Χαράλαµπος Παπαγόρας Ρευµατολόγος Αλεξανδρούπολη

Transcript

1 Χαράλαµπος Παπαγόρας Ρευµατολόγος Αλεξανδρούπολη

2 Η παχυσαρκία συχνά ορίζεται απλώς ως µια κατάσταση ανώµαλης ή υπερβολικής συσσώρευσης λίπους στο λιπώδη ιστό σε βαθµό που µπορεί να διαταραχθεί η υγεία WHO Technical Report Series 894. Obesity: Preventing and managing the global epidemic

3 ΕΕ: τουλάχιστον παχύσαρκοι Ελλάδα: το 35.2% του γενικού πληθυσµού είναι υπέρβαροι, ενώ το 22.5% παχύσαρκοι Παράγων κινδύνου για: διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακή νόσο, χολολιθίαση, ορισµένες µορφές κακοήθειας και ψυχοκοινωνικά προβλήµατα επίσης αυξάνει τον κίνδυνο δυσλιπιδαιµίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, άπνοιας ύπνου, βρογχικού άσθµατος, οστεοαρθρίτιδας και οσφυαλγίας, υπερουριχαιµίας και ουρικής αρθρίτιδας, διαταραχών των ορµονών του φύλου, συνδρόµου πολυκυστικώνωοθηκών και υπογονιµότητας Το κόστος της παχυσαρκίας εκτιµάται ως 8%του συνολικού προ πολογισµού για την υγεία και επιφέρει ένα τεράστιο βάρος τόσο σε ατοµικό επίπεδο (ανικανότητα, πρώιµη θνητότητα), όσο και σε κοινωνικό Πηγή: International Obesity Task Force, 2002

4 Εκτιµώµενος επιπολασµόςυπέρβαρους και παχυσαρκίας στην ΕΕ (2002) Επιπλασµόςυπέρβαρων παιδιών ηλικίας περίπου 10 ετών

5 Λιποβαρής 18,5 Φυσιολογικός 25 Υπέρβαρος 30 Παχύσαρκος Ο κίνδυνος διαβήτη, υπέρτασηςκαι δυσλιπιδαιµίαςαυξάνει από ΒΜΙ ~21 kg/m 2, ελαττώνοντας το προσδόκιµο ζωής Όλοι οι ορισµοί του µεταβολικού συνδρόµου (WHO, IDF, EGIR, NCEP:ATP III) περιλαµβάνουν ως κριτήρια την κεντρική παχυσαρκία και τη διαταραχή του µεταβολισµού γλυκόζης Είναι γνωστή η σχέση παχυσαρκίας και υπερουριχαιµίας Haslam DW & James WPT. Lancet 2005; 366:

6 Παχυσαρκία: µια κατάσταση χρόνιας φλεγµονής Αθηρωµάτωση: µια χρόνια φλεγµονώδης νόσος Toms TE et al. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:64-75 Vachharajani V, Granger DN. IUBMB Life. 2009;61:424-30

7 Lévy L et al. Clin Exp Rheumatol. 2008;26: Aviña-Zubieta JA. Arthritis Rheum. 2008;59: Solomon DH et al. Ann Rheum Dis 2006;65:

8

9 Καχεξία Φυσιολογικό βάρος Υπέρβαρος Παχυσαρκία

10 J Clin Invest 1994;93: Πρόκειται για µια κατάσταση µειωµένης µυ κής µάζαςη οποία είναι αποτέλεσµα της νόσου (ΡΑ), ενώ το σωµατικό λίπος είναι σταθερό ή και αυξηµένο. Το ΒΜΙ είναι φυσιολογικό ή αυξηµένο (25kg/m 2 ) «Ρευµατοειδής καχεκτική παχυσαρκία» Πιθανές αιτίες Συστηµατική φλεγµονή Προφλεγµονωδών κυτταροκινών Πόνος & κόπωση Φυσ. ραστηρ. Χαµηλά επίπεδα τεστοστερόνης Κάπνισµα Κορτικοστεροειδή Εκδηλώσεις? Καρδιαγγειακός κίνδυνος? Σπλαγχνικό λίπος Ολική λιπώδης µάζα Μυ κή µάζα Nat Rev Rheumatol ;6:445-51

11 Ανάλυση που βασίστηκε σε 641 άτοµα (ΡΑ, ΟΑ, υγιείς) Μέτρηση ΒΜΙ και λίπους σώµατος (βιοηλεκτρική αντίσταση) Για δεδοµένη µάζα λίπους οι ασθενείς µε ΡΑ είχαν 1,83 kg/m 2 µικρότερο ΒΜΙ σε σχέση µε τους υγιείς Προτάθηκε για τους ασθενείς µε ΡΑ η µείωση των ορίων υπέρβαρους και παχυσαρκίας κατά 2 kg/m 2 (δηλαδή 23 και 28 kg/m 2 ) Ann Rheum Dis2007;66:

