σωματική δραστηριότητα Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης Υπερτροφία

Διαβάστε περισσότερα

Διαδικασία παραγωγής ή πρόσληψης

Διαδικασία παραγωγής ή πρόσληψης ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 Το σύνολο των βιοχημικών αντιδράσεων του οργανισμού μας αποτελεί το μεταβολισμό. Στα προϊόντα των αντιδράσεων αυτών περιλαμβάνονται και τοξικές ουσίες που πρέπει να αποβληθούν. Η διαδικασία

Διαβάστε περισσότερα

Θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) με φρούτα και λαχανικά

Θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) με φρούτα και λαχανικά Θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) με φρούτα και λαχανικά Θεόδωρος Ελευθεριάδης Επίκουρος Καθηγητής Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που τεκμηριώνουν

Διαβάστε περισσότερα

Παρουσίαση περιστατικών αγγειίτιδας με νεφρική συμμετοχή. Μωυσιάδης Δ. Σκουλαροπούλου Μ.

Παρουσίαση περιστατικών αγγειίτιδας με νεφρική συμμετοχή. Μωυσιάδης Δ. Σκουλαροπούλου Μ. Παρουσίαση περιστατικών αγγειίτιδας με νεφρική συμμετοχή Μωυσιάδης Δ. Σκουλαροπούλου Μ. 1 ο περιστατικό Γυναίκα ασθενής, 59 ετών 12/10/10 εισαγωγή στη Νεφρολογική κλινική για διερεύνηση : 1. Oλιγουρικής

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Χρυσούλα Νικολάου Μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις Οι μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις οι οποίες είναι γνωστές ως πρωτεΐνη Bence

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΥ ΑΘΗΝΑ 2010 1 ΣΚΟΠΟΣ Η ανάλυση και μελέτη της μοριακής δομής των καρωτίδων αρτηριών με υπέρυθρη φασματοσκοπία. Η εξαγωγή συμπερασμάτων

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Περιγραφή της περίπτωσης Άνδρας 43 ετών εισάγεται σε κλινική λόγω επιγαστραλγίας. Μετά από έλεγχο ετέθη η διάγνωση του πεπτικού

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ

ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ Τι είναι η "λιθίαση του ουροποιητικού" Λιθίαση ουροποιητικού είναι η δημιουργία λίθου ή λίθων μέσα στην αποχετευτική μοίρα του

Διαβάστε περισσότερα

Η μεταφορά των φαρμάκων γίνεται με παθητική διάχυση ή με ενεργητική μεταφορά.

Η μεταφορά των φαρμάκων γίνεται με παθητική διάχυση ή με ενεργητική μεταφορά. ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ. Φάρμακο λέμε οποιαδήποτε ουσία που όταν χορηγηθεί στον άνθρωπο, τα ζώα ή τα φυτά με συγκεκριμένο τρόπο και σε συγκεκριμένη δόση έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Διαβάστε περισσότερα

Ο ανοσολογικός έλεγχος στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και της αποτελεσµατικότητας της θεραπείας.. ί ς ής ά ς ( ) ής ής ής ύ ί ώ

Ο ανοσολογικός έλεγχος στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και της αποτελεσµατικότητας της θεραπείας.. ί ς ής ά ς ( ) ής ής ής ύ ί ώ Ο ανοσολογικός έλεγχος στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και της αποτελεσµατικότητας της θεραπείας. ί ς ής ά ς ( ) ής ής ής ύ ί ώ Ο ανοσολογικός έλεγχος των ρευµατικών νοσηµάτων είναι πιθανολογικός

Διαβάστε περισσότερα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΑΙ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΑΙ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΑΙ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ Διάχυση Η διάχυση είναι το κύριο φαινόμενο με το οποίο γίνεται η παθητική μεταφορά διαμέσου ενός διαχωριστικού φράγματος Γενικά στη διάχυση ένα αέριο ή

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩ ΗΣ ΙΑΒΗΤΗΣ. ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩ ΗΣ ΙΑΒΗΤΗΣ. ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυµα Θεσσαλονίκης Σχολή: Επιστηµών Υγείας και Πρόνοιας Τµήµα: Νοσηλευτική ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΘΕΜΑ: ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩ ΗΣ ΙΑΒΗΤΗΣ. ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΓΡΑΠΤΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 9 ου ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΝΕ

ΓΡΑΠΤΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 9 ου ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΝΕ ΓΡΑΠΤΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 9 ου ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΝΕ 14 18 Ιανουαρίου 2015, ξενοδοχείο Divani Caravel, Αθήνα Ονοματεπώνυμο Εξεταζόμενου: 1.Σε υπέρταση της κύησης η ενδεικνυόμενη αγωγή είναι με: Α. χλωροθαλιδόνη

Διαβάστε περισσότερα

Οξεοβασική ισορροπία. Θεόδωρος Βασιλακόπουλος. Αναπληρωτής Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας-Πνευμονολογίας ΕΚΠΑ

Οξεοβασική ισορροπία. Θεόδωρος Βασιλακόπουλος. Αναπληρωτής Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας-Πνευμονολογίας ΕΚΠΑ Οξύ ph Βάση Οξεοβασική ισορροπία Θεόδωρος Βασιλακόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας-Πνευμονολογίας ΕΚΠΑ ph= - log [H + ] [H + ] σε mol/l ή Eq/L [H + ] = 40 neq/l = 40 x 10-9 Eq/L [HCO 3-

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011-2013

ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011-2013 Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011-2013 ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ Γ. ΤΖΙΟΥΦΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή

Διαβάστε περισσότερα

Μηχανισμοί διατήρησης της μεταβολικής αλκάλωσης

Μηχανισμοί διατήρησης της μεταβολικής αλκάλωσης Μηχανισμοί διατήρησης της μεταβολικής αλκάλωσης Χρήστος Κατσίνας Νεφρολόγος, Υπεύθυνος Μονάδας Τεχνητού Νεφρού Γενικού Νοσοκομείου Πτολεμαΐδας «Μποδοσάκειο» 1. Εισαγωγή Η εγκατάσταση καθώς και η διατήρηση

Διαβάστε περισσότερα

Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου

Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου Διαβήτης. Ακούμε καθημερίνα γύρω μας πως εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο πάσχουν από διαβήτη ή παχυσαρκία. Όμως, τι πραγματικά είναι αυτό; Τι ειναι ο σακχαρώδης

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΥΠΟ/ΥΠΕΡ ΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΒΑΣΙΛΗΣ ΤΣΙΜΙΧΟΔΗΜΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΥΠΟ/ΥΠΕΡ ΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΒΑΣΙΛΗΣ ΤΣΙΜΙΧΟΔΗΜΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΥΠΟ/ΥΠΕΡ ΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΒΑΣΙΛΗΣ ΤΣΙΜΙΧΟΔΗΜΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΚΑΛΙΟ Το σημαντικότερο ενδοκυττάριο κατιόν Διαδραματίζει σημαντικό στη φυσιολογία

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση ΒΙΡΓΙΛΙΟΥ Σ. ΜΠΕΝΑΚΗ Επ. Καθηγητή Ακτινολογίας ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση Έκδοση αναθεωρημένη ISBN 960-90471-0-6 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ

Διαβάστε περισσότερα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα Κύτταρο Το κύτταρο αποτελείται από μέρη τα οποία έχουν συγκεκριμένη δομή και επιτελούν μία συγκεκριμένη λειτουργία στην όλη οργάνωση του κυττάρου. Δομή κυτταροπλασματικής μεμβράνης Συστήματα επικοινωνίας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΑΘΗΝΑΣ ΓΙΑΓΚΙΝΗ ΧΗΜΙΚΟΥ Μελέτη των ιστολογικών και βιοχημικών αλλοιώσεων

Διαβάστε περισσότερα

Πρακτικές οδηγίες χρήσης του πρωτοκόλλου της διαβητικής κετοξέωσης.