12 Μελέτη case-control σε ασθενείς µε ΡΑ και µάρτυρες χωρίς ΡΑ Ποσοτική εκτίµηση του λίπους της κοιλιάς µε αξονική τοµογραφία Παρότι ασθενείς και µάρτυρες είχαν παρόµοιο ΒΜΙ και WC, οι άνδρεςµε ΡΑ είχαν περισσότερο κοιλιακό σπλαγχνικό λίποςσε σχέση µε άνδρες χωρίς ΡΑ και οι γυναίκεςµε ΡΑ είχαν περισσότερο κοιλιακό υποδόριο λίποςσε σχέση µε γυναίκες χωρίς ΡΑ Οι ασθενείς που είχαν κοιλιακό σπλαγχνικό λίπος 75η θέση είχαν σηµαντικά αυξηµένο κίνδυνο διαταραχής ανοχής γλυκόζης, υπέρτασης και µεταβολικού συνδρόµου σε σχέση µε τους µάρτυρες Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος

13 Συγγραφέας Hernández- Avila, 1990 Voigt 1994 Symmons, 1997 Cerhan, 2002 Padyukov, 2004 Pedersen, 2006 Είδος µελέτης Ν Αποτέλεσµα Prospectivecohort (NHS) Case-control (incident cases) Case-control (incident cases) Prospectivecohort (Iowa WHS) Case-control (incident cases) Case-control (incident cases) ( ) RR 1.1 (95% CI ) 349:1457 ( ) OR 1.4 (95% CI ) 165:178 OR 3.74 (95% CI ) ( ) RR 1.01 (95% CI ) 585:1048 Παρόµοιο ΒΜΙ σε cases και controls 515:769 Bartfai, 2007 Cohort >41000 García Rodríguez, 2009 van der Helmvan Mil, 2008 Case control (incident cases) Prospective cohort of UA Anti-CCP(+) OR.15 (0.62 to 2.13) Anti-CCP (-) OR 3.45 (1.73 to 6.87) OR (men) 0.71 (95% CI ) OR (women) 0.98(95% CI ) 579:4234 Όχι σηµαντική συσχέτιση 383 To ΒΜΙ δεσχετίστηκε µε τον κίνδυνο προόδου σε ΡΑ

14 Ενεργότητα νόσου οµικές βλάβες Λειτουργικότητα, ποιότητα ζωής Επιβίωση

15 : 1079 : 4082 Jawaheer D et al. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:454-61

16 Συγγραφέας Stavropoulos- Kalinoglou, 2009 Είδος µελέτης Ν Cross-sectional 294 Συσχέτιση ΒΜΙ και ενεργότητας Θετική(ΤΚΕ, CRP) Jawaheer, 2010 Cross-sectional 5161 Θετική(DAS28) Giles 2010 Cross-sectional 131 Θετική (logcrp)*

17 Συγγρα- φέας Είδος µελέτης Ν Συσχέτιση ΒΜΙ και ενεργότητας Kaufmann, 2003 Prospective cohort 54 Ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες ακτινολογικής εξέλιξης µετά 2 έτη: ΒΜΙ<27 στην εκκίνηση, HLA- DR SE, ακτινολογικές διαβρώσεις στην εκκίνηση Westhoff, 2007 Prospective cohort(early RA) Οιασθενείς µε φυσιολογικό ΒΜΙ είχαν σοβαρότερες ακτινολογικές βλάβες στην αρχή σε σχέση µε ασθενείς µε ΒΜΙ 2. Οιασθενείς µε φυσιολογικό ΒΜΙ είχαν ταχύτερη ακτινολογική πρόοδο εντός 3ετίας σε σχέση µε τους παχύσαρκους ασθενείς* 3. Η σχέσηβμι και ακτινολογικής εξέλιξης περιοριζόταν στους RF+ ασθενείς* van der Helm-van Mil, 2008 Prospective cohort(early RA) Το ΒΜΙ εκκίνησης σχετιζόταν αντίστροφα µε το vdhss στην τριετία* 2. Η συσχέτιση αυτή περιοριζόταν στους αντι- CCP (+) ασθενείς* Giles, 2010 Baker, 2011 Crosssectional Prospective (GO-BEFORE) 131 Αρνητική συσχέτιση VAF, SAF και logvdhss 499 Αρνητικήσυσχέτιση µεταξύ αρχικού ΒΜΙ και αρχικού vdhss(total, ES, JSNS) * Ανεξάρτητα από την ενεργότητατης της νόσου ή το ακτινολογικό σκορ βάσεως

18 van der Helm-van MilAH et al. Ann RheumDis ;67:769-74

19 Ρευµατοειδής καχεξία; Χυµικοίπαράγοντες λιπώδους προέλευσης µε οστεοπροστατευτικές/οστεοαναβολικές ιδιότητες; Επίδραση του βάρους (ως µηχανικής παραµέτρου) στον οστικό µεταβολισµό (πβ. οστεοπόρωση); Η διαφοροποίηση RF+/-και αντι-ccp+/-πιθανόν οφείλεται στο ότι οι οροθετικοί ασθενείς έχουν ταχύτερη ακτινολογική εξέλιξη και εποµένως η πιθανή «προστατευτική» επίδραση του υψηλού ΒΜΙ είναι εµφανέστερη σε αυτούς τους ασθενείς

20 * * * Stavropoulos-Kalinoglou A et al. Clin Rheumatol. 2009;28: García-PomaAet al. ClinRheumatol ;26:1831-5

21 Παράγοντες κινδύνου: 1. Υπέρταση 2. Trg 3. HDL 4. Αντίσταση στην ινσουλίνη 5. Περίµετρος µέσης Μελέτη cross-sectional µε 378 ασθενείς µε ΡΑ Το ΒΜΙσχετιζόταν µε την υπέρταση, χαµηλή HDL και το µεταβολικό σύνδροµο, ανεξάρτητααπό το φύλο, την ηλικία, το κάπνισµα, τα χαρακτηριστικά της ΡΑ και τη χρήση φαρµάκων για καρδιαγγειακά νοσήµατα Ann Rheum Dis 2009;68:

22 Αναδροµική µελέτη κοόρτης( ) στην κοµητεία Ρότσεστερ, Μινεσότα Καρδιαγγειακή θνητότητα σε ασθενείς µε ΡΑ vsοµάδα ελέγχου σε σχέση µε το ΒΜΙ Προοπτοκή µελέτη κοόρτης Καµπύλη επιβίωσης (Kaplan-Meier) ασθενών µε ΡΑ κατά οµάδα ΒΜΙ Arthritis Rheum.2004;50: Arch Intern Med. 2005;165:

23 Παράγων Κλασική καχεξία Ρευµατοειδής καχεξία Φυσιολογικό Υπέρβαρος ή παχύσαρκος Φυσιολογικοί παράγοντες ΒΜΙ ή ή Μύες ή ή Λίπος ή Παράγοντες σχετιζόµενοι µε τη νόσο Φλεγµονή Αρθρική βλάβη ± Καρδιαγγειακή νοσηρότητα Μεταβολικό σύνδροµο Κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ± ± ± ++ Summers, G. D. et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:

24 Μεταβολική διαταραχή ΡΑ φορτίο Μεταβολική διαταραχή ΡΑ φορτίο Καχεξία Παχυσαρκία

25 Λιπώδης ιστός: ο σιωπηλός πρωταγωνιστής Λειτουργίες Σε φυσιολογικές συνθήκες Σε ασθενείς µε ΡΑ

26 Ὁ λιπώδης ἱστός, πλήν τῆς σηµασίας ἥν ἔχει διά τήν ἀποταµίευσιν τοῦ λίπους ἐν τῷ ὀργανισµῷ, ἐξυπηρετεῖ συγχρόνως καί πολλάς ἄλλας ἀξιολόγους λειτουργίας οὕτω δρᾷ µηχανικῶς ὡς ἐλαστικόν ὑπόστρωµα, ἀµβλύνων τάς πλήξεις καί παρεµποδίζων τάς τριβάς µεταξύ τῶν ὀργάνων χρησιµεύει ἐπίσης ὡς παραπληρωµατικόν µέσον καί συµβάλλει µεγάλως εἰς τήν ἐξωτερικήν διαµόρφωσιν τοῦ σώµατος, ἐµφανίζων ἐν τῇ τελευταίᾳ ταύτῃ περιπτώσει αἰσθητάς διαφοράς ἀναλόγως τοῦ φύλου. Ὡς σῶµα κατ ἐξοχήν δυσθερµαγωγόν τό λίπος- καί δή τό ὑποδόριον- εἶναι πολλοῦ λόγου ἄξιον διά τήν διαρρύθµισιν τῆς θερµοκρασίας τοῦ σώµατος. Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος Α. Σάββα. Ανατοµική του Ανθρώπου , σ. 97

27 1994: Ανακάλυψη της λεπτίνης Συµµετοχή του λίπους στη ρύθµιση του µεταβολισµού Sebastien Bouret/University of Oregon n/guide/html/2009/res/developmental.html

28 Calabrò P et al. Intern Emerg Med. 2009;4:25-34

29 Οι αδιπο(κυτταρο)κίνεςείναι βιοδραστικάµόρια που βρίσκονται στο λιπώδη ιστό Ωστόσο, κάποιες από αυτές δεν παράγονται αποκλειστικά στο λίπος ή δεν ασκούν δράσεις αποκλειστικά σε σχέση µε το λιπώδη ιστό Περισσότερες από 50 τέτοιες έχουν αναγνωριστεί

30 Βιοδραστικές ουσίες πουπαράγονται παράγονται και απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό Τάξη µορίου Κυτταροκίνες Χυµοκίνεςκαι αυξητικοί παράγοντες «Κλασικές» αδιποκίνες Συµπλήρωµα Ορµόνες/άλλα Παραδείγµατα TNFα, IL-1, IL-1Ra, IL-6, IL-10 PAI-1, NGF, VEGF, παράγων αναστολής µετανάστευσης των µακροφάγωνm-csf, CCL2, CXCL8, CXCL10, CCL5 Λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, βασπίνη, οµεντίνη, καρτδουκίνη Αναστολέας C1, C3, παράγωνβ, παράγων D Στεροειδείςορµόνες, προστανοειδή, ρετινόλη, χοληστερόλη, λιπαρά οξέα Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3:716-24