Πρακτικές οδηγίες χρήσης του πρωτοκόλλου της διαβητικής κετοξέωσης. Πρακτικές οδηγίες χρσης του πρωτοκόλλου της διαβητικς κετοξέωσης. ΒΗΜΑ 1 ο : Όταν η γλυκόζη αίματος είναι >250mg/dl και ο ασθενς σε επηρεασμένη γενικ κατάσταση, ταχεία ενυδάτωση [ Ν/S 0,9% με 20ml/Kg σε

Διαβάστε περισσότερα

«ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΛ ΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟ ΟΓΙΑ»

«ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΛ ΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟ ΟΓΙΑ» «ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΑ» ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ Δ.Σ. Ελληνικής Νεφρολογικής Εταιρείας, 2008-2010 Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γεν. Γραμματέας: Ειδ. Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη: Δ. Μέμμος Χρ. Ιατρού Δ. Οικονομίδου Κ. Κατωπόδης

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ 1ο ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ Ασθενής 62 ετών διακομίσθηκε στο

Διαβάστε περισσότερα

Α.Τ.Ε.Ι ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ Σ.Ε.Υ.Π ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ EΡΓΑΣΙΑ

Α.Τ.Ε.Ι ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ Σ.Ε.Υ.Π ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ EΡΓΑΣΙΑ Α.Τ.Ε.Ι ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ Σ.Ε.Υ.Π ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ EΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ: ΑΙΤΙΕΣ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΕΞΩΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΘΑΡΣΗ ΣΤΟ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ

Διαβάστε περισσότερα

Αθήνα 12 Μαρτίου 2013 ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ

Αθήνα 12 Μαρτίου 2013 ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΑΙΑΝΔΡΟΥ 15 11528 ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 2107298586 FAX: 2107237705 e-mail: nefreter@otenet.gr HELLENIC SOCIETY OF NEPHROLOGY 15 MEANDROU STR. ATHENS, 11528 GREECE TEL.: (+3021) 07298586

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ. Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ.

ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ. Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ. ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ. ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Δείκτες βλάβης ηπατοκυττάρων Δείκτες χολόστασης Δείκτες ηπατικής δυσλειτουργίας ΔΕΙΚΤΕΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΣ Ρευµατικά οζίδια, γαγγραινώδες πυόδερµα, αγγειίτιδα µικρών και µεσαίου µεγέθους αγγείων. Ουδετεροφιλικές δερµατοπάθειες PNGD (Palisaded( neutrophilic and granulomatous dermatosis)

Διαβάστε περισσότερα

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών.

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών. Όλες μαζί οι μορφές καρκίνου αποτελούν, παγκοσμίως τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά από τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Τα κρούσματα συνεχώς αυξάνονται και σε πολλές αναπτυγμένες χώρες αποτελεί την πρώτη αιτία

Διαβάστε περισσότερα

Γενική εξέταση αίματος (Complete blood Count)

Γενική εξέταση αίματος (Complete blood Count) Γενική εξέταση αίματος (Complete blood Count) Μιράντα ΔρογκάρηΑπειρανθίτου Ιατρός Βιοπαθολόγος Υπεύθυνη Ερευνητικού Εργαστηρίου Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας Δ Παθολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου

Διαβάστε περισσότερα

Βήτα ιντερφερόνες: κίνδυνος. θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. και νεφρωσικού συνδρόμου

Βήτα ιντερφερόνες: κίνδυνος. θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. και νεφρωσικού συνδρόμου Σεπτέμβριος 2014 Βήτα ιντερφερόνες: κίνδυνος θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και νεφρωσικού συνδρόμου Αγαπητέ επαγγελματία υγείας, Παράκληση προς Αξιότιμους Κ. Διευθυντές Νευρολογικών Κλινικών όπως κοινοποιήσετε

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας 9. Διαγνωστική προσέγγιση συνδρόμου πολλακιουρίας, δυσουρίας και στραγγουρίας στο σκύλο

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα του καρκίνου του νεφρού :

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα του καρκίνου του νεφρού : Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα του καρκίνου του νεφρού : Πολλά ονόματα..για να περιγράψουν τον ίδιο καρκίνο : 1. Υπερνέφρωμα Ονομάζονταν έτσι στο παρελθόν, διότι πιστεύονταν πως

Διαβάστε περισσότερα

Χρήση των τύπων αντιρροπήσεων των διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας

Χρήση των τύπων αντιρροπήσεων των διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας Μικτές διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας Ερμηνεία δεδομένων αερίων αίματος Χρήση των τύπων αντιρροπήσεων των διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας Κωνσταντίνος Π. Κατωπόδης Επίκουρος Καθηγητής Νεφρολογίας

Διαβάστε περισσότερα