31 Βιογραστικές ουσίες πουπαράγονται παράγονται και απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό Τάξη µορίου Κυτταροκίνες Χυµοκίνεςκαι αυξητικοί παράγοντες «Κλασικές» αδιποκίνες Συµπλήρωµα Ορµόνες/άλλα Παραδείγµατα TNFα, IL-1, IL-1Ra, IL-6, IL-10 PAI-1, NGF, VEGF, παράγων αναστολής µετανάστευσης των µακροφάγωνm-csf, CCL2, CXCL8, CXCL10, CCL5 Λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, βασπίνη, οµεντίνη, καρτδουκίνη Αναστολέας C1, C3, παράγωνβ, παράγων D Στεροειδείςορµόνες, προστανοειδή, ρετινόλη, χοληστερόλη, λιπαρά οξέα Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3:716-24

32 Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος

33 Καλλιέργειες υποεπιγονατιδικούλίπουκαι αρθρικού υµένα από τα γόνατα ασθενών µε ΡΑ που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική ορθοπεδική επέµβαση Το λίπος εξέκρινε αυθόρµητα ελάχιστες ποσότητες προφλεγµονωδών κυτταροκινών (TNFα, IL-1β, -6,-8), συγκρίσιµες ποσότητες λεπτίνηςκαι µικρότερες ποσότητες αδιπονεκτίνης σε σχέση µε τον αρθρικό υµένα Μετά επίδραση µε φλεγµονώδη ερεθίσµατα (LPS, IL-1β, TNFα, IFNγ κά) το λίπος, αλλά όχι ο υµένας αύξησε την έκκριση λεπτίνης, ενώ δεν επηρεάστηκε η έκκριση αδιπονεκίνηςσε κανέναν ιστό Η επίδραση µε φλεγµονώδη ερεθίσµατα (LPS, IL-1β, TNFα, IFNγ κά) στο λίπος προκαλούσε αύξηση της έκκρισης προφλεγµονωδών κυτταροκινών(tnfα, IL-6,-8), αλλά και IL-1Ra Συµπέρασµα: το παραρθρικόλίπος στη ΡΑ παράγει µεταβολικά και ανοσολογικά δραστικές ουσίες, η έκκριση των οποίων επηρεάζεται από τις τοπικές συνθήκες φλεγµονής KontntyE et al. Ann Rheum Dis, Online First October 11, 2011

34 Πρωτε νη, ΜΒ 16ΚDa Σχετίζεται θετικά µε το ΒΜΙ Επάγεται από προφλεγµονώδεις κυτταροκίνες, όπως TNFα, IL- 1β In vitro αναστέλλεται από µακροχρόνια επίδραση του TNFα Arthritis Rheum. 2011;63:

35 Ανοσία Προστατεύει τα Τ-κύτταρα από απόπτωση Ενεργοποιεί την Τ Η 1 αντίδραση Ενεργοποιεί κύτταρα: ΝΚ, δενδριτικά, µονοκύτταρα, ουδετερόφιλα Φλεγµονή Αύξηση TNFα, IL-1, -6,-8, IFNγ, MMPs Νευροενδοκρινικό Επηρεάζει τις θυρεοειδικές, την αυξητική και τις ορµόνες του φύλου Λεπτίνη Αυξάνεται στην παχυσαρκία Ενεργειακή ισορροπία Ελαττώνει την όρεξη Ελαττώνει την πρόσληψη τροφής Αυξάνει τη δαπάνη ενέργειας Μεταβολισµός λιπών Ρυθµίζει τον περιφερικό µεταβολισµό των λιπών Έχει λιπολυτική δράση Αγγεία Προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αυξάνει τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων Οστικός µεταβολισµός In vitro οστεοβλαστογένεσης και οστεοκλαστογένεσης Μεταβολισµός γλυκόζης Ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης, αν και στην κοινή παχυσαρκία σχετίζεται µε αντίσταση στην ινσουλίνη Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:

36 Ιδιότητα Επίπεδα ορού Αποτελέσµατα Αυξηµένα Παρόµοια µε µη-ρα Βιβλιογραφία Bokarewa, 2003 Otero, 2006 Derdemezis, 2009 Seven, 2009 Yoshino, 2011 Anders, 1999 Nishiya K, 2002 Popa, 2009 Hizmetli, 2007 Χαµηλότερα Tokarczyk-Knapik, 2002 Αρθρικό υγρό Συσχετίστηκε µε Πειραµατικά µοντέλα Αυξηµέναεπίπεδα σε σχέση µε µη-ρα Μειωµένα επίπεδα σε σχέση µε τον ορό, ιδίως απουσία διαβρωτικής νόσου DAS-28, ΤΚΕ,CRP, πλήθος ευαίσθητων αρθρώσεων, IL-17, µειωµένη αρθρική βλάβη Ποντίκιαπου στερούνται λεπτίνηςεµφανίζουν µικρότερης έντασης πειραµατικά επαγώµενη αρθρίτιδα Seven, 2009 Seven, 2009, Bokarewa, 2003 Targońska-Stepniak, 2008 Xibillé-Friedmann, 2010 Rho, 2009 Yoshino, 2011 Busso, 2002

37 C1q Η αδιποκίνηπου παράγεται σε µεγαλύτερη αφθονία από το λιπώδη ιστό Εξαµερής (ΜΜΒ) Κολλαγόνο Πολυµερής (ΥΜΒ) Αρνητική συσχέτιση µε το ΒΜΙ, τη λεπτίνη και την ινσουλίνη Επάγεται από την ενδοθηλίνη-1 και αγωνιστές του PPAR-δ Καταστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδήκαι προφλεγµονώδειςπαράγοντες, όπως η IL-6 και ο TNFα Σφαιρική Τριµερής (ΧΜΒ) Arthritis Rheum. 2011;63:

38 Ανοσία Αναστέλλει την παραγωγή Β λεµφοκυττάρων Κατευθύνει τα µακροφάγα προς το φαινότυπο Μ2 Καταστέλλει τη στρατολόγηση Τ κυττάρων Ενεργειακή ισορροπία Πιθανότατα αυξάνει την όρεξη Φλεγµονή Αύξηση IL-10, IL-1Ra Μείωση TNFα, IL-6, IL-8, IFNγ Σχετίζεται µε χαµηλότερη CRP Αδιπονεκτίνη Ελαττώνεται στην παχυσαρκία Μεταβολισµός λιπών Συσχετίζεται αρνητικά µε τη sdldl& Trgκαι θετικά µε την HDL Αγγεία Αναστέλλει την πρόσληψη oxldlαπό τα µακροφάγα Αναστέλλει τα ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη Αυξάνει τη NOS Οστικός µεταβολισµός In vitro οστεοβλαστογένεσηςκαι οστεοκλαστογένεσης Ποντίκια που δεν εκφράζουν την αδιπονεκτίνηέχουν αυξηµένη οστική µάζα Μεταβολισµός γλυκόζης γλυκονεογένεσης Βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:

39 Ιδιότητα Επίπεδα ορού Αρθρικό υγρό Συσχετίστηκε µε Πειραµατικά µοντέλα Αποτελέσµατα Αυξηµένα Παρόµοια µε µη-ρα Αυξηµένα επίπεδα σε σχέση µε µη- ΡΑ Θετικά: Ακτινολογική βλάβη, CRP Αρνητικά: DAS-28,WBC αρθρικού υγρού, CRP Χορήγησηαδιπονεκτίνηςή µεταφορά του γονιδίου της µε ιό αµβλύνει την πειραµατική αρθρίτιδα σε ποντίκια Βιβλιογραφία Popa, 2009 Derdemezis, 2009 Lewicki, 2008 Laurberg, 2009 Otero, 2006 Šenolt, 2006 Yoshino, 2011* Tan, 2009 Nagashima, 2008 Schäffler, 2003 Tan, 2009 Šenolt, 2006 Ebina, 2009 Otero, 2006 Giles, 2009 Klein-Wieringa, 2011 Komai, 2007 Šenolt, 2006 Yoshino, 2011 Lee, 2008 Ebina2009 Η αρνητική συσχέτιση ΒΜΙ και αδιπονεκτίνης παρατηρείται και σε ασθενείς µε ΡΑ

40 IL-6 IL-8 VEGF MMP1, 13 Αδιπονεκτίνη Arthritis Rheum. 2011;63:

41 Μελέτη cross-sectional σε 197 ασθενείς µε ΡΑ Τα επίπεδα αδιπονεκτίνηςορού είχαν ανεξάρτητη θετική συσχέτιση µε το vdhssκαι σε πολυπαραγοντικόµοντέλο εξηγούσαν το 6,1% της µεταβλητότητας του vdhss Μεταβλητή % µεταβλητότητα vdhss ιάρκεια ΡΑ 68 Χρήσηβιολογικού φαρµάκου 6.8 RF+ 6.3 Αδιπονεκτίνη 6,1 Αντισώµατα κατά PAD4 4,1 logcrp 3.8 Ηλικία 2,6 Κοινός επίτοπος παρών 2 Giles GT et al. Arthritis Rheum. 2009;61:

42 Προοπτική µελέτη 152 ασθενών µε ΡΑ Επανειληµµένες µετρήσεις αδιποκινών (λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη) Παρακολούθηση ενεργότηταςνόσου και ακτινολογικής προόδου (vdhss) Μέσος χρόνος παρακολούθησης 39 µήνες Από τις 3 αδιποκίνες, µόνο η αδιπονεκτίνη(εκκίνησης και διαχρονικός µέσος όρος) σχετίσθηκε µε την ακτινολογική πρόοδο Giles et al. Ann Rheum Dis 2011;70:

43 Καρδιαγ- γειακός κίνδυνος Καρδιαγγειακός κίνδυνος Αδιπονεκτίνη Αδιπονεκτίνη Ακτινολογική βλάβη Καχεξία Ακτινολογική βλάβη Παχυσαρκία

44 In vitroέχει δειχθεί ότι η εξαµερής και η πολυµερής αδιπονεκτίνηαλλά όχι η τριµερής ή η σφαιρική ισοµορφήπροκαλούν µεταγραφή του NFκΒ, J Biol Chem. 2002;277:

45 Ένζυµο: Νικοτιναµιδοφωσφοριβοσυλοτρανσφεράση Σχετίζεται θετικά µε το ΒΜΙκαι το ποσό σπλαγχνικού λίπους και αυξάνεται στην παχυσαρκία, το µεταβολικό σύνδροµο και το διαβήτη Επάγεται από προφλεγµονώδεις 52 KD κυτταροκίνες(tnfα, IL-1β, IL-6), το LPS και την υποξία Συνδέεται στον υποδοχέα της ινσουλίνης Arthritis Rheum. 2011;63:

46 Ανοσία Παράγων ευόδωσης των αποικιών προ-β-κυττάρων Ενεργοποιεί µονοκύτταρα, Τ-κύτταρα Αναστέλλει την απόπτωση των ουδετεροφίλων Pre-B cell colony-enhancing factor Ένζυµο Καταλύει τη βιοσύνθεση NAD Φλεγµονή IL-10, IL-1Ra TNFα, IL-1β, -6,-8, MMPs Σχετίζεται µε υψηλότερα επίπεδα CRP Βισφατίνη Αυξάνει στην παχυσαρκία Κυτταροκίνη; Ένζυµο; Ορµόνη; Αγγεία Συσχετίζεται µε αστάθεια της αθηρωµατικής πλάκας ICAM-1, VCAM-1, E- σελεκτίνης Οστικός µεταβολισµός απελευθέρωσης PGE 2 και σύνθεσης MMP3 και MMP13 από τα χονδροκύτταρα Μεταβολισµός γλυκόζης Ευαισθητοποιεί στην ινσουλίνη Αυξάνει σε διαβήτη και παχυσαρκία Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:

47 Ιδιότητα Επίπεδα ορού Αρθρικό υγρό Συσχετίστηκε µε Invitro/Πειραµατικά µοντέλα Αποτελέσµατα Αυξηµένα Αυξηµέναεπίπεδα σε σχέση µε µη-ρα Βιβλιογραφία Otero, 2006 Rho, 2009 Brentano, 2007 Matsui, 2008 Brentano, 2007 Nowell, 2006 Aκτινολογικήβλάβη, DAS-28, Rho, 2009 CRP, λειτουργικότητα, TNFα, IL-6 Brentano, 2007 Επάγει την IL-6,IL-8και ΜΜΡs από υµενικούς ινοβλάστεςτης ΡΑ Ενεργοποιεί µονοκύτταρα Αναστέλλειτην απόπτωση ουδετεροφίλων Η αναστολή της αµβλύνει την πειραµατική αρθρίτιδα Brentano, 2007 Moschen, 2007 Jia, 2004 Busso, 2008

48 Η βισφατίνηδιεγείρει την έκκριση IL-6 και MMP-1 και-3 από υµενικούς ινοβλάστες Η βισφατίνηδιεγείρει µονοκύτταρα προς παραγωγή TNFα και IL-6 Η δράση της µεσολαβείται από την ενεργοποίηση των οδών NFκΒ και AP-1 Arthritis Rheum. 2007;56:

49 Υµενικός ινοβλάστης TNFα IL-1β Βισφατίνη Φλεγµονή Καταστροφή της άρθρωσης IL-6 MMP-1 MMP-3 TNFα IL-1β IL-6 Μονοκύτταρο Συµπέρασµα: Η βισφατίνηείναι ένας προφλεγµονώδηςκαι καταστροφικός µεσολαβητής της αρθρικής φλεγµονής στη ΡΑ και αποτελεί ένα δυνάµει θεραπευτικό στόχο

50 Σχετίζεται θετικά µε το ΒΜΙ και το ποσό σπλαγχνικού λίπους Επάγεται από τα γλυκοκορτικοειδήκαι προφλεγµονώδειςπαράγοντες, όπως ο TNFα, IL-6, και ο LPS 12 KD Αναστέλλεται από τις θειαζολιδινεδιόνες In vitro: αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από λιποκύτταρακαι µυοκύτταρα In vivo:προκαλεί µείωση ανοχής γλυκόζης και υπερινσουλιναιµία(σε ποντίκια) Arthritis Rheum. 2011;63:

51 Ιδιότητα Επίπεδα ορού Αρθρικό υγρό Συσχετίστηκε µε Invitro/Πειραµατικά µοντέλα Αποτελέσµατα Αυξηµένα Παρόµοια µε µη-ρα Αυξηµέναεπίπεδα σε σχέση µε µη-ρα Αυξηµένα σε σχέση µε τον ορό DAS28,CRP, TKE, TNFα, IL-1Ra, ακτινολογική βλάβη, αριθµό περιφερικών WBC ιεγείρει την έκφραση TNFα και IL-6 στα υµενοκύτταρα Προκαλεί αρθρίτιδα στα ποντίκια µετά ενδαρθρική χορήγηση Βιβλιογραφία Šenolt, 2007 Rho, 2009 Migita, 2006 Otero, 2006 Forsblad d'elia, 2008 Yoshino, 2011 Šenolt, 2007 Bokarewa, 2005 Schäffler, 2003 Bokarewa, 2005 Šenolt, 2007 Migita, 2006 Forsblad d'elia, 2008 Schäffler, 2003 Straburzyńska-Lupa, 2010 Yoshino, 2011 Bokarewa, 2005

52 ΡΑ ΟΑ Πλασµατικύτταρα, µακροφάγα, Β-λεµφοκύτταρα, υµενικούς ινοβλάστες Šenolt L et al. Ann Rheum Dis 2007;66:

53 TNFα Στρογγυλοκύτταρο NFκΒ TNFα IL-1β IL-6 Ρεζιστίνη Περιφερικό στρογγυλοκύτταρο TNFα IL-6 Υµενοκύτταρο Bokarewa M et al. J Immunol 2005;174;

54 Μη φαρµακευτική ίαιτα Άσκηση Φαρµακευτική

55 19 υπέρβαροι ασθενείς µε ΡΑ (µέσο ΒΜΙ 30 kg/m 2 ) ίαιτα µε περιορισµό θερµίδων, πλούσια σε πρωτε νη και χαµηλής έντασης φυσική δραστηριότητα (x12 εβδοµάδες) Απώλεια βάρους ~2,7 kg, αλλά ~1.7kg ήταν FFM Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18: υπέρβαροι ασθενείς µε ΡΑ ίαιτα µε περιορισµό θερµίδων, πλούσια σε πρωτε νη και µέτριας έντασης φυσική δραστηριότητα (x12 εβδοµάδες) Απώλεια βάρους ~4,5 kg, 9% του λίπους και 3% της BCM Clin Exp Rheumatol. 1996;14:

56 40 ασθενείς µε ΡΑ τυχαιοποιήθηκανσε 2 οµάδες (BMI 25,2και 27,2 kg/m 2 αντίστοιχα, συνολική σκελετική µυ κή µάζα στο 75% του αναµενόµενου σε αµφότερες) Παρέµβαση: δίαιτα πλούσια σε πρωτε νη (διαφορετική σύνθεση) x12 εβδοµάδες Έκβαση: Και τα 2 σχήµατα αύξησαν σηµαντικά τη FFM, τη σωµατική πρωτε νη και τηlean mass άνω και κάτω άκρων Βελτίωση και στις 2 οµάδες σε ορισµένες παραµέτρους λειτουργικότητας Clin Nutr 2005;24: ασθενείς µε καλά ελεγχόµενη ΡΑ, χωρίστηκαν σε 2 οµάδες (BMI 27,9και 29,1 kg/m 2 αντίστοιχα, συνολική σκελετική µυ κή µάζα στο 79%και στο 74% του αναµενόµενου στις 2 οµάδες αντίστοιχα) Παρέµβαση: άσκηση προοδευτικά κλιµακούµενη (PRT) ή καθόλου άσκηση x12 εβδοµάδες Έκβαση: Η οµάδα που ασκήθηκε είχε σηµαντική αύξηση της FFM, της συνολική σωµατικής πρωτε νης και της lean mass άνω και κάτω άκρων και σηµαντική µείωση της περιεκτικότητας του σώµατος σε λίπος (-1,1%). Οι µεταβολές της σύστασης του σώµατος συνοδεύθηκαν και από βελτίωση σε ορισµένες παραµέτρους λειτουργικότητας. εν παρατηρήθηκε έξαρση της ΡΑ. J Rheumatol. 2005;32:1031-9

57 26 ασθενείς µε πρώιµη ΡΑ, που δεν είχαν λάβει καµιά αγωγή Etanerceptx 24 W MTX x 24W Οι 2 θεραπείες ήταν εξίσου αποτελεσµατικές στη µείωση της ενεργότηταςτης της ΡΑ και τη βελτίωση της λειτουργικότητας (HAQ) Ωστόσο, δεν είχαν καµιά επίδραση στη Λίπος Λίπος σύσταση του σώµατος Ανάµεσασε σε 12 ασθενείς που πήραν βάρος >3% της αρχικής µάζας σώµατος (6/σκέλος), η αύξηση της FFM ήταν αναλογικά µεγαλύτερη σε αυτούς που έλαβαν etanerceptσυγκριτικά µε αυτούς FFM FFM που έλαβαν MTX, παρότι το βάρος που κερδήθηκε ήταν συγκρίσιµο Marcora SM et al. Am J Clin Nutr. 2006;84:

58 20 ασθενείς µε ΡΑ που είχαν ένδειξη να λάβουν αντι-tnfα αγωγή Εκτιµήθηκαν µεταβολικά στην εκκίνηση, τις 2 και 12 εβδοµάδες εν υπήρχε καµιά διαφοροποίηση προ και µετά τη θεραπεία αναφορικά µε την κατανάλωση ενέργειας ηρεµίας, το σωµατικό βάρος, to BMI, το σωµατικό λίπος ή τη FFM

59 Ασθενείς (Ν=40) µε πρώιµη ΡΑ οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τρίµηνη θεραπεία µε ΜΤΧ Τυχαιοποιήθηκαν σε προσθήκη SSZ+HCQ ή Infliximab Μετά 2 έτη οι ασθενείς που έλαβαν infliximabείχαν σηµαντικά αυξηµένη µάζα λίπους (FM και FMI) σε σχέση µε τους ασθενείς που είχαν πάρει το συνδυασµό DMARDs Η διαφοροποίηση αυτή ήταν ανεξάρτητη από το βαθµό µείωσης της ενεργότητας της νόσου Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197

60 Αδιποκίνη, είδος θεραπείας Αδιπονεκτίνη Επίδραση της θεραπείας της ΡΑ στις αδιποκίνες σε διάφορες µελέτες Πλαίσιο ΡΑ Επίδρασηστα επίπεδα ορού Μελέτη ΜΤΧ Άνθρωποι, 28 W θεραπείας Αύξηση Laurberg, 2009 DMARDs+PRZ Άνθρωποι, 12 W θεραπείας Αύξηση Cansu, 2011 Αναστολέας COX-2 Αντι-TNFα Ποντίκια, αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό Άνθρωποι, 6 W θεραπείας Άνθρωποι, 1 έτος θεραπείας Άνθρωποι, 1 έτος θεραπείας Άνθρωποι, 3 µήνες θεραπείας Άνθρωποι Άνθρωποι, 6 µήνες θεραπείας Άνθρωποι, 2,6 ή12 W θεραπείας Άνθρωποι Άνθρωποι, 6 µήνες θεραπείας ΨΑ/ΡΑ Αύξηση Granado, 2009 Αύξηση Komai, 2007 Αύξηση Serelis, 2008 Αύξηση Nishida, 2008 Αύξηση Lewicki, 2009 Αύξηση Nagashima, 2008 Μείωση Popa, 2009 Καµιά Harle, 2006 Καµιά Gonzalez-Gay, 2008 Καµιά* Derdemezis, 2009 Αντι-TNFα Άνθρωποι Καµιά Peters, 2010

61 Αδιποκίνη, είδος θεραπείας Λεπτίνη Επίδραση της θεραπείας της ΡΑ στις αδιποκίνες σε διάφορες µελέτες Πλαίσιο ΡΑ Επίδρασηστα επίπεδα ορού Μελέτη Νηστεία Άνθρωποι Μείωση Fraser, 1999 Αναστολέας COX-2 Ποντίκια, αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό Μείωση Granado, 2009 DMARDs Άνθρωποι, 2 έτη Αύξηση Engvall, 2010 Αντι-TNFα Βισφατίνη Άνθρωποι Άνθρωποι Άνθρωποι, 6 µήνες θεραπείας Άνθρωποι Άνθρωποι, 2 έτη Καµιά Harle, 2006 Καµιά Popa, 2009 Καµιά Derdemezis, 2009 Καµιά Gonzalez-Gay, 2009 Αύξηση Engvall, 2010 Αντι-TNFα Άνθρωποι Καµιά Gonzalez-Gay, 2010 Ρεζιστίνη ΡΑ Αντι-TNFα Άνθρωποι Μείωση Gonzalez-Gay, 2008

62 Οι περισσότερες µελέτες είναι cross-sectional Νοµίζω, τελικά, εγώ το έκανα Ετερογένεια αναφορικά µε τους ασθενείς Πρώιµη/εγκατεστηµένη ΡΑ Υπό ή άνευ θεραπείας µε DMARDs/βιολογικούς/κορτιζόνη Με ή άνευ συννοσηροτήτων(π.χ. καρδιαγγειακής) Ετερογένεια στις µεθόδους µέτρησης (πχ ισοµορφές αδιπονενκτίνης)

63 Ενεργότητα ΡΑ Ύφεση Αυξηµένη παραγωγή προφλεγµονωδών κυτταροκινών ιόγκωση αρθρώσεων Πόνος Μειωµένη παραγωγή προφλεγµονωδών κυτταροκινών Ενεργοποίηση της οδού του NFκΒ Μείωση φυσικής δραστηριότητας Μειωµένη πρόσληψη ενέργειας Μεγαλύτερη δυνατότητα µυ κής σύνθεσης Αυξηµένος µυ κός καταβολισµός Απώλεια µυ κής µάζας Μειωµένη µυ κή σύνθεση Παχυσαρκία Καµιά µεταβολή της µυ κής δραστηριότητας Αυξηµένη µυ κή δραστηριότητα Βέλτιστη δίαιτα Βελτιωµένη σύνθεση του σώµατος ΡΑ Συννοσηρότητες Προδιάθεση Ενεργότητα; Βαρύτητα; Καρδιαγγειακός κίνδυνος; Προσαρµογή από Stavropoulos- Kalinoglou et al. Rheumatology. 2011;50:450

64 Η ρευµατοειδής αρθρίτιδα και παχυσαρκία φαίνεται να σχετίζονται µεταξύ τους στενότερα από το απλό γεγονός ότι και οι δύο είναι καταστάσεις µε χρόνια συστηµατική φλεγµονή Το είδος και οι διαδροµές της σχέσης αυτής µένουν ακόµη να διαλευκανθούν Οι αδιποκίνεςενδεχοµένως συµµετέχουν στο πολύπλοκο αυτό δίκτυο αλληλεπιδράσεων παχυσαρκίας-ρα Αν αποτελούν απλούς δείκτες της ρευµατοειδούς διαδικασίας ή συµµετέχουν ενεργά σε αυτήν δεν έχει διακριβωθεί πλήρως Αν συµµετέχουν ενεργά, τότε και θεωρητικά θα µπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους Ωστόσο, οι αδιποκίνεςασκούν µια πλειάδα µεταβολικών και άλλων δράσεων και η φαρµακολογική επίδραση πάνω τους θα µπορούσε να έχει απρόβλεπτα αποτελέσµατα Περισσότερες µελέτες

